Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Федоренко, Евгения Владимировна

• Федоренко, Евгения Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федоренко, Евгения Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ И СОВРЕМЕННЫЕ АНТИМЕТАБОЛИТЫ МЕТОТРЕКСАТ И ЛЕФЛУНОМИД В ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Глюкокортикоиды в лечении ревматоидного артрита.

1.2. Метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

1.3. Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительная оценка лечебного эффекта четырех схем терапии.

3.1.1. Динамика основных клинико-лабораторных показателей

РА на фоне лечения четырьмя различными схемами.

3.1.2. Влияние анализируемой терапии на общую активность ревматоидного процесса.

3.2. Взаимосвязь клинических и лабораторных показателей активности раннего РА при использовании четырех современных схем терапии.

3.3. Оценка эффективности и переносимости четырех изучаемых схем терапии раннего РА.

3.3.1. Оценка эффективности проводимой терапии по критериям EULAR.

3.3.2. Оценка эффективности проводимой терапии по критериям ACR.

3.4. Оценка переносимости терапии.

3.5. Влияние исследуемых схем лечения на рентгенологическое прогрессировать деструкции суставов при раннем РА.

3.6. Оценка результатов терапии метотрексатом в зависимости от наличия у больных ранним РА общего эпитопа (SE).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита»

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным синовитом и частым системным поражением внутренних органов [8]. Это заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим течением и приводит к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни пациентов. Поэтому лечение РА является очень актуальной проблемой клинической медицины.

В настоящее время особое внимание уделяется терапии раннего РА, поскольку на данной стадии болезни еще не полностью сформировался аутоиммунный процесс, нет тяжелых нарушений функции суставов, костной деструкции, серьезных висцеральных поражений. В связи с этим за последние годы стала общепринятой концепция раннего и агрессивного лечения РА [56]

Отмечено, что назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в раннем периоде болезни не только приводит к выраженному клиническому эффекту и торможению деструкции суставов [93], но и предупреждает увеличение смертности, свойственное больным РА [112]. Теоретическое представление о начальном периоде РА как об "окне возможностей" для наиболее успешного лечения болезни подтверждается достоверно большей частотой ремиссий при раннем назначении терапии [100].

При этом среди классических БПВП на первый план выходят метотрексат и лефлуномид, высокая эффективность которых была подтверждена в двойных слепых исследованиях [137]. В то же время ряд вопросов терапии раннего РА окончательно не решены. Прежде всего, остается неясной сравнительная эффективность метотрексата и лефлуномида у этих больных [136]. Неясно, существуют ли патогенетически обоснованные предикторы эффективности БПВП и какова в этом отношении роль общего эпитопа (SE) антигенов гистосовместимости II класса. Нет окончательного мнения о целесообразности комбинирования глюкокортикоидов (ГК) с этими препаратами на ранних стадиях РА [77], хотя отдельные авторы указывают на более высокий результат такого сочетания [149,80]. Поэтому, несмотря на заметные успехи, достигнутые в лечении РА за последние годы, пока отсутствуют подробно разработанные рекомендации по лечению раннего ревматоидного артрита в клинической практике. В рекомендациях EULAR подчеркивается, что прямых доказательств преимущества метотрексата перед другими БПВП в терапии раннего РА нет, но в то же время лефлуномид считается его лучшей альтернативой. Аналогичным образом, не проводились прямые исследования системного назначения ГК у больных ранним РА.

Настоящая работа проводилась для поиска ответов на эти вопросы. Мы сравнили в контролируемом рандомизированном исследовании терапевтический потенциал метотрексата, лефлуномида и комбинации метотрексата и ГК у больных ранним РА. При этом в качестве отдельной задачи оценивалось влияние предварительного активного подавления воспаления высокой дозой метилпреднизолона на последующие результаты лечения. Данная работа проводилась в рамках программы "РАДИКАЛ".

Цель работы

Расширить возможности базисной противовоспалительной терапии раннего ревматоидного артрита.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость 4 схем терапии раннего РА: монотерапия метотрексатом (МТХ) и лефлуномидом (ЛЕФ) и комбинация метотрексата с малыми дозами ГК, в том числе с начальным однократным введением высокой дозы метилпреднизолона.

2. Оценить антидеструктивный эффект используемых схем терапии при раннем РА.

3. Оценить влияние общего эпитопа SE на эффективность лечения и темпы прогрессирования деструкции суставов при монотерапии метотрексатом.

4. Сопоставить наличие аутоангител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) с темпами рентгенологического прогрессирования раннего РА.

5. На основании полученных результатов дать сравнительную оценку клинической эффективности, переносимости и антидеструктивного эффекта исследуемых схем терапии.

Научная новизна

Впервые в рандомизированном исследовании проведена прямая оценка сравнительной эффективности и переносимости 4 схем лечения раннего РА. Его результаты позволили не только сопоставить терапевтический эффект основных современных иммунодепрессивных антиметаболических препаратов, но также оценить целесообразность одновременного активного подавления воспаления благодаря включению в терапию раннего РА двух разных режимов назначения глюкокортикоидов.

Результаты назначения больным ранним РА метотрексата и лефлуномида, тормозящих синтез соответственно пуринов и пиримидинов, не обнаружили достоверных различий.

Установлено, что комбинированное назначение МТХ и ГК по сравнению с монотерапией МТХ и ЛЕФ приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, в том числе к более частому развитию ремиссий РА. Этот эффект проявляется уже через 3 месяца после начала лечения и сохраняется до окончания 12-месячного исследования. Включение в лечебный комплекс пульс - терапии ГК улучшило результат только в течение первых 3 месяцев лечения.

Присоединение глюкокортикоидов к монотерапии МТХ тормозит прогрессирование суставной деструкции. Позитивность по АЦЦП оказывается предиктором более выраженного рентгенологического прогрессирования при монотерапии ЛЕФ.

Наличие SE может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к большей лекарственной резистентности больных РА по отношению к МТХ.

Практическая значимость

Установлено, что как монотерапия МТХ и ЛЕФ, так и комбинирование МТХ с малыми дозами ГК могут с успехом применяться у больных ранним РА. При этом не только наблюдается выраженный лечебный эффект с реальной возможностью достижения ремиссии уже к 3-му месяцу терапии, но также тормозится рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. У большинства больных достоверное улучшение сохраняется в течение всего 12-месячного периода наблюдения.

Показано, что сочетание МТХ с малыми дозами ГК приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не увеличивает количество нежелательных явлений.

Переносимость всех использованных схем терапии вполне удовлетворительная; несколько чаще побочные эффекты встречались при назначении ЛЕФ.

Положения, выносимые на защиту

• Современные иммунодепрессанты - антиметаболиты МТХ и ЛЕФ в качестве монотерапии обладают достоверным терапевтическим эффектом при раннем РА, приводя к существенному клиническому улучшению и торможению суставной деструкции.

• При включении в лечение раннего РА малых доз ГК, в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона, терапевтический эффект, торможение суставной деструкции и частота ремиссий оказываются достоверно выше, чем при монотерапии МТХ и ЛЕФ.

• У больных ранним РА с наличием общего эпитопа лечебный эффект МТХ оказался менее выраженным.

• Переносимость «всех четырех исследуемых -схем вполне удовлетворительная. Включение малых доз ГК в терапию раннего РА не привело к учащению нежелательных явлений.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику выбора тактики лечения больных.

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики терапии у пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 3 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научно-практической "конференции НИИ ревматологии РАМН «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г. и на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 3 ноября 2009 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Последняя содержит 165 литературных источников, в том числе 21 отечественный и 144 иностранных. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 22 диаграммами и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Федоренко, Евгения Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Монотерапия метотрексатом и лефлуномидом и комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов обнаружили достоверное лечебное действие у больных ранним РА. Комбинированное назначение метотрексата и глюкокортикоидов по сравнению с монотерапией МТХ и ЛЕФ привело к более выраженному терапевтическому эффекту уже через 3 месяца после начала терапии. Этот эффект сохранялся до 12 месяцев исследования.

2. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество пациентов, достигших значительного (50% и 70%) улучшения, в течение всего года наблюдения было наибольшим в группах, получавших s ГК. Частота хорошего эффекта по критериям EULAR при обоих вариантах

1 комбинации МТХ с ГК также была достоверно выше, чем при монотерапии

МТХ или ЛЕФ. Включение в лечебный комплекс пульс-терапии ГК улучшает результат в течение первых 3 месяцев лечения. Через 6 и 12 месяцев наблюдения наибольший процент больных с хорошим эффектом лечения по критериям EULAR был в группе МТХ-ГК (51,5%) и МТХ-ГК-П (52,9%) соответственно. i

3. При включении в терапию раннего РА малых доз ГК в том числе с начальным назначением высокой дозы метилпреднизолона частота ремиссий г

1 (37,5% и 29,4% соответственно) была достоверно выше чем при монотерапии метотрексатом и лефлуномидом (11,4% и 16,2% соответственно)

4. Клиническая эффективность метотрексата оказалась выше у пациентов с отсутствием общего эпитопа. Этим больным было свойственно также более редкое обнаружение РФ и антицитруллиновых антител. Рентгенологическая динамика через 1 год наблюдения при монотерапии метотрексатом не обнаружила зависимости от наличия или отсутствия

I общего эпитопа. Таким образом, в условиях настоящего наблюдения (до года) общий эпитоп не проявил себя как предиктор большей суставной деструкции.

5. У большинства пациентов (более 75% в каждой группе) за 12 месяцев наблюдения не отмечалось рентгенологической динамики. Относительно более частое нарастание числа эрозий было выявлено у пациентов, получавших монотерапию МТХ в сравнении с больными, лечившимися комбинацией МТХ и малых доз ГК (различие очень близко к статистически достоверному, р=0,08). При оценке динамики числа сужений суставной щели в четырех исследуемых группах заметное нарастание этого числа также было выявлено только в группе монотерапии МТХ в сравнении с группой больных, получавших метотрексат в сочетании с малыми дозами ГК (р=0,066).

6. Анализ двух групп больных (АЦЦП+ и АЦЦП-) не выявил достоверной разницы в динамике рентгенологического прогрессирования при назначении метотрексата pi его сочетания с глюкокортикоидами. Среди больных, получавших монотерапию лефлуномидом, более выраженное прогрессирование отмечалось у АЦЦП-позитивных пациентов (р=0,06).

7. Переносимость всех четырех исследуемых схем была удовлетворительной. Наиболее серьезные нежелательные эффекты, потребовавшие отмены препарата, чаще всего встретились при лечении лефлуномидом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все исследованные варианты терапии раннего РА продемонстрировали выраженный терапевтический эффект и могут использоваться в ревматологической практике. В каждой из анализируемых групп уже к третьему месяцу наблюдения отмечалось выраженное достоверное (р<0,01) уменьшение числа воспаленных и болезненных суставов, индекса HAQ, СОЭ и тяжести состояния. Через б и 12 месяцев лечения сохранялось достоверное улучшение большинства показателей по сравнению с исходными цифрами.

2. Метотрексат и лефлуномид обладают выраженным и сопоставимым лечебным эффектом при раннем РА, тормозя рентгенологическое прогрессирование более чем у 75% больных. Побочные эффекты при назначении лефлуномида встречались чаще.

3. При недостаточном эффекте метотрексата у больных ранним РА целесообразно его сочетание с малыми дозами глюкокортикоидов, что приводит к более высоким результатам, в том числе к более частому развитию ремиссий, и не ухудшает переносимость.

4. Назначение высокой дозы метилпреднизолона в начале лечения улучшает результат в течение первых 3 месяцев, но к 12 месяцам его эффект нивелируется.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федоренко, Евгения Владимировна, 2010 год

1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн. «Ревматические болезни». Под ред.В.А. Насоновой, Н.В.Бунчука. М., Медицина. 1997,257-294

2. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикоидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2004, 134

3. Гусев Д.Е. О механизмах влияния глюкокортикоидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Сборник научно-практических работ врачей республики Марий Эл, Йошкар-Ола, 1993; 3: 174-179

4. Гусев Д.Е., Сигидин Я.А. К характеристике влияния кортикостероидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Клиническая ревматология, 1996; 1: 29-32

5. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1997, 117

6. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневский М.З. и др. Вопросы ревматизма, 1981;3:11-15

7. Крель А.А. Ревматоидный артрит. Варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средств. Автореферат доктора мед.наук. ММА им.И.М. Сеченова, Москва, 1992,57

8. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М., Медицина, 1985,47-58, 146-158

9. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. М., Медицина, 2001, 203-214

10. Насонов E.JI. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и аутоиммунитет. Тер. Архив, 1990;5: 141-147

11. Насонов E.JLПротивовоспалительная терапия ревматических заболеваний, Москва, 1996

12. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2: перспективы применения для лечения заболеваний человека. Тер. Архив, 1998; 5: 8-14

13. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М., 2001. 32с.

14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., «Медиа Сфера», 2003,66.

15. Саидов М.З., Насонова В.А., Османов А.О., Мамаев И.А., Раденска-Лоповок С.Г., Насонов Е.Л. Иммуногистохимическое изучение ангиогенеза при ревматоидных синовитах и оценка его патогенетического значения. Иммунология, 2002;2:93-96

16. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000, 70-83

17. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюкокортикоидов при ревматоидном артрите, клиническая фармакология и терапия, 2000, 9 (1): с. 55-57

18. СигидинЯ.А., ЛукинаГ.В. Ревматоидный артрит. Москва, 2001: 102-115

19. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии, 2 издание. Практическая медицина, Москва, 2009, 302 стр.

20. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2003, 134

21. Тареев Е.М., Насонова В.А. Место стероидных гормонов в комплексном лечении так называемых больших коллагенозов. Сов. мед., 1960,12,3

22. Acerblom T.W., Slater E.R., Beato М., Baxter J.D., Mellon P.L. Negative regulation by glucocorticoid thourgh interference with a cAMP responsive enhancer. Science, 1988; 241:530-533

23. Alarcon G.S., Tracy I.C., Strand G.M., Singh K., Macaluso M. et al. Survival and drug discontinuation analyses in a large cohort of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum. Dis., 1995 Sep; 54 (9): 708-12.

24. Aletaha D., Stamm D., Kapral T. et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62:944-951.

25. Axelrod L. Glucocorticoids. In: Textbook of rheumatology. Ed.W.N. Kelley, E.D. Harris, S. Ruddy, C.B. Sledge. W.B. Saunders Company. Phyladelphia, London, Toronto. 1993; 779-796

26. Balakrishnan C., Fernando M., Kalke S.,Rae A.M., Dasgupta B. Serious pulmonary complications in patients treated with leflunomide. Rheumatology 2001; 40 (Suppl.l):83-84.

27. Barness A., Adcock L. Antiinflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. TIPS, 1993; 14: 436-441

28. Buttgereit F., Wehling M., Burmester G.R. New hypothesis of modular glucocorticoid action. Sterioid treatment of rheumatic deseases revisited. Arthr. Rheum., 1998;41:761-767

29. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates, Ann. Intern. Med., 1993, 119:1198-1208

30. Boyce B.F., Aufdemorte T.B., Garrett I.R. et al. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal moce. Endocrinology, 1989;125:1142-1150

31. Brinkman V., Kristofic C. Redulation of corticosteroids of Thl and Th 2 cytocine production in human CD4+ effector T cells generated from CD45Ro- and CD45Ro+subsets.J.Immunol., 1995;155:3322-3328

32. Bemsten C.A., Freyberg R.H. Rheumatoid arthritis after five or more years of corticosteroid treatment: A comparative analysis of 183 cases. Ann. Intern. Med., 1961;54:938-953

33. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolon, methotrexate and sulphasalasine with sulphasalasine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-318

34. Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis. Rheumatology, 1999;38:95-97

35. Bijlsma JW, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis 2003; 62:1033-7.

36. Bijlsma J.W., van Everdingen A.A., Huisman M., De Nijs R.N., Jacobs J.W. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: effects on erosions and bone. Ann.N Y Acad. Sci., 2002, Jun.;966:82-90

37. Bernsten C.A., Freyberg R.H. Rheumatoid arthritis after five or more years of corticosteroid treatment: A comparative analysis of 183 cases. Ann. Intern. Med., 1961;54:938-953

38. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1999;26:717-719

39. Capell H. et al. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2004 July; 63(7): 797-803.

40. Carloni A, Piciucchi S, Giannakakis K,Nori G, Zobel B.B, Poletti V. Diffuse alveolar hemorrhage after leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. J Thorac Imaging 2008 Feb;23 (l):57-9.

41. Cronstein B.N. Molecular therapeutic. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr. Rheum., 1996, 39, 1951-1960

42. Cuoto M, Sulli A, Ghiorzo P, Pizzorni C, Craviotto C, Villaggio B. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003 ;62: 297-302

43. Cohen S., Weaver A.,Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis rheum. 1999; 159:2542-50

44. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet, 2002, 6:11731177.

45. Dayer J.M., Cutolo M.Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2005 May-June; 23(3):404-12.

46. Drosos A.A., Tsifetaki N., Tsiakou E.K.et al. Influence of methotrexate on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a sixty-month prospective study. Clin. Exp. Rheumatol., 1997,15(3), 263-267.

47. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M., Kaltwasser J.P., Dawes P.T., Gomor B, et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:655-65

48. Emery P., Salmon M.Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission?Ann.Rlieum.Dis.,1995,54,944-947

49. Empire Rheumatism Council Sub-Commirree. Multicenter controlled trial comparing cortisone acetate and acetyl salicylic acid in the long-term treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1955;14:353-363

50. Empire Rheumatism Council. Multicentre controlled trial comparing cortisone acetate and acetylsalicylic acid in the long term treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1957;16:277-289

51. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. Et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Artlir. Rheum., 1993, v.36, p.729-740

52. Fu J-Y., Masferrer J.L., Seibert K., et al. The indaction and supression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxigenase) in human monocyte. J.Biol. Chem., 1990, 265: 16737-16740

53. Finckh A, Liang M.H., van Herckenrode C.M., de Pablo P. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Arthritis Rheum 2006;55: 864-72

54. Furst D.E. et al. Rational use of disease-modifying antirheumatic drugs. Drugs, 1990, 39: 19-37.

55. Fries J.F., Spitz P.W., Kraines R.G., et al. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 1980, v. 23, p.137-145.

56. Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the health assessment questionnaire, disability and pain scales. J. Rheumatol., 1982, v. 9, p. 780-793.

57. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:30-5

58. Garcia Rodrigues L.A., Jick H. Risk of appear gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-infflammatory drugs. Lancet, 1994; 343: 769-772

59. Goulding N.J., Godolphin J.L., Sharland P.R. et al. Antiinflammatory lipocotin 1 production by peripheral blood leukocytes in response to hydrocortisone. Lancet, 1990; 335:1416-1418

60. Gowen M., Wood D.D., Ihrie E.J. et al. An interleukin-l-like factor stimulates bone resorbtion in vitro. Nature (London), 1983; 306: 378-380

61. Goldstein I.M., Roos D., Weissman G. Et al. Influence of corticosteroids on human polymorphonuclear leukocyte function in vitro. Reduction of lysosomal enzyme release and superoxide production. Inflammation. 1976, 1, 305-315

62. Goekoop-Ruiterman Y.P. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomized, controlled trial. Arthr. Rheum., 2005, 52, 33813390

63. Gubner R., August S., Gunsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Amer. J. Med. Sci., 1951 Feb, v.221 (2), 176-82

64. Gudelines for the management of rheumatoid arthritis:2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46,2:328-346

65. Guqenberqer C, Donner P, Naami A., Berges W. Persistent diarrhea and loss of weight during therapy with leflunomide. Dtsch Med Wochenschr. 2008 Aug; 133 (34-35): 1730-2.

66. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann. Rheum Dis. 1999; 58: 713-718

67. Harris E., Emkey R., Nichels J. Et al. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blinde study.J. Rheumatol., 1983;10:713-721

68. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993,341,283-286

69. Haraoui В., Pelletier J.P., Cloutier L.M. Synovial membrane histology and immunopathology in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatic drugs. Arthr. Rheum., 1991, 34,153-163

70. Hassikou H. et al. Leflunomide-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2008, 75(15):597-9. Epub 2008 Sep 20.

71. Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., Polley H.F. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions. Arch. Intern. Med., 1950 Apr; 85 (4): 546-566

72. Hickling P, Jacoby R.K., Kirwan J.R. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br J Rheumatol 1998;37:930-6

73. Hirata S., Matsubara T.,Saura R. et al. Inhibition of in vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthr. Rheum., 1989,32,1065-1073

74. Ito S, Sumida T, Interstitial lung disease associated with leflunomide. Intern Med 2004; 43: 1103-4.

75. Jacobs J.W., van Everdingen A.A., Verstappen S.M., Bijlsma J.W.Follow up radiographic data on patients with rheumatoid arthritis who participated in a two-year trial of prednisone therapy or placebo. Arthritis Rheum 2006;54:1422-8

76. Jian X et al. Severe cutaneous adverse drug reaction to leflunomide: a report of two cases., Cutan Ocul Toxicol., 2008; 27(l):5-9.

77. Joint Committee of the Medical Reseach Council and Nuffield Foundation. A comparison of prednisolon with aspirin or other analgetics in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1959;18: 173-188

78. Joint Committee of the Medical Reseach Council and Nuffield Foundation. A comparison of prednisolon with aspirin or other analgetics in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1960;19: 331-337

79. Kamata Y, Nara H, Mamimura et al. Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by leflunomide as an adverse reaction. Intern Med 2004; 43: 1201-4.

80. Kirwan J.R. and the Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N.Engl. J.Med., 1995; 333(3): 142-146

81. Kirwan J.R., Lim K.K. Low-dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis/ Can these drugs slow disease progression? Drugs Aging., 1996, Mar, 8 (3): 157-161

82. Kirwan J.R. Systemic low-dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin.North.Am., 2001, May;27(2):389-403

83. Kremer J.M. Methotrexate and emerging therapy. Rheum. Dis. Clin. North. Amer., 1998, 24, 651-658

84. Laborde F et al. Life-threating hypertriglyceridemia during leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.2004 Oct; 50(10):3398.

85. Landewe R.B., Boers M, Verhoeven A.C., et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis:long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-356

86. Lard LR, Visser, H, Speyer I et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: Comparison of two cohorts who received different treatment strategies AM J Med 2001; 111: 446-51

87. Larsen A, Dale К, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol 1977; 18: 481-91.

88. Lernen U.H., Ohlin A. Tumor necrosis factor alpha and beta can stimulate bone resorbtion in cultured mouse calvariae by prosttoglandin-independ mechanism. J.Bone Miner.Res., 1993; 8:147-155

89. Luukkainen R, Kajander A, Isomaki H. Effect of gold on progression of erosions in rheumatoid arthritis: better results with early treatment. Scand J Rheumatol 1977;6: 189-92.

90. Million R., Poole P., Kellgren J. et al. Long-term study of management of rheumatoid arthritis. Lancet, 1984 ;1: 812-816

91. Morrison E, Capell HA. Corticosteroids in rheumatoid arthritis: the case against editorial. Rheumatology (Oxford) 1999; 38:98-100.

92. Moreland LW, O'Dell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future? review. Arthritis Rheum 2002;46:2553-63.

93. Marchesoni A, Arreghini M, Battafarano N, Panni B, Tosi S. Factors associated with 2-year radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis abstract. Arthritis Rheum 2003;48 Suppl 9:S541.

94. Meyer F.A., Yaron I., Mashiah V., Yaron M. Methotrexate inhibits proliferation but not interleukin 1 stimulated secretory activities of cultured human synovial fibroblasts.J.Rheumatol.,1993, 20,238-242

95. Mladenovic V., Domljan Z.,Rozman B, et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38:1595-630

96. McCurry J. Japan Deaths spark concerns over arthritis drug. Lancet 2004; 363:461.

97. Nguyen L., Dewhirst F.E., Hauschka P.V., Stashenko P. Interleukin-1 beta stimulates bone resorbtion and inhibit bone formation in vivo. Lymphokine Res., 1991; 10:15-21

98. Nordstrom D.M., West S.G., Andersen P.A. et al. Pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a controlled prospective rentgenographic study. Ann. Intern. Med., 1987, 107, 797-801

99. Nepom G.T. HLA- DR4 and rheumatoid arthritis. In: Wolfe F., Pincus T. (eds). Rheumatoid artritis. Marcel Dekker, Inc., New York-Basel-Hong Kong, 1994, p.l 15-129.

100. O'Banion M.K., Winn V.D., Young D.A. с DNA cloning and functional activity of a glucocorticoid-regulated inflammatory cyclooxygenase. PNAS,1992;89: 4888-4892

101. Oshima H. Mechanisms of the molecular action of glucocorticoids. Jap.J. Rheumatol., 1997; 7: 1-12

102. O'Dell J.R. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N.Engl J Med, 1996 May 16; 334(20): 1287-91.

103. Pfeilschifter J., Chenu C., Bird G.R. et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate the formation of human osteoclastlike cells in vitro. J.Bone Miner. Res., 1989;4: 113-118

104. Peltomaa R., Paimela L., Kautiainen M., Leirisalo-Repo M. Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann Rheum Dis 2002; 61(10); 889-94.

105. Paulus H.E, di Primeo D., Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis J Rheumatol 2000; 27: 1632-1637

106. Prakash A.,Jarvis B. Leflunomide- a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs, 1999, 58, 1137-1150

107. Pincus T.Callahan L.F.The "side effects" of rheumatoid arthritis: joint dectruction, disability, and early mortality. Dr. J.Rheumatol., 1993 ;32(Suppl. 1 ):P.28

108. Pincus D., Brooks R ., Kim Y . et al. Methotrexate continued over 5 years significantly longer than other second-line drugs in 536 private practice rheumatoid arthritis patients. Arthr.Rheum., 1990, 33, S9, 40.

109. Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1981, v.24, p.l308-1315.

110. Ramirez F.,Fowell D.J., Pukiavec M et al. Glucocorticoids promote a Th2 cytokine response by CD4+ T cells in vitro.J.Immunol., 1996

111. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatol. In Europe, 1994, 23,60-65

112. Rau R., Herborn G., Menninger H et al. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate.Br.J. Rheumatol., 1998, 37(11), 1220-1226

113. Roussel H.M. Arava (leflunomide) prescribing information. Hoechst Marion Roussel Incorporated, Kansas City, USA. 1998

114. Richard BL, Spies J, MeGill N, Richards GW, Vaile J, Bleasel JF, Youssef PP. Effect of leflunomide on the peripheral nerves in rheumatoid arthritis. Intern Med J 2007 Feb; 37(2):101-7.

115. Solito E., Raugei G., Melli M., Parente L. Dexamethasone induces the expression of the mRNA of lipocoptin 1 and 5 in the differentiated, but not undifferentiated U-937 cells. FEBS lett. 1991;291:238-244

116. Stavy L., Cohen I.R., Feldman M. The effect of hydrocortisone on lymphocyte-mediated cytolysis. Cell Immunol., 1973, 7, 302-312

117. Stashenko P., Dewhirst F.E., Rooney L.A., et al. Interleukin-1 beta is a potent inhibitor of bone formation in vitro. J.Bone Miner. Res., 1987; 2:559-565

118. Snyder D.S., Unanue E. R. Corticosteroids inhibit murine macrophage la expression and interleukinl production. J.Immunol., 1982;129:1803-1805

119. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins J.C. et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1971;14:6:706-720

120. Sharp J.T., Young D.Y., Rluhm G.B., et al. How many joints in the hand and wrist need to be included in a score of radiologic abnormalities? Arthritis Rheum., 1985;28:1326-1335

121. Sanmarti R, Gomez A, Ercilla G, Gratacos J, Larrosa M, Suris X, et al. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1044-9.

122. Smolen J.S., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis: fact or fiction? Arthritis Rheum 2005;52: 2975-83

123. Schanbel A., Gross W.L.Low-dose methotrexate in rheumatic disease-efficacy, side effects. Semin. Arthr. Rheum., 1994, 23,310-327

124. Salliot C., Bombardier C., D. van der Heijde. Long term safety of methotrexate in rheumatoid arthritis; a systematic literature review, 2008, vol.67, 204

125. Silva H.T. Jr, Morris R.E. Leflunomide and malononitroamides Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997 Jan; 6 (1): 51-64

126. Strand V., Cohen S., Shiff M., et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Inter Med 1999; 159:2542-50

127. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R., et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controlled trial versus sulfasalasine. Ann Rheum Dis 2001;60:913-23

128. Saag K. et al. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum., 1996, 39(11):1818-25.

129. Swierkot J., Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol. Reports, 2006, 58: 473-492.

130. Sawada Т. et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis, Rheumatology 2009.

131. Sharp J.T. Radiologic assessment as an outcome measure in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1989 Feb; 32(2):221-9.

132. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis.JAMA, 1949, v. 140,p. 659-662.

133. Takeshi M, Akiyama Y, Akiba H, Adachi D, Hirano M, Mimura T. Leflunomide induced acute interstitial pneumonia. J Rheumatol 2005; 32: 1160-3.

134. Toyokawa Y. et al. Pancytopenia, including macrocytic anemia, associated with leflunomide in a rheumatoid arthritis patient. Japan college of rheumatology. Mod Rheumatol (2007) 17: 436-440.

135. Visser K., D.van der Heijde. Dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of literature, 2008, vol. 67, 206

136. Van der Heijde D.M.F.M., van 't Hof M.A., van Riel P.L.C.M. et al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51, 177-181

137. Van Gestel A.M., Anderson J.J., van Riel P.L.C.M. et al. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials.J. Rheumatol., 1999,26, 705-711.

138. Van Gestel A.M., Prevoo M.L.L., van't Hof M.A. et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996, 39, 34-40.

139. Wassenberg S., Rau R., Zeidler H. Low dose prednisolone therapy (LDPT) retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;42:S 243 (abstract)

140. Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P, Zeidler H. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Athritis Rheum 2005;52:3371-78.

141. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D. et al. The effects of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results of a 36-week randomized trial comparing methotrexate and auronofin. Arthritis Rheum., 1993,36 (5), 613-619.

142. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D. et al. The effects of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results of a 36-week randomized trial comparing methotrexate and auranofin. Arthritis Rheum., 1993, 36 (5), 613-619

143. Weyand C.M., Hicok K.C., Conn D.L. et al. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann.Int.Med., 1992, v. 117, p.801-806.

144. West H., Abstr. World Med. The relevance of clinical knowledge to research activities. 1967;41:401-417

145. Wright V., Amos R. Do drugs change the course of rheumatoid arthritis? Brit. Med. J., 1980 Apr 5; 280 (6219) :964-966

146. Yelin E.,Henke C.,Epstein W. The work dynamics of the person with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30:507-512

147. Zeidler H.K., Kvien Т.К., Hannonen P. Et al. Progression of joint damage in early active severe rheumatoid arthritis during 18 months of treatment: comparison of low-dose cyclosporine and parenteral gold. Br.J.Rheumatol., 1998;37:874-882

148. Zeidler H., Ran R., Steinfeld P., fort he LDPT-Study Group. Efficacy and safety of low dose prednisolone in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;42: S 271 (abstract)