Сравнительный анализ эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и их комбинированного применения в комплексной терапии первичного гонартроза. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Пятых, Елена Анатольевна

• Пятых, Елена Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пятых, Елена Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Остеоартроз и тяжесть его последствий

1.2. Особенности патогенеза остеоартроза

1.3. Биомаркеры остеоартроза

1.4. Инструментальная диагностика остеоартроза

1.5. Возможности регенерации хрящевой ткани при остеоартрозе

1.6. Традиционные методы лечения остеоартроза коленных суставов

1.7. Особенности действия хондроитин сульфата при остеоартрозе коленных суставов

1.8. Особенности действия гиалуроновой кислоты при остеоартрозе коленных суставов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТА И ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА

КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ

3.1. Клиническая характеристика больных

3. 2. Динамика показателей артрологического статуса, качества жизни и потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах на

фоне локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты

3.3. Динамика показателей артрологического статуса, качества жизни и потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах на фоне перорального приема хондроитин сульфата

3. 4. Динамика показателей артрологического статуса, качества жизни и потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах на фоне комбинированного применения препаратов гиалуроновой кислоты и

хондроитин сульфата

3. 5. Динамика показателей артрологического статуса, качества жизни и потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах у

пациентов группы контроля

3. 6. Оценка эффективности терапии хондроитин сульфатом и гиалуроновой кислотой врачом и пациентом

3. 7. Оценка переносимости и побочных эффектов при терапии препаратами ГК и ХС

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА

4. 1. Результаты рентгенологического исследования коленных суставов

при терапии хондроитин сульфатом и гиалуроновой кислотой

4. 2. Результаты ультразвукового исследования коленных суставов при

терапии хондроитин сульфатом и гиалуроновой кислотой

4. 3. Результаты магнитно-резонансной томографии при терапии

хондроитин сульфатом и гиалуроновой кислотой

4. 4. Результаты исследования уровня аггрекана плазмы крови при терапии хондроитин сульфатом и гиалуроновой кислотой

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ОСТЕОАРТРОЗА

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. 1. Анализ группы больных остеоартрозом коленных суставов

6. 2. Возможности инструментальных методов исследования при

остеоартрозе коленных суставов

6. 3. Сравнительная оценка эффективности болезнь-модифицирующей терапии остеоартроза коленных суставов

6. 4. Оценка результатов фармакоэпидемиологического анализа терапии

остеоартроза

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВАШ - визуальная аналоговая шкала ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения в/с - внутрисуставно ГК - гиалуроновая кислота ГКС - глюкокортикостероиды ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ - интерлейкины ИМТ - индекс массы тела кДа - килодальтон КС - коленный сустав KT - компьютерная томография ММП - матричные металлопротеиназы МРТ - магнитно-резонансная томография НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты OA - остеоартроз ПГ - простагландины РСЩ - рентгеновская суставная щель США - Соединенные Штаты Америки УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО-а - фактор некроза опухоли-а ХС - хондроитина сульфат ЦОГ-2 - циклооксигеназа 2 COMP - олигомерный матриксный белок хряща

ЕЦЪА11 - Европейская антиревматическая лига 1Ь-1 - интрелейкин-1

ОАИ81 - Международное общество по изучению остеоартроза 8Р-36 - опросник качества жизни

ЗУБАООА — медленно действующие симптоматические средства для лечения остеоартроза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и их комбинированного применения в комплексной терапии первичного гонартроза.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Остеоартроз (ОА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными морфологическими, биологическими, клиническими проявлениями и исходом, приводящим к потере хряща. Основу данной патологии составляет поражение всех компонентов сустава: хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, капсулы, связок и периартикулярных мышц [44].

Социально - экономическое значение ОА связано с его широкой распространенностью и частой инвалидизацией людей трудоспособного возраста. По некоторым данным, распространенность ОА в России составляет более 20 на 1000 человек в возрасте 18 лет и старше, первичная заболеваемость превышает 5 на 1 ООО взрослого населения. Ежегодно в России регистрируется около 600 тысяч случаев впервые выявленного ОА [63].

Наиболее часто клинические проявления ОА начинаются в возрасте 40 -50 лет, однако отмечены случаи заболевания уже в 16-25 лет. С возрастом частота развития ОА увеличивается. У людей старше 50 лет она составляет 27%, старше 60 лет - 97% [11]. Актуальной является проблема лечения ОА, поскольку данное заболевание ухудшает качество жизни не только пожилых людей, но и значительной части населения трудоспособного возраста.

При ОА происходит нарушение устойчивости суставного хряща к механической нагрузке. Баланс обмена хрящевой ткани смещается в сторону усиления катаболических процессов. Изменения суставного хряща

способствуют ухудшению его биомеханических свойств, что отрицательно влияет на подлежащую костную ткань, вызывая нарушение обменных процессов, повышение внутрикостного давления, развитие субхондрального склероза и остеофитоза [104]. С деполимеризацией гиалуроновой кислоты (ГК) и с образованием низкополимерных гиалуронатов вследствие нарушения процессов синтеза, связывают ухудшение вязко-эластических свойств синовиальной жидкости при О А [55, 221].

Наиболее широко используемые для лечения ОА нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) оказывают только симптоматическое действие, уменьшая болевой синдром и воспаление в суставах. Одним из основных недостатков НПВП является частое развитие нежелательных лекарственных реакций, прежде всего, со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, некоторые из них отрицательно влияют на синтез хрящевого матрикса [114]. Привлекает к себе внимание возможность применения препаратов, потенциально способных модифицировать обменные процессы в хрящевой ткани и имеющих высокую степень безопасности при длительном лечении. Для данной группы препаратов характерно наличие симптоматического действия в отношении уменьшения боли и улучшения функции суставов, а также хондропротективный эффект и способность влиять на течение заболевания и его исход. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях изучалась эффективность применения хондроитина сульфата (ХС) и ГК при лечении ОА КС [70, 186, 192]. Была проведена оценка симптоматического и структурно-модифицирующего действия этих препаратов. Однако целесообразность и необходимость назначения препаратов данной группы остается неясной.

Цель исследования

Определение эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и возможности их использования в качестве базисных препаратов для лечения первичного гонартроза.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность препаратов ГК, ХС, а так же их комбинированного применения в лечении первичного гонартроза за 12 месяцев.

2. Оценить влияние препаратов ГК и ХС на скорость прогрессирования ОА коленных суставов (КС) за 12 месяцев с помощью лабораторных и инструментальных методов исследования.

3. Определить безопасность препаратов ГК и ХС, а так же выявить частоту нежелательных лекарственных реакций.

4. Провести фармакоэпидемиологический анализ терапии первичного ОА в ревматологическом стационаре.

5. Выбрать оптимальный из исследуемых препаратов для лечения первичного гонартроза.

Научная новизна работы

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности препаратов ГК (Ферматрон), ХС (Структум), а также их комбинированного применения с помощью клинических, лабораторных и инстументальных методов. Изучена устойчивость эффекта используемых методов терапии при длительном наблюдении (в течение 12 месяцев) на интенсивность болевого синдрома, функциональные нарушения суставов, степень тяжести гонартроза по результатам опросников артрологического статуса, качество жизни, а также возможность их структурно-модифицирующего действия по динамике ширины суставной щели и толщины суставного хряща.

Теоретическая значимость исследования

Полученные результаты расширяют знания о возможностях терапии первичного ОА, особенностях действия препаратов ГК, ХС, о частоте назначения базисных препаратов для лечения ОА в ревматологических стационарах и могут быть использованы в качестве теоретического обоснования выбора препаратов базисной терапии первичного ОА с преимущественным поражением КС.

Практическая значимость исследования

Доказана эффективность препаратов ГК и ХС в базисной терапии первичного ОА с преимущественным поражением КС. Показана целесообразность комбинированного применения данных препаратов. Показана целесообразность использования магнитно-резонансной томографии (МРТ) наряду с рентгенографией КС для оценки прогрессирования ОА и эффективности базисной терапии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Лечение препаратами ГК и ХС уменьшает выраженность болевого синдрома, степень тяжести гонартроза, улучшает функцию КС и качество жизни, снижает потребность в НПВП у больных первичным гонартрозом.

2. Лечение препаратами ГК и ХС уменьшает распад аггрекана суставного хряща и замедляет прогрессирование ОА КС.

3. Применение препаратов ГК и ХС является безопасным для больных, не вызывает тяжелых нежелательных лекарственных реакций, требующих отмены препарата и назначения специфического лечения.

4. Частота назначения патогенетических лекарственных препаратов в терапии первичного ОА является недостаточной.

5. Комбинированное лечение препаратами ГК и ХС обладает более выраженным анальгетическим, противовоспалительным и структурно-модифицирующим действиями по сравнению с монотерапией данными препаратами и монотерапией НПВП, поэтому является оптимальным в базисной терапии ОА КС.

Достоверность результатов

Полученные данные основаны на изучении автором достаточного объема фактического материала и обработаны методами вариационной статистики. Оценка достоверности различий показателей проводилась по ^критерию Стыодента.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на заседании областного общества терапевтов (Рязань, 2011), ежегодной научной конференции университета ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития (Рязань, 2012) и на конференции «Терапевтические чтения», посвященной 180-летию С.П. Боткина (Рязань, 2012). По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ревматологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», в учебный процесс на кафедре факультетской терапии с курсами общей физиотерапии, эндокринологии, гематологии, клинической фармакологии профессиональных болезней и военно-полевой терапии: используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета, интернами и клиническими ординаторами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, шести глав, включающих литературный обзор, материал и методы, клиническую характеристику пациентов, собственные данные и заключение, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 32 рисунками. Список литературы включает 232 источника, из них 72 отечественных и 160 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. OA н тяжесть его последствий Понятие об OA как самостоятельном заболевании суставов было принято после публикации R.L. Cecil и В.Н. Archer в 1926 г. Согласно определению Американской Коллегии ревматологов, OA представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными морфологическими, биологическими, клиническими признаками и исходом, приводящими к потере хряща и поражению всех компонентов сустава (субхондральная кость, синовиальная оболочка, капсула, связки и периартикулярные мышцы) [171]. Подчеркивая важную роль воспалительного компонента в развитии заболевания, в зарубежной литературе этот патологический процесс обозначают как остеоартрит [82]. Большое социально-экономическое значение OA связано с высокой распространенностью и частой инвалидизацией людей трудоспособного возраста. В России, согласно официальной статистике, общая заболеваемость болезнями опорно-двигательного аппарата за 10 лет (1988—1997 гг.) выросла с 7,7 до 11,2 млн (более чем на 40%). Реальная распространенность этих заболеваний может быть значительно выше [20]. Среди патологии опорно-двигательного аппарата OA составляет 60—80% [9, 19]. Распространенность OA в России составляет более 20 на 1000 населения в возрасте 18 лет и старше, первичная заболеваемость превышает 5 на 1000 взрослого населения. Ежегодно в России впервые регистрируется около 600 тысяч случаев OA [63]..

По некоторым прогнозам встречаемость OA в популяции может достичь 57% к 2020 году. Тенденция роста заболеваемости отмечается за счет возрастной группы моложе 45 лет [195]. Получены данные о различиях встречаемости ревматических заболеваний у взрослого населения в

федеральных округах РФ, согласно которым наибольшая распространенность ОА наблюдалась в Северо-Западном и Центральном, а наименьшая - в Южном и Уральском федеральных округах. Первичная заболеваемость ОА взрослого населения РФ оказалась наибольшей в Северном, а наименьшей - в Дальневосточном федеральных округах [63]. ОА выявляется во всех возрастных группах. Отдельные случаи обнаружены у молодых людей 16-25 лет. С возрастом происходит увеличение частоты заболевания. В возрасте 50 лет и старше она составляет 27%, более 60 лет - 97% [11]. Наиболее часто ОА поражаются КС, что обусловлено их осевым положением [29]. По данным систематического обзора 72 публикаций с 1995 по 2011 гг., поражение КС более распространено среди женщин. Для других локализаций (тазобедренные и суставы кистей рук) тендерных различий не выявлено [218]. Интересны результаты недавно проведенного социодемографического исследования с участием 4,6 млн. жителей Дании. Риск госпитализации по-поводу ОА оказался самым высоким среди женатых, людей с низким образованием или малым доходом [201].

Социальная значимость данного заболевания определяется ростом связанной с ним нетрудоспособности и резким снижением качества жизни больных [26, 43, 44, 59, 65]. О А КС негативно влияет на все составляющие качества жизни больных. Наиболее страдают способность к передвижению и повседневная активность [14, 26, 28]. Было установлено, что женщины в психологическом плане тяжелее переносят заболевания, чем мужчины. У них снижены ролевое физическое функционирование и оценка общего состояния здоровья, а также отмечается неудовлетворенность уровнем социальной активности [14, 41]. Развитие данного заболевания у женщин приводит к уменьшению продолжительности жизни на 8-15 лет [32, 200]. По некоторым данным, уменьшение продолжительности жизни пожилых людей зависит в большей степени от интенсивности боли, чем от наличия заболеваний, угрожающих жизни, таких как ИБС, артериальная гипертензия и др. При

оценке продолжительности жизни 1525 больных, 370 из которых страдали ОА, 246 - сердечно-сосудистыми заболеваниями, а 109 имели сочетание данных патологий, было выявлено, что относительный риск смерти за пятилетний период среди больных ОА, имевших интенсивность боли более 40 мм, по сравнению с исследуемыми, у которых интенсивность боли была менее 40 мм, составил 4,2, при отсутствии различий в поле и возрасте [177]. У 25% больных ОА КС развивается выраженная инвалидизация [34]. Согласно отчету ВОЗ о социальных последствиях заболеваний, ОА КС занимает четвертое место среди причин нетрудоспособности у женщин и восьмое место у мужчин [30]. ОА сильнее ограничивает уровень физической активности, чем болезни сердца, гипертензия, нарушение зрения и диабет [7, 65]. Ежегодная частота артропластических операций среди пациентов старше 65 лет, страдающих ОА КС, составляет в среднем 0,5 - 0,7 на 1000 человек [127].

