Предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Михайлова, Анастасия Сергеевна

• Михайлова, Анастасия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлова, Анастасия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о распространенности остеоартроза и факторах риска его развития.

1.2. Роль гиалуроновой кислоты в развитии остеоартроза.

1.3. Современные взгляды на диагностику и лечение остеоартроза.

1.4. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении остеоартроза.

1.4.1. История применения препаратов гиалуроновой кислоты в терапии остеоартроза.

1.4.2. Гиалуроновая кислота: «вязкая защита» или нечто большее?.

1.4.3. Локальная терапия гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты. Показания.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинико-анамнестические методы исследования.

2.3. Лабораторное и инструментальное обследование больных гонартрозом.

2.4. Характеристика больных гонартрозом по группам лечения и дизайн исследования.

2.5. Критерии эффективности терапии гонартроза.

2.6. Статистическая обработка полученных данных.

Глава 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ.

3.1. Динамика альгофункциональных индексов при терапии гонартроза препаратами «Ферматрон», «Синокром форте» и «Терафлекс».

3.2. Предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты.

3.2.1. Влияние рентгенологической стадии гонартроза на эффективность терапии.

3.2.2. Влияние индекса массы тела больных гонартрозом на эффективность терапии.

3.2.3. Влияние анатомической оси нижних конечностей больных гонартрозом на эффективность терапии.

3.2.4. Влияние травм коленных суставов в анамнезе больных гонартрозом на эффективность терапии.

3.2.5. Влияние невоспалительной синовиальной жидкости, полученной при пункции сустава, на эффективность терапии.

3.3. Влияние уровня субъективного контроля больных гонартрозом на эффективность локальной терапии гонартроза.

3.3.1. Влияние уровня субъективного контроля пациентов на исходные показатели.

3.3.2. Влияние уровня субъективного контроля пациентов на эффективность Ферматрона.

3.3.3. Влияние уровня субъективного контроля пациентов на эффективность Синокрома форте.

3.4. Анализ влияния терапии гонартроза на показатели качества жизни больных.

3.4.1. Влияние локальной терапии Ферматроном на показатели качества жизни.

3.4.2. Влияние локальной терапии Синокромом форте на показатели качества жизни.

3.4.3. Влияние терапии Терафлексом на показатели качества жизни.

3.4.4. Сравнение эффективности терапии гонартроза в вопросе улучшения качества жизни больных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты»

Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА), являясь наиболее распространенным заболеванием суставов, представляет собой актуальную медицинскую проблему не только благодаря высокой частоте встречаемости, но и в связи с многообразием клинических проявлений, многозадачностью терапии, а также трудностью выбора оптимальной схемы лечения [51, 127, 6]. Современный арсенал лекарственных средств терапии ОА с разными механизмами действия и различной эффективностью, стремление повысить приверженность больного к лечению, ставит перед врачом нелегкую клиническую задачу по выбору оптимального способа терапии.

Известно, что в основе структурных изменений хряща при ОА лежит нарушение его метаболизма за счет дисбаланса между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе сустава [15, 89,78]. Дисбаланс важнейших гомеостатических процессов приводит к снижению синтеза хондроцитами полноценного коллагена и протеогликанов, укорочению молекул гиалуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота (ГЛК), служащая осью для агрегатов протеогликанов, выполняет также роль амортизатора и любриканта, уменьшая трение между соприкасающимися структурами сустава, обеспечивает вязкоэластические свойства синовиальной жидкости [37, 63, 44]. Изменение качества и снижение концентрации ГЛК при ОА приводит к ухудшению вязкоэластических свойств синовиальной жидкости, деструкции коллагеновой сети [85]. Данная концепция и легла в основу применения экзогенной гиалуроновой кислоты в качестве протеза синовиальной жидкости [70, 44, 106].

В свете Рекомендаций по лечению ОА коленных суставов с позиций доказательной медицины (ЕЦЪАЯ, 2003 г.) особое внимание уделено эффективности ГЛК в плане уменьшения болевого синдрома, улучшения функционального состояния суставов, а также возможности модифицировать структуру коленных суставов. Большинство опубликованных результатов указывают на явное преимущество ГЛК по сравнению с плацебо по влиянию на болевой синдром [70, 44, 106, 139]. Более того, в нескольких исследованиях, посвященных изучению структурно-модифицирующего эффекта ГЛК, продемонстрирована меньшая степень структурных повреждений сустава, чем в контрольной группе [V. 1лз1;га1 е1 а1., 1997; 1иЬЬ е!;. а1 от 2001 г], хотя в целом, доказательная база в пользу болезнь-модифицирующего эффекта ГЛК остается минимальной.

