Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович

• Дашян, Гарик Альбертович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович

Введение

Глава 1 .Обзор литературы

Глава 2.Материалы и методы

Глава 3 Результаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях рака молочной железы»

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее серьезных проблем онкологии и здравоохранения из-за широкой распространенности, а также психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин смерти (с учетом и "неонкологической" смертности).

Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год) — свыше 500 тыс. в промышленно развитых странах. Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место — 16,4% (Ковалев Б.Н. и др., 2002).

Несмотря на то, что в промышленно развитых странах скрининг на РМЖ привел к значительным успехам (удельный вес ранних стадий РМЖ достигает 80%), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Необходимо отметить, что основной причиной смерти больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов. Даже при своевременно выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем (через несколько лет) развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется при разных стадиях от 10 до 50%, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1988). По данным Fisher (1997) около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже определяемые современными методами отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют скрытые микрометастазы, которые в дальнейшем течении «естественной истории» манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Из этого следует, что подавляющее большинство больных РМЖ фактически имеет системное заболевание при формально клинически ранних стадиях. Поэтому и лечение этих больных должно включать наряду с местным воздействием - системное воздействие, например, адъювантную гормонотерапию.

В генезе злокачественных новообразований молочной железы ключевая роль на разных этапах канцерогенеза принадлежит эстрогенам.

На сегодняшний день уменьшить продукцию эстрогенов можно различными способами. На уровне гипофиза — агонисты гипоталамических гормонов (в частности ЛГ-рилизинг гормон), опосредованно прерывая выработку гонадотропинов, угнетают эстроген-продуцирующую функцию яичников; на уроне яичников — непосредственное воздействие на выработку эстрогенов путем хирургической или лучевой кастрации (Тюляндин С.А., 2001); на экстрагонадном уровне источников эстрогенов (надпочечники, жировая ткань, мышцы, печень, ткань молочной железы, опухолево-измененный эндометрий) — ингибиторы ароматазы угнетают активность фермента, катализирующего процесс непрямого синтеза эстрогенов из андростендиона.

Уменьшение количества рецепторов в опухоли достигается назначением антиэстрогенов, андрогенов или прогестинов, которые нарушают регуляцию синтеза эстрогенных рецепторов (ЭР). Конкурентная связь этих препаратов с ЭР блокирует их, предотвращает соединение стероидного рецептора с эстрадиолом, тем самым прерывая пусковую стадию воздействия последнего на пролиферацию малигнизированной ткани (Гарин А. М., 2000; Семиглазов В. Ф. и др., 1992; Семиглазов В. Ф., 2000).

Значение адъювантной гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы (РМЖ) видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена, ставшего "золотым" стандартом.

Теоретически ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными средствами в профилактике и лечении РМЖ, чем антиэстрогены, благодаря их двойной роли: блокирование как инициации, так и промоции. Клинической проверкой данной гипотезы послужит сравнительный анализ результатов применения ингибиторов ароматазы 3-го поколения (анастразола, экземестана или летрозола) против тамоксифена в адъювантной терапии РМЖ.

Цель исследования

Основной целью данной работы было усовершенствовать лечение РМЖ с помощью адъювантной гормонотерапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при ранних стадиях рака молочной железы (Т1-2М)М0).

2. Изучить значение продолжительности адъювантного лечения (1, 2 и 5-летнего применения тамоксифена) для отдаленных результатов терапии.

3. Провести ретроспективный анализ эффективности двух видов адъювантной гормонотерапии эстрогенами и антиэстрогенами (тамоксифен).

4. Сравнить эффективность адъювантной терапии тамоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен).

5. Определить эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

6. Уточнить прогностическое значение уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) у больных РМЖ.

Научная новизна

1. В работе анализированы данные крупных проспективных рандомизированных клинических исследований адъювантной эндокринотерапии РМЖ, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985 - 1990 гг. и 1990 - 1997 гг.

2. Обоснована и доказана целесообразность проведения адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях РМЖ.

3. Изучена эффективность адъювантной комбинированной химиогормонотерапии (СМ!7 + Тамоксифен) в сравнении с другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

4. В условиях рандомизированного клинического испытания доказана более высокая эффективность длительного применения (5 лет) тамоксифеиа по сравнению с 1- и 2-х летним приемом препарата.

5. Одним из первых в Российской Федерации определена эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

Практическая значимость.

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Представляется целесообразным применение адъювантной гормонотерапии у больных с ранними стадиями РМЖ с рецептор-положительными опухолями, вне зависимости от менструального статуса и возраста пациента.

2. Длительное применение тамоксифена (в течение 5 лет) в адъювантном режиме у «постменопаузальных» больных РМЖ повышает показатели 10-летней выживаемости по сравнению с 1-2 летним лечением.

3. Добавление тамоксифена после завершения химиотерапии по схеме СМБ у больных РМЖ «репродуктивного» возраста позволяет улучшить показатели выживаемости.

4. Последовательное 2-3 летнее применение экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном эффективнее чем "монотерапия" тамоксифеном в течение 5 лет.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 23 рисунка. Список литературы состоит из 145 источников.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дашян, Гарик Альбертович

Выводы.

1. Сравнительное изучение эффективности адъгавантного применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэстрол) и антиэстрогена (тамоксифен) не выявило достоверных отличий показателей 15-летней безрецидивной выживаемости (55,2% и 53,7% соответственно, р>0,05). Но сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов показал преимущество тамоксифена перед эстрогенами (15,3% и 28,9% соответственно, р<0,05).

2. Изучение выживаемости больных РМЖ постменопаузального возраста в зависимости от продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном продемонстрировало, что наиболее высокие результаты получены при применении его в течение 5 лет в сравнении с 1-2 летним лечением (10-летня общая выживаемость 80,0% и 72,2% соответственно, р=0,048).

3. 2-летнее лечение тамоксифеном удваивает относительный риск РЭ, а 5-летнее лечение увеличивает показатель (Ж почти в три раза. Однако величина этого риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена в снижении вероятности рецидива РМЖ, риска рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ (относительное сокращение смертности при 5-летнем лечении тамоксифеном - 22,5%).

4. Больные РМЖ с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и имеют явную тенденцию к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными опухолями (89,2% и 78,2% соответственно), безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов, менструального статуса.

5. Выявлено превосходство химиогормонотерапии (СМР в последовательном сочетании с тамоксифеном) над другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

6. У постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями отмечена тенденция к более высокой 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при последовательном применении экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном (95,4% и 93,3% соответственно) в сравнении с 5-летней монотерапией тамоксифеном (90,7% и 89,7% соответственно).

Практические рекомендации

1. Больным ранними стадиями РМЖ (Т1-2М)М0) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) показана адъювантная гормонотерапия, безотносительно возраста и менструального статуса.

2. Адъювантное лечение тамоксифеном целесообразно проводить в течение 5 лет.

3. У пожилых больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями целесообразно включение инакткватора ароматазы экземестана в схему адъювантного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович, 2004 год

1. Бассалык JI.C. (ред.) Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека.-М.: Медицина, 1997.-224с.

2. Берштейн JIM. Гормональный канцерогенез.-Спб.: Наука, 2000.-199с.

3. Возный Э.К. Эндокринная терапия рака молочной железы.-М.: «Финтрекс», 1999.-83с.

4. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокриннотерапии опухолей. М. 2000. - 207 с.

5. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы// Новое в терапии рака молочной железы (ред. Переводчикова Н.И.). 1998. С.67-76.

6. Гнатышак А. И., Дрыжак В. И. // Вопр. онкол. — 1991. — №2.-С. BIBS.

7. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний.// М. Медицина. - 1985.- 142 с.

8. Дымарскмй Л.Ю., Бавли Я.Л. Химиотерапия при раке молочной железы. Л,- Медицина.- 1976.- 184 с.

9. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России.// Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. Санкт-Петербург. — 2002. — С. 40-42.

10. Личиницер М.Р. Экземестан (аромазин) в современной эндокринотерапии больных раком молочной железы.// Современная онкология. — 2001. — Том 3. — №1. — С. 27-29.

11. Макаренко Н.П. Аромазин (экземестан): обзор данных по клинической эффективности и безопасности.// Современная онкология. — 2002. — Том 3. — №2. — С. 25-29.

12. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. 1997. Спб.- Грифон.- 1997.- 254с.

13. Новикова Е.Г., Никанорова JI.B., Пронин С.М., Трушина О.И. Гинекологические аспекты длительного применения тамоксифена в лечении распространенного рака молочной железы.//Российский онкологический журнал 2002. - №2. — С. 46-49

14. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы// М.-1998.-91с.

15. Семиглазов В. Ф. // Журн. акуш. и жен. бол. — 2000. — Т. 59, вып. №2.-С. 7-11.

16. Семиглазов В.Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы.// Вопр. Онкологии. 2000.-№. 1 .-с. 18-27.

17. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS ответит на этот вопрос. // Вспр. онкол.-1998.-Т44.-Ж.-С.373-377.

18. Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Бугрова И.Л. и др. Оценка эффективности адъювантной системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы // Вопр. онкол.-1998.-Т.44.-Ж.-С.408-413.

19. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы.-2001.-346с.

20. Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы.// Пособие для врачей. СПб. 1998. - 24с.

21. Сергеев П. В., Галенко-Ярошевский П. А., Шимановский H. JI. Очерки биохимической фармакологии. — М.- 1996.

22. Сергеев П. В., Минеева Е. Н. // Хим.-фарм. журн. — 1990. № 5. - С. 4-8.

23. Тюляндