Половые гормоны в этиологии, патогенезе и лечении десмоидных фибром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Новикова, Ольга Валерьевна

• Новикова, Ольга Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Новикова, Ольга Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность.

История вопроса.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту.

Дизайн исследования.

ГЛАВА 1. Клиническое течение десмоидных фибром.

Возраст выявления.

Локализация.

Травма и локализация десмоидных фибром.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Половые гормоны в этиологии, патогенезе и лечении десмоидных фибром»

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним - агрессивный фиброматоз) представляют собой мезенхимальные опухоли мягких тканей, состоящие из дифференцированных фибробластов и избыточного количества коллагеновых волокон (72). ДФ могут развиваться из мышечно-апоневротических структур практически любой анатомической области тела, включая брюшную стенку, грудную стенку, конечности, шею, малый таз, в ряде случаев наблюдается мультифокальный рост опухолей (17, 67, 75, 95, 101, 138).

Согласно гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей, которые характеризуются агрессивным местным ростом и неспособностью к метастазированию (79). Несмотря на отсутствие морфологических признаков злокачественности, ДФ отличает тяжелое клиническое течение, когда опухоли многократно рецидивируют после хирургического удаления, могут достигать огромных размеров и при ряде локализаций приводят к летальному исходу (10, 30, 139, 120).

Актуальность изучения патогенеза ДФ и повышения эффективности лечения обусловлена в первую очередь молодым возрастом больных, среди которых более 80% составляют пациенты моложе 40 лет. Прогрессирование ДФ для этих людей становится причиной необратимой утраты трудоспособности, снижения качества жизни в результате увеличения размеров опухоли, нарастания болевого синдрома и нарушения функции пораженных конечностей. ДФ характеризует глубокая социальная дезадаптации пациентов вследствие выраженных косметических дефектов, обусловленных ростом опухолевых узлов, либо в результате оперативных вмешательств, включающих удаление целых групп мыщц, нередко ампутаций и экзартикуляций.

На рубеже веков новые знания и технологии во всех областях онкологии позволяют добиваться полного излечения злокачественных опухолей многих локализаций на начальных стадиях и существенно продлевать жизнь больных при распространенных процессах. В масштабах этих достижений проблемы лечения незлокачественной неметастазирующей опухоли теоретически сегодня существовать не должно, однако на практике излечение пациентов с ДФ до настоящего времени остается трудно выполнимой задачей даже в условиях специализированных онкологических учреждений.

Наряду с традиционным для опухолей мягких тканей хирургическим методом в лечении ДФ применяют лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, иммунотерапию и ряд других методов. Однако до настоящего времени данные о сравнительной эффективности различных методов лечения ДФ неоднозначны, а иногда и противоречивы, а целесообразность некоторых из них, в частности гормонотерапии, подвергается сомнениям и остается дискуссионной.

Причина недостаточной изученности патогенеза и вариантов лечения ДФ заключается в низкой частоте этой опухоли в популяции. ДФ представляют собой достаточно редкую патологию соединительной ткани - их частота составляет 2-4 случая на 1 миллион человек в год (168). Редкость ДФ крайне затрудняет изучение этой патологии и, следовательно, повышение эффективности лечения, поскольку отдельно взятые клиники не располагают возможностью проведения проспективных исследований и сравнения различных вариантов лечения. В то время как для доказательства эффективности нового лекарственного средства или оперативного вмешательства проводятся исследования, включающие по несколько сотен, иногда и тысяч пациентов, по ДФ более 75% публикаций за последние 5 лет представляли собой описание лишь одного клинического случая, а наиболее крупные исследование включали до 200 больных за несколько десятилетий. В результате данные по различным методам лечения противоречивы и в ряде случаев недостоверны из-за малого числа наблюдений и ретроспективного анализа, отсутствует общепринятый алгоритм лечения.

Таким образом, актуальность изучения ДФ обусловлена сочетанием трех основных факторов: тяжестью клинического течения, высокой частотой прогрессирования после оперативного лечения и молодым возрастом пациентов. Основными препятствиями, тормозящими решение проблемы излечения ДФ, являются сравнительная редкость опухоли в популяции, ограничивающая возможности для проведения исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины, а также необходимость применения широкого спектра методов лечения, что требует кооперации специалистов различных специальностей и осуществимо только в условиях многопрофильных онкологических учреждений.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Точкой отсчета в изучении ДФ принято считать 1832 год, когда в медицинской литературе появилось первое описание этого заболевания.

Английский хирург McFarlane представил данные об особых опухолях передней брюшной стенки, возникавших у женщин спустя некоторое время после родов (136). Muller в 1838 году дал этим опухолям название «десмоиды» (от греческого «desmos» - связка), поскольку на разрезе узлы выглядели слоистыми, имели белый цвет и напоминали сухожилия (146). В дальнейшем были описаны сходные по строению опухоли других локализаций, возникавшие не только у молодых женщин, но и у мужчин, а также детей (65, 69, 168, 193).

Согласно последней редакции гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/ миофибробластических опухолей, которые характеризуются местно-деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию. Помимо ДФ, к промежуточным местно-агрессивным опухолям мягких тканей относят поверхностный фиброматоз (пальмарный или плантарный) и липофиброматоз (79) (рис. 1).

Рис. 1. А. вид опухоли на разрезе; Б. гистологический препарат. А. Б.

В. Фрагмент гистологической классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2002).

Фибробластические / миофибробластические опухоли Доброкачественные

Промежуточные (местно агрессивные)

- Поверхностный фиброматоз (пальмарный, плантарный)

- Фиброматоз десмоидного типа

- Липофиброматоз

Промежуточные (редко метастазирующие) Злокачественные

Прежде чем занять свое современное положение среди опухолей мягких тканей, ДФ несколько раз совершали принципиальные «перемещения» в пределах гистологической классификации. Так высказывалось предположение, что избыточное количество волокнистой соединительной ткани является результатом реактивного процесса и ДФ представляют собой, по сути, один из вариантов коллагеноза (164). Предлагалось относить ДФ к высокодифференцированным саркомам (31).

С середины 90-х годов стали появляться работы, показавшие на основании результатов генетических исследований, что ДФ - это моноклональные, то есть истинные новообразования, происходящие из одной клетки с измененной ДНК (121, 127, 141).

Большую роль в изучении патогенеза ДФ сыграло сочетание этих новообразований с семейным аденоматозом толстой кишки (САТК) (100, 126, 183). Аденоматоз толстой кишки является основным компонентом синдрома Гарднера. В этот синдром также входят полипоз желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомы, эпидермальные кисты (56, 82, 134, 155).

Первые сообщения о развитии ДФ у больных с САТК относятся к 20-м годам прошлого века (181). Согласно современным данным частота возникновения ДФ у пациентов с САТК в 1000 раз выше, чем в популяции и составляет в среднем 20% в течение жизни (16, 41, 88, 93).

САТК наследуется по аутосомно-доминантному типу, передается по наследству в среднем половине родственников и без лечения практически в 100% случаев приводит к развитию колоректального рака. Пациенты с САТК находятся под пристальным вниманием врачей, что в значительной мере способствовало изучению ДФ, как сопутствующей патологии и второй по частоте причине смерти таких больных.

Сочетание ДФ с САТК позволило установить и изучить патогенетическую роль мутаций в гене АРС, а также значение операционной травмы мягких тканей в развитии ДФ.

В 1995 году был открыт ген АРС, мутации которого являются причиной формирования синдрома Гарднера. Ген АРС локализуется в хромосоме 5q22 и состоит из 15 экзонов. Для развития синдрома Гарднера необходима мутация в одном из аллелей гена.

У больных с наследственным полипозом толстой кишки в 80% случаев возникновению ДФ предшествовали оперативные вмешательства (профилактическая колэктомия) (88), что является одним из наиболее убедительных доказательств роли травмы мягких тканей в патогенезе ДФ.

В настоящее время среди специалистов принято разделение ДФ на спорадические и ассоциированные с наследственным полипозом толстой кишки, что отражает мнение о существовании принципиальных различий между этими двумя формами заболевания. Однако детального анализа таких различий среди публикаций по ДФ нами пока не найдено.

Особый интерес представляют основные этапы развития гормональной теории патогенеза ДФ, включающие экспериментальные работы и результаты клинических исследований.

В 40-50-х годах прошлого века Lipschutz et al провели ряд экспериментов на животных. При подкожном введении эстрогенов морским свинкам в 100% случаев получали интраабдоминальные опухоли, близкие по строению к ДФ. Опухоли резорбировались после прекращения инъекций эстрогенов или при введении гестагенов, тестостерона, дезоксикортикостерона (124).

К сожалению, эти эксперименты, уникальные по значимости для подтверждения гормональной теории патогенеза ДФ, никем продолжены не были. В последние десятилетия проводятся исследования на культуре фибробластов, выделенных из ткани ДФ. В 1994 году Tonelli et al опубликовал результаты экспериментов in vitro, в которых эстрогены усиливали пролиферативную активность и синтез коллагена фибробластами, полученными из ДФ. Применение тамоксифена оказывало достоверный ингибирующий эффект (199).