Экономический ущерб, связанный с данным заболеванием, в ряде стран составляет 1 - 2,5% валового национального продукта, включая прямые затраты на медицинское обслуживание и потери вследствие утраты трудоспособности [11, 62]. С повышением степени тяжести ОА (легкая, средняя, тяжелая) наблюдается усиление болей в суставах и снижение работоспособности, что приводит к увеличению расходов. Ежегодные затраты в США, связанные с потерей трудоспособности, составляют 6,096$, 13,2510$ и 17,214$ на одного пациента легкой, средней и тяжелой степени ОА соответственно (р < 0,05) [188]. Экономические потери, возникающие в результате данного заболевания, связаны с длительным периодом нетрудоспособности, высоким уровнем инвалидизации пациентов и снижением производительности труда. Во многих случаях ущерб увеличивается в связи с запоздалой диагностикой и неадекватным лечением ОА [222]. Улучшение качества оказания медицинской помощи относится к основным задачам здравоохранения на современном этапе его развития [15, 60]. Факторами риска первичного ОА являются: наследственная предрасположенность (мутации

коллагена II типа, дисплазии соединительной ткани), избыточная масса тела, пожилой возраст, пол, этническая принадлежность, специфические профессии, нарушение эндокринного баланса организма, метаболические нарушения в организме и дефицит микроэлементов.

Показано, что у женщин с возрастом повышается величина удельного давления на опорную поверхность стопы при стоянии и при ходьбе. У мужчин зрелого возраста быстрее происходит снижение силы мышц пораженной конечности. Для мужчин старше 50 лет характерно смещение проекции общего центра давления слева направо и ускорение темпа снижения силы мышц конечностей [72]. Выявлена достоверная связь между выраженностью болевого синдрома и индексом массы тела (ИМТ) у больных ОА [14, 40]. По некоторым данным у близнецов (женщин среднего возраста), увеличение массы тела на 1 кг сопровождается повышением риска развития гонартроза на 9-13% [99]. Было показано, что при снижении массы тела на каждый 1 кг приходится уменьшение пиковой нагрузки на коленный сустав на 2,2 кг [118]. Когортное пятилетнее исследование, проведенное на 288 пациентах с ОА коленных и тазобедренных суставов, выявило предикторы более тяжелого течения заболевания. Факторами риска оказались снижение физической активности, интенсивные боли, большое количество сопутствующих заболеваний, пожилой возраст и большая продолжительность болезни [216]. Похожие результаты выявлены в крупном систематическом обзоре, проведенном по базам PubMed, CINAHL и Embase. Пожилой возраст (для коксартроза), высокий ИМТ (для коксартроза) и низкая функциональная способность (для коксартроза и гонартроза) были связаны с низким уровнем физической активности пациентов [131].

Значимо повышает шансы развития клинических проявлений ОА КС наступление менопаузы. По данным исследований, частота клинически манифестного ОА КС у женщин, обратившихся за специализированной врачебной помощью в связи с проблемами менопаузы, превышает

популяционную. Наличие ожирения удваивает шансы развития OA КС в климактерии [48]. В исследовании на 489 женщинах в возрасте 50-80 лет была выявлена достоверная связь снижения уровня женских половых гормонов с уменьшением объема хряща в болыпеберцовом отделе и большими дефектами хрящевой ткани в области надколенника [214].

Мета-анализ исследований OA КС выявил достоверную связь между риском развития данной патологии и профессиональной деятельностью (спорт, тяжелая работа, стояние на коленях и др.) [170].

1.2. Особенности патогенеза OA

В основе OA лежит нарушение адаптации суставного хряща к механической нагрузке. Баланс обмена хрящевой ткани смещается в сторону усиления катаболических процессов. В развитии данного заболевания выделяют две последовательные стадии: биосинтетическая, характеризующаяся повышением активности хондроцитов, и стадия деградации, где происходит разрушение матрикса ферментами хондроцитов и появляются эрозии хряща [140].

Функциональные свойства хрящевой ткани определяются тремя ее основными составными компонентами: водой, коллагеном II типа и протеогликанами. Аггрекан является основным протеогликаном хряща и состоит из белковой основы и присоединяющихся к ней линейных цепей хондроитин-4-сульфата, хондроитин-6-сульфата и кератансульфата [84, 166, 191]. Другим важным компонентом внеклеточного матрикса хряща является коллаген II типа [106]. Распад этих структурных макромолекул приводит к разрушению внеклеточного матрикса, нарушению целостности хрящевой ткани и развитию OA. Протеогликаны в хрящевой ткани образуют протеогликановые агрегаты, которые состоят из аггрекана, связующего белка и коллагена. Данные агрегаты прикрепляются к клеточной мембране хондроцита через взаимодействия между ГК и поверхностных клеточных рецепторов, таких как анкорин и CD44 -подобные рецепторы [230]. Было установлено, что около 200

молекул аггрекана могут соединяться с молекулой ГК, образуя агрегат длиной до 8 мкм [226].

При раннем ОА одним из первых белков уменьшается в суставном хряще аггрекан. Возбуждение цитокинов приводит к ранней активации аггреканаз 1 и 2 типа [193, 199], которые относятся к семейству белков АЕ)АМТ8 (дизитнегрины и металлопротеиназы). В результате активации данных ферментов происходит разрушение аггрекана, что ведет к деградации и эрозии хряща [102]. Деградация аггрекана и коллагена, обусловленная деятельностью матричных металлопротеиназ (ММП), происходит на более поздних этапах. Таким образом, деградация аггрекана может быть разделена на два различных периода: аггреканазо-опосредованный и ММП-опосредованный. Это может иметь значение для развития стратегий лечения ОА [79]. Количество заново синтезируемых молекул аггрекана и связующих белков, образующих агрегаты посредством взаимодействия с ГК, с возрастом значительно уменьшается. Данный процесс может объяснить увеличение частоты развития ОА в старших возрастных группах [33].

Не представляется возможным выделить какой-либо единственный фермент, отвечающий за разрушение хряща при ОА. Можно лишь предположить, что протеолитические ферменты обладают частично перекрывающейся активностью и различные компоненты матрикса служат для них субстратами [113, 156]. Важную роль в регуляции воспаления играют продукты метаболизма арахидоновой кислоты [151], такие как простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан А2, лейкотриены и липоксины [183].

В синовиальной жидкости больных ОА было обнаружено повышенное количество интерлейкинов (ИЛ), в частности, ИЛ-1Р, а также фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [125, 142].

Наличие воспалительного компонента в патогенезе ОА подтверждается выявлением признаков мононуклеарно-клеточной инфильтрации и гиперплазии синовиальной оболочки сустава, экспрессии онкопротеинов и

фактора транскрипции, который регулирует синтез провоспалительных медиаторов, а также связь между увеличением количества С-реактивного белка с прогрессированием заболевания [49].

Ростовыми факторами, синтезирующимися в тканях сустава и выделяющимися в синовиальную жидкость, являются цитокины. Они действуют на клетки как аутокринные и паракринные факторы. Выявлено, что многие цитокины в небольших количествах необходимы для поддержания гомеостаза хрящевой ткани [137]. Под воздействием ИЛ-1 хондроциты усиливают синтез ММП, прекращают продукцию протеогликанов и коллагенов хряща [212]. Антагонисты рецептора ИЛ-1 могут нарушать транскрипцию ММП и уменьшать явления артрита [159]. В ответ на стимуляцию ИЛ -1(3 хондроциты начинают синтезировать ферменты, необходимые для образования оксида азота (индуцибельную синтазу оксида азота) и ПГ (циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2)) [77].

При ОА отмечен более высокий уровень оксида азота, чем в норме [143, 180]. Одновременно с ним хондроциты способны продуцировать супероксид-анион. Взаимодействие этих двух радикалов может приводить к образованию пероксинитрита, являющегося относительно долгоживущим мощным медиатором повреждения тканей. Пероксинитрит может инактивировать ингибиторы ММП [144].

Хондроциты синтезируют протеолитические ферменты, такие как ММП, сериновые и цистеиновые протеазы [158, 164]. Контролируемая активность данных ферментов необходима для адекватного морфогенеза и ремоделирования тканей [100, 157, 169]. При ОА выявляется повышение уровня в тканях и синовиальной жидкости многих ММП [128, 129, 130, 172], а также активаторов прометаллопротеиназ, в том числе общий активатор ММП плазмин [89, 211]. Относительный дефицит тканевых ингибиторов ММП способствует повышенному протеолизу в хрящевой ткани при ОА [209, 223]. Ранее представлялось, что основная роль в деструкции матрикса принадлежит

коллагеназе-1. В настоящее время установлена важное значение коллагеназы-3, разрушающей коллаген II типа, и стромелизина [111, 197, 220].

Важную роль в регуляции ответа остеокластов и остеобластов в развитии ОА играет ПГ Е2 [183]. Он также повышает чувствительность хондроцитов к действию оксида азота и опосредует апоптоз хондроцитов [152, 219]. Было показано, что ПГ Е2 в низких концентрациях обладает хондропротективным действием, поскольку способен селективно подавлять разрушение коллагена в хряще больных ОА. Кроме того, в низких концентрациях он регулирует гипертрофию хондроцитов хряща при ОА, функционально связанную с усиленным расщеплением коллагена [66]. ПГ Е2 является медиатором хондропротективного действия трансформирующего фактора роста в хрящевой ткани больных ОА и может опосредовать его ингибирующее действие на деградацию коллагена [224]. По некоторым данным, интенсивность синтеза протеогликанов при ОА (за исключением тяжелых случаев) значительно выше, чем в нормальной зрелой хрящевой ткани. При этом среди синтезируемых гликозаминогликанов преобладает хондроитин-4-сульфат, а количество кератансульфата незначительно, что воспроизводит картину незрелого хряща [80, 187].

На ранних этапах заболевания количество воды в хрящевой ткани практически не меняется и даже имеется тенденция к его повышению, однако на поздних стадиях потеря воды значительна. Количество уроновых кислот в хряще на II стадии ОА превышает средние значения, однако на III стадии снижается. Подобным образом изменяется и содержание галактозы в ткани. Уровень сульфатированных гликозаминогликанов в хряще при ОА снижается. Химическая структура вновь синтезируемого ХС характеризуется снижением относительного количества сульфатных групп, приходящихся на единицу длины цепи гликозаминогликана. С прогрессированием заболевания содержание протеогликанов в хряще уменьшается, нарушается их способность образовывать большие агрегаты и появляется значительное количество

неагрегированных "легких" протеогликанов. Увеличивается относительное содержание коротких протеогликанов, участвующих в образовании сети коллагена, которые освобождаются только после обработки ткани папаином [50].

Однако в исследовании Stefanie S. Brenner et all. не было обнаружено непосредственной связи между маркерами (ПГ Е2, оксид азота) или ферментами воспаления (ЦОГ-2) и тяжестью ОА КС [174].

Разрушение хряща и ухудшение его биомеханической функции зависит от разрушения и потери внеклеточного матрикса, что может быть связано с дисбалансом между распадом и ресинтезом компонентов матрикса хряща как на молекулярном, так и на надмолекулярном уровнях, несмотря на повышение компенсаторной активности хондроцитов [112]. С возрастом происходит накопление гликозилированных продуктов распада коллагена и образование перекрестных связей, которые нарушают механические свойства хряща [78, 107]. Кроме того, гликозилированные продукты могут активировать клетки, стимулируя тем самым образование провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода [203].

В норме синовиальная жидкость очень вязкая (показатели на 20% превышают значения крови). Снижение её вязкости связано с деполимеризацией ГК и с образованием низкополимерных гиалуронатов вследствие нарушения процессов синтеза [55, 221]. Активация протеолитической системы плазминоген - плазмин высвобождает ГК из связи с белковым компонентом. Далее гиалуронидаза воздействует на ставшую доступной для нее ГК и катализирует процесс ее деполимеризации до свободных гексоз, нарушая тем самым тканевую проницаемость и защитные барьеры [52]. По некоторым данным, при раннем ОА в результате усиления ферментативной активности р-гиалуронидазы происходит снижение концентрации ГК и увеличение содержания глюкуроновои кислоты. Повышается активность ферментов энергетического метаболизма

(увеличивается общая активность КФК и общая активность ГА-З-ФДГ). Возрастает содержание провоспалительных фракций ПГ и снижается рН синовиальной жидкости [51]. Все это приводит к повреждению межклеточного матрикса. Вследствие нарушения смазывающих и защитных свойств матрикса, чрезмерные силы сдвига при движении сустава могут вызвать фибрилляцию и разрывы коллагеновой сети на поверхности хрящевой и синовиальной ткани. Натяжение и деформация синовиальной оболочки при движении сустава ведет к повреждению гиалоцитов. Болевые рецепторы подвергаются раздражению

[4].

Избыточные механические нагрузки на сустав также являются важным фактором развития OA. Было выявлено, что участки хряща, подвергающиеся повышенной нагрузке при движениях, имеют большее содержание протеогликанов по сравнению с менее нагружаемыми зонами [122]. Помимо прямого повреждения хряща избыточное механическое воздействие приводит к активации синтеза провоспалительных цитокинов и ММП [185]. Было показано, что интенсивное механическое воздействие оказывает провоспалительное влияние на хондроциты, приводя к активации фактора транскрипции, и вызывая синтез провоспалительных медиаторов [73].

Таким образом, сеть взаимодействий ферментов, цитокинов, продуктов распада матрикса и свободных радикалов приводит к снижению количества протеогликанов в хрящевой ткани (молекулярный уровень), нарушению архитектоники матрикса (макромолекулярный уровень), появлению микротрещин на поверхности хряща (микроскопический уровень) и его надрывам (макроскопический уровень) [17].

1.3. Биомаркеры OA

Оценить заболевание можно соответствующими функциональными (меры боли и функции) и структурными параметрами (рентгенография и магнитно-резонансная томография (MPT)), а также определением биомаркеров

в виде молекул или их фрагментов, образованных в результате тканевого метаболизма.

Традиционные факторы риска, такие как ИМТ и пол, также можно считать биомаркерами ОА, однако они не отражают сам патологический процесс. Необходимость создания более эффективной терапии стимулировала поиск и разработку более чувствительных маркеров ОА для использования в сочетании с традиционной рентгенографией, или в качестве её замены.

В качестве биохимических маркеров этого процесса могут быть использованы молекулы, выделяющиеся в биологические жидкости при протеолитическом расщеплении суставного хряща, субхондральной кости и синовиальной ткани.

Вероятно, оптимальным биологическим материалом для исследования ОА является синовиальная жидкость, так как имеется возможность оценки метаболизма в конкретном суставе. Однако трудности в получении материала зачастую ставят под сомнение возможность проведения эксперимента. Изучение сыворотки является менее чувствительными, чем синовиальной жидкости, но его использование в клинических исследованиях, разработке лекарственных средств и в экспериментальных работах на моделях животных увеличивается [231].

При развитии дегенеративно-дистрофических поражений суставов происходит альтерация метаболизма протеогликанов системного характера. В эксперименте на животных с моделью дегенеративно-дистрофических изменений суставов было показано, что существует прямая корреляционная зависимость между показателями обмена гликозаминогликанов суставного хряща и синовиальной жидкости, и обратная - между показателями синовиальной жидкости и сыворотки крови. По некоторым данным, наиболее клинически значимыми показателями для лабораторной диагностики ОА являются показатели уроновых кислот, общего белка, белковых фракций и сиаловых кислот. Показатели возраста пациента, наличие кисты Бейкера,

дисплазии и травмы в анамнезе не влияли на изменение данных биохимических показателей синовии. Однако были выявлены половые различия: в группе пациентов-мужчин степень сульфатирования гликозаминогликанов оказалась достоверно выше, а концентрация уроновых кислот ниже, по сравнению с таковыми у пациентов-женщин [38].

Американское общество по биомаркерам OA в 2006 г. предложило классификацию «BIPED» (Burden of Disease, Investigative, Prognostic, Efficacy of Intervention and Diagnostic), согласно которой, маркеры OA можно разделить на пять категорий в зависимости от целей применения: маркеры тяжести болезней, исследовательские, прогностические, эффективности лечения и диагностики болезни [101]. В 2010 г. OARSI (Osteoarthritis Research Society International) организовала Глобальную инициативу биомаркеров OA. Инициативой эта классификация была расширена до шести категорий - включены маркеры безопасности лечения [150].

Поскольку коллаген типа II и аггрекан - основные белки матрицы хряща, биохимические маркеры базируются, главным образом, на иммунологических реактивах, обнаруживающих их синтез и деградацию. Наибольших успехов добились в развитии иммунологических исследований, обнаруживающих различные фрагменты аггрекана, образованные под действием ММП и аггреканаз [91].

Уровень протеогликана аггрекана повышается в синовиальной жидкости и сыворотке крови у больных OA с наибольшей продолжительностью заболевания и максимальной потерей хряща. Сывороточный уровень аггрекана чаще повышается при ревматоидном артрите, чем при OA и, вероятно, связан с увеличенным синтезом аггрекана в больных суставах. Содержание этого маркера в синовиальной жидкости обратно пропорционально уровню кератан сульфата [90].

На примере травматического OA была показана высокая информативность определения фрагментов аггрекана. Их уровень повышался

сразу же после травмы и сохранялся увеличенным в течение 2 лет. Это обусловлено повышением активности аггреканазы [208]. При ранней деградации хряща происходит ускорение обмена аггрекана. Однако, по некоторым данным, уровень сульфатированных глизаминогликанов при раннем ОА не отличался от показателей контрольной группы (больные с переломом шейки бедра) [146].

По результатам исследования синовиальной жидкости и хряща у 141 пациентов с менискэктомией, не было выявлено значимой корреляции между уровнем фрагментов аггрекана и прогрессированием остеофитоза. Снижение количества аггрекана в течение долгого времени было связано лишь с риском усиления болевого синдрома [213].

Однако в работе S.A. Mazzuca et al. маркеры синтеза и деградации коллагена типа II и обмена протеогликана аггрекана не были признаны прогностически значимыми для ОА коленного сустава, хотя обнаружена значимая корреляция между последовательными концентрациями протеогликана аггрекана и прогрессированием ОА [85].

Олигомерный матриксный белок хряща (COMP) повышен у пациентов с ОА КС и чувствителен к прогрессированию ОА [110, 198].

Было выявлено повышение титра антител к ХС хряща у больных ОА. При этом наиболее высокое содержание антител характерно для тяжелых форм ОА с множественным поражением суставов, быстропрогрессирующим течением и наличием вторичного синовита. Обнаружена взаимосвязь уровня антител к ХС хряща в сыворотке крови больных ОА с эффективностью лечения хондропротекторными препаратами. При этом происходит уменьшение уровня антител к ХС, которое коррелирует с клиническим улучшением. Это позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля эффективности хондромодулирующей терапии [21].

Исследование биомаркеров сыворотки, мочи и генетических маркеров отражает состояние всего организма, а не только единственного сустава. Для

оценки структурных изменений в таких исследованиях можно использовать рентгенографию нескольких суставов. Для оценки боли - определение других факторов, влияющих на неё, такие как настроение, катастрофическое поведение, социально-экономический статус, и т.д. [167].

На сегодняшний день нет биомаркеров, полностью отражающих течение ОА. Из-за сложности механизмов, вовлеченных в процесс, эффективный контроль метаболизма хряща может обеспечить только комбинация биохимических маркеров, отражающих различные аспекты синтеза и деградации матричных молекул. Для повышения точности оценки ОА рекомендуется использовать сочетание нескольких биомаркеров с рентгенографическим или МР-исследованием.

1.4. Инструментальная диагностика ОА

«Золотым стандартом» диагностики ОА принято считать рентгенографию. К основным рентгенологическим критериям ОА относят сужение суставной щели, остеосклероз и остеофитоз. Для определения стадии развития ОА в России используют классификацию J. Kellgren и J. Lawrence (1952). Она основана на оценке степени выраженности таких симптомов заболевания, как сужение суставной щели и величина краевых костных разрастаний [147].

Оценка ширины суставной щели в определенной степени субъективна, что может вызвать определенные разногласия в оценке стадии развития ОА. Это становится особенно актуальным в связи с широким применением хондропротективных препаратов и необходимости оценки эффективности базисной терапии.

При проведении рентгенографического исследования следует учитывать, что положение КС, расстояние между ним и пленкой, а так же направление пучка рентгеновских лучей способны существенно сказаться на изображении суставной щели. При ОА КС суставная щель в положении лежа может быть значимо шире, чем в положении стоя [13].

Рентгенография суставов при OA имеет ряд преимуществ, прежде всего, это простота и доступность. Однако данный метод исследования позволяет определить поражение суставов при вовлечении в патологический процесс только костных тканей, когда эти изменения уже необратимы и трудны для лечения. Метод рентгенографии отражает лишь уменьшение объема суставного хряща, тогда как на начальных стадиях заболевания изменения хряща характеризуются качественными изменениями. Данный метод исследования является нечувствительным для выявления ранних признаков OA и его краткосрочной прогрессии. Кроме того, результаты могут быть как ложноположительными, так и ложноотрицательными. Рентгенографическая картина плохо коррелирует с функциональными нарушениями сустава.

Для более точной диагностики, оценки динамики заболевания и эффективности лечения необходима визуализация хрящевой ткани суставов. Такие возможности открывает использование МРТ - одного из самых современных методов исследования хрящевой ткани. МРТ обеспечивает хорошее контрастирование мягких тканей, свободный выбор плоскости и трехмерный характер изображения, отсутствие лучевой нагрузки, а также артефактов от костных структур и воздуха [45, 109].

В настоящее время метод МРТ признан лучшим неинвазивным способом визуализации суставов. МРТ позволяет достаточно точно оценить не только толщину, объем и степень потери суставного хряща у пациентов с OA, но и визуализировать изменения во внутри- и периартикулярных структурах, а также в субходральной кости. Кроме того, МРТ позволяет выявить минимальное количество жидкости в полости сустава, зоны отека костномозгового вещества и признаки остеонекроза уже на начальных стадиях патологического процесса.

По некоторым данным, МРТ выявляет степень поражения суставного хряща с вероятностью около 90%, при этом вероятность гипо- или гипердиагностики около 10% [40]. Изменения суставного хряща медиального

отдела бедренно-большеберцового сочленения, выявленные артроскопически, обнаруживаются с помощью МРТ в 91% случаев. Чувствительность МРТ, выполненной во фронтальной и сагиттальной плоскостях, при оценке дефектов хряща составляет 94%, а специфичность - 99% по сравнению с артроскопией [76].

Однако по данным крупного метаанализа (20 исследований, 1220 пациентов), МРТ обладает достаточно высокой специфичностью для диагностики OA, но умеренной чувствительностью по сравнению со стандартной рентгенографией. Чувствительность данного метода оказалась ниже текущих клинико-диагностических стандартов. Авторы рекомендуют опираться на рентгенографию для диагностики OA [217].

Перспективным направлением использования МРТ является поиск признаков, служащих признаками быстрого прогрессирования OA. Одним из таких факторов является отек костного мозга. Было показано, что вероятность тотального эндопротезирования КС при OA выше у больных с отеком костного мозга и зависит от степени его выраженности [196]. Выявлена значимая корреляция между присутствием краевых остеофитов на рентгенограммах и МРТ выявляемыми дефектами хряща [105].

В настоящее время нет стандартизованных программ для вычисления объема хряща по данным МРТ. Невозможно полностью избавиться от погрешностей измерений. Однако метод МРТ является наиболее перспективным для ранней диагностики OA, позволяет выделить факторы риска возникновения и прогрессирования заболевания, а так же проводить оценку эффективности хондропротективной терапии.

1.5. Возможности регенерации хрящевой ткани при OA

Основными компонентами суставного хряща являются вода, коллаген II типа и протеогликаны. Остальные составляющие - белки, липиды, фосфолипиды другие соединения [175]. Функционально и структурно хрящ можно разделить на четыре зоны: поверхностную, среднюю, глубокую и зону

окаменелого хряща. Первая зона обеспечивает гладкую скользящую поверхность и составляет от 10 до 20% толщины суставного хряща. Здесь находится самое высокое содержание коллагена [165] и содержится относительно немного протеогликанов [232]. Средняя зона составляет от 40 до 60% от объема хряща. Она способна сильнее сжиматься, чем поверхностная. Волокна коллагена здесь менее организованы. Глубокая зона составляет около 30% хряща, состоит из волокон коллагена большого диаметра, ориентированных перпендикулярно поверхности сустава. Данный слой содержит самое большое количество протеогликанов и высокую способность к сжиманию. Окаменелый хрящ прилегает к поверхности кости, содержит мелкие клетки и соли апатита [165].

Наиболее распространенным из протеогликанов хряща является аггрекан. Он состоит из центрального основного белка, включающего более 2400 аминокислот, и ковалентно связаных с ним линейных цепей хондроитин-4-сульфата, хондроитин-6-сульфата и кератан сульфата [206]. Молекулы аггрекана соединяются с ГК с образованием агрегата длиной до 8 мкм. Структура аггрекана обеспечивает высокую гидрофобность и низкую вязкость, что делает его идеальной молекулой для противодействия нагрузке на сустав [194].

Основные клетки хрящевой ткани — хондробласты и хондроциты. Хондробласты - это молодые, малодифференцированные клетки, расположенные вблизи надхрящницы. Они лежат поодиночке и характеризуются округлой формой с неровными краями. Среди клеточных органелл хондробластов преобладают органеллы синтеза, такие как рибосомы и полисомы, гранулярная эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи и митохондрии. Структура данных клеток указывает на то, .что они обладают высокой метаболической активностью, в частности, связанной с синтезом межклеточного вещества. Было обнаружено, что часть хондробластов, находящаяся под надхрящницей, не утратила способность к делению.

Хондроциты — это зрелые клетки, занимающие центральные участки хряща. Они лежат в хрящевых тканях изогенными группами по 2, 4 и 8 клеток. Хондроциты утратили способность к делению и синтезу межклеточного вещества. При разрушении хрящевой ткани обнаруживаются хондрокласты -крупные клетки, содержащие в цитоплазме несколько ядер. Их функция связана с активацией процессов дегенерации хряща, участием в фагоцитозе и лизисе фрагментов разрушенных клеток и компонентов матрикса хряща [12].

Коллаген хрящей обновляется медленно - на 50% за 10 лет. Удаление части матрикса вызывает повышение интенсивности биосинтеза недостающих в нем макромолекул. Одновременно с этим процессом усиливается пролиферация хондроцитов. Однако самостоятельное восстановление хрящевой ткани никогда не бывает полным. На месте погибшего хряща развивается рубцовая ткань. Было обнаружено, что при повреждении внутрисуставного хряща источниками регенерации являются: сам хрящ, синовиальная оболочка сустава, костные клетки и клетки костного мозга. При этом качество новой хрящевой ткани уступает качеству прежней.

Каковы возможности регенерации хряща? Ранее исследователями отвергалась возможность восстановления хрящевой ткани. Её слабая регенерация может быть обусловлена малым числом хондроцитов на единицу массы хрящевой ткани.

В экспериментальных и клинических работах было обнаружено, что введение соматотропного гормона стимулировало деление хондроцитов. Однако данный препарат нельзя применять местно, поскольку он действует опосредованно через образование в печени инсулиноподобного фактора роста, а его парентеральное введение вызывает рост не только поврежденных хрящей, но и нормальных. Анаболические стероиды ускоряют физиологическую регенерацию тканей, потенцируют действие инсулина и других эндогенных анаболических факторов, а так же блокируют действие катаболических

гормонов. Однако до сих пор не разработаны лекарственные формы анаболических стероидов для локального применения.

В экспериментах было показано, что хондроциты при ОА обладают очень низкой пролиферативной активностью, в отличие от нормальных хондроцитов, которые вообще не способны к делению [173]. Обратимость данных изменений активности и дифференцировки хондроцитов была продемонстрирована как in vitro, так и in vivo [176, 190]. Способность данных клеток к синтезу компонентов матрикса в поврежденных патологическим процессом зонах хрящевой ткани позволяет расчитывать на возможность её восстановления под действием структурно-модифицирующей терапии [88].

1.6. Традиционные методы лечения ОА КС

Основные задачи лечения ОА заключаются в устранении внешних причин, способствующих развитию заболевания и его прогрессированию; уменьшении проявлений реактивного артрита; создании условий для улучшения обмена в суставном хряще и восстановления функции пораженных суставов.

Европейской антиревматической лигой (EULAR) для лечения О А рекомендовано применять симптом-модифицирующие препараты: парацетамол, НПВП, местные аппликации, опиоидные анальгетики и структурно-модифицирующие: глюкозамина сульфат, ХС, неомыляемые соединения авокадо/сои, диацереин и ГК [127].

Парацетамол применяют только в случае легкой или умеренной боли при отсутствии признаков воспаления. Он фигурирует как препарат первого выбора для обезболивания при ОА КС [138].

НПВП уменьшают боль, припухлость, скованность и улучшают функцию суставов. Препараты данной группы показаны пациентам, не ответившим на терапию парацетамолом. У больных с повышенным риском поражений желудочно-кишечного тракта должны использоваться неселективные НПВП в

сочетании с гастропротективными препаратами или селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Опиоидные анальгетики могут быть назначены пациентам, которым противопоказаны НПВП, являются неэффективными или плохо переносимыми [127].

Реально можно оценить различия в токсичности препаратов, поскольку четкого доказательства преимущества одного НПВП перед другим нет [3]. Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные поражения, которые проявляются диспепсией, развитием эрозивного гастрита, дуоденита, язв и их прободением, желудочными кровотечениями. Частота нежелательных желудочно-кишечных проявлений коррелирует с возрастом больных. Помимо того, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 лучше переносятся пациентами с ОА из-за уменьшения частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и печени [134], данные препараты не влияют на синтез гликозаминогликанов и способны положительно действовать на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии ЦОГ-2 [69].

Воздействие НПВП на метаболизм хрящевой ткани является многоплановым. Некоторые препараты данной группы оказывают негативное воздействие на синтез матрикса хрящевой ткани и этим способствуют прогрессированию ОА, другие обладают хондронейтральным, а третьи -хондропротективным действием. Ибупрофен, напроксен и салицилаты ингибируют синтез основных компонентов матрикса хряща, в том числе синтез протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната. Индометацин угнетает синтез коллагена II типа, протеогликанов и ГК хондроцитами, а так же способствует преждевременной гибели хондроцитов [114]. Напроксен уменьшает в суставном хряще содержание протеогликанов и влияет на активность ММП. Негативное действие НПВП на хрящевую ткань осуществляется так же за счет нарушения окислительного фосфорилирования в

митохондриях, активации цАМФ-зависимой киназы А и нарушения белок -белковых взаимодействий на уровне мембраны клетки. Показано, что при длительной терапии диклофенаком происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [229]. Большинство НПВП ингибируют апоптоз клеток, индуцированный оксидом азота, причем независимо от влияния на ЦОГ-2 и продукцию ПГ Е2.

Некоторые представители данного класса препаратов стимулируют анаболические функции хряща, ингибируя выработку ИЛ-1 и экспрессию рецептора этого цитокина. Они способствуют повышению интенсивности синтеза факторов роста, в том числе трансформирующий фактор роста-1, замедляют деградацию аггрекана, тормозят катаболизм хрящевой ткани, нейтрализуют действие ММП и уменьшают интенсивность апоптоза хондроцитов [141]. К препаратам с подобным действием относятся мелоксикам, ацеклофенак и кетопрофен [123, 179].

Внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов (ГКС) занимают одни из лидирующих позиций по частоте использования среди других лекарственных средств [202]. Относительным противопоказанием к внутрисуставной инъекции является недостаточное или кратковременное действие двух предыдущих инъекций препаратов данной группы [22].

Следует отметить, что болезнь-модифицирующая терапия у больных OA КС должна начинаться на ранних стадиях заболевания, в том числе и на «дорентгенологической» [54].

1.7. Особенности действия ХС при OA КС

Структурно-модифицирующие препараты влияют на замедление темпов прогрессирования OA, стабилизацию структурных изменений в хрящевой ткани, а так же профилактику изменений в непораженных суставах.

Симптоматические препараты медленного действия (symhtomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA)) для лечения больных с OA -генерическое название группы препаратов, включающей ХС, глюкозамин

сульфат, диацереин и ГК. Отличительной особенностью представителей данного класса является время наступления эффекта, обычно через 2-8 недель от начала терапии, и сохранение эффекта в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, что позволяет использовать их прерывистыми курсами различной продолжительности [7, 227].

ХС ((C6H14N05)2S04 х 2 NaCL) был получен из хряща в 1884 году, но природа его моноз и структуры была описана в 1925 году. ХС относится к естественным компонентам межклеточного вещества гиалинового хряща, наряду с глюкозамин сульфатом и ГК. По химической структуре - это сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-ом и 6-ом положениях: хондроитин- 4—сульфат и хондроитин- 6-сульфат. Молекулярная масса от 6 до 50 кДа. Полисахаридные цепи с помощью ковалентных связей с белками образуют протеогликаны. Молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, благодаря чему участвует в транспорте воды, липидов и аминокислот в аваскулярных участках хряща, что обеспечивает вязкоэластичные и механические свойства хрящевой ткани [87].

Для естесственного компанента хрящевой ткани трудно отделить экзогенно поступившее вещество от эндогенного, поэтому расчет фармакокинетических характеристик ХС затруднен. По некоторым данным, биодоступность интактного низкомолекулярного ХС составляет лишь около 5% и не превышает 10 - 13% [215, 228]. В экспериментах на животных время достижения максимальной концентрации при приеме ХС в виде препарата «Структум» составляло около 3 часов, значения этого параметра варьировали в пределах от 48 до 68 мкг/мл [64]. Период полувыведения ХС составляет 15 часов, а равновесное состояние достигается через 3-4 дня [115]. Препарат выводится в основном почками через 24 часа и обладает высоким сродством к

хрящевой ткани. При приеме внутрь и после накожного применения ХС обнаруживается в синовиальной жидкости в небольших концентрациях [225]. В исследованиях in vitro данный препарат захватывался хондроцитами и включался в состав матрикса [189].

Механизмы действия ХС при OA до конца не ясны, однако предполагают, что они связаны не с физико-химическими, а с биологическими свойствами молекулы.

В соответствии со структурой дисахаридных единиц, выделяют 6 классов ХС: А, В, С, D, Е и iE (i-идуроновая кислота).

Структурное разнообразие ХС, сравнимое с гепарансульфатами, обеспечивается за счет включения в состав глизаминогликановых цепей дисахаридных единиц разной структуры и сульфатированных по различным положениям. Такое структурное разнообразие обеспечивает широкий круг функций, таких как участие в регуляции роста, развития и клеточной пролиферации [184].

В исследованиях in vitro были получены доказательства того, что ХС обладает противовоспалительной активностью, направленной по большей мере на клеточный компонент воспаления. ХС стимулирует синтез ГК и протеогликанов, а так же ингибирует действие протеолитических ферментов [83]. В экспериментальных исследованиях на животных было установлено, что введение кроликам перорально или внутримышечно ХС значительно повышало содержание протеогликанов хрящевой ткани по сравнению с контрольными животными, что свидетельствует о защитных свойствах препарата при повреждении хряща и его способности поддерживать ресинтез простагландинов матрикса [182].

Использование ХС улучшает микроцируляцию субхондральной кости за счет ингибиции связывания Е-селектина, синтеза липидов и мобилизации липидов, холестерина и фибрина в кровеносных сосудах субхондральной кости [18, 67, 68]. Уменьшается гиперэкспрессия провоспалительных медиаторов,

способствующих воспалительно-дегенеративным процессам в суставах и апоптозу хондроцитов, восполняющих синтез гликозаминогликанов. Они снижают активность ММП (коллагеназы, стромелизина и фосфолипазы А2) и провоспалительных цитокинов, что приводит к снижению активности воспалительного процесса в тканях сустава. Кроме того, они ускоряют анаболические процессы в хрящевом матриксе и создают возможность формирования устойчивого хряща. Одновременно увеличивается резистентность хондробластов и хондроцитов к действию провоспалительных цитокинов и к действию большинства НПВП [7].

По некоторым данным, через 3 месяца терапии препаратом ХС Структум происходила нормализация гомеостатических параметров синовиальной жидкости. Данный процесс выражался в снижении активности Р-гиалуронидазы и повышении содержания ГК, уменьшении активности креатинфосфокиназы, снижении скорости поглощения кислорода клетками синовиальной жидкости, уменьшении содержания провоспалительных фракций ПГ (ПГ А и ПГ Е) и повышении рН синовиальной жидкости до нижней границы нормы. Через месяц после прекращения терапии указанные параметры синовиальной жидкости оставались в пределах нормы [51].

Было выявлено, что выраженная локальная гипоксия хрящевой ткани, которая способствует развитию и хронизации воспалительного процесса в синовии КС при OA, успешно купируется ХС [71].

В культурах клеток было показано, что ХС дозозависимым образом подавляет активность аггреканаз. Подобный эффект наблюдался для гепарина, что может свидетельствовать о необходимости гликозаминогликанов для распознавания субстрата [178].

Была обнаружена способность ХС дозозависимым образом предотвращать разрушительное действие ИЛ-1 на хрящевую ткань. Данный препарат подавлял синтез синовиальными фибробластами коллагеназы, ПГ и

активность аггреканазы, нивелировал угнетение синтеза ГК, зависимое от ИЛ-1 [120, 155].

По некоторым данным, ХС способен увеличить содержание РНК в хондроцитах, повысить синтез протеогликанов и коллагена, ингибировать активность лейкоцитарной эластазы. Он увеличивает выработку хондроцитами ингибиторов ММП. В экспериментах на животных было показано, что введение ХС в небольших дозах приводило к уменьшению признаков воспалительного процесса в суставах, снижению синтеза антител к коллагену типа II, а в высоких дозах (1000 мг/кг) - к подавлению деструкции хряща [121].

На модели экспериментального ОА у мышей выявлено значимое уменьшение апоптоза хондроцитов при пероральном применении ХС [81].

По результатам годичного плацебо - контролируемого исследования у больных ОА КС была продемонстрирована возможность ХС воздействовать на метаболизм хряща, при котором отмечалось достоверное снижение маркеров распада хрящевой ткани (кератан сульфата) и костной (пиридинолина и дезоксипиридинолина). Симптом-модифицирующий эффект изучаемого препарата был зарегистрирован как снижение интенсивности боли по сравнению с монотерапией НПВП и улучшение функциональной способности суставов [70].

Прием ХС в терапевтических дозах (1000 мг/сут в течение 3 месяцев) приводило не только к восстановлению синтеза гликозаминогликанов, но и к отмене ИЛ-1-зависимых патологических эффектов. Это нормализовало синтетические процессы, уменьшало воспаление в суставе и купировало боли, связанные с воздействием свободных радикалов, агрессивных цитокинов, фрагментов фибронектина и ММП на болевые рецепторы при дефиците ГК [68].

Прием ХС при воспалении снижает синтез ПГ Е2 и ММП хондроцитами. Благоприятное воздействие ХС при ОА может быть обусловлено не только его действием на хрящевую ткань, но и на субхондральную кость [74]. В

экспериментах показано, что ХС ингибирует синтез ММП-3 хондроцитами, индуцированный интерлейкином-lb, на 28% [93]. На модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП-9, являющегося пусковым моментом хрящевой и костной деградации [119]. Было продемонстрировано, что ХС снижает в хондроцитах ММП-13, индуцированную липополисахаридами, что сопровождается уменьшением активации р38 митоген-активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы [86].

Обработка клеток ХС, как в комбинации с трансформирующим фактором роста - бета, так и отдельно, приводила к значительному снижению уровня фосфорилирования. ХС участвовал в сигнальном механизме обратной и перекрестной связей с трансформирующим фактором роста - бета, что может являться основой для положительных анаболических эффектов данного вещества [86].

ХС стимулирует продукцию высокомолекулярной ГК синовиоцитами через регуляцию т-РНК для синтаз ГК HAS-1, HAS-2 и HAS-3 [97].

При адыовантном артрите у крыс, вызванном внутрикожной инъекцией. инактивированной Mycobacterium butyricum, ХС эффективно замедлял развитие патологического процесса и приводил к существенному уменьшению его выраженности. Данные эффекты были подтверждены улучшением деятельности у-глутамилтрансферазы и антиокислительного статуса. ХС также был способен уменьшить продукцию провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка плазмы крови, деятельность фагоцитов и внутриклеточную окислительную активность нейтрофилов [94].

Все эти данные указывают на возможное хондромодулирующее действие ХС при ОА, связанное с уменьшением катаболических и усилением анаболических процессов в хрящевой ткани.

Следует подчеркнуть высокую безопасность применения ХС, отмеченную во многих исследованиях. ХС является одним из самых безопасных лекарственных средств для лечения ОА по оценке EULAR. Он имеет значение

токсичности, равное 6 по 100 бальной шкале [127]. Клинические исследования данного вещества не выявили каких-либо значимых побочных эффектов или возможности передозировки препарата при длительном его применении [139]. Однако для беременных и лактирующих женщин безопасность ХС окончательно не определена. Не рекомендовано назначение данного препарата пациентам с гемофилией, с острыми заболеваниями печени и почек. ХС обладает слабо выраженными антикоагулянтными свойствами, практически не проявляющимися при пероральном приеме [75]. ХС практически не взаимодействует с другими препаратами, хотя имеется возможность усиления действия антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов и фибринолитиков, что требует частого контроля показателей свертывания крови при совместном применении с данными лекарственными средствами.

В отношении модификации симптомов ОА уровень доказательности эффективности ХС 1А. В рекомендациях ЕЦЬАЕ. [126, 127] для ОА КС и тазобедренных суставов отмечается симптом-модифицирующий и структурно-модифицирующий эффекты ХС, подтвержденные данными мета-анализов [160]. Симптом-модифицирующий эффект данного вещества, регистрируется как понижение боли по сравнению с монотерапией НПВП, снижение потребности в НПВП и улучшение функциональной способности суставов [1, 24, 25, 27, 36, 46, 58, 70, 98, 116, 154].

В систематический обзор 2003 года было включено 11 рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность перорального приема ХС сроком не менее 4 недель (775 больных). Было выявлено, что ХС уменьшал симптомы ОА эффективнее, чем плацебо или монотерапия парацетамолом и НПВП. Минимальное время до начала улучшения составляло 2 недели. В работе также подчеркивалась хорошая переносимость и безопасность ХС [205]..

В работе в. Вапа е1 а1. проанализированы результаты 7 рандомизированных клинических исследований применения ХС при ОА

тазобедренных суставов и КС. Выявлено достоверное уменьшение интенсивности боли в суставах и улучшение показателей по данным индекса Лекена [96].

В 2007 году был опубликован мета-анализ, целью которого было определение эффективности ХС в отношении болевого синдрома при OA [161]. В систематический обзор включались публикации вплоть до 30 ноября 2006 года (45 публикаций), которые отражали результаты 22 контролируемых клинических исследований, 20 из которых (3846 больных) внесли свой вклад в мета-анализ. В результате был отмечен небольшой эффект ХС по сравнению с плацебо.

В 2006 году на конференции Американской антиревматической лиги были представлены результаты рандомизированного контролируемого исследования «STOPP» (Study on Osteoarthritis Progression Prevention), которое проводилось в 38 центрах в 4 странах Европы и США (622 пациента) [186]. По дизайну - это двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. У больных основной группы использовался ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет. По результатам исследования, в группе плацебо сужение суставной щели составило 0,24 ± 0,03 мм, а в основной группе - 0,10 ± 0,03 мм. Была также обнаружена тенденция к большей эффективности ХС по показателям ВАШ и индекса WOMAC.

По данным 24-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ХС у больных с симптомным OA КС (307 больных), данный препарат оказался эффективнее плацебо в отношении уменьшения интенсивности боли, частоты ответа по критерию OMERACT-OARSI, оценке врачом и качеству жизни пациентов. Однако авторы делают заключение о невозможности демонстрации эффективности ХС по 2 объединенным основным критериям эффективности в данном рандомизированном контролируемом испытании. Ни по одному из исследуемых биохимических параметров (С-концевые перекрестно-связанные

телопептиды коллагена I типа сыворотки, С-концевые перекрестно-связанные телопептиды коллагена II типа мочи и ГК сыворотки крови) не было выявлено различий между группами. Переносимость была удовлетворительной, как ХС, так и плацебо [116].

В некоторых исследованиях отмечено положительное влияние ХС на такие показатели тяжести ОА, как отек, болезненность при пальпации суставов, объем движений и количество обострений в год [95, 124]. Многоцентровое двойное плацебо-контролируемое клиническое исследование у больных ОА КС по сравнительному изучению эффективности ХС, глюкозамина гидрохлорида, целекоксиба, комбинации ХС и глюкозамина с плацебо проведено в 2006 году в США под эгидой Национального института здоровья. Каждая из 5 групп пациентов с О А насчитывала более 300 пациентов. Было выявлено сходное симптоматическое действие ХС и плацебо. Однако, в отличие от других препаратов, только ХС значимо уменьшал припухание и количество выпота в суставах по сравнению с плацебо [136].

В 2006 году в России проводилось исследование клинической эффективности и переносимости ХС у 555 пациентов с ОА КС и тазобедренных суставов в многоцентровом открытом рандомизированном 6-месячном испытании [25]. Достоверное снижение функционального индекса Лекена было отмечено через 3 месяца от начала терапии ХС и нарастало к 6-му месяцу. Выявлено отчетливое влияние изучаемого препарата на интенсивность боли при движении и в покое. При этом у половины больных с ОА коленного или тазобедренного суставов положительная оценка эффективности терапии по мнению врача и пациента практически совпадали. Переносимость ХС была оценена как «очень хорошая». Лишь у 2,1% пациентов выявлены нежелательные явления, которые проявлялись гастралгией, обострением хронического холецистита, отечностью голеней и аллергическими реакциями. Эффективность ХС в замедлении прогрессирования ОА коленных и

тазобедренных суставов, а также симптом-модифицирующее действие, были отмечены в ряде научных работ [2, 6, 14, 23, 24, 25, 37, 46, 92, 95, 186, 207].

Замедление сужения суставной щели КС у 622 больных продемонстрировано в плацебо-контролируемом двухлетнем исследовании. Были получены данные о возможности уменьшения прогрессирования ОА суставов пальцев [210].

В исследовании D. Uebelhart et al. оценивали прием ХС в дозе 800 мг/сут курсами по 3 месяца дважды в год по сравнению с плацебо. Было включено 120 больных с гонартрозом, оценивалось влияние на индекс Лекена, рентгенограммы КС в положении стоя. Прием ХС приводил к более выраженному снижению показателей индекса Лекена по сравнению группой плацебо. Через 1 год терапии плацебо было выявлено значимое сужение суставной щели, при этом в группе ХС сужения суставной щели не наблюдалось [145].

В исследовании, проведенном В. Michel et al., в качестве основного критерия оценки эффективности ХС использовалась структурная конечная точка (рентгенологическая динамика изменения ширины суставной щели) [92]. Выявлено, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет оказывает статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у пациентов с ОА КС.

ХС задерживает темпы прогрессирования ОА, в частности деградацию гиалинового хряща, и является одним из препаратов, который обладает как симптом-модифицирующим, так и структурно-модифицирующим действием, что было зафиксировано в новых рекомендациях по лечению ОА [168].

В 2009 году H.L. Young et al. опубликовали данные мета-анализа, в который были включены 6 исследований (1502 больных ОА). Полученные данные подтвердили способность ХС замедлять рентгенологическое прогрессирование О А в течение 2-3 лет лечения этим препаратом [117].

Однако следует учитывать то, что хондропротекторы необходимо назначать своевременно, на ранних стадиях болезни - еще до того, как хрящевой ткани не останется совсем и нечего будет "протестировать", поэтому наибольшего эффекта от хондропротективной терапии можно ожидать на I-II рентгенологических стадиях болезни [31].

По данным ряда исследований, назначение ХС является фармакоэкономически обоснованным, т.к. снижает общую стоимость лечения больных ОА [57, 61].

Было показано, что прямые расходы на лекарственную терапию при применении Структума выше по сравнению с таковыми в случае использования НПВП. Вместе с тем, обращает на себя внимание одновременное значительное уменьшение расходов на сопутствующую терапию НПВП и связанную с ней терапию нежелательных лекарственных реакций. Таким образом, результаты многоцентрового исследования доказали фармакоэкономическую обоснованность назначения ХС при ОА [61].

Представленные данные позволяют сохранить твердую позицию ХС в международных рекомендациях 2008 года, назначение которого при ОА является целесообразным [168]. Однако некоторые исследователи подвергают сомнению возможность симптоматического и структурно-модифицирующего действия ХС. В 2007 году был опубликован мета-анализ (20 исследований, которые включено 3846 пациентов), выявивший высокую степень разнородности среди испытаний. По полученным данным, симптоматическое действие ХС являлось минимальным или несуществующим, поэтому авторы указали на низкую обоснованность использования ХС в обычной клинической практике [161].

1.8 Особенности действия ГК при ОА КС

Вискосупплементарная терапия ГК может служить альтернативой для пациентов с ОА, у которых НПВП и пероральные хондропротекторы не купируют болевой синдром. Особое место препаратов данной группы среди

хондропротекторов обусловлено особенностью введения - непосредственно в пораженные суставы [5, 8, 53]. В норме в синовиальной жидкости ГК присутствует в концентрации 2,5 - 3,5 мг/мл и имеет среднюю молекулярную массу от 4000 до 7000 кДа. При ОА концентрация ГК уменьшается до 0,8-2 мг/мл, а молекулярная масса снижается до 1000-3000 кДа. В настоящее время в клинической практике используют препараты ГК разной молекулярной массы (от 500 до 6000 кДа) и концентрации действующего вещества - Ферматрон, Остенил, Синокром, Синвиск, Дыоралан и др. Данная группа препаратов представляется как «имплантаты» синовиальной жидкости.

В природе ГК широко распространена. Она содержится в капсулах Streptococcus, в тканях беспозвоночных и позвоночных животных [132]. У млекопитающих ГК находится в коже, скелетной ткани, синовиальной жидкости, пупочном канатике и в стекловидном теле глаза [133].

В растворе ГК имеет вытянутую форму - это полимер длиной около 2 мкм. Он содержит в среднем 104 дисахаридных единиц GlcNAc-GlcUA (от 105 до 107 Да) [108]. Молекулы ГК образовывают запутанную ситоподобную структуру. При концентрации 10 мг/мл вязкость ГК составляет 5000, что придает тканям, в которых ГК присутствует в высокой концентрации, упругость. ГК является биологическим любрикантом - она уменьшает трение при движениях и обеспечивает упругость в статических условиях, а также способствует поддержанию гомеостаза воды, является своеобразным фильтром и регулирует распределение белков плазмы крови [132].

Гиалуронат натрия - это биополимер, состоящий из повторяющихся звеньев дисахарида N-ацетилглюкозаминовой и глюкороновой кислот. Хотя он синтезируется Streptococcus equi, было показано, что он соответствует гиалуронату натрия, который синтезируется в организме человека. ГК выполняет различные функции, в том числе эффект смазки, регуляцию водного баланса и распределение напряжения через вязкоупругие свойства. В настоящее время механизм уменьшения интенсивности боли в пораженном

суставе после введения ГК окончательно не установлен [163]. Полагают, что существуют физиологические механизмы, обеспечивающие длительный эффект после введения препаратов ГК, учитывая то, что даже высокомолекулярная экзогенная ГК обнаруживается в синовиальной жидкости не более 10 суток после введения. При этом структурное, а не только любрикантное действие препарата на суставной хрящ предполагает продолжительность достигнутого клинического эффекта [33]. В исследовании по культивированию синовиальных фибробластов от больных ОА КС, было установлено, что введение в пораженный сустав экзогенной ГК способствует повышению синтеза эндогенной ГК [30].

Было показано, что вновь синтезируемая ГК в синовиальной жидкости связывается с хондроцитами с помощью С044-подобных рецепторов [149]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ФНО-а) стимулируют экспрессию гиалуронансинтетазы, которая приводит к фрагментации ГК и прогрессированию деструкции хряща [181]. Было выявлено, что на фоне применения ГК повышаются защитные и удар-адсорбирующие свойства синовиальной жидкости, ингибирование продукции провоспалительных цитокинов и ПГ, а так же стимуляция анаболических и замедление катаболических процессов в матриксе хряща [35, 230].

В настоящее время имеется доказательная база, подтверждающая эффективность ГК в отношении уменьшения болевого синдрома (1В) и увеличения функциональной активности пораженных суставов (1В) у больных ОА КС [127, 192].

Внутрисуставное введение препарата ГК (Остенил) оказывало выраженное уменьшение болевого синдрома, степени тяжести гонартроза и функции КС у больных ОА, улучшая указанные параметры у 84% больных [40]. Эффективность препаратов ГК и улучшение качества жизни у пациентов с О А КС на фоне их применения были продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях [8, 34, 35, 40, 148].

По данным И.В. Меньшиковой, показатели артрологического статуса (ВАШ, индекс Лекена, индекс ^УОМАС, индекс БАР, оценка выраженности симптомов болезни пациентом и врачом, потребность в НПВП) значительно улучшились у 60% больных ОА КС, получающих терапию препаратами ГК. В 2 раза снизились показатели боли и скованности в КС, улучшилось функциональное состояние больных. Степень тяжести ОА по индексу Лекена уменьшилась на 2 ступени. 20% пациентов отказались от приема НПВП и еще 32% перешли к их эпизодическому применению. Через 12 месяцев наблюдения показатели артрологического статуса испытуемых вновь ухудшались, но не достигали исходных значений [39].

По данным В.В. Блинниковой, внутрисуставное введение ГК приводило к уменьшению выраженности системных метаболических нарушений и общей активности воспалительного процесса у животных с адъювантным артритом [10].

В настоящее время ГК определяется, как лечение, модифицирующее симптомы заболевания, и рекомендуется для пациентов, не ответивших на другие виды терапии или не переносящих НПВП [3]. При этом вероятность положительного ответа на введение ГК выше у больных с более легким течением заболевания. При выраженном сужении суставной щели вероятность хорошего ответа на лечение остается низкой.

Результаты сравнительных исследований внутрисуставных инъекций ГК и ГКС у больных с ОА продемонстрировали их сопоставимую эффективность, однако после применения ГК ремиссия заболевания была более длительной [204].

В ряде исследований совместного применения пероральных хондропротекторов и внутрисуставного введения препаратов ГК отмечено более выраженное снижение болевых индексов и улучшение функционального состояния при использовании комбинированной терапии. Положительный

симптоматический эффект комбинированной терапии сохранялся от 6 до 12 месяцев, хотя и уменьшался с течением времени [40, 42].

По данным открытого клинического исследования (60 больных OA КС), в котором изучалась эффективность препаратов ГК (Синокром) и ХС, уменьшение интенсивности боли было зафиксировано на фоне приема ХС, а также при совместном применении ХС и внутрисуставном введении препаратов ГК. При этом выраженность и длительность эффекта оказалась выше у пациентов 2 группы. По результатам проведенного лечения 20% больных 1-й группы и 33,3% 2-й группы смогли полностью отказаться от НПВП. Авторы отмечают хорошую переносимость комплексной терапии [47].

В открытом контролируемом рандомизированном исследовании по изучению эффективности и безопасности раствора ГК для внутрисуставного введения GO-ON (натрия гиалуронат 1%) принимали участие 40 больных OA КС II-III стадии по Келлгрену. Было обнаружено, что внутрисуставное введение данного препарата уменьшало выраженность болевого синдрома и улучшало функциональное состояние пораженного сустава. Авторы рекомендуют внутрисуставное введение препаратов ГК больным с OA, много двигающимся, ведущим активный образ жизни, имеющим симптом хруста в КС, сужение суставных щелей по данным рентгенографии и при болевом синдроме, не купирующемся приемом НПВП [56].

По результатам пилотного исследования (32 больных в возрасте от 42 до 63 лет с OA КС I—III рентгенологической стадии), в котором сравнивалась эффективность глюкозамина сульфата и его комбинации с ГК (Синокром), у большинства пациентов отмечено уменьшение интенсивности болей в пораженном суставе, более выраженное у пациентов группы комбинированной терапии. Отмечена хорошая переносимость терапии. Авторы указывают, что длительность перерывов между отдельными курсами лечения препаратами ГК зависит от нарастания болевого синдрома и может составлять от 4 до 18 месяцев [33].

Нежелательные лекарственные реакции при внутрисуставном введении препаратов ГК выявляются редко - в среднем у 1-13% больных и носят, как правило, местный характер [103, 162]. Необходимо строго соблюдать правила введения подобных препаратов в полость сустава. Врачу необходимо обладать достаточной квалификацией, так как препараты ГК должны быть введены точно в суставную полость. Не рекомендуется пользоваться анестетиками, так как попадание их в полость сустава приводит к распаду препарата и снижению его лечебного эффекта [69].

Таким образом, в настоящее время создана большая доказательная база для препаратов ХС и ГК, основанная на многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Симптоматическое действие изучаемых препаратов не вызывает сомнений, однако данные о выраженности структурно-модифицирующего эффекта довольно противоречивы. В настоящее время остается нерешенной проблема замедления прогрессирования потери хрящевой ткани при ОА.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Пятых, Елена Анатольевна

выводы

1. Лечение препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата уменьшает выраженность болевого синдрома, степень тяжести гонартроза, улучшает функцию коленных суставов и функциональную активность, снижает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах у больных первичным гонартрозом через 12 месяцев после начала лечения.

2. По данным лабораторных и инструментальных методов исследования, лечение препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата достоверно замедляет распад аггрекана суставного хряща, сужение суставной щели и уменьшение толщины суставного хряща по сравнению с монотерапией нестероидными противовоспалительными препаратами.

3. Применение препаратов гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата является безопасным для больных, не вызывает тяжелых нежелательных лекарственных реакций, требующих отмены препарата и назначения специфического лечения. Встречаются местные реакции на введение препаратов гиалуроновой кислоты в виде покраснения кожи, чувства распирания и боли во время введения препарата (12,5%), а также появление болей в животе и изжоги при приеме препаратов хондроитин сульфата (7,5%).

4. При ретроспективном анализе историй болезни пациентов ревматологического отделения ОКБ г. Рязань с диагнозом «остеоартроз» выявлена недостаточная частота назначения болезнь-модифицирующих лекарственных препаратов (16,7%).