Число исследований, посвященных выявлению и изучению предикторов клинической эффективности локальной терапии гонартроза препаратами ГЛК, крайне малочисленно. В исследовании Ь.8. ЬоЬшапёег е1 а1. (1996), показано, что наибольшая эффективность гиалуроновой кислоты в отношении динамики индекса Лекена достигается у пациентов старше 60 лет с выраженной функциональной недостаточностью суставов. Совершенно противоположные результаты получены в другом ретроспективном исследовании, демонстрирующем высокую эффективность терапии у больных с меньшей степенью тяжести гонартроза, и низкую среди пациентов, имеющих скопление невоспалительной синовиальной жидкости в суставе в начале исследования [А.Ьи8з1ег е1 а1., 1996]. В свою очередь, Т.Согжшег е1 а1 (2003) в качестве важнейших предикторов эффективности внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты обозначили получение невоспалительной синовиальной жидкости при пункции сустава, способ доступа в коленный сустав, степень сужения межсуставного пространства и наличие радиологических признаков кальцинатов менисков.

До настоящего времени не разработаны четкие рекомендации по выбору препарата ГЛК с учетом такого показателя, как ее молекулярная масса. Различные рандомизированные контролируемые сравнительные исследования эффективности высоко- и низкомолекулярных соединений ГЛК продемонстрировали совершенно противоречивые результаты. Так, М.\¥оЫа е1 а1. (1999) указали на значительно больший эффект высокомолекулярного соединения ГЛК в отношении купирования болевого синдрома. В свою очередь, Ре1хе11а е1 а1. (2011) установили лучший анальгетический эффект при использовании ГЛК в виде комбинации высокомолекулярных и низкомолекулярных соединений. В то же время, в исследовании С.Тл^г е1 а1. (2005) вообще не было обнаружено значительной разницы в результатах между применением различных по молекулярной массе препаратов ГЛК.

Более того, до настоящего времени остается нерешенным вопрос о том, что считать критерием эффективности локальной терапии гонартроза. Ведущими клиническими проявлениями ОА коленных суставов являются болевой синдром и снижение функции, способные существенно ухудшать качество жизни таких пациентов. Поэтому именно модификация боли и функциональной активности, повышение качества жизни, могут являться конечной точкой терапии и служить критерием ее эффективности.

С учетом вышеизложенного, а также исходя из высокой стоимости лечения препаратами ГЛК, становятся актуальными любые исследования, связанные с изучением прогностических факторов ответа, с целью последующего рационального отбора пациентов для проведения данного вида терапии.

Цель: повышение эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты путем оптимизации подбора кандидатов на лечение.

Задачи:

1. Сравнить динамику клинических проявлений гонартроза на фоне терапии препаратами Ферматрон, Синокром форте и Терафлекс.

2. Выявить клинико-рентгенологические предикторы эффективности локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты.

3. Изучить зависимость результатов терапии остеоартроза коленных суставов препаратами гиалуроновой кислоты от уровня субъективного контроля пациентов.

4. Оценить влияние представителей различных групп симптом-модифицирующих препаратов (Ферматрон, Синокром форте, Терафлекс) на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленных суставов.

Научная новизна работы

Впервые проведено открытое проспективное сравнительное исследование препаратов, рекомендуемых для лечения остеоартроза и получены данные, свидетельствующее о большем влиянии локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты на болевой синдром, функциональную активность и качество жизни пациентов по сравнению с препаратом Терафлекс.

Выявлено, что предикторами эффективности локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты могут являться рентгенологическая стадия гонартроза, индекс массы тела, нарушения анатомической оси нижних конечностей, наличие травм коленных суставов в анамнезе, а также уровень интернальности пациентов. Установлена различная значимость предикторов эффективности в зависимости от молекулярной массы используемой гиалуроновой кислоты.

Проведенный сравнительный анализ клинической эффективности препаратов гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы для внутрисуставного введения показал сопоставимое анальгетическое влияние и способность уменьшать функциональную недостаточность пациентов. Впервые установлены особенности действия низкомолекулярного Ферматрона и высокомолекулярного Синокрома форте в отношении уменьшения боли покоя, изменения альгофункциональных индексов Лекена и \VOMAC.

Практическая значимость:

В результате выполненной работы получены новые сведения о клинической эффективности препаратов гиалуроновой кислоты Ферматрон и Синокром форте для локальной терапии гонартроза по сравнению с приемом Терафлекса. Проведено сравнительное изучение клинической эффективности наиболее часто используемых в реальной практике препаратов гиалуроновой кислоты (Ферматрон и Синокром форте).

Выявлены клинические и психологические предикторы эффективности локальной терапии гонартроза Ферматроном и Синокромом форте, и сформулированы практические рекомендации, позволяющие оптимизировать подбор кандидатов для лечения с целью повышения его эффекта.

Опубликовано учебное пособие для врачей и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки «Локальная терапия гонартроза» (УДК 616.72-007.248).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препараты гиалуроновой кислоты (Ферматрон и Синокром форте), обладают сопоставимым, сравнительно большим клиническим воздействием на альгофункциональные показатели больных гонартрозом, по сравнению с Терафлексом при проспективном наблюдении в течение 6 месяцев.

2. Эффективность локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы дифференцированно зависит от рентгенологической стадии гонартроза, индекса массы тела пациента, наличия предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, оси нижних конечностей.

3. Средний уровень субъективного контроля пациента является предиктором наилучшего эффекта локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты.

4. Выявлена зависимость между молекулярной массой используемого препарата гиалуроновой кислоты и преимущественными аспектами качества жизни, на которые происходит их позитивное влияние.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на конференции "Инновационные технологии в здравоохранении: молекулярная медицина, клеточная терапия, трансплантология, реаниматология, нанотехнологии" (Екатеринбург, 2-4 ноября 2009г.), на V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26 ноября 2010г.), на 65-й и 66-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 14-15 апреля 2010г., 67 апреля 2011г.), на XVII и XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010 г.; 11-15 апреля 2011г.

III место в конкурсе работ молодых ученых), на конгрессе «EULAR Annual European Congress of Rheumatology» (London, United Kingdom, 25-28 May 2011), на конгрессе «European Congress of Osteoporosis and Osteoarthritis -ECCEOll-IOF» (Valencia, Spain, 23-26 March, 2011), на II всероссийском съезде ревматологов (Ярославль, 26-29 апреля 2011г.), на II съезде ревматологов Урала (Екатеринбург, 5-6 декабря 2011г.), на конференции «Боль - междисциплинарная проблема» (Екатеринбург, 17 февраля 2012г.).

Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи и кафедры поликлинической терапии с курсом функциональной диагностики ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ (протокол №1 от 20.03.2012г.) и проблемной комиссии «Ревматология. Лабораторная медицина» ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ (протокол №8 от 16.04.2012г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ в профессиональных периодических изданиях и материалах конференций, из них - 3 в журналах, рекомендованных ВАК, 3 на английском языке. Опубликовано учебное пособие «Локальная терапия гонартроза».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит тематические главы, включающие материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, клинические примеры, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 31 рисунком, 38 таблицами. Библиографический указатель содержит ссылки на 143 литературных источника, в том числе 26 публикаций на русском языке и 117 публикации зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Михайлова, Анастасия Сергеевна

Практические рекомендации

1. Пациентам с гонартрозом II и III рентгенологических стадий при отсутствии противопоказаний к внутрисуставным инъекциям и желании больного, рекомендуется предпочесть локальную терапию препаратами гиалуроновой кислоты (Ферматрон или Синокром форте) назначению хондропротекторов (Терафлекс) в силу большей клинической эффективности в отношении снижения боли, улучшения функции суставов, повышения качества жизни.

2. Лечение препаратом Ферматрон может быть рекомендовано в качестве анальгетического средства пациентам как со II, так и с III стадией ОА; в качестве средства, улучшающего функциональные возможности -пациентам со II стадией. Следует разъяснять пациентам с III стадией артроза, что ожидаемое улучшение функциональных показателей при использовании Ферматрона будет минимальным.

3. При назначении внутрисуставной терапии Ферматроном, необходимо учитывать, что наилучшая эффективность лечения достигается при наличии у пациента II рентгенологической стадии гонартроза, нормальной оси нижних конечностей, отсутствии предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, индексе массы тела менее 30,0 кг/м2.

4. Использование Синокрома форте допустимо в любых клинических ситуациях, однако по сравнению с препаратами с меньшей молекулярной массой, его позитивный эффект будет отсрочен. В случае локальной терапии гонартроза III рентгенологической стадии, наличии варусной или вальгусной оси нижних конечностей, предшествующих травм коленных суставов в анамнезе, индексе массы тела свыше 30,0 кг/м Синокром форте может считаться препаратом выбора.

5. Выбор между назначением Ферматрона и Синокрома форте необходимо осуществлять с учетом преимущественных целей терапии: для более вероятного достижения купирования боли сразу после курса и сохранения эффекта на протяжении 6 месяцев следует предпочесть Ферматрон; для более вероятного улучшения функциональной активности и качества жизни пациента в отсроченном периоде следует назначить Синокром форте.

6. Помимо клинико-рентгенологических факторов, перед назначением локальной терапии гонартроза препаратами Ферматрон и Синокром форте, необходимо учитывать уровень субъективного контроля пациентов в силу его влияния на исходные альгофункциональные показатели и их динамику после завершения лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлова, Анастасия Сергеевна, 2012 год

1. Алексеева Л.И. Отдаленные результаты применения Структума (по материалам многоцентрового исследования) / Л.И. Алексеева, Г.С. Архангельская, с соавт. // Тер. Арх. -2003. № 75. - С.82-86.

2. Алексеева Л.И. Факторы риска при остеоартрозе / Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 2. - С. 36^45.

3. Алексеева Л.И. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больых остеоартрозом коленных суставов препаратом «Терафлекс» / Л.И. Алексеева, Н.Г.Кашеварова, Е.П.Шарапова // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 3. - С.68-72.

4. Бадокин В.В. Существуют ли хондропротективные препараты? / В.В.Бадокин // РМЖ. 2010. - № 30. - С. 1848.

5. Бажин Е.Ф. Метод исследования уровня субъективного контроля / Е.Ф. Бажин, Е.А. Голынкина, A.M. Эткинд // Психологический журнал. 1984. -Т. 5.- № 3. - С. 152-163.

6. Беленький А.Г. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении остеоартроза / А.Г.Беленький. М., 2005. - 28 с.

7. Берглезов М.А. Остеоартроз (этиология, патогенез) / М.А. Берглезов, Т.М.Андреева // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова.-2006.-№4.-С. 79-86.

8. Галушко Е.А. Распространённость ревматических заболеваний по данным эпидемиологического исследования / Е.А.Галушко, Ш.Ф.Эрдес,

9. Т.Ю.Большакова и др. // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 2 (приложение).

10. Дроздов В.Н, Диагностика и лечение остеоартрита: методические рекомендации / В.Н.Дроздов, В.А.Ким. -М.: МИК, 2010. С. 8-9.

11. П.Дроздов В.Н., Ким В. А. Диагностика и лечение остеоартрита. Методические рекомендации. М.: МИК, 2010 . С. 11-14.

12. Заболеваемость населения России в 2001, 2002, 2003, 2004, 2005 годах / Статистические материалы Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2006. 68 с.

13. Копылова Д.А. Клинико-патогенетические особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением / Д.А.Копылова, В.А.Остапенко // Научно-практическая ревматология. 2011. - № 3. - С.2 8-31.

14. Насонова В.А. Остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика / В.А.Насонова // CONSILIUM MEDICUM. -2003. том 5. -№ 2. - С. 46-51.

15. Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века / В.А.Насонова // CONSILIUM MEDICUM . 2000. - том 2. - № 6. - С. 61-64.

16. Пешехонова JI.K. Назначение хондропротекторов в реальной клинической практике / Л.К.Пешехонова, Д.В.Пешехонов, В.В.Пилипенко // РМЖ . 2011. - № 25.-С. 1530.

17. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 .-С. 573-588.

18. Смирнов А.В. Рентгенологическая диагностика первичного идиопатического остеоартроза / А.В.Смирнов // РМЖ . 2001. - № 7. - С. 294-296.

19. Фаломеева О.М. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации / О.М.Фаломеева, Ш.Ф.Эрдес // Доктор Ревматология . 2007. - М., 2006 (серия РЛС).

20. Фоломеева О.М. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США / О.М. Фоломеева, Е.А.

21. Галушко, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2008. — № 4.-С. 4-13.

22. Фоломеева О.М. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации / О.М. Фоломеева, Е.А. Галушко, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 2.-С. 4-10.

23. Хитров Н.А. Остеоартроз и остеоартрит патоморфоз названия и прогресс знаний о болезни // РМЖ . - 2011. - № 25. - С. 1525.

24. Шостак Н.А. Клинические варианты остеоартроза подходы к терапии / Н.А.Шостак, Н.Г.Правдюк, А.А.Клименко // РМЖ. - 2011. - № 2. - С. 93.

25. Эрдес Ш.Ф. Распространенность артралгий и припухания суставов у жителей разных регионов РФ / Ш.Ф.Эрдес, Е.А.Галушко, Л.А.Бахтина и др. // Научно-практическая ревматология.- 2004.- №4.- С. 42-47.

26. Эрдес Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России с позиции общества и пациента / Ш.Ф.Эрдес, О.М.Фоломеева, В.Н.Амирджанова // Вестник РАМН.- 2003.- №7. с. 11-14.

27. Allen Е. Adverse reaction to hylan GF-20/ E. Allen, К Krohn // J. Rheumatol. -2000.-№27(6).-P. 1572.

28. Altman R. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee / R. Altman, E. Asch, D. Bloch et al. // Arthritis Rheum.-1986.-Vol. 29. № 8.- P.l039-1049

29. Altman R.D. IAP Study Group. Ibuprofen, acetaminophen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day double-blind study abstract. / R.D. Altman // Arthritis Rheum. 1999. - № 42. - Suppl. 9. - P. 403.

30. Altman R.D. Double-blind, randomized trial of intra-articular injection of sodium hyaluronate (Hyalgan) for the treatment of chronic shoulder pain / R.D. Altman, R. Moskowitz, S. Jacobs, et al. // Arthritis Rheum. 2005. - № 52(Suppl). - P. 461.

31. American College of Rheumatology Subcommittee on Arthritis Guidelines. Recommendations for the Medical Management of Osteoarthritisof the Hip and Knee // Arthritis Rheum. 2000. - № 43(9). - P. 1905-15.

32. Amiel D. Long-term effect of sodium hyaluronate (Hyalgan) on osteoarthritis progression in a rabbit model / D. Amiel, T.Toyoguchi, K. Kobayashi, K. Bowden, M.E. Amiel, R.M. Healey // Osteoarthritis Cartilage. 2003. - № 11(9).-P. 636-43.

33. Arden N. Osteoarthritis: Epidemiology / N. Arden, M.C. Nevitt // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006. - № 20. - P: 3-25.

34. Bagga H. Long term effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee / H. Bagga, D. Burkhardt, P. Sambrook, L. March // J. Rheumatol. 2006. - № 33. - P. 946-50.

35. Balazs E.A. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis / E.A. Balazs, J.L. Denlinger // J. Rheum. 1993. - № 39. - P.3-9.

36. Balazs EA. The physical properties of synovial fluid and the specific role of hyaluronic acid / E.A. Balazs, J.B. Lippincott // Disorders of the Knee 1982. -№ 3. - P. 61-74.

37. Beers M.H. Osteoarthritis. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy / M.H. Beers, R.S. Porter, T.V. Jones, J.L. Kaplan, M. Berkwits // 18th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 2006. P. 294-97.

38. Bellamy N. Intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee/ N. Bellamy, J. Campbell, V. Robinson // Cochrane Database Syst. Rev. -2006. (2) : CD005328.

39. Bellamy N. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee / N. Bellamy, J. Campbell, V. Robinson, T. Gee, R. Bourne, G. Wells // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - № 19. - (2): CD005321.

40. Berriaud N. Rheological study on mixtures of different molecular weight hyaluronates / N. Berriaud, M. Milas, M. Rinaudo // Int. J. Biol. Macromol. -1994.-№ 16.-P. 137-42.

41. Brockmeier S.F. Viscosupplementation therapy for osteoarthritis / S.F. Brockmeier, B.S.Shaffer // Sports Med. Arthrosc. Rev. 2006. - №14. - P. 155-62.

42. Brzusek D. Treating knee osteoarthritis with intra-articular hyaluronans / D. Brzusek, D. Petron // Curr. Med. Res. Opin. 2008. - № 24. - P. 3307-22.

43. Camenish TD. Hyaluronan: is bigger better? / T.D. Camenish, J.A.McDonald // Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. -2000. -№ 23. P. 431-33.

44. Clegg D.O. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis / D.O. Clegg, D.J. Reda, C.L. Harris // N. Engl. J. Med. 2006. - № 354. -P. 795-808.

45. Coppack S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue / S.W.Coppack // Proc. Nutr. Soc. 2001. - № 60. -P. 349-56.

46. Creamer A. Viscosupplementation: managed care issues for osteoarthritis of the knee / A. Creamer, E. Hochberg, A.Wiliam, S. Dwight // Journal of Managed Care Pharmacy. Supplement May 2007. - № 13. - P. 7-8.

47. Dahl L.B. Concentration and molecular weight of sodium hyaluronate in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and other arthropathies / L.B. Dahl, I.M. Dahl, A. Engstrom-Laurent, K. Granath // Ann. Rheum. Dis. -1985. -№44.-P. 817-22.

48. Desmarais M.H. Value of intra-articular injections in osteoarthritis / M.H. Desmarais // Ann. Rheum. Dis. 1952. - № 11. - P. 277-81.

49. Dougados M. Longitudinal radiologic evaluation of osteoarthritis of the knee / M. Dougados, A. Gueguen, N. Nguyen et al. // J. Rheumatol. 1992. - № 19. -P. 378-84.

50. Evanich J.D. Management of osteosrthritis / J.D. Evanich, C.J. Evanich, M.B. Wright, J.A. Rydlewicz // Clin. Orthop. Relat. Res. 2001. - № 390.-P. 173-81.

51. Felson D.T. The epidemiology of knee osteoarthritis: results from the Framingham Osteoarthritis Study Text. / D.T. Felson // Semin. Arthritis Rheum. -1990. Vol.20, suppl. 1. - P. 42-50.

52. Felson D.T. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors / D.T. Felson, R.C. Lawrence, P.A. Dieppe // Ann. Intern. Med. 2000. - № 133.-P. 635-46.

53. Felson D.T. The prevalence of knee osteoarthritis in the elderly: the Framingham Osteoarthritis Study / D.T. Felson, A. Naimark, J. Anderson // Arthritis Rheum. 1987. - № 30. - P. 914-18.

54. Forrester J.V. Inhibition of phagocytosis by high molecular weight hyaluronate / J.V. Forrester, E.A. Balazs // Immunology. 1980. -Vol. 40. - № 3. - P. 435-46.

55. Ghosh P. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects molecular weight dependent? / P. Ghosh, D. Guidolin // Semin. Arthritis Rheum. 2002. - № 32. - P. 10-37.

56. Ghosh P. The role of hyaluronic acid (hyaluronan) in health and disease: interactions with cells, cartilage and components of synovial fluid / P. Ghosh // Clin. Exper. Rheumatol. 1994. - Vol. 12. - № 1. - P. 75-82.

57. Gibbs D.A. Rheology of hyaluronic acid / D.A. Gibbs, E.W. Merrill, K.A. Smith, E.A. Balazs // Biopolymers. 1968. - Vol. 6. № 6. - P. 777-91.

58. Goldriring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis / M.B. Goldriring // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - № 9. - P. 1916-26.

59. Gomis A. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents / A. Gomis, M. Pawlak, E.A. Balazs, R.F. Schmidt, C. Belmonte // Arthritis Rheum. 2004. - № 50. - P. 314-26.

60. Greenberg D.D. Biochemical effects of two different hyaluronic acid products in a co-culture model of osteoarthritis / D.D. Greenberg, A. Stoker, S. Kane, M. Cockrell, J.L.Cook //Osteoarthritis Cartilage. 1993. - №1. - P. 97-103.

61. Greenwald R.A. Oxygen radicals, inflammation, and arthritis: pathophysiological considerations and implications for treatment / R.A. Greenwald // Semin. Arthritis Rheum. 1991. - Vol. 20. - № 4. - P.219-40.

62. Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (GREES: osteoarthritis section): recommendations for the registration of the drugs in the treatment of osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 1996. - № 55,- P. 552-57.

63. Harvey W.F. Association of leg-length inequality with knee osteoarthritis: a cohort study / W.F. Harvey, M.Yang, T.D.Cooke, N.A. Segal, N. Lane, C.E. Lewis, D.T. Felson // Ann. Intern. Med. 2010. - Vol. 152. - № 5. - P.287-95.

64. Hempfling H. Intra-articular hyaluronic acid after knee arthroscopy: a two-year study / H. Hempfling // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2007. - Vol. 15.-№.5.-P. 537-46.

65. Hochberg M.C. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-yaer duration / M.C. Hochberg // Osteoarthritis Cartilage.-2010.-Vol. 18. -№ 1. -P.28-31.

66. Holmberg S. Is there an increased risk of knee osteoarthritis among farmers? A population-based case-control study / S. Holmberg, A. Thelin, N. Thelin // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2004. - Vol.77. - P. 345-50.

67. Holmberg S. Knee osteoarthritis and body mass index: a population-based case-control study / S. Holmberg, A. Thelin, N. Thelin // Scand. J. Rheumatol. 2005. -Vol. 34. -№ i.p. 59-64.

68. Hekansson L. Regulation of granulocyte function by hyaluronic acid: In vitro and in vivo effects on phagocytosis, locomotion, and metabolism / L. Hekansson, R. Hellgren, P. Venge // J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 66. - № 2. -P. 298-305.

69. Kellgren J.H. Radiographic assessment of osteoarthritis / J.H.Kellgren, J.S.Lawrence // Ann. Rheum. Dis. 1957. - № 16. - P. 494-501.

70. Kemper F. Tolerability and short-term effectiveness of hylan G-F 20 in 453 patients with osteoarthritis of the knee in clinical practice / F. Kemper, U.Gebhardt, T. Meng, C.Murray // Curr. Med. Res. Opin. 2005. -Vol. 21. -№8.-P. 1261-69.

71. Kennedy J.F. Hyaluronan, Volume 1: Chemical, Biochemical and Biological Aspects / J.F.Kennedy, G.O.Phillips, P.A.Williams, V.C.Hascall // Cambridge, UK: WoodheadPublishing. 2002.-P. 181-193.

72. Lequence M. Guidelines for testing slow acting an disease modifying drugs in osteoarthritis / M. Lequence, K. Brandt, N. Bellamy et al. // J. Rheumatol. -1994.-№21 (Suppl 41). P. 65-71.

73. Luciani D. Viscosupplementation for grade II osteoarthritis of the ankle: a prospective study at 18 months' follow up / D. Luciani, M. Cadossi, F. Tesei, E.Chiarello, S.Gianni // Chir. Organ. Mov. 2008. - Vol. 92. - № 3. - P. 15560.

74. Lussier A. Viscosupplementation with hylan for the treatment of osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada / A.Lussier, A.A.Cividino, C.A. McFarlane et al. // J. Rheumatol. 1992. - № 19. - P. 378-84.

75. Lussier A.Viscosupplementation with hylan for the treatment of osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada / A.Lussier, A.A.Cividino, C.A. McFarlane et al. // J. Rheumatol. 1996. - № 23. - P. 1579-85.

76. Mandelbaum B. Etiology and pathophysiology of osteoarthritis / B. Mandelbaum, D. Waddell // Orthopedics. 2005. - № 28(suppl). - P. 207-14.

77. Marshall K.W. Intra-articular hyaluronan therapy / K.W. Marshall // Foot Ankle Clin. N. Am. 2003. - Vol. 8. - № 2. - P. 221-32.

78. Marshall K.W. Viscosupplementation for osteoarthritis: current status, unresolved issues and future directions/ K.W. Marshall // J. Rheumatol. -1998. Vol. 25.-P. 2056-8.

79. Mathieu P. Rheologic Behavior of Osteoarthritic Synovial Fluid after Addition of Hyaluronic Acid: A Pilot Study / P.Mathieu, T.Conrozier, E.Vignon // 2008.

80. Milas M. Rheological behaviour of hyaluronan, healon and hylan in aqueous solution / M. Milas, M. Rinaudo, I. Roure, S. Al-Assaf, G.O. Phillips, P.A. Williams // Osteoarthritis Cartilage. 2010. - Vol.14. - № 6. - P. 18-22.

81. Moreland L.W. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action / L.W.Moreland // Arthritis Res. Ther. 2003. - Vol. 5. - № 2. - P. 54-67.

82. Moskowitz R.W. Understanding osteoarthritis of the knee—causes and effects / R.W. Moskowitz, M.A. Kelly, D.G.Lewallen // Am. J. Orthop. 2004. - Vol. 33. - № 2 (suppl). - P. 5-9.

83. National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis. The care and management of osteoarthritis in adults. NICE clinical guideline. -2008.- P. 59.

84. Oliveria S.A. Estrogen replacement therapy and the development of osteoarthritis / S.A. Oliveria, D.T. Felson, R.A. Klein, J.I. Reed, A.M. Walker //.Epidemiology. 1996.- №7. - P. 415-19.

85. Pozo M.A. Reduction of sensory responses to passive movements of inflamed knee joints by hylan. A hyaluronan derivative / M.A. Pozo, E.A. Balazs, C.Belmonte // Exp Brain Res. 1997. - Vol. 116. - №1. - P. 3-9.

86. Praemer A. Musculoskeletal conditions in United States / A. Praemer, S. Furner, D. Rice // Amer. Academ. Orthoped. Surgeons. 1999.- P.139-162.

87. Praest B.M. Assay of synovial fluid parameters: hyaluronan concentration asa potential marker for joint diseases / B.M. Praest, H. Greiling, R.Kock // Clin.

88. Chim. Acta. 1997.- № 266. - P. 117-28.

89. Punzi L. The influence of intra-articular hyaluronic acid on PGE2 andcAMP of synovial fluid / L. Punzi, F. Schiavon, F. Cavasin et al. // Clin. Exp.

90. Rheumatol. 1989. - Vol. 7. - № 3. -P. 247-50.

91. Rinaudo M. Properties and degradation of selected polysaccharides / M.Rinaudo // Corros. Eng. Sci. Technol. 2007. - № 42. - P. 324-34.

92. Rinaudo M. Rheological investigation on hyaluronan-fibrinogen interaction / M.Rinaudo // Int. J. Biol. Macromol. 2008. - № 43. - P. 444-50.

93. Sandmeier R.H. Osteoarthritis and Exercise: Does Increased Activity Wear Out Joints? / Sandmeier R.H. // The Permanente Journal. 2000. - Vol.4. - № 4. -P. 34-41.

94. Scali J.J. Intraarticular sodium hyaluronic acid in the treatment of the knee: a long term study / J.J.Scali // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1995. - № 15. - P. 57-62.

95. Schumacher H.R. Pilot investigation of hyaluronate injections for first metacarpalcarpal osteoarthritis / H.R.Schumacher, R.Meador, M.Sieck, Y.Mohammed // J. Clin. Rheumatol. 2004. - Vol. 10. - № 2. - P. 59-62.

96. Sharma L . Important question in knee osteoarthritis / L.Sharma, J.Song, D.T.Felson et al. // JAMA.-2001.-Vol. 286. № 1. - P. 188-195.

97. Silverstein E. The use of intra-articular hylan G-F 20 in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the shoulder: a preliminary study / E.Silverstein, R.Leger, K.P.Shea // Am. J. Sports. Med. 2007. - Vol. 35. - № 6. - P. 979-85.

98. Slemenda C. Quadriceps weakness and osteoarthritis of the knee / C.Slemenda, K.D.Brandt, D.K.Heilman, S.Mazzuca, E.M.Braunstein, B.P.Katz et al. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 127. - P. 97-104.

99. Slemenda C. Reduced quadriceps strength relative to body weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women / C.Slemenda, K.D.Brandt, D.K.Heilman, S.Mazzuca, E.M.Braunstein, B.P.Katz et al. // Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41. -P. 1951-9.

100. Snibbe J.C. Treatment options for osteoarthritis / J.C.Snibbe, R.A.Gambardella // Orthopedics. 2005. - № 28(suppl). - P.215-20.

101. Soltes L. Degradation of high-molar-mass hyaluronan and characterization of fragments / L.Soltes, G.Kogan, M.Stankovska, R.Mendichi et al. // Biomacromolecules. 2007. - № 8. - P. 2697-2705.

102. Sowers M.F. Epidemiology of risk factors for osteoarthritis: systemic factors / M.F.Sowers // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - №13. - P. 447-51.

103. Stewart W.F. Lost productive time and cost due to common pain conditions in the US workforce / W.F.Stewart, J.A.Ricci, E.Chee, D.Morganstein, R.Lipton // JAMA.- 2003. Vol. 290. - № 18. - P. 2443-54.

104. Tamoto K. Effects of high-molecular-weight hyaluronates on the functions of guinea pig polymorphonuclear leukocytes / K.Tamoto, M.Tada, S.Shimada, H.Nochi, Y.Mori // Semin. Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 22. - №6. - P.4-8.

105. Thelin N. Knee injuries account for the sports-related increased risk of knee osteoarthritis / N.Thelin, S.Holmberg, A.Thelin // Scand. J. Med. Sci. Sports. -2006. -№ 16.-P. 329-33.

106. Tikiz C. Comparison of efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis / C.Tikiz, Z.Unlii, A.Sener, M.Efe, C.Tiizun // Clin. Rheumatol. 2005.- Vol. 24.-№3.-P.244-50.

107. Tobetto K. Inhibitory effects of hyaluronan on14C. arachidonic acid release from labeled human synovial fibroblasts / K.Tobetto, T.Yasui, T.Ando et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1992,- Vol. 60. - №2. - P. 79-84.

108. Towheed T.E. Acetaminophen for osteoarthritis / T.E.Towheed, L.Maxwell, M.G.Judd et al. // Cochrane Syst. Rev. 2006. - Vol. 25. - № 1.- CD004257.

109. Vad V.B. Management of knee osteoarthritis: knee lavage combined with hylan versus hylan alone / V.B.Vad, A.L.Bhat, T.P.Sculco, T.L.Wickiewicz // Arch. Phys. Rehabil. 2003. - № 84. - P. 634-37.

110. Vitanzo P.C. Hyaluronans: is clinical effectiveness dependent on molecular weight? / P.C.Vitanzo, B.J.Sennett // Am. J. Orthop. 2006. - №35 - P.421-8.

111. Waddell D.D. Total knee replacement delayed with hylan G-F 20 use in patients with grade IV osteoarthritis / D.D.Waddell, D.C.Bricker // J. Manag. Care Pharm. 2007. - Vol. 13. - №3.-P.l 13-21.

112. Waddell D.D. Chronic knee effusions in patients with advanced osteoarthritis: implications for functional outcome of viscosupplementation / D.D.Waddell, A.A.Marino // J. Knee Surg. 2007. - №20. - P. 181-4.

113. Wajchenberg B.L. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome /

114. B.L.Wajchenberg, D.Giannella-Neto, M.E. da Silva, R.F.Santos // Horm. Metab. Res. — 2002. — Vol. 34. — P. 616-621.

115. Wang C.T. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee: a meta-analysis of randomized controlled trials / C.T.Wang, J.Lin,

116. C.J.Chang, Y.T.Lin, S.M.Hou // J. Bone Joint Surg. Am. -2004.-№86. P.538-45.

117. Wang Y. Osteoarthritis in theory and in practice / Y.Wang, S.Hall et al. // Musculoskeletal Disorders. 2011. - №12. - P. 195.

118. Watterson J.R. Viscosupplementation: therapeutic mechanisms and clinical potential in osteoarthritis of the knee / Watterson JR, Esdaile JM. // J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2000. - Vol. 8. - № 5. - P. 277-84.

119. Williams H.J. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee / H.J.Williams, J.R.Ward, M.J.Egger, R.Neuner, R.H.Brooks, D.O.Clegg et al. // Arthritis Rheum. 1993. -№36.-P. 1196-206.

120. Woolf A.D. Burden of major musculoskeletal conditions / A.D.Woolf, B.Pfleger // Bull World Health Organization. 2003. - № 81. - P. 646-56.

121. Yagishita K. The effect of hyaluronan on tendon healing in rabbits / K.Yagishita, I.Sekiya, Y.Sakaguchi, K.Shinomiya, T.Muneta // Arthroscopy. -2005.-Vol. 21.-№ 11.-P.1330-6.

122. Zhang W. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis?: a meta-analysis of randomized controlled trials / W.Zhang, A.Jones, M.Doherty // Ann Rheum Dis. 2004. - № 63. -P. 901-07.

123. Zhang W. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines / W.Zhang, R.W.Moskowitz, G.Nuki et al. // Osteoarthritis Cartilage. 2008. - Vol. 16. № 2. -P.137-62.

124. Zietz P.M.The use of hylan G-F 20 after knee arthroscopy in an active patient population with knee osteoarthritis / P.M.Zietz, H.Selesnick // Arthroscopy. 2008. - Vol. 24. - № 4. - P. 416-22.