Единственной клинической работой, изучавшей особенности течения ДФ в зависимости от пола пациентов и их гормонального статуса, является исследование Reitamo et al (Финляндия) (90, 168, 169). Авторы установили, что скорость роста ДФ у женщин в репродуктивном возрасте в 2 раза выше, чем у мужчин, и в 4 раза выше, когда женщины вступают в пременопаузальный период. С наступлением постменопаузы различия в темпах роста ДФ у женщин и мужчин исчезают, что связывают с участием эстрогенов в прогрессировании ДФ. Теория Reitamo et al не получила дальнейшего развития в работах зарубежных авторов, однако его результаты до настоящего дня цитируются абсолютно во всех англоязычных публикациях по теме ДФ, как доказательства роли t эстрогенов. t

В МНИОИ им. П.А. Герцена гормональная теория патогенеза ДФ изучается с середины 70-х годов. На основании многолетних клинических наблюдений и, в частности, о преобладании среди пациентов больных женского пола и особом «эстрогендоминирующем» фенотипе пациенток с ДФ проф. Дарьяловой C.JI. было выдвинуто предположение о гормонозависимости ДФ. Впервые у пациентов с ДФ стали определять уровень эстрадиола в сыворотке и контролировать этот показатель во время лечения. Повышение уровня эстрадиола было установлено у 26/41 (63%) женщин и 14/16 (88%) мужчин (15).

Для доказательства роли эстрогенов предпринимались и продолжают предприниматься попытки определения эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ. Присутствие классических альфа эстрогеновых рецепторов описано лишь в единичных наблюдениях, однако в последние два года появились публикации об экспрессии в опухоли бета-эстрогеновых рецепторов (64, 117, 178).

Изучаются и другие молекулярные механизмы роста ДФ: роль Р-катенина, металлопротеиназ, индукторов и ингибиторов апоптоза, факторов роста и цитокинов (20, 94, 63, 158, 173, 177).

Таким образом, на сегодняшний день немалая часть пути к пониманию этиологии и патогенеза ДФ уже пройдена, и следует ожидать, что применение современных молекулярно-генетических методов исследования поможет значительно ускорить движение вперед к разработке высокоэффективных патогенетических методов лечения (рис. 2).

Рис. 2. Основные этапы изучения патогенеза ДФ и эволюция методов лечения.

1832 г.: McFarlane впервые описал ДФ

Единственный метод лечения - операция

1923 г.: сочетание ДФ с САТК

1928 г.: Ewing предложил облучение ДФ

1960-е гг. МНИОШ облучение ДФ

1940-50 гг. Lipshultz: эстрогены вызывают рост ДФ у животных

1986 г. Reitomo: различия в клиническом течении ДФ у мужчин и женщин

1980-е гг.: тамоксифен и ПХТ в лечении ДФ

1990-2008 гг.:

Совершенствование оперативных вмешательств Конформное облучение Изучение новых препаратов для гормонотерапии

Применение новых вариантов ПХТ

Иммунотерапия

Химическая аблация ДФ

1999 г. Tonelli: тамоксифен тормозит рост ДФ in vitro

2005 г. Leither: ДФ содержат Р" эстрогеновые рецепторы

Практически до середины прошлого века единственным методом лечения ДФ оставалось их хирургическое удаление. Несмотря на совершенствование хирургической техники, частота рецидивов составляет у разных авторов от 24% до 90% (29, 61, 102, 115, 154) (рис. 3, 4).

Рис. 3. Десмоидная фиброма грудной стенки у пациентки 46 лет. Прогрессирование после 3 операций.

Рис. 4. Десмоидная фиброма бедра и малого таза у пациента 26 лет: а) состояние до операции (МРТ); б) состояние после подвздошно-брюшной ампутации (МРТ); в) продолженный рост ДФ в передней брюшной стенке спустя 1 год после операции (КТ). а. б. Л в. г

Ж ШЧЛЩг

Неоднократные рецидивы после оперативного лечения, а также случаи нерезектабельных опухолей, обусловили необходимость поиска других вариантов лечения ДФ.

В 1928 году Ewing впервые предложил использовать облучение в лечении нерезектабельных ДФ. Он оценил ответ ДФ на облучение как «медленный, но вполне удовлетворительный» (74).

В нашей стране пионером в использовании облучения при ДФ стало отделение лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена. В начале 60-х годов проф. Волкова М.А. и Дарьялова C.JI. начали применять лучевую терапию для лечения нерезектабельных ДФ у детей и подростков. Хорошие результаты лечения позволили перейти к применению облучения в качестве адъювантного и самостоятельного метода для резектабельных опухолей (6, 7). Позднее облучение ДФ стали использовать и в других клиниках нашей страны.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1980 года под руководством проф. Ткачева С.И. разрабатывалась и на сегодняшний день широко применяется методика термолучевого лечения ДФ, позволяющая снизить частоту рецидивов по данным авторов до 6% через 5 лет наблюдения (5, 26).

Micke et al обобщил опыт по лечению ДФ во всех радиологических клиниках Германии в период с 1976 по 2003 год. За 27 лет облучение проведено 345 пациентам: в 76% случаев как компонент комбинированного лечения (после оперативного удаления опухоли) и в 24% в качестве самостоятельного метода. Частота рецидивов составила 19,4% и практически не отличалась в группах самостоятельного лучевого и комбинированного лечения (140).

Несмотря на высокую эффективность, использование облучения в лечении ДФ имеет не только сторонников, но и немало противников, полагающих, что методом выбора при первичной опухоли должно оставаться оперативное вмешательство, а лучевая терапия показана лишь при рецидивах или положительной границе резекции. Отсутствие доказательных проспективных рандомизированных исследований не позволяет пока поставить точку в этом споре хирургов и радиологов.

С 70-80-х годов прошлого века в нашей стране и за рубежом практически одновременно в лечении ДФ начали использовать химиотерапию (29, 85, 189).

Как и облучение, этот метод применяли для нерезектабельных опухолей и получили удовлетворительные результаты на различных схемах моно- и полихимиотерапии. В настоящее время наиболее распространенными вариантами являются сочетание винбластина с метотрексатом и доксорубицина с дакарбазином (34, 84, 96, 98).

Описаны случаи применения и других схем полихимиотерапии для лечения ДФ: VAC (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид), сочетание доксорубицина, циклофосфамида и винкристина, комбинация циклофосфамида, доксорубицина и этопозида или митомицина, доксорубицина и цисплатина ( 150, 156, 165). Есть сообщения о достаточно высокой эффективности метода изолированной регионарной ПХТ с использованием мелфалана и доксорубицина (110, 119). В последние годы появились публикации об успешном опыте применения гливека (130).

Эндокринная теория патогенеза ДФ послужила основой для попыток антиэстрогенной гормонотерапии. Первая публикация об использовании гормонотерапии появилась в 1983 году. Kinzbrunner et al сообщали о частичной резорбции рецидива мультифокальной ДФ у пациентки 29 лет на фоне применения тамоксифена (108).

До настоящего времени тамоксифен остается наиболее часто применяемым вариантом гормонотерапии ДФ, несмотря на то, что большинство публикаций о клинической эффективности этого препарата представляют собой описание лишь 1-2 клинических случаев (97, 98, 161).

Wilken et al суммировали по данным литературы результаты гормонотерапии у 35 больных ДФ и установили, что применение тамоксифена оказывается эффективным в 51% случаев (210).

Наряду с тамоксифеном в лечении ДФ осуществлялись попытки использования других вариантов гормонотерапии. Lanari et al в 1983 году опубликовал короткое сообщение об успешном лечении 11 больных с ДФ прогестероном (114). Описаны отдельные случаи стабилизации и резорбции ДФ на фоне ингибитора ароматазы тестолактона (81 205 106), агониста ГтРГ золадекса (39), ралоксифена (199), однако эти методы не получили дальнейшего развития.

В нашей стране гормонотерапию в лечении ДФ впервые применила в МНИОИ им. П.А. Герцена проф. C.JI. Дарьялова. Сначала тамоксифен назначался в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией, что позволило увеличить темпы резорбции опухолей, уменьшить объем облучения и сократить сроки лечения (29). Постепенно стал накапливаться опыт самостоятельной гормонотерапии ДФ, и в настоящее время это направление является приоритетным в научных исследованиях института по теме ДФ.

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании других консервативных методов. Clark (2003 г.) провел успешное лечение двух пациентов с нерезектабельными ДФ больших размеров методом чрезкожной химической аблации под контролем КТ (57). Описаны случаи эффективного применения интерферона-альфа в сочетании с гормонотерапией либо в качестве монотерапии (91, 116, 163).

Отдельные авторы отмечали положительный эффект при использовании витамина D3> обладающего антипролиферативной активностью в отношении опухолей in vitro и in vivo (77, 211). Имеются также отдельные сообщения о применении нестероидных противовоспалительных средств в сочетании с гормонотерапией (70, 97, 111, 120, 205). Однако публикации на тему использования выше перечисленных нетрадиционных методов лечения ДФ представляют собой описание отдельных клинических случаев, что требует их более глубокого изучения.