5. Комбинированное лечение препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата обладает достоверно более выраженным анальгетическим, противовоспалительным и структурно-модифицирующим действиями по сравнению с монотерапией данными препаратами и монотерапией нестероидными противовоспалительными препаратами, поэтому является оптимальным в базисной терапии первичного гонартроза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях повышения эффективности базисной терапии первичного гонартроза рекомендовано введение препаратов гиалуроновой кислоты внутрисуставно (курс от 3 до 5 инъекций с интервалом в 1 неделю) совместно с пероральным приемом препаратов хондроитин сульфата (по 500 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев).

2. Курс лечения препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата рекомендовано проводить 1 раз в 12 месяцев всем больным первичным гонартрозом на ранних стадиях заболевания при отсутствии противопоказаний.

3. Для оценки эффективности базисной терапии первичного гонартроза рекомендовано использовать рентгенографию и магнитно-резонансную томографию суставов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пятых, Елена Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Л.И. Применение локальных средств в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева, Н.Г. Кашеварова // РМЖ. - 2008. - № 24. - С. 1622 - 1628.

2. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11, № 9. - С. 1-5.

3. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 9. - С. 377 - 382.

4. Асамидинов А.Н. Остеоартроз коленного сустава: современные представления / А.Н. Асамидинов // Врач-аспирант. - 2007. - № 6 (21). - С. 436 -441.

5. Бадокин В.В. Локальная терапия остеоартроза / В.В. Бадокин, А.А. Годзенко, Ю.Л. Корсакова // Лечащий врач. - 2007. - № 10. - С. 2 - 4.

6. Бадокин В.В. Основные симптомомодифицирующие препараты замедленного действия в терапии остеоартроза /В.В. Бадокин // Consilium medicum. - 2010. - Т. 12, № 9. - С. 10 - 14.

7. Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза / В.В. Бадокин // РМЖ. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 1824 - 1828.

8. Беленький А.Г. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении остеоартроза / А.Г. Беленький. - М., 2005.

9. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. - М.: Медицина, 1988. - 238 с.

10. Блинникова В.В. Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия: дис. ... канд. мед. наук / В.В. Блинникова. - Саратов, 2006. - 165 с.

11. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994-1998 гг.) / В.А. Насонова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2000. - № 2. - С. 4 - 12.

12. Болезни суставов: руководство для врачей / В.И. Мазуров [и др.]; под ред. В.И. Мазурова. - СПб.: СпецЛит, 2008. - 397 с.

13. Бунчук Н.В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава / Н.В. Бунчук // Consilium medicum. - 2002. - № 4 (8). - С. 396 - 399.

14. Везикова Н.Н. Оценка эффективности болезнь-модифицирующих препаратов и локальных методов терапии при остеоартрозе коленных суставов: дис. ... д-ра мед. наук / Н.Н. Везикова. - Ярославль, 2005. - 209 с.

15. Вялков А.И. Стандартизация в здравоохранении: лекции / А.И. Вялков . -М.: Ньюдиамед, 2007. - 432 с.

16. Герасимова В.Б. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология - практика приемлемых решений / В.Б. Герасимова; под ред. проф. В.Б. Герасимова, А.Л. Хохлова, О.И. Карпова. - М.: Медицина, 2005. - 352 с.

17. Голубев Г. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии / Г. Голубев , О. Кригштейн // Международный журнал медицинской практики. -2005.- №2. -С. 30-37.

18. Горячев Д.В. Место препаратов хондроитин сульфата в арсенале средств для лечения остеартроза / Д.В. Горячев // РМЖ. - 2008. - Т. 16, № 10. - С. 3 - 7.

19. Губачев Ю.М. Болезни суставов / Ю.М. Губачев, В.В. Макиенко. - СПб.: Гедеон Рихтер, 1998. - 63 с.

20. Диклофенак и его различные формы в лечении ревматических заболеваний / H.A. Шостак [и др.] // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 23. - С. 1324 - 1326.

21. Дмитренко О.С. Эффективность алфлутопа и глюкозамина сульфата в терапии остеоартроза в зависимости от уровня антител к хондроитинсульфату: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.С. Дмитренко. - Волгоград, 2009. - 28 с.

22. Зборовский А.Б. Алфлутоп: опыт многолетнего клинического применения / А.Б. Зборовский, Е.Э. Мозговая // Фарматека. - 2006. - Т. 19, № 134. - С. 25 -27.

23. Иониченко Н.Г. Клиническая и инструментальная оценка эффективности и переносимости фармакотерапии остеоартроза коленных суставов: дис. ... канд. мед. наук / Н.Г. Иониченко. - М., 2005. - 136 с.

24. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России / В.А. Насонова [и др.] // Терапевт, арх. - 2001. - № 11. - С. 84 - 87.

25. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России / В.А. Насонова [и др.] // Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. - М., 2006. - С. 5 - 7.

26. Качество жизни больных остеоартрозом / К.А. Лыткина [и др.] // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2007. - № 5. - С. 54-60.

27. Клинико-инструментальная оценка влияния фармакотерапии на течение остеоартроза коленных суставов / Е.С. Цветкова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 1. - С. 69 - 74.

28. Клиническая ревматология: руководство для практических врачей / под ред. В.И. Мазурова. - СПб.: ООО Издательство "Фолиант", 2001. - 416 с.

29. Коваленко В.Н. Остеоартроз: практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. - К.: Морион, 2003. - 448 с.

30. Коваленко В.Н. Остеоартроз: практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. - 2-е изд., перераб. и доп.- К.: Морион, 2005. - 592 с.

31. Коршунов Н.И. Хондропротективная терапия больных остеоартрозом / Н.И. Коршунов // Фарматека. - 2008. - № 12. - С. 1 - 4.

32. Лесняк О.М. Диагностика, лечение и реабилитация больных в условиях общей врачебной практики / О.М. Лесняк. - Е.: УГМА, 2005. - 37 с.

33. Лила A.M. Оптимизация лечения остеоартроза: препараты гиалуроновой кислоты / A.M. Лила // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, № 7. - С. 124 - 128.

34. Лила A.M. Остеоартроз коленных суставов: лечение с позиций доказательной медицины / A.M. Лила // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2006. - № 1 (35). - С. 38 - 44.

35. Лила A.M. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении гонартроза / A.M. Лила // Terra Medica. - 2007. - № 3 (47). - Электрон, дан.- Режим доступа: http://www.terramedica.spb.ru/3_2007/lila.htm.

36. Майко О.Ю. Клинико-экономические аспекты применения нестероидных противовоспалительных и модифицирующих структуру хряща средств при остеоартрозе: дис.... д-ра мед. наук / О.Ю. Майко. - Оренбург, 2009. - 321 с.

37. Майко О.Ю. Сравнительная клинико-экономическая эффективность лечения остеоартроза структумом и хондролоном / О.Ю. Майко, Г.Г. Багирова // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 2. - С. 46 - 55.

38. Матвеева Е.Л. Биохимические изменения в синовиальной жидкости при развитии дегенеративно-дистрофических процессов в коленном суставе: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Е.Л. Матвеева. - Тюмень, 2007. - 24 с.

39. Меньшикова И.В. Применение препаратов гиалуроновой кислоты для локальной внутрисуставной терапии остеоартроза коленного сустава / И.В. Меньшикова, В.И. Маколкин, И.Ю. Сугурова // Терапевт, арх. - 2007. - № 5. -С. 31-35.

40. Меньшикова И.В. Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза коленного сустава: дис. ... д-ра мед. наук / И.В. Меньшикова. -М., 2010.-180 с.

41. Михайлова А.Е. Клинические особенности, качество жизни и фармакоэкономические аспекты терапии больных остеоартрозом в городе Якутске: дис. ... канд. мед. наук / А.Е. Михайлова. - Якутск, 2006. - 135 с.

42. Михлина М. Применение препаратов гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава / М. Михлина, И. Меньшикова, В. Сулимов // Врач. - 2010. - № 5. - С. 61 - 64.

43. Насонов E.J1. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата / Е.Л. Насонов // Врач. - 2002. - № 4. - С. 15 - 19.

44. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов. - М.: Литтерра, 2003. - 143 с.

45. Остеоартроз в общемедицинской практике: методические рекомендации / А.Л. Верткин [и др.]. - М., 2007. - С. 17 - 29.

46. Отдаленные результаты применения структума (по материалам многоцентрового исследования) / Л.И. Алексеева [и др.] // Терапевт, арх. -2003. - Т. 75, № 9. - С. 82 - 86.

47. Пешехонова Л.К. Клиническая эффективность хондропротекторов в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов / Л.К. Пешехонова, Д.В. Пешехонов, Т.Н. Кузовкина // РМЖ. - 2009. - № 21. - С. 1486 - 1489.

48. Распространённость остеоартроза коленных суставов и его влияние на качество жизни женщин в климактерии / A.A. Попов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 2. - С. 8 - 13.

49. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава / Н.И. Коршунов [и др.] // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 23. - С. 1320.

50. Русова Т.В. Биохимические изменения протеогликанов суставного хряща при прогрессирующем остеоартрозе / Т.В. Русова, B.C. Байтов // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 2. - С. 25 - 29.

51. Рябков А.Б. Биохимические параметры синовиальной жидкости в клинико-лабораторной оценке эффективности хондромодулирующей терапии при остеоартрозе: дис.... канд. мед. наук/ А.Б. Рябков. - СПб., 2005. - 112 с.

52. Рябков А.Б. Влияние терапии хондроитинсульфатом на биохимические параметры синовиальной жидкости коленного сустава человека при остеоартрозе / А.Б. Рябков, В.И. Шишкин, Г.В. Кудрявцева // Исследовано в России (Электрон, журн.). - 2004. - С. 2684 - 2695. - Электрон, дан.- Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2004/250.pdf.

53. Салихов И.Г. Периартикулярное применение хондропротекторов у больных гонартрозом с признаками поражения сухожильно-связочного аппарата / И.Г. Салихов, Э.Р. Волкова, С.П. Якупова // Consislium medicum. -2006. - Т. 8,№2.-С. 59-61.

54. Светлова М.С. Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь - модифицирующая терапия: дис. ... д-ра мед. наук / М.С. Светлова. - Ярославль, 2009. - 223 с.

55. Синяченко О.В. Современные аспекты анализа синовиальной жидкости / О.В. Синяченко // Український ревматологічний журналю. - 2008. - № 2. - С. 30 -39.

56. Сорока Н.Ф. Клиническая эффективность и безопасность внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты "GO-ON" при остеоартрозе коленных суставов / Н.Ф. Сорока // Научно-практический ежемесячный журнал «Здравоохранение». - 2009. - № 4. - С. 15-19.

57. Сорока Н.Ф. Фармакоэкономическая оценка эффективности Структума у больных OA / Н.Ф. Сорока, E.H. Усенко // Мед. новости. - 2003. - № 4. - С. 49 -

52.

58. Структум (хондроитин-сульфат) - новое средство для лечения остеоартроза / JI.H. Алексеева [и др.] // Терапевт, арх. - 1999. - № 5. - С. 51 -

53.

59. Ультразвуковое исследование в оценке состояния коленного сустава при деформирующем остеоартрозе / А.Ю. Васильев [и др.] // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2001. - № 2. - С. 38 - 40.

60. Управление и экономика в здравоохранении / П.А. Воробьев [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 664 с.

61. Фармакоэкономические аспекты применения Структума при остеоартрозе / Л.И. Алексеева [и др.] // Терапевт, арх. - 2001. - Т. 73, № 11.- С. 90 - 92.

62. Фоломеева О.М. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации / О.М. Фоломеева, JI.C. Лобарева, М.А. Ушакова // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 1. -С. 15-21.

63. Фоломеева О.М. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации / О.М. Фоломеева, Ш. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 2. - С. 4 - 10.

64. Хубиева А.Ю. Фармакокинетическое исследование различных лекарственных форм хондроитина сульфата: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / А.Ю. Хубиева. - М., 2007. - 24 с.

65. Цурко В.В. Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение / В.В. Цурко, Н.А. Хитров // Лечащий врач. - 2000. - № 9. - С. 30-38.

66. Четина Е.В. Роль простагландина Е2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом / Е.В. Четина, Д. Ди Батиста, А.Р. Пул // Научно - практическая ревматология. - 2009. - № 3. - С. 18 -24.

67. Чичасова Н.В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза / Н.В. Чичасова // Consislium medicum. - 2005. - Т. 7, № 8. - С. 634 - 638.

68. Чичасова Н.В. Патогенетическое лечение остеоартроза / Н.В. Чичасова // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 8. - С. 112 - 117.

69. Чичасова Н.В. Проблема боли при остеоартрозе / Н.В. Чичасова // Лечащий врач. - 2007. - № 2. - С. 50 - 56.

70. Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность / Н.В. Чичасова // РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 3. - С. 3 - 7.

71. Шишкин В.И. Действие препарата структум (хондроитин сульфат) на биоэнергетические характеристики синовиальной жидкости при остеоартрозе / В.И. Шишкин, Г.В. Кудрявцева, А.Б. Рябков // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 5. - С. 34-38.

72. Щуров В.А. Возрастная динамика функционального состояния опорно-двигательной системы у больных с остеоартрозом крупных суставов нижних конечностей / В.А. Щуров, Н.В. Сазонова, Н.И. Буторина // Российский журнал биомеханики. - 2008. - Т. 12, № 4. - С. 53-58.

73. A central role for the nuclear factor-kB pathway in anti-inflammatory and proinflammatory actions of mechanical strain / S. Agarwal [et al.] // FASEB J. -2003.-Vol. 17.-P. 899-901.

74. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-ip-stimulated osteoblasts / E. Pecchi [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. -Vol. 20, №2.-P. 127- 135.

75. Abdel Fattah W. Chondroitin sulfate and glucosamine: a review of their safety profile / W. Abdel Fattah, T. Hammad // J Am Nutraceutical Assoc. - 2001. - Vol. 3. -P. 16-23.

76. Accuracy of T2-weighted fast spin-echo MR imaging with fat saturation in detecting cartilage defects in the knee: comparison with arthroscopy in 130 patients / M.A. Bredella [et al.] // Am J Roentgenol. - 1999. - Vol. 172, № 4. - P. 1073 -1080.

77. Adult human chondrocytes cultured in alginate form a matrix similar to native human articular cartilage / H.J. Häuselmann [et al.] // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 271.-P. 742-752.

78. AGEing and osteoarthritis: a different perspective / N. Verzijl [et al.] // Curr Opin Rheumatol.-2003.-Vol. 15.-P. 616-622.

79. Aggrecanase- and matrix metalloproteinase-mediated aggrecan degradation is associated with different molecular characteristics of aggrecan and separated in time ex vivo / S.H. Madsen [et al.] // Biomarkers. - 2010. - Vol. 15, № 3. - P. 266 - 276.

80. Aigner T. Phenotypic modulation of chondrocytes as a potential therapeutic target in osteoarthritis: a hypothesis / T. Aigner, J. Dudhia // Ann. Rheum. Dis. -1997.-Vol. 56.-P. 287-291.

81. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice / M. Caraglia [et al.] // Exp Mol Med. - 2005. - Vol. 37. -P. 476-481.

82. Altman R.D. The syndrome of osteoarthritis / R.D. Altman // J. Rheumatol. -1997. - Vol. 24, № 4. - P. 766 - 767.

83. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate / F. Ronca [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 1998. - Vol. 6 (Suppl. A). - P. 14-21.

84. Association of the aggrecan keratan sulfate-rich region with collagen in bovine articular cartilage / H. Hedland [et al.] // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 5777-5781.

85. Associations between joint space narrowing and molecular markers of collagen and proteoglycan turnover in patients with knee osteoarthritis / S.A. Mazzuca [et al.] //J Rheumatol.-2006.-Vol. 33, №6.-P. 1147-1151.

86. Assorted effects of TGF0 and chondroitinsulfate on p38 and ERK1/2 activation levels in human articular chondrocytes stimulated with LPS / J. Holzmann [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2006. - Vol. 14, № 6. - P. 519 - 525.

87. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate / A. Conte [et al.] // Arzneim/Drug Res. - 1995. - Vol. 45. - P. 918 - 925.

88. Brown P.D. Ongoing trials with matrix metalloproteinase inhibitors / P.D. Brown // Expert Opin Investig Drugs. - 2000. - Vol. 9. - P. 2167 - 2177.

89. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP-13) activation. Evidence that MT1-MMP (MMP-14) and gelatinase A (MMP-2) are able to generate active enzyme / V.C. Knauper [et al.] // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 17124 -17131.

90. Changes in cartilage metabolism in arthritis are reflected by altered serum and synovial fluid levels of the cartilage.proteoglycan aggrecan. Implications for pathogenesis / A.R. Poole [et al.] // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94, № 1. - P. 25 -33.

91. Charni-Ben Tabassi N. Monitoring cartilage turnover / N. Charni-Ben Tabassi, P. Garnero // Curr Rheumatol Rep. - 2007. - Vol. 9, № 1. - P. 16 - 24.

92. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial / B.A. Michel [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 3. - P. 779 - 786.

93. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid (500-730 kDa) inhibit stromelysin-1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes / J. Monfort [et al.] // Drugs Exp Clin Res.-2005.-Vol. 31.-P. 71-76.

94. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats / K. Bauerova [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage.-2011.-Vol. 19, № 11.-P. 1373- 1379.

95. Chondroitin sulfate in Osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo cotrolled multicenter clinical study / B. Mazieres [et al.] // J. Rheumatol. -2001.-Vol. 28.-P. 173-181.

96. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview / G. Bana [et al.] // Adv Pharmacol. - 2006. - Vol. 53. - P. 507 - 522.

97. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt / M. David-Raoudi [et al.] // Arthr&Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 760 - 770.

98. Chondroitin sulphate for symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of metaanalyses / J. Monforta [et al.] // Current Medical Research and Opinion. - 2008. -Vol. 24, №5.-P. 1303-1308.

99. Cicuttini F. The associatin of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study / F. Cicuttini, J. Baker, T. Spector // J.Rheumatol. - 1996. -Vol. 23.-P. 1221-1226.

100. Clark I.M. Metalloproteinases: their role in arthritis and potential as therapeutic targets / I.M. Clark, A.E. Parker // Expert Opin Ther Targets. - 2003.- Vol. 7, № 1. -P. 19-34.

101. Classification of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach. For the Osteoarthritis Biomarkers Network / D.C. Bauer [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2006. - Vol. 14, № 8. - P. 723 - 727.

102. Comparative efficacy of three and five intra-articular injections of sodium hyaluronate (Ostenil) in the treatment of knee osteoarthritis - a 12-month study / A. Belenkiy [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2006. - Vol. 65 (Suppl. II). - P. 223.

103. Conrozier T. Is there evidence to support the inclusion of viscosupplementation in the treatment paradigm for patients with hip osteoarthritis / T. Conrozier, E. Vignon // Clin.Exp.Rheumatol. - 2005. - Vol. 23, № 5. - P. 711 - 716.

104. Consequences and mechanisms of aggrecan degradation in arthritis caritilage / L.S. Lohmander [et al.] // Rheum.in Europe. - 1995. - Vol. 2. - P. 62 - 65.

105. Correlation between radiographically diagnosed osteophytes and magnetic resonance detected cartilage defects in the tibiofemoral joint / T. Boegard [et al.] // Ann Rheum Dis. - 1998. - Vol. 57, № 7. - P. 401 - 407.

106. Cremer M.A. The cartilage collagens: a review of their structure, organization, and role in the pathogenesis of experimental arthritis in animals and in human rheumatic disease / M.A. Cremer, E.F. Rosloniec, A.H. Kang // J Mol Med. - 1998. -Vol. 76.-P. 275-288.

107. Crosslinking by advanced glycation end products increases the stiffness of the collagen network in human articular cartilage: a possible mechanism through which age is a risk factor for osteoarthritis / N.Verzijl [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. -Vol. 46. - P.l 14 - 123.

108. De Angelis P.L. Yeast-derived recombinant DG42 protein of Xenopus can synthesize hyaluronan in vitro / P.L. De Angelis, A.M. Achyuthan // J. Biol. Chem. -1996. - Vol. 271. - P. 23657 - 23660.

109. Definition of osteoarthritis on MRI: results of a Delphi exercise / D.J. Hunter [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 963 - 969.

110. Deformational behaviour of knee cartilage and changes in serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) after running and drop landing / A. Niehoff [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1003 - 1010.

111. Degradation of cartilage aggrecan by collagenase-3 (MMP-13) / A.J. Fosang [et al.] // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 380. - P. 17 - 20.

112. Degradation of the cartilage collagen matrix associated with changes in chondrocytes in osteoarthrosis. Assessment by loss of background fluorescence and immunodetection of matrix components / G.J. Gibson [et al.] // J Orthop Res. - 2001. -Vol. 19.-P. 33-42.

113. Denko C.W. Metabolic disturbances and synovial joint responses in osteoarthritis / C.W. Denko, C.J. Malemud // Frontiers in Bioscience. - 1999. - Vol. 4.-P. 686-693.

114. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? / C. Ding // Inflammation. - 2002. - Vol. 26. - P. 139 - 142.

115. Du Souich P. Simple approach to predict the maximal effect elicited by a drug when plasma concentrations are not available or are dissociated from the effect, as illustrated with chondroitin sulfate data / P. Du Souich, J. Verges // Clin Pharmacol Ther.-2001.-Vol. 70, № l.-P. 5-9.

116. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study / B. Mazieres [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66, № 5. - P. 639 - 645.

117. Effect of glucosamin or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis / Y.H. Lee [et al.] // Rheumatol Int. - 2010. - Vol. 30. - P. 357 - 363.

118. Effects of an intensive weight loss program on knee joint loading in obese adults with knee osteoarthritis / J. Aaboe [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. -Vol. 19, №7.-P. 822-828.

119. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin-lbeta, matrix metalloprotease-9, and cartilage damage in arthritis / M.M. Chou [et al.] // Exp Biol Med. - 2005. - Vol. 230 - P. 255 - 262.

120. Effects of chondroitin sulfate and interleukin-1 on human chondrocyte cultures exposed to pressurization: a biochemical and morphological study / F. Nerucci [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2000. - Vol. 8. - P. 279 - 287.

121. Effects of chondroitin sulfate-C on articular cartilage destruction in murine collagen-induced arthritis / T. Omata [et al.] // Arzneimittel-Forsch. - 2000. - Vol. 50.-P. 148- 153.

122. Effects of cyclic hydrostatic pressure on proteoglycan synthesis in cultured chondrocytes and articular cartilage expiants / J.J. Parkkinen [et al.] // Arch Biochem Biophys. - 1993. - Vol. 300. - P. 458 - 465.

123. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage / L. Blot [et al.] // Br J Pharmacol. -2000.-Vol. 131.-P. 1413-1421.

124. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 x 400 mg/day vs placebo / P. Bourgeois [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. -1998. - Vol. 6 (Suppl. A). - P. 25 - 30.

125. Enhanced and coordinated in vivo expression of inflammatory cytokines and nitric oxide synthase by chondrocytes from patients with osteoarthritis / C. Melchiorri [et al.] // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41. - P. 2165—2174.

126. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT) / W. Zhang [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 377 - 88.

127. EULAR Recommendations 2003: anevidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report or a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials

(ESTISIT) / K.M. Jordan [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 1145 -1155.

128. Expression of matrix metalloproteinase 7 (matrilysin) in human osteoarthritic cartilage / S. Ohta [et al.] // Lab Invest. - 1998. - Vol. 78. - P. 79 - 87.

129. Expression of membrane type I matrix metalloproteinase in human articular cartilage / F.H. Büttner [et al.] //Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P. 704 - 709.

130. Expression of membrane-type I matrix metalloproteinase and activation of progelatinase A in human osteoarthritic cartilage / K. Imai [et al.] // Am J Pathol. -1997. - Vol. 151. - P. 245 - 256.

131. Factors associated with physical activity in patients with osteoarthritis of the hip or knee: a systematic review / C. Veenhof [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. -2012.-Vol. 20, № 1.-p. 6-12.

132. Fraser J.R. Hyaluronan: Its nature, distribution, functions and turnover / J.R. Fraser, T.C. Laurent, U.B. Laurent // J. Intern. Med. - 1997. - Vol. 242. - P. 27 - 33.

133. Fraser J.R. Turnover and metabolism of hyaluronan / J.R. Fraser, T.C. Laurent // Ciba Found. Symp. - 1989. - Vol. 143. - P. 41 - 53.

134. Garcia Rodriguez L.A. The relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs / L.A. Garcia Rodriguez, S. Hernandez-Diaz // Epidemiology. - 2001. - Vol. 12. - P. 570 -576.

135. Glucosamine sulfate slows-down osteoarthritis progression in postmenopausal woman: pooled analysis of two large, independent randomized placebo-controlled

double-blind prospective 3-year trials / J.-Y. Reginster [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2002. - Vol. 61 (Suppl. 1).- THU 0196.

136. Glucosamine, Chondroitin sulfate, and two in combination for painful knee Osteoarthritis / D.O. Clegg [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2006. -Vol. 354.-P. 795-808.

137. Goldring M.B. The Role of Cytokines. Current Rheumatology Reports / M.B. Goldring // Osteoarthritis and Cartilage. - 2000. - Vol. 2. - P. 459 - 465.

138. Grainger R. Medical management of osteoarthritis of the knee and hip joints / R. Grainger, F.M. Cicuttini // Med J Aust. - 2004. - Vol. 180, № 5. - P. 232 - 236.

139. Hathcock J.N. Risk assessment for Glucosamine and chondroitin sulfate / J.N. Hathcock, A. Shao // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2007. - Vol. 47. -P. 78-83.

140. Hedbom E. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation / E. Hedbom, H.J. Hauselmann // Cell Mol Life Sci. - 2002. - Vol. 59. -P. 45-53.

141.HenrotinY. In vitro difference among nonsteroidal anti-inflammatory drug in their activities related to osteoarthritis pathophysiology / Y. Henrotin, T. Reginster // Osteoarthritis Cartilage. - 1999. - Vol. 7. - P. 355 - 357.

142. Immunohistological analysis of cytokine expression in human osteoarthritic and healthy cartilage / V. Moos [et al.] // J Rheumatol. - 1999. - Vol. 26. - P. 870 - 871.

143. Immunolocalization of inducible nitric oxide synthase in synovium and cartilage in rheumatoid arthritis and osteoarthritis / P.S. Grabowski [et al.] // Br J Rheumatol. -1997.-Vol. 36.-P. 651 -655.

144. Inactivation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 by peroxynitrite / E.R. Frears [et al.] // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 381. - P. 21 - 24.

145. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo / D. Uebelhart [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2004. - Vol. 12, № 4. - P. 269 - 276.

146. Is cartilage sGAG content related to early changes in cartilage disease? Implications for interpretation of dGEMRIC / J J. Stubendorff [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 5. - P. 396 - 404.

147.Kellgren J.H. Radiological Assessment of Osteo-Arthrosis / J.H. Kellgren, J.S. Lawrence // Ann. Rheum. Dis. - 1957. - Vol. 16. - P. 494 - 502.

148. Kirchner M. A double-blind randomized controlled trial comparing alternate forms of high molecular weight hyaluronan for the tatment of osteoarthritis of the knee / M. Kirchner, D. Marshall // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - Vol. 14. - P. 154-162.

149. Knudson W. CD44 and integrin matrix receptors participate in cartilage homeostasis / W. Knudson, R.F. Loeser // Cel. Mol. Life Sci. - 2002. - Vol. 59. - P. 36-44.

150. Kraus V.B. Summary of the OA biomarkers workshop 2009 - biochemical biomarkers: biology, validation, and clinical studies / V.B. Kraus, M. Nevitt, L.J. Sandell // Osteoarthritis and Cartilage. - 2010. - Vol. 18, № 6. - P. 742 - 745.

151.Laufer S. Inflammation and Rheumatic Diseases: The molecular basis of novel therapies / S. Laufer, S. Gay, K. Brune. - Stuttgart New York: Georg Thieme Verlag, 2003.- 139 p.

152. Laufer S. Role of eicosanoids in structural degradation in osteoarthritis / S. Laufer // Curr Opin Rheumatol. - 2003. - Vol. 15. - P. 623 - 627.

153. Lawrence J.S. Osteoarthrosis: prevalence in the population and relationship between symptoms and X-ray changes / J.S. Lawrence, J.M. Bremner, F. Bier // Ann. Rheum. Dis. - 1989. - Vol. 25. - P. 1 - 23.

154. Less use of NSAIDs in long-term than in recent chondroitin sulphate users in osteoarthritis: a pharmacy-based observational study in France / R. Lagnaoui [et al.] // Therapie. - 2006. - Vol. 61. - P. 341 - 346.

155. Lippielo L. Hi vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro / L. Lippielo, D. Grande // Ann Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59 (Suppl. 1). - P. 266.

156. Matrix metalloproteinases in patients with osteoarthritis of the hip / K. Masuhara [et al.] // International Orthopaedics. - 2000. - Vol. 24. - P. 92 - 96.

157. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis / Y. Yoshihara [et al.] // Ann Rheum Dis.-2000.-Vol. 59.-P. 455-461.

158. Matrix metalloproteinases in arthritic disease / G. Murphy [et al.] // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4 (suppl 3). - P. 39 - 49.

159. Mehraban F. Gene transfer of type 1 interleukin-1 receptor extracellular domain complementary DNA into rabbit synovial cell line HIG-82 results in cellular blockade of interleukin-1 signal transduction / F. Mehraban, S. Kasturi // Arthritis Rheum. - 1998.-Vol. 41.-P. 515-524.

160. Meta-analysis: Chondroitin for osteoarthritis of the knee and hip / S. Reachenbach [et al.] // Ann Int Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 580 - 590.

161. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip / S. Reichenbach [et al.] // Ann Intern Med. - 2007. - Vol. 17, № 146 (8). - P. 580 - 590.

162. Mir A.P. Accuracy and outcome of sonographically guided intra-articular sodium hyaluronate injection in patients with osteoarthritis of the hip / A.P. Mir, O. Metin, P. Aysin // J.Ultrasound Med. - 2005. -Vol. 24. - P. 1391 - 1395.

163. Moreland L.W. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action / L.W. Moreland // Arthritis Res. Ther. - 2003 - Vol. 5. - P. 45 - 67.

164. Mort J.S. Articular cartilage and changes in arthritis: Matrix degradation / J.S. Mort, CJ. Billington // Arthritis Res. - 2001. - Vol. 3. - P. 337 - 341.

165. Mow Y.C. Biomechanics of articular cartilage. Basic biomechanics of the musculoskeletal system / V.C. Mow, C.S. Proctor, M.A. Kelly. - Philadelphia: Lea & Febiger, 1989.-P. 31-57.

166.Neame P.J. Cartilage aggrecan. Biosynthesis, degradation and osteoarthritis / P.J. Neame, J.D. Sandy//J Fla Med Assoc. - 1994.-Vol. 81.-P. 191.

167. Nelson A.E. Defining osteoarthritis: a moving target / A.E. Nelson, J.M. Jordan // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 1. - P. 1 - 3.

168. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines / W. Zhang [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol. 16, № 2. - P. 137 - 162.

169. Oblander S.A. An update on metalloproteases in the musculoskeletal system / S.A. Oblander, R.P.T. Somerville, S.S. Apte // Curr Opin Orthop. - 2003. - Vol. 14. -P. 322-328.

170. Occupational risk factors for osteoarthritis of the knee: a meta-analysis / D.F. Mc Williams [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 7. - P. 829 -839.

171. Ostearthritis / K.D. Brandt [et al.].- Oxford: Oxford University Press, 1998.

172. Osteoarthritic lesions. Involvement of three different collagenases / B.V. Shlopov [et al.] // Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P. 2065 - 2074.

173. Osteoarthritis chondrocytes die by apoptosis. A possible pathway for osteoarthritis pathology / F.J. Blanco [et al.] // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41. -P. 284 - 289.

174. Osteoarthritis of the knee - clinical assessments and inflammatory markers / S.S. Brenner [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2004. - Vol. 12, № 6. - P. 469 -475.

175. Pearle A.D. Basic Science of Articular Cartilage and Osteoarthritis / A.D. Pearle, R.F. Warren, S.A. Rodeo // Clin Sports Med. - 2005. - Vol. 24. - P. 1 - 12.

176. Phase I trial of Marimastat, a novel matrix metalloproteinase inhibitor, administered orally to patients with advanced lung cancer / S. Wojtowicz-Praga [et al.] // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 2150 - 2156.

177. Pincus T. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions / T. Pincus, T. Sokka.- San Diego, California,2005.

178. Pratta M.A. Age-related changes in aggrecan glycosylation affect cleavage by aggrecanase / M.A. Pratta, M.D. Tortorella, E. Arner // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, №50.-P. 39096-39102.

179. Prescription and Tolerability of Meloxicam in Day-to-Day Practice: Postmarketing Observational Cohort Study of 13, 307 Patients in Germany/H. Zeidler [et al.] // J Clin Rheumatol. - 2002. - Vol. 8. - P. 305 - 315.

180. Production of nitric oxide in the synovial membrane of rheumatoid and osteoarthritis patients / I.B. Mclnnes [et al.] // J Exp Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 1519- 1524.

181. Proinflammatory cytokines regulate the gene expression of hyaluronic acid synthetase in cultured rabbit synovial membrane cells / K. Tanimoto [et al.] // Connect Tissue Res. - 2001. - Vol. 42. - P. 187 - 95.

182. Protective effect of exogenous 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbits / D. Uebelhart [et al.] // Osteoart. & Cartilage. - 1998. - Vol. 6 (Suppl. A).-P. 6-13.

183. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology / L.G. Raisz // Osteoarthritis and Cartilage. - 1999. - Vol. 79. - P. 83 - 94.

184. Recent advances in the structural biology of chondroitin sulfate and dermatan sulfate / K. Sugahara [et al.] // Current Opinion in Structural Biology. - 2003. - Vol. 13.-P. 612-620.

185. Re-expression of cartilagespecific genes by dedifferentiated human articular chondrocytes cultured in alginate beads / J. Bonaventure [et al.] // Exp Cell Res. -1994.-Vol. 212.- P. 97- 104.

186. Reginster J.-Y. A Two-Year Prospective, Randomized, Double-Blind, Controlled Study Assessing the Effect of Chondroitin 4&6 Sulfate (CS) on the Structural Progression of Knee Osteoarthritis: STOPP (STudy on Osteoarthritis Progression Prevention) / J.-Y. Reginster, A. Kahan, E. Vignon // Arthritis Rheum. -2006. - Suppl.AB. - L42.

187. Regional quantification of cartilage type II collagen and aggrecan messenger RNA in joints with early experimental osteoarthritis / J.R. Matyas [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 1536- 1543.

188. Relationship between patient-reported disease severity in osteoarthritis and self-reported pain, function and work productivity / A.B. Sadosky [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - Vol. 12, № 4. - P. 162.

189.Rhein inhibits interleukin-lp-induced activation of MEK/ERK pathway and DNA binding of NF-kB and AP-1 in chondrocytes cultured in hypoxia: a potential mechanism for its disease-modifying effect in osteoarthritis / G. Martin [et al.] // Inflammation. - 2003. - Vol. 27, № 4. - p. 233 - 246.

190.Ro-32-3555, an orally active collagenase inhibitor, prevents cartilage breakdown in vitro and in vivo / E.J. Lewis [et al.] // Br J Pharmacol. - 1997. - Vol. - 121. - P. 540 - 546.

191.Roughley P.J. Cartilage proteoglycans: Structure and potential functions/ P.J. Roughley, E.R. Lee // Microsc Res Tech. - 1994. - Vol. 28. - P. 385.

192. Safety and efficacy of retreatment with a bioengineered hyaluronate for painful osteoarthritis of the knee: results of the open-label Extension Study of the FLEXX Trial / R.D. Altman [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 10. -P. 1169- 1175.

193. Sandy J.D. Analysis of aggrecan in human knee cartilage and synovial fluid indicates that aggrecanase (ADAMTS) activity is responsible for the catabolic turnover and loss of whole aggrecan whereas other protease activity is required for C-terminal processing in vivo / J.D. Sandy, C. Verscharen // Biochem J. - 2001. - Vol. 358.-P. 615 -626.

194. Sandy J.D. Proteolytic degradation of normal and osteoarthritic cartilage matrix / J.D. Sandy. - Oxford: Oxford University Press, 2003. - P. 82 - 92.

195. Sangba O. Epidemiology of rheumatic diseases / O. Sangba // Rheumatology (Oxford). - 2000. - Vol. 39 (Suppl. 2). - P. 3 - 12.

196. Scher C. Bone marrow edema in the knee in osteoarthrosis and association with total knee arthroplasty within a three-year follow-up / C. Scher, J. Craig, F. Nelson // Skeletal Radiol. - 2008. - Vol. 37. - P. 609 - 617.

197. Selective enhancement of collagenase-mediated cleavage of resident type II collagen in cultured osteoarthritic cartilage and arrest with a synthetic inhibitor that spares collagenase 1 (matrix metalloproteinase 1) / L. Dahlberg [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43, № 3. - P. 673 - 682.

198. Serum cartilage oligomeric matrix protein (sCOMP) is elevated in patients with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis / J.M. Hoch [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 12. - P. 1396 - 1404.

199. Sites of aggrecan cleavage by recombinant human aggrecanase-1 (ADAMTS-4) / M.D. Tortorella [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 1856 - 1857.

200. Smith M.M. Osteoarthritis: Current status and future directions / M.M. Smith, P. Ghosh // APLAR J. Rheum. - 1998. - Vol. 2. - P. 27-53.

201. Socio-demographic factors, reproductive history and risk of osteoarthritis in a cohort of 4.6 million Danish women and men / K.T. Jorgensen [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 10. - P. 1176 - 1182.

202. Steroid injection for osteoarthritis of the hip: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / R.G. Lambert [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 7. - P. 2278 - 2287.

203. Stimulation of aggrecan synthesis in cartilage explants by cyclic loading is localized to regions of high interstitial fluid flow / M.D. Buschmann [et al.] // Arch Biochem Biophys. - 1999. - Vol. 366. - P. 1 - 7.

204. Stove J. Overview of clinical and experimental use of hyaluronic acid in gonarthrosis / J. Stove, W. Puhl // Z Orthop Ihre Grenzgeb. - 1999. - Vol. 137, № 5. -P. 393-399.

205. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis / F. Richy [et al.] // Arch Intern Med. -2003.-Vol. 163.-P. 1514-1522.

206. Structure and function of aggrecan / C. Kiani [et al.] // Cell Res. - 2002. - Vol. 12. - P. 19-32.

207. Structure-modifying Drugs for Osteoarthritis - The Role of Chondroitin 4&6 Sulphate: a report by IBSA / Institut Biochimique SA // European PharmacoTherapy: Business Briefing, 2003.

208. Struglics A. Human aggrecanase generated synovial fluid fragment levels are elevated directly after knee injuries due to proteolysis both in the inter globular and chondroitin sulfate domains / A. Struglics, M. Hansson, L.S. Lohmander// Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1047 - 1057.

209. Su S. Regulation of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 gene expression by transforming growth factor-beta and dexamethasone in bovine and human articular chondrocytes / S. Su, F. Dehnade, M. Zafarullah // DNA Cell Biol. - 1996. - Vol. 15. -P. 1039- 1048.

210. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs / G.Verbruggen [et al.] // Clin Rheum. - 2002. -Vol.21.-P. 231-243.

211. Temporal pattern of cysteine endopeptidase (cathepsin B) expression in cartilage and synovium from rabbit knees with experimental osteoarthritis: gene expression in chondrocytes in response to interleukin-1 and matrix depletion / F. Mehraban [et al.] // Ann Rheum Dis. - 1997. - Vol. 56. - P. 108 - 115.

212. Tetlow L.C. Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytes of human osteoarthritic cartilage: associations with degenerative changes / L.C. Tetlow, D.J. Adlam, D.E. Woolley // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44. P. 585-594.

213. The association between changes in synovial fluid levels of ARGS-aggrecan fragments, progression of radiographic osteoarthritis and self-reported outcomes: a cohort study / S. Larsson [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 5. -P. 388-395.

214. The associations between parity, other reproductive factors and cartilage in women aged 50-80 years / S. Wei [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. — 2011. — Vol. 19, № 11.-P. 1307- 1313.

215. The bioavailability and pharmacokinetics of glucosamine hydrochloride and low molecular weight chondroitin sulfate after single and multiple doses to beagle dogs / A. Adebowale [et al.] // Biopharm Drug Dispos. - 2002. - Vol. 23. - P. 217 - 225.

216. The course of limitations in activities over 5 years in patients with knee and hip osteoarthritis with moderate functional limitations: risk factors for future functional decline / M.F. Pisters [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 6. -P. 503-510.

217. The diagnostic performance of MRI in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis / L. Menashe [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № l.-P. 13-21.

218. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review / D. Pereira [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 11.-P. 1270-1285.

219. The induction of cell death in human osteoarthritis chondrocytes by nitric oxide is related to the production of prostaglandin E2 via the induction of cyclooxygenase-2 / K. Notoya [et al.] // J Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 3402 - 3410.

220. The new collagenase, collagenase-3, is expressed and synthesized by human chondrocytes but not by synoviocytes / P. Reboul [et al.] // J Clin Invest. - 1996. -Vol. 97.-P. 2011 -2019.

221. The role of lubricin in the mechanical behavior of synovial fluid / G.D. Jay [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. - 2007. - Vol. 104, № 5. - P. 6194 - 6199.

222. Thiehoff R. Economic significance of work disability caused by musculoskeletal disorders / R. Thiehoff// Orthopäde. - 2002. - Vol. 31, № 10. - P. 949 - 956.

223. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) mRNA is constitutively expressed in bovine, human normal, and osteoarthritic articular chondrocytes / M. Zafarullah [et al.] // J Cell Biochem. - 1996. - Vol. 60. - P. 211 - 217.

224. Transforming growth factor - (32 suppresses collagen cleavage in cultured human osteoarthritic cartilage, reduces expression of genes associated with chondrocyte hypertrophy and degradation, and increases prostaglandin E2 production / E.V. Tchetina [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 168. - P. 131 - 140.

225. Valenta C. The use of polymers for dermal and transdermal delivery / C. Valenta, G. Barbara, B.G. Auner // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2004. - Vol. 58, № 2. - P. 279 - 289.

226. Viscosupplementation with hylan G-F 20: a 26-week controlled trial of efficacy and safety in the osteoarthritic knee / M. Wobig [et al.] // Clin Ther. - 1998. - Vol. 20, №20.-P. 410-423.

227. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis / N. Volpi // Curr Med Chem - Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents. - 2005. - Vol. 4. - P. 221 -234.

228. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf((R)) and its constituents in healthy male volunteers / N. Volpi // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. -Vol. 10.-P. 768-771.

229. Vries B.J. Impact of NSAIDS on murine antigen induced arthritis. A light microscopic investigation of anti-inflammatory and bone protective effects / B.J. Vries, W. Van der Berg // J Rheum. - 1990. - Vol. 17. - P. 295 - 303.

230. Ward P.D. Hyaluronic acid: its role in voice / P.D. Ward, S.L. Thibeault, S.D. Gray // J Voice. - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 303 - 309.

231. Wollheim F.A. Serum markers of articular cartilage damage and repair / F.A. Wollheim // Rheum Dis Clin North Am. - 1999. - Vol. 25, № 2. - P. 417 - 432.

232. Zone-specific cell biosynthetic activity in mature bovine articular cartilage: a new method using confocal microscopic stereology and quantitative autoradiography / M. Wong [et al.] // J Orthop Res. - 1996. - Vol. 14, № 3. - P. 424 - 432.