Попытки объективно оценить реальную эффективность и сравнить различные методы лечения ДФ наталкиваются на непреодолимое препятствие в виде крайне малого числа пациентов, попадающих в отдельные клиники, что не позволяет провести современные рандомизированные проспективные исследования, соответствующие требованиям доказательной медицины. Более трети публикаций по теме ДФ представляют собой описание лишь одного-двух клинических случаев, а максимальное число больных не превышает нескольких десятков за 1025 лет наблюдения (табл. 1).

Табл. 1. Численность больных в наиболее крупных опубликованных работах по теме ДФ.

Автор, год публикации, страна Число больных

Rock, 1984, США (171) 194

Lewis, 1999, США (120) 206

Ballo, 1999, США (37) 189

Pignatti 2000, Италия (154) 83

Mehrotra, 2000, США (137) 36

Azzarelli, 2001, Италия (34) 30

Sorensen, 2002, Дания (184) 72

Dalen, 2003, Швеция (60) 30

Chew, 2004, Великобритания (53) 42

Lev, 2007, США (118) 378

Кузнецова М.А., 1986, Россия (13) 174

Ковалев А.И., 2001, Белоруссия (9) 22

Морозова С.В., 2004, Россия (15) 138

Глебовская В.В., 2004, Россия (5) 83

В нашей стране самым большим опытом ведения пациентов с ДФ располагает МНИОИ им. П.А. Герцена. В архиве института хранятся данные о пациентах, проходивших лечение в период с 1945 года по настоящее время. С января 2000 года архив представляет собой электронную базу данных. При работе с материалами архива удалось установить 529 пациентов с ДФ, обращавшихся в МНИОИ в период с 1957 по июнь 2007 года. Поскольку ДФ не являются злокачественными новообразованиями, возможно, что в период до 1957 года данные по этой нозологической форме в картотеку не вносились.

Научные исследования по теме ДФ проводятся в отделении лучевой терапии с 60-х годов неизменно под руководством проф. Дарьяловой C.JI. За этот период пролечено более 500 больных, при этом число случаев лечения оказывается значительно больше, поскольку часть пациентов обращались повторно в связи с рецидивами.

Результаты изучения эффективности лучевой терапии в лечении ДФ были проанализированы в 1986 году в кандидатской диссертации Кузнецовой М.А. «Роль лучевой терапии в лечении десмоидных фибром мягких тканей». Анализу подвергнуты результаты лечения 174 пациентов, обратившихся в МНИОИ до 1984 года. Предоперационное и послеоперационное облучение экстраабдоминальных десмоидов позволило снизить частоту рецидивов с 94% до 27,5% и 53,6% соответственно (13). Эти показатели явились основанием для отказа от хирургического лечения даже резектабельных опухолей и применения в таких случаях самостоятельной лучевой терапии.

Несмотря на сравнительно высокую эффективность лучевой терапии, нередко ее применение невозможно из-за необходимости подведения радикальной дозы к слишком большим объемам ткани, при грубых трофических изменениях покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения.

Поиск других вариантов лечения ДФ был продолжен, и следующим этапом являлась разработка и апробация химио-гормоно-лучевого метода. Результаты лечения 138 пациентов, обращавшихся в институт с 1984 по 2001 год, представлены в кандидатской диссертации Морозовой С.В. «Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром» (2004 г.). Частота рецидивов сократилась до 7,2% в сроки наблюдения от 1 года до 13 лет. В работе впервые в нашей стране был проанализирован опыт применения тамоксифена в лечении ДФ. Гормонотерапию использовали в дополнение к лучевой терапии и/или химиотерапии параллельно или последовательно (67 чел.), что по данным автора позволило существенно ускорить темпы резорбции опухоли и снизить частоту рецидивов (15).

Благодаря публикациям и выступлениям на научных форумах, за последние десять лет число первичных пациентов с ДФ, обратившихся в институт за год, возросло более чем в 5 раз (рис. 5).

Рис. 5. Число первичных обращений пациентов с ДФ в год в МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 1977 по 2006 год.

50 з 36

X А с. о ю 0

1 25

16 12 8 4

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

Год обращения

Красной линией обозначено среднее число первичных пациентов с ДФ в год в других клиниках (по данным публикаций). о ° о

О ООО л 0 ^ ° о о

Значительно увеличилась частота стационарного лечения пациентов с ДФ в различных отделениях МНИОИ - от 5 госпитализаций в 2000 году до 106 госпитализаций в 2006 году (рис. 6).

Рис. 6. Число госпитализаций пациентов с ДФ в различные отделения МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2000 по 2007 год.

120

100

80 г га

Г) s с га 60 и g о 5 40

20 0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Год обращения

С одной стороны, это обуславливает необходимость практической реализации накопленных знаний и многолетнего опыта лечения ДФ, с другой стороны, создает условия для дальнейших исследований, поиска новых методов и вариантов лечения, оценки их эффективности в условиях проспективных исследований.

Таким образом, нозологическая форма ДФ известна уже более 170 лет. Применение современных генетических и иммуногистохимических методов исследования позволило подтвердить роль генетических и гормональных факторов в патогенезе, однако остается много неясных вопросов. Наряду с традиционным хирургическим методом предложены другие варианты лечения, включающие облучение, химиотерапию и гормонотерапию, однако общепринятого подхода к выбору метода лечения ДФ до настоящего времени не выработано.

МНИОИ им. П.А. Герцена располагает уникальным опытом использования различных методов лечения в пределах одной клиники и самым большим в мире по численности опытом лечения ДФ.

Настоящая работа представляет собой продолжение ранее проводимых в МНИОИ им. П.А. Герцена исследований по повышению эффективности лечения ДФ на основании углубленного изучения этиологии и патогенеза, включая молекулярно-генетические и эндокринные факторы, особенности клинического течения, принципы обследования и выбора метода лечения, критерии эффективности терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности лечения пациентов с десмоидными фибромами на основе изучения роли половых гормонов в этиологии, патогенезе и клиническом течении опухоли и оценки эффективности различных вариантов эндокринной терапии в сравнении с лучевым, химиотерапевтическим и оперативным методами лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1) Изучить клиническое течение ДФ в зависимости от пола пациентов, возраста при выявлении заболевания, локализации опухолей и сочетания с семейным аденоматозом толстой кишки.

2) Проанализировать состояние репродуктивного здоровья женщин с ДФ.

3) Определить при ДФ содержание в сыворотке крови половых гормонов, эпидермального фактора роста, пируваткиназы Tu М2РК; изучить экспрессию в ткани опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, белка (3-катенина; проанализировать патогенетическую роль мутаций в гене АРС и (3-катенина.

4) Разработать и изучить варианты эндокринной терапии ДФ.

5) Провести сравнительный анализ эффективности эндокринной терапии, химиотерапии, облучения и хирургического метода в лечении ДФ.

6) Разработать практические рекомендации по обследованию пациентов с ДФ и алгоритм выбора метода лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящем исследовании впервые собран, обобщен и проанализирован уникальный по численности наблюдений материал по теме ДФ, что позволило получить новые данные об этиологии и патогенезе опухолей, клиническом течении заболевания и сравнительной эффективности всех основных методов лечения.

При изучении этиологии ДФ впервые в рамках одного исследования параллельно изучали три основные группы факторов: половые гормоны, генетические нарушения и травму мягких тканей.

Сопоставление уровней половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ с клиническими, биохимическими и иммуногистохимическими данными позволило установить новые убедительные доказательства гормонозависимости ДФ.

Анализ клинического течения ДФ, впервые включивший более 450 наблюдений, позволил статистически доказать взаимосвязи между полом, возрастом выявления и локализацией опухолей.

Впервые проведено определение и детальный анализ практически всего спектра половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ, а также изучение биодоступных фракций эстрогенов и андрогенов. Впервые высказана и обоснована гипотеза, что в патогенезе ДФ играют роль нарушения в содержании циркулирующих эстрогенов на уровне биодоступных фракций и изменение соотношения эстрогенов к андрогенам.

Результаты определения экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ опровергают ранее существовавшее мнение о ДФ, как эстроген-рецептор отрицательных новообразованиях.

Изучение молекулярной биологии десмоидных фибром позволило получить новые данные о роли мутации в гене АРС и гене (3-катенина в этиологии и клиническом течении опухолей.

Теоретически обосновано применение различных вариантов эндокринной терапии ДФ с использованием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, гестагенов, ингибиторов ароматазы. Определена клиническая эффективность и показания к гормонотерапии ДФ.

У больных с ДФ женского пола изучено состояние органов репродуктивной системы, особенности течения беременностей и родов. Определены специфические побочные эффекты различных методов лечения ДФ в отношении репродуктивного здоровья и предложены методы их коррекции.

Впервые в рамках одного клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности хирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения ДФ и их комбинаций, что позволило разработать дифференцированный подход к выбору лечебной тактики и последующего мониторинга.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Основным научно-практическим результатом настоящего исследования является разработка алгоритма обследования и выбора метода лечения ДФ, включая морфологическую верификацию диагноза, определение возможной наследственной патологии в виде семейного аденоматоза толстой кишки.

Предлагаемый алгоритм может быть использован в учреждениях практического здравоохранения, а также при разработке протоколов научных исследований по данной теме.

Для выбора метода лечения ДФ впервые предложено в качестве основной характеристики заболевания использовать локализацию опухоли.

Разработанный алгоритм содержит последовательные этапы определения тактики ведения пациентов с абдоминальными, интраабдоминальными, экстраабдоминальными и мультифокальными ДФ на основе анализа распространенности опухолей и их различных клинических характеристик.

В результате проведения исследования определены показания и оптимальные схемы самостоятельной эндокринной терапии ДФ в зависимости от возраста пациентов, пола, состояния органов репродуктивной системы у женщин.

Предложены КТ и МРТ критерии оценки эффективности консервативного лечения.

Систематизированы практические рекомендации по мониторингу состояния репродуктивного здоровья у пациенток с ДФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В этиологии и патогенезе ДФ важная роль принадлежит эстрогенам и андрогенам, что позволяет отнести ДФ к гормонозависимым новообразованиям.

2. ДФ чувствительны к эндокринной терапии, направленной на блокаду эстрогеновых рецепторов в ткани опухоли, подавление синтеза половых гормонов, изменение соотношения эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови.

3. Эндокринная терапия уступает по эффективности облучению, химиотерапии, оперативному и комбинированному лечению, однако в ряде случаев является методом выбора в лечении пациентов с ДФ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели и реализации намеченных задач были сформированы основная и расширенная группы пациентов с ДФ.

Основную группу исследования составили 154 пациента с морфологически верифицированным диагнозом ДФ, обратившихся для обследования и лечения в МНИОИ в период с января 2003 по июнь 2007 года. В этой группе на основании проспективного обследования оценивались результаты различных вариантов лечения, проводили генетические, иммуногистохимические и гормональные исследования для изучения отдельных звеньев патогенеза ДФ.

Расширенную группу исследования составили все пациенты основной группы, а также дети и подростки, получавшие лечение в отделении онкологии Российской детской республиканской больницы в период с 1992 по 2007 год, и пациенты, обращавшиеся в МНИОИ с 1980 по 2007 год. Расширенная группа позволила на максимально возможном числе наблюдений оценить распределение ДФ по локализациям, соотношение пациентов мужского и женского пола, возраст возникновения ДФ. Численность пациентов расширенной группы составила 474 человека (356 женщин и 118 мужчин) (рис. 7).

Рис. 7. Дизайн исследования.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Новикова, Ольга Валерьевна

ВЫВОДЫ

1) Различия в клиническом течении заболевания у пациентов мужского и женского пола, результаты гормональных и иммуногистохимических исследований, а также установленная эффективность эндокринной терапии подтверждают роль половых гормонов в патогенезе ДФ.

2) Среди пациентов с ДФ преобладают больные женского пола, однако за последние 30 лет в РФ наблюдается постепенное увеличение доли мужчин от 18% до 36% (р<0,05). Принципиальные различия между пациентами мужского и женского пола касаются возраста выявления и локализации ДФ.

3) Медиана возраста выявления ДФ составляет 27 лет у женщин против 16 лет у мужчин (р<0,05). У лиц женского пола заболеваемость существенно возрастает в пубертатном периоде, далее сохраняется на высоком уровне в течение репродуктивного периода с пиком в 2327 лет и снижается с наступлением менопаузы. У пациентов мужского пола пик заболеваемости приходится на детский возраст (от рождения до 6 лет), затем заболеваемость постепенно снижается и после 15 лет сохраняется на постоянно низком уровне.

Установленные закономерности свидетельствуют о роли половых гормонов в этиологии и патогенезе ДФ.

4) Среди всех локализаций ДФ наиболее часто наблюдаются экстраабдоминальные опухоли - 86% пациентов, абдоминальные ДФ составляют 23%, интраабдоминальные - 10%, мультифокальный рост - 4% случаев. Для каждой возрастной группы пациентов мужского и женского пола существуют типичные и нетипичные локализации ДФ, при этом зависимость между возрастом выявления и локализацией опухоли статистически значима (р<0,05). В этиологии ДФ передней брюшной стенки в отличие от других локализаций основная роль принадлежит беременностям и родам, что объясняет высокую частоту абдоминальных ДФ у женщин (23%) и крайне низкую у мужчин (3%).

5) Частота семейного аденоматоза толстой кишки (САТК) у пациентов, обращающихся по поводу ДФ, составляет 17%. САТК-ассоциированные ДФ отличаются более ранним возрастом выявления (медиана 16 лет против 29,5 лет для спорадических опухолей, р<0,05) и высокой частотой мультифокальной локализации (45% против 4% для всех случаев ДФ). Вероятность наличия САТК при установлении мультифокального роста ДФ в возрасте до 14 лет составляет не менее 80% для пациентов обоего пола.

6) В патогенезе ДФ существенная роль принадлежит нарушению соотношения между эстрогенами и андрогенами в сыворотке крови. Соотношение нарушается в пользу эстрогенов на уровне биодоступных фракций эстрадиола и тестостерона. Влияние эстрогенов на рост ДФ возможно реализуется посредством взаимодействия с p-эстрогеновыми рецепторами. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ выявляется иммуногистохимическим методом в 68% случаев, экспрессия классических а-эстрогеновых рецепторов - в 5% наблюдений.

7) Частота экспрессии белка Р-катенина в ткани ДФ составляет 86%, что позволяет рассматривать этот иммуногистохимический показатель в качестве дифференциально-диагностического признака ДФ. Относительно низкая частота мутаций в гене Р-катенина (6%) указывает на существование других механизмов регуляции содержания Р-катенина в ткани ДФ.

8) Среди изученных вариантов эндокринной терапии для женщин репродуктивного возраста оптимальным является сочетание золадекса с тамоксифеном 40 мг/сут, позволяющее достичь контроля местного роста опухоли в 56% случаев. У женщин в постменопаузе применение тамоксифена в дозе 1 мг/кг/сут обеспечивает контроль местного роста ДФ в 30% случаев.

9) У пациентов мужского пола статистически достоверных различий в частоте достижения контроля местного роста опухоли при использовании высоких доз тамоксифена (1 мг/кг/сут) и ингибиторов ароматазы не наблюдается (61% и 73% соответственно). Ингибиторы ароматазы отличаются меньшей частотой побочных эффектов и положительным влиянием на соотношение эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови больных ДФ.

10) Эффективность изученных вариантов и длительности применения эндокринной терапии ограничивается стабилизацией размеров опухоли или частичной регрессией, не превышающей 30% максимального исходного размера ДФ.

11) Химиотерапия является более эффективным методом лечения ДФ в сравнении с эндокринной терапией, но также не позволяет достичь полной резорбции опухоли в сроки наблюдения до 18 месяцев. При использовании низкотоксичной схемы «винбластин + метотрексат» частичный ответ наблюдается у 49% больных, стабилизация - у 24% и прогрессирование у 27% пациентов. При использовании доксорубицина в сочетании с дакарбазином после проведения 3 курсов частота прогрессирования ДФ не превышает 10%, однако сроки и число наблюдений ограничены.

12) Показатели 3-летней и 5-летней безрецидивной выживаемости при консервативном лечении ДФ с использованием облучения составляют 94% и 79% соответственно. Полная регрессии опухоли наблюдается у 9% больных, частичная регрессия - у 41%, стабилизации - у 38% пациентов. Возобновление роста ДФ отмечено в 12% случаев в сроки от 10 до 55 месяцев после окончания ДЛТ.

13) Хирургическое лечение является методом выбора при абдоминальной локализации ДФ. При экстраабдоминальной локализации в случае больших размеров и распространенности опухоли для сохранения качества жизни пациентов оправдано выполнение нерадикальных оперативных вмешательств с последующим проведением ДЛТ.

14) У больных с ДФ женского пола наблюдается высокая частота сопутствующей патологии органов репродуктивной системы (аденомиоз - 59%, миома матки - 24%, функциональные кисты яичников - 27%). Использование эндокринной терапии и ДЛТ в лечении ДФ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние репродуктивного здоровья у женщин. ДФ не являются абсолютным противопоказанием к реализации репродуктивной функции, однако беременности и роды могут способствовать ускорению темпов роста опухоли и возникновению рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) На первом этапе обследования пациента с ДФ необходимо гистологическое подтверждение диагноза первичной опухоли или рецидива. С этой целью рекомендуется использование трепанобиопсии или ножевой биопсии.

2) Для проведения дифференциальной диагностики между ДФ и другими вариантами мезенхимальных новообразований рекомендуется определение экспрессии Р-катенина в ткани опухоли иммуногистохимическим методом.

3) Обязательным компонентом обследования пациентов с ДФ является исключение сопутствующего семейного аденоматоза толстой кишки с использованием эндоскопического и генетического исследований. Рекомендации по применению этих методов представлены в соответствующем алгоритме.

4) Лечение пациентов с ДФ рекомендуется проводить в онкологических клиниках, располагающих опытом лечения данного заболевания. Определение тактики лечения должно осуществляться при тесной кооперации хирургов, радиологов, химиотерапевтов и эндокринологов. Предлагается использовать представленные в настоящей работе алгоритмы выбора метода лечения для абдоминальной, интраабдоминальной, экстраабдоминальной и мультифокальной локализации ДФ.

5) При планировании и проведении эндокринной терапии у пациентов обоего пола рекомендуется исходное определение уровней эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови и последующая оценка этих показателей в среднем 1 раз в 3 месяца.

6) У женщин репродуктивного возраста в качестве эндокринной терапии ДФ рекомендуется применять золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней в сочетании с тамоксифеном 40 мг в сутки. Каждые 3 месяца необходимо контролировать состояние эндометрия по данным УЗИ.

7) У женщин в постменопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в дозе 1 мг/кг в сутки под контролем состояния эндометрия по данным УЗИ 1 раз в 3 месяца.

8) У пациентов мужского пола в качестве гормонотерапии ДФ рекомендуется применять ингибиторы ароматазы (аримидекс 1 мг/сут или фемару 2,5 мг/сут, или аромазин 25 мг/сут).

9) В качестве препаратов первой линии полихимиотерапии рекомендуется длительное (12 месяцев) непрерывное применение

2 2 винбластина 6-7 мг/м в сочетании с метотрексатом 25 мг/м внутривенно 1 раз в 7 дней). При неэффективности этой схемы показано использование доксорубицина 60-80 мг/м в сочетании с дакарбазином 750-800 мг/м 1 раз в 28 дней (6-7 курсов).

10) Эффективность лекарственного лечения ДФ необходимо оценивать каждые 3 месяца по данным КТ или МРТ. В случае увеличения максимального размера образования более чем на 10% следует переходить к другому варианту лечения.

11) После окончания лечения ДФ пациентам показано динамическое наблюдение в течение 5 лет с обследованием каждые 3-4 месяца в течение первых 18 месяцев, затем 1 раз в 6 месяцев с использованием КТ или МРТ.

12) У пациенток с ДФ во время беременности исследование мягких тканей необходимо проводить ультразвуковым методом каждые 3 месяца. У пациенток с ДФ в анамнезе предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути.

13) При лечении гинекологических заболеваний у пациенток с ДФ следует отдавать предпочтение консервативным методам. В случае возникновения показаний к оперативным вмешательствам на органах брюшной полости и малого таза рекомендуется применение лапароскопических доступов.

305

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Новикова, Ольга Валерьевна, 2008 год

1. Адамян А. А., Андреев С. Д., Аннаев А. Г. Радикальное удаление десмоида с одномоментной пластикой дефекта передней брюшной стенки. Хирургия 1989; 5: 123-124

2. Бец Л.В. «Гормональный портрет» человека. Природа, 2005; 1: 15-18

3. Боровиков В.П. Популярное введение в программу Statistica. КомпьютерПресс, Москва, 1998, 266 стр.

4. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. Москва, «Просветитель», 2000, 207 стр.

5. Глебовская В. В. Терморадиотерапия больных с первичным и рецидивным экстраабдоминальным десмоидом. Дисс. канд. М., 2004, 104 стр.

6. Дарьялова С.Л., Кузнецова М.А. Использование лучевой терапии в лечении десмоидных фибром мягких тканей. Методические рекомендации, Москва, 1988, 12 стр.

7. Дарьялова С.Л., Кузнецова М.А. Волченко Н.Н. Комбинированное лечение экстраабдоминальных десмоидов. Медицинская радиология 1983; 10: 18-22

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М, «Медицина», 2000, 601 стр.

9. Ковалев А.И., Залуцкий И.В., Фрадкин С.З., Будншс А.А. Диагностика и лечение интраабдоминальных десмоидов. Здравоохранение, 2001; 7: 54-57

10. Ковалев Д.В., Колосов П.В. Агрессивный фиброматоз: современное состояние проблемы. Анналы хирургии 2002; 4: 13-16

11. Колесников Л.Л. Международная анатомическая терминология. Terminologia Anatomica. Москва, «Медицина», 2003

12. Кононенко Н.Г., Ковальчук Э.Н., Галахин К.А., Сильченко С.А., Юрченко О.В., Гольдшмид Б.Я. Агрессивный фиброматоз полости малого таза. Хирургия 1994; 9: 39-42

13. Кузнецова М.А. Роль лучевой терапии в лечении десмоидных фибром мягких тканей. Дисс. канд., М., 1986

14. Махсон А.А., Махсон Н.Е., Щупак М.Ю. Десмопластическая фиброма (демоид) бедренной кости: 2 наблюдения. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 1999; 4: 66-68

15. Морозова С.В. Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром. Дисс. канд. М., 2004, 154 стр.

16. Никитин A.M., Чубаров Ю.Ю., Обухов В.К., Якушин А.В. Лечебная тактика при десмоидах у больных диффузным полипозом толстой кишки. Вопросы онкологии 1991; 37 (11-12): 1098-102

17. Ольховская И.Г. Фибробластические опухоли мягких тканей опорно-двигательного аппарата. Дисс. докт., М., 1977

18. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. Москва, «Медицина», 2004, 496 стр.

19. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Москва, «Практическая медицина», 2005, 698 стр.

20. Петрова С.В., Райхлина Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей. Казань, 2004, глава 21,201-203

21. Сачков И.Ю. Роль генетических исследований в хирургическом лечении семейного аденоматоза толстой кишки. Дисс. канд. 2006, 126 стр.

22. Сергеев С.И., Лавникова Г. А., Колобяков А. А. Экстаабдоминальные десмоиды. Хирургия, 1976; 4: 3-8

23. Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршутина Н.В., Родина И.А. с соавт. Использование серологического маркера Tu М2РК при раке почки. Практическое пособие. Москва, 2005, 25 стр.

24. Сметник В.П. Медицина климактерия. Москва, «Издательство Литера», 2006, 847 стр.

25. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Москва, «Лабинформ» 1997, 942 стр.

26. Ткачев С.И., Карапетян P.M., Иванов С.М., Разуваев В.А., Шолохов В.Н. Назаренко А.В., Я.Р. Карапетян. К проблеме лучевого и термолучевого лечения больных агрессивным фиброматозом. Вопросы онкологии. 1999; том 45, 6: 663-664

27. Тюряева Е. И., Колесов А. Е., Кочнев В. А. Наблюдения десмоидной опухоли редкой локализации. Клиническая хирургия 1992; 5: 41-43

28. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Москва, «Бином-Пресс», 2004, 268 стр.

29. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Королева Л.А. Десмоидные фибромы. Готовы ли мы отказаться от хирургического лечения. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова 1998; 1: 112-117

30. Шлопов В.Г. Клинико-морфологическая характеристика десмоидов. Клиническая хирургия, 1968; 12: 44-47

31. Acker JC, Bossen EH et al. The management of desmoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 851-858

32. Alman В A, Li C, Pajerski ME, et al. Increased beta-catenin protein and somatic APC mutations in sporadic aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Am J Pathol 1997; 151: 329-334

33. Azzarelli, Gronchi, Bertulli, Tess, et al. Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with advanced aggressive fibromatosis. Cancer 2001; 92: 1259-1264

34. Baerg J, Murphy JJ, Magee JF. Fibromatoses: clinical and pathological features suggestive of recurrence. J Pediatr Surg 1999 Jul; 34(7): 1112-4

35. Baliski CR, Temple WJ, Arthur K, Shachar NS. Desmoid tumors: a novel approach for local control. J Surg Oncol 2002; 80(2): 96-9

36. В alio MT, Zagars GK, Pollack A, Pisters P, Pollock R. Desmoid tumor: prognostic factors and outcome after surgery, radiation therapy or combined surgery and radiation therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 158-167

37. Bataini JP, Belloir C, et al. Desmoid tumors in adults: the role of radiotherapy in their management. Am J Surg 1988; 155: 754-760

38. Bauernhofer T, Stoger H, Schmid M, et al. Sequential treatment of recurrent mesenteric desmoid tumor. Cancer 1996; 77: 1061-1065

39. Benson JR, Mokbel K, Baum M. Management of desmoid tumors including a case report of toremifene. Ann Oncol 1994; 5: 173-177

40. Bertario L, Russo A, Sala P, Eboli M, Giarola M, D'amico F, Gismondi V, Varesco L, Pierotti MA, Radice P. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 2001; 95(2): 102-7

41. Bhattacharya B. Nuclear beta-catenin expression distinguishes deep fibromatosis from other benign and malignant fibroblastic and myofibroblastic lesions. Am J Surg Pathol 2005; 29(5): 653-9

42. Biasco G, Pantaleo MA, Nobili E, Monti C. Spontaneous regression of a desmoid intraabdominal tumor in a patient affected by familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2004; 99(8): 1621-2

43. Blackwell KL, Haroon ZA, Shan S, et al. Tamoxifen inhibits angiogenesis in estrogen receptor-negative animal models. Clin Cancer Res 2000; 6: 4359-64

44. Bodmer WF, Bailey CJ, et al. Localisation of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987; 328: 614-16

45. Brancato G, Donati M, Privitera A, et al. Current approach in the treatment of desmoid tumors of the abdominal wall. Chir Ital 2001; 53(5): 697-704

46. Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocrine-Related Cancer 1999; 6: 315-324

47. Brooks MD, Ebbs SR, Colletta AA, Baum M. Desmoid tumors treated with triphenylethylenes. Eur J Cancer 1992; Vol 28A, 6/7: 10141018

48. Brueckl WM. Ki-67 expression and residual tumour (R) classification are associated with disease-free survival in desmoid tumour patients. Anticancer Res 2001; 21(5): 3615-20

49. Brueckl WM, Ballhausen WG, Fortsch T, et al. Genetic testing for germline mutations of the APC gene in patients with apparently sporadic desmoid tumors but a family history of colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1275-1281

50. Caspari R, Olschwang S, Frield W, et al. Familial adenomatous polyposis: desmoid tumor and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet 1995; 4: 337-40

51. Catton CN, O'Sullivan B, Bell R, et al. Aggressive fibromatosis: optimization of local treatment with a retrospective failure analysis. Radiother Oncol 1995; 34: 17-22

52. Chew C, Reid R, O'Dwyer PJ. Evaluation of the long term outcome of patients with extremity desmoids. EJSO 2004; 30: 428-432

53. Church JM; McGannon E. Prior pregnancy ameliorates the course of intra-abdominal desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 2000; 43(4): 445-50

54. Clark SK, Philips RKS. Desmoids in familial adenomatous polyposis. British Journal of Surgery 1996; 83: 1494-1504

55. Clark SK, Smith TG, Katz DE, et al. Identification and progression of a desmoid precursor lesion in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1998; 85 (7): 970-3

56. Clark TW. Percutaneus chemical ablation of desmoid tumours. J Vase Interv Radiol 2003; 14: 629-633

57. Couture J, Mitri A, et al. A germline mutation at the extreme 3 end of the APC gene results in a severe desmoid phenotype and is associated with overexpression of beta-catenin in the desmoid tumor. Clin Genet 2000; 57 (3): 205-12

58. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31(5): 1341-46

59. Dalen M, Bergh M, Gunterberg B. Desmoid tumors. A clinical review of 30 patients with more than 20 years' follow-up. Acta Orthop Scand 2003; 74 (4): 455-459

60. Dalen M, Bergh M, Gunterberg B. Desmoid tumors. A clinical review of 30 patients with more than 20 years follow-up. Acta Orthop Scand 2002; 73(2): 213-9

61. Dalen BP, Geijer M, Kvist H, Bergh PM, Gunterberg BU. Clinical and imaging observations of desmoid tumors left without treatment. Acta Orthop 2006; 77(6): 932-7

62. Denys H, De Wever O, Nusgens B, Kong Y, Sciot R, Le AT, Van Dam K, Jadidizadeh A, Tejpar S, Mareel M, Alman B, Cassiman JJ. Invasion and MMP expression profile in desmoid tumours. Br J Cancer 2004; 90(7): 1443-9

63. Deyrup AT, Tretiakova M, Montag AG. Estrogen receptor-beta expression in extraabdominal fibromatoses: an analysis of 40 cases. Cancer 2006; 106(1): 208-13

64. Dormans JP, Spiegel D, Meyer J, et al. Overview Plus. Fibromatosis in childhood: The desmoid/fibromatosis complex. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 126-131

65. Durkin AJ, Korkolis DP, Al-Saif O, Zervos EE. Full-term gestation and transvaginal delivery after wide resection of an abdominal desmoid tumor during pregnancy. J Surg Oncol 2005; 89(2): 86-90

66. Dutt SN, Mirza S, Irving RM, Jones EL. Desmoplastic fibroma of the temporal bone. J Laringol Otol, 2000; 114(4): 314-7

67. Eagel BA, Zentler-Munro P, Smith IE. Mesenteric desmoid tumors in Gardner's syndrome review of medical treatments. Postgrad Med J 1989; 65: 497-501

68. Eich GF, Hoeffel JC, et al. Fibrous, tumors in children: imaging features of a heterogeneous group of disorders. Pediatr Radiol 1998; 28: 500-509

69. Elias D, Prezioso GP, Goharin A, et al. Treatment of desmoid tumors of the mesenteric root. Press Med 2000 Mar 4; 29(8): 408-12

70. Enneking WF. A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin Orthop 1986; 204: 9-24

71. Enzinger FM, Weiss SW, editors: Soft tissue tumors. St Louis: Mosby, 1990

72. Ergeneli MN, Demirham B, Duran EH. Desmoid tumor of the vulva. A case report. J Reprod Med 1999; 44 (8): 748-50

73. Ewing J. Neoplastic Diseases. 2nd edn. Philadelphia: W.B. Saunders, 1928

74. Faria SC, Iyer RB, Rashid A, Ellis L, Whitman GJ. Desmoid tumor of the small bowel and mesentery. Radiologic-Pathologic Conference of the University of Texas. M.D. Anderson Cancer Center. 2004 July; 118

75. Faulkner LB, Hajdu SI, Kher U, et al. Pediatric desmoid tumor: retrospective analysis of 63 cases. J Clin Oncol 1995; 13: 2813-8

76. Ferah Y, Ayse K, et al. Possible therapeutic role of vitamin D3 in aggressive fibromatosis. Jpn J Clin Oncol 2004; 34(8): 472-475

77. Firoozmand E, Prager E. Pelvic desmoid tumor: threat to mother and fetus. Am Surg 2001; 67(12): 1213-5

78. Fletcher DM, Unni K, Mertens F. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics. Tumors of Soft Tissue and Bone. IARC Press, Lyon 2002

79. Fujimoto Y, Hidai K. Aggressive fibromatosis in the neck. A case treated effectively by testolactone with a long follow-up study. Jpn J Surg 1990; 20: 453-457

80. Galle TS, Juel K, Bulow S. Causes of death in familial adenomatous polyposis. Scand J Gastroenterol 1999; 34 (8): 808-12

81. Gansaar GF, Krementz ET. Desmoid tumours: experience with new modes of therapy. South Med J 1998; 81: 794-796

82. Gega M, Yanagi H, Yoshikawa R, et al. Successful chemotherapeutic modality of doxorubicin plus dacarbazine for the treatment of desmoid tumours in association with familial adenomatous polyposis. J Clin Oncol 2006; 24(1): 102-5

83. Goepfert H, Cangir A, Ayala AG, et al. Chemotherapy of locally aggressive head and neck tumors in the pediatric group. Am J Surg 1982; 144: 437-444

84. Goy BW, Lee SP, Eilber F, et al. The role of adjuvant radiotherapy in the treatment of resectale desmoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:659-65

85. Greenberg HM, Goebel R, et al. Radiation therapy in the treatment of aggressive fibromatoses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 305310

86. Gurbuz AK, Giardiello FM, Petersen GM, et al. Desmoid tumours in familial adenomatous polyposis. Gut 1994; 35: 377-81

87. Hansmann A, Adolph C, Vogel T, Unger A, Moeslein G. High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer 2004; 100: 612-20

88. Havry P, Reitamo JJ, Totterman S, et al. The desmoid tumor. II. Analysis of factors possibly contributing to the etiology and growth behavior. Amer J Clin Pathol 1982a; 77: 674-680

89. Heidemann J, Ogawa H, et al. Antiangiogenic treatment of mesenteric desmoid tumors with toremifene and interferon alfa-2b: report of two cases. Dis Colon Rectum 2004; 47: 118-122

90. Hermas S, Soummani A, Boumezgou K, Bennani O, Himmi A, el Mansouri A, Aderdour M. Mammary fibromatosis (apropos of 1 case). Gynecol Obstet Fertil 2000; 28(1): 38-43

91. Ho JW, Chu KM, Tse CW, Yuen ST. Phenotipe and management of patients with familial adenomatous polyposis in Hong-Kong: perspective of the Hereditary Gastrointestinal Cancer Registry. Hong Kong Med J 2002; 8(5): 342-7

92. Hoos A, Lewis JJ, et al. Characterization of molecular abnormalities in human fibroblastic neoplasms: a model for genotype-phenotype association in soft tissue tumors. Cancer Research 2001; 61: 3171-75

93. Hoos A, Lewis J J, Urist MJ, et al. Desmoid Tumors of the head and neck: a clinical study of a rare entity. Head Neck, 2000; 22: 814

94. Humar A, Chou S, Carpenter B. Fibromatosis in infancy and childhood: the spectrum. J Pediatr Surg 1993; 28(11): 1446-50

95. Izes JK, Zinman LN, Larsen CL. Regression of large pelvic desmoid tumor by tamoxifen and sulindac. Urology 1996; 47: 756-759

96. Janinis J, Patriki M, Vini L, Aravantinos G, Whelan JS. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic review. Annals of Oncology 2003; 14: 181-190

97. Jelinek JA, Stelzer KJ, et al. The efficacy of radiotherapy as postoperative treatment for desmoid tumors. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001; 50(1): 121-125

98. Jones IT, Fazio VW, Weakley FL, Jagelman DG, Lavery 1С, McGannon E. Desmoid tumors in familial polyposis coli. Ann Surg 1986; 204: 94-107

99. Juergens KU, Bullmann V, et al. Desmoplastic fibroma in the thoracic spine: an unusual localization of rare primary bone tumor. Eur Radiol 2001; 11(2): 273-5

100. Kabiri EH, Al Aziz S, El Maslout A, Benosman A. Desmoid tumors of the chest wall. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19(5): 580-3

101. Kadmon M, Moslein G, Buhr HJ, Herfarth C. Desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis (FAP). Clinical and therapeutic observations from the Heidelberg polyposis register. Chirurg 1995; 66(10): 997-1005

102. Karakousis CP, Mayordomo J, et al. Desmoid tumors of the trunk and extremity. Cancer 1993; 72: 1637-1641

103. Keus R, Bartelink H. The role of radiotherapy in the treatment of desmoids tumours. Radiother Oncol 1986; 7: 1-5

104. Khorsand J, Karakousis D. Desmiod tumors and their management. Am J Surg 1985; 149: 215-218

105. Kiel KD, Suit HD. Radiation therapy in the treatment of aggressive " fibromatosis (desmoid tumors). Cancer 1984; 54: 2051-5

106. Kinzbrunner B, Ritter S, Domingo J et al. Remission of rapidly growing desmoid tumors after tamoxifen therapy. Cancer 1983; 52: 22012204

107. Kirschner MJ, Sauer R. The role of radiotherapy in the treatment of desmoids tumors. Strahlenther Onkol 1993; 4 (169): 77-82

108. Klaase JM, Kroon BB, Benckhuijsen C, et al. Results of regional isolation perfusion with cytostatics in patients with soft tissue tumors of the extremities. Cancer 1989; 64: 616-621

109. Knudsen AL, Bulow S. Desmoid tumor in familial adenomatous polyposis. Ugeskr Laeger 2000; 162(42): 5628-31

110. Lackner H, Urban C, Benesch M., et al. Multimodal treatment of children with unresectable or recurrent desmoid tumors: an 11-year longitudinal observational study. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 518522

111. Lackner H, Urban C, Kerbl R, Schwinger W, Beham A. Noncytotoxic drug therapy in children with unresectable desmoid tumors. Cancer 1997; 80(2): 334-40

112. Lanari A. Effect of progesterone on desmoid tumors (aggressive fibromatosis). N Engl J Med 1983; 309: 1523

113. Leithner A, Gapp M, et al. Margins in extra-abdominal desmoid tumors: a comparative analysis. J Surg Oncol 2004; 86: 152-156

114. Leithner A, Schnack B, Katterschafka T, et al. Treatment of extra-abdominal desmoid tumours with interferon-alpha with or without tretinoin. J Surg Oncol 2000; 73(1): 21-5

115. Leithner A, et al. Immunohistochemical analysis of desmoid tumours. J Clin Pathol 2005; 58(11): 1152-6

116. Lev D, Kotilingam D, Wei C, Ballo MT, Zagars GK, Pisters PW, L azar AA, Patel SR, Benjamin RS, Pollock RE. Optimizing treatment of desmoid tumors. J Clin Oncol 2007; 25(13): 1785-91

117. Lev-Chelouche D, Abu-Abeid, Nakache R, et al. Limb desmoid tumours: a possible role for isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-alpha and melphalan. Surgery 1999; 126: 963-967

118. Lewis JJ, Boland PJ, Leung DH, Woodruff JM, Brennan MF. The enigma of desmoid tumors. Ann Surg 1999; 229 (6): 866-73

119. Li M, Cordon-Cardo C, Gerald WL, Rosai J. Desmoid fibromatosis is a clonal process. Hum Pathol 1996; 27(9): 939-43

120. Liebel SA, Wara WM, Hill DR, et al. Desmoid tumors: local control and patterns of relapse following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1167-1171

121. Lim CL, Walker MJ, Mehta RR, Das Gupta TK. Estrogen and antiestrogen binding sites in desmoid tumors. Eur J Cancer Oncol 1986, 22: 583-587.

122. Lipschutz A. Steroid hormones and tumors. Williams & Wilkins, Baltimore, 1950

123. Lotfi AM, Dozois RR, Gordon H, et al. Mesenteric fibromatosis complicating familial adenomatous polyposis: Predisposing factors and results of treatment. Int J Colorect Dis 1989; 4: 30-36

124. Lucas DR, Shroyer KR, et al. Desmoid tumor is a clonal cellular proliferation: PCR amplification of HUMARA for analysis of patterns of X-chromosome inactivation. Am J Surg Pathol 1997; 21(3): 306-11

125. Lynch HT, Fitzgibbons R, Chong S, et al. Use of doxorubicin and dacsrbazine for the management of unresectable intraabdominal desmoid tumours in Gardner's syndrome. Dis Colon Rectum 1994; 37(3): 260-7

126. Lynch HT, Fitzgibbons R. Surgery, desmoid tumors, and familial adenomatous polyposis: case report and literature review. Am J Gastroenterol 1996; 91(12): 2598-601

127. Mace J, Biermann JS, Sondak V, et al. Response of extraabdominal desmoid tumours to therapy with imatinib mesylate. Cancer 2002; 95: 2373-9

128. Maddalozzo J, Tenta LT, Hutchinson LR, Crawford SE, Morse DS. Juvenile fibromatosis: hormonal receptors. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1993; 25(1-3): 191-9

129. Magliaccio A, Domenico MD, et al. Steroid receptor regulation of epidermal growth factor signaling through Src in breast and prostatecancer cells: steroid antagonist action. Cancer Res 2005; 65 (22): 1058593

130. Maruo T, Matsuo H, Samoto T. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000; 65: 585-592

131. McAdam WF, Goligher JC. The occurrence of desmoids in patients with familial polyposis coli. Br J Surg 1970; 57: 618-31

132. McCollough WM, Parsons JT, Van Der Griend R, et al. Radiation therapy for aggressive fibromatosis. J Bone Joint Surg Am 1991; 73: 717-25

133. McFarlane J. Clinical reports on the surgical practice of the Glasgow Royal Infirmany. Glasgow, D. Robertson, 1832, 63-66

134. Mehrotra AK, Sheikh S, Aaron AD, Montgomery E, Goldblum JR. Fibromatoses of the extremities: clinicopathologic study of 36 cases. J Surg Oncol 2000; 74 (4): 291-6

135. Mendenhall WM, Zloteski RA, Morris CG et al. Aggressive fibromatosis. Am J Clin Oncol 2005; 28: 211-215

136. Mendez-Fernandez MA, Gard DA. The desmoid tumor: benign neoplasm, not a benign disease. Plast Reconstr Surg 1991; 87: 956-960

137. Micke O, Seegenschmiedt. Radiation therapy for aggressive fibromatosis (desmoid tumors): results of a national patterns of care study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(3): 882-891

138. Middleton SB, Fray ling IM, Philips RK. Desmoids in familial adenomatous polyposis are monoclonal proliferations. Br J Cancer 2000; 82(4): 827-32

139. Middleton SB, Pack K, Phillips RK. Telomere length in familial adenomatous polyposis-associated desmoids. Dis Colon Rectum 2000; 43(11): 1535-9

140. Mills BG, Frausto A, Brien E. Cytokines associated with the pathophysiology of aggressive fibromatosis. J Orthop Res 2000; 18(4): 655-62

141. Miralbell R, Suit HD, et al. Fibromatoses: from postsurgical surveillance to combined surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 535-540

142. Mukherjee A, Malcolm A, De la Hunt M et al. Pelvic fibromatosis (desmoid) treatment with steroids and tamoxifen. Br J Urol 1995; 75: 559-560

143. Muller J. Ueber den feinen Bau und die Formen der krankhaften Geschwulste. (About the fine structure and types of pathological tumors). Berlin: Reimer G. Erste Lieferung. 1838: 60

144. Ng TL, Gown AM, Barry TS, et al. Nuclear beta-catenin in mesenchimal tumors. Modern Pathology 2005; 18: 68-74

145. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISSAM, ISA and EAU recommendations. Androl 2006; 27(2): 135-7

146. Nuyttens JJ, Rust PF, Thomas CR, Turrisi AT. Surgery versus radiation therapy for patients with aggressive fibromatosis or desmoid tumors. Cancer 2000; 88: 1517-23

147. Okuno SH, Edmonson JH. Combination chemotherapy for desmoid tumours. Cancer 2003; 97: 1134-35

148. Okuno S. The enigma of desmoid tumors. Curr Treat Options Oncol 2006; 7(6): 438-43

149. Pack GT, Ehrlich HE. Neoplasms of the anterior abdominal wall with special consideration of desmoid tumour: Experience with 391 cases and a collective review of literature. Int Abstr Surg 1944; 79: 177-198

150. Patel SR, Evans HL, Benjamin RS. Combination chemotherapy in adult desmoid tumours. Cancer 1993; 72: 3244-3247

151. Pignatti G, Barbanti-Brodano G, Ferrari D, et al. Extraabdominal desmoid tumor. A study of 83 cases. Clin Orthop 2000; 375: 207-13

152. Pikaar A, Nortier JW, Griffioen G, Vasen HF. Desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(29): 1355-9

153. Pilz T, Pilgrim ТВ, Bisogno G, et al. Chemotherapy in fibromatosis of childhood and adolescence: results from the cooperative soft tissue sarcoma study (CWS) and Italian cooperative study group (ICG-AIEOP). Clin Pediatr 1999; 211(4): 291-5

154. Plourde PV, Reiter EO, et al. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(9): 4428-4433

155. Poon R, Smits R, Li C, Jagmohan-Changur S, Kong M, Cheon S, Yu C, Fodde R, Alman BA. Cyclooxygenase-two (COX-2) modulates proliferation in aggressive fibromatosis (desmoid tumor). Oncogene 2001; 20(4): 451-60

156. Poritz LS, Blackstein M, Berk T, et al. Extended follow-up of patients treated with cytotoxic chemotherapy for intraabdominal desmoid tumours. Dis Colon Rectum 2001; 44(9): 1268-73

157. Pritchard DJ, Nascimento AG, Peterson IA. Local control of extra-abdominal desmoid tumors. J Bone Joint Surg Am 1996; 78: 848-54

158. Procter H, Singh L, Baum M, et al. Response of multicentric desmoid tumors to tamoxifen. Br J Surg 1987; 746-49

159. Putz R, Pabst R, Taylor AN. Sobotta atlas of human anatomy. 13th edition, Lippincott Williams and Wilkins, 2000

160. Raguse JD, Gath HJ, Oettle H, Bier J. Interferon-indused remission of rapidly growing aggressive fibromatosis in the temporal fossa. Oral Maxillofac Surg 2004; 33: 606-609

161. Ramsey RH. The pathology diagnosis and treatment of extra-abdominal desmoid tumors. J Bone Jt Surg 1955, 37a: 1012-1018

162. Raney B, Evans A, Granowetter L, et al. Nonsurgical management of children with recurrent or unresectable fibromatosis. Pediatrics 1987; 79: 394-398

163. Reich S, Overberg-Schmidt US, et al. Low-dose chemotherapy with vinblastine and methotrexate in childhood desmoid tumors. J Clin Oncol 1999; 17 (3): 1086

164. Reis-Filho JS, Milanezi F, Pope LZ, Fillus-Neto J, Schmitt FC. Primary fibromatosis of the breast in a patient with multiple desmoid tumors—report of a case with evaluation of estrogen and progesterone receptors. Pathol Res Pract 2001; 197(11): 775-9

165. Reitamo JJ, Hayry P, Nykyri E, Saxen E. The desmoid tumor. I. Incidence, sex-, age- and anatomical distribution in the Finnish population. Am J Clin Pathol 1982; 77: 665-73

166. Reitamo JJ, Scheinin TM, Havry P. The desmoid syndrome. New aspects in the cause, pathogenesis and treatment of the desmoid tumor. Am J Surg 1986; 151: 230-237

167. Riedel-Baima В., Riedel A. Female pattern hair loss may be triggered by low oestrogen to androgen ratio. Endocrine regulations 2008; 42: 13-16

168. Rock MG, Pritchard DJ, Reiman HM, et al. Extra-abdominal desmoid tumors. J Bone Joint Surg Am 1984; 66A: 1369-1374

169. Ronde W, Schouw YT, Muller M, et al. Associations of sex-hormone-binding globulin (SHBG) with non-SHBG-bound levels of testosterone and estradiol in independently living men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90(1): 157-162

170. Saito T. Beta-catenin nuclear expression correlates with cyclin D1 overexpression in sporadic desmoid tumours. J Pathol 2001; 195(2): 2228

171. Schnitzler M, Cohen Z, Blackstein M, et al. Chemotherapy for desmoid tumours in association with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 1997; 40: 798-801

172. Schultz-Ertner D, Zierhut D, Mende U, Harms W, et al. The role of radiation therapy in the management of desmoid tumors. Strahlenther Oncol 2002; 178 (2): 78-83

173. Serpell JW. Modification of growth of desmoid tumours in tissue culture by anti-oestrogenic substances: a preliminary report. Aust N Z J Surg 1996; 66(7): 457-63

174. Serpell JW, Tang HS, Donnovan M. Factors predicting local recurrence of desmoid tumours including proliferating cell nuclear antigen. Aust N Z J Surg 1999; 69(11): 782-9

175. Sherman NE, Romsdahl M, Evans H, et al. Desmoid tumors: a 20 year radiotherapy experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 3740

176. Skapec SX, Hawk В J, Hoffer FA, et al. Combination chemotherapy using vinblastine and methotrexate for the treatment of progressive desmoid tumour in children. J Clin Oncol 1998; 16: 3021-3027

177. Smith WG. Multiple polyposis, Gardner's syndrome and desmoid tumors. Dis Colon Rectum 1958; 1: 323-32

178. Sodergard R, Backstorm T, et al. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17|3 to human plasma proteins at body temperature. J Steroid Biochem 1982; 16: 801-810

179. Soravia C, Berk T, McLeod RS, Cohen Z. Desmoid disease in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 2000; 43(3): 363-9

180. Sorensen A, Keller J, Nielsen OS, Jensen OM. Treatment of aggressive fibromatosis: a retrospective study of 72 patients followed for 1-27 years. Acta Orthop Scand 2002; 73(2): 213-9

181. Spear MA, Jennings LC, et al. Individualizing management of aggressive fibromatosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 637-645

182. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Seventh Edition. Lippuncott Williams and Wilkins, 2005

183. Spiegel DA, Dormans JP, et al. Aggressive Fibromatosis from Infancy to Adolescence. Journal of Pediatric Orthopaedics 1999; 19: 776784

184. Sportiello DJ, Hoogerland DL. A recurrent pelvic desmoid tumor successfully treated with tamoxifen. Cancer 1991; 67: 1443-1446

185. Stein R. Chemotherapeutic response in fibromatosis of the neck. J Pediatr 1977; 90: 482-483

186. Stockdale AD, Cassoni AM, сое MA, et al. Radiotherapy and conservative surgery in the management of musculo-aponeurotic fibromatosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 851-857

187. Stojadinovic A, Hoos A, Karpoff HM et al. Soft tissue tumors of the abdominal wall: analysis of disease patterns and treatment. Arch Surg 2001; 136(1): 70-9

188. Sturt NJH, Phillips RKS, Clark SK. High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoids tumors. Correspondence. Cancer 2004; 101: 652

189. Svanvik J, Knutsson F, Jansson R, Ekman H. Desmoid tumor in the abdominal wall after treatment with high doze estradiol for prostatic cancer. Acta Chir Scand 1982; 148 (3): 301-303

190. Takeshima Y. Extra-abdominal desmoid tumor presenting as an intrathoracic tumor: case report and literature review. Pathol Int 2001; 51(10): 824-8

191. Tanaka H, Harasava A, Furui S. Usefulness of MR Imaging in Assessment of Tumor Extent of Aggressive Fibromatosis. Radiation Medicine 2005; 23(2): 111-115

192. Tejpar S, Michils G, Denys H, VanDam K, Nik SA, Jadidizadeh A, Cassiman JJ. Analysis of Wnt/Beta catenin signalling in desmoid tumors. Acta Gastroenterol Belg 2005; 68(1): 5-9

193. Thomas S, Datta-Gupta S, Kapur BM. Treatment of recurrent desmoid tumors wity tamoxifen. AustNZ J Surg 1990; 60: 919-921

194. Tonelli F, Ficari F, Valanzano R, Brandi ML. Treatment of desmoids and mesenteric fibromatosis in familial adenomatous polyposis with raloxifene. Tumori 2003; 89: 391-396

195. Tonelli F, Valanzano R, Brandy ML. Pharmacologic treatment of desmoid tumours in familial adenomatous polyposis: results of an in vitro study. Surgery 1994; 115: 473-9

196. Visvanathan DK, Cutner AS, Cassoni AM, Gaze M, Davies MC.

197. A new technique of laparoscopic ovariopexy before irradiation. Fertil Steril 2003; 79(5): 1204-6

198. Waddell WR, Kirsch WM. Testolactone, sulindac, warfarin, and vitamin ICl for unresectable desmoid tumors. Am J Surg 1991; 161: 416421

199. Wehl G, Rossler J, et al. Response of progressive fibromatosis to therapy with liposomal doxorubicin. Oncologie 2004; 27: 552-556

200. Weiss A J, Lackman RD. Low-dose chemotherapy of desmoid tumours. Cancer 1989; 64: 1192-1194

201. Wewer P, Dan Cin C, et al. Cytogenetic, Clinical and Morphologic Correlations in 78 Cases of Fibromatosis: A Report from the CHAMP Study Group. Mod Pathol 2000, 13(10): 1080-1085

202. Wickman S, Kajantie E, Dunkel L. Effects of suppression of estrogen action by the p450 aromatase inhibitor letrozole on bone mineral density and bone turnover in pubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(8): 3785-93

203. Wilcken N, Tattersall MHN. Endocrine therapy for desmoid tumors. Cancer 1991; 68: 1384-1388

204. Yildiz F, Kars A, Cengiz M, et al. 1,25-dehydroxy vitamin D3: can it be an effective therapeutic option for aggressive fibromatosis. Medical Hypotheses 2005; 64: 333-336

205. Zlotecki RA, Scarborough MT, et al. External beam radiotherapy for primary and adjuvant management of aggressive fibromatosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 177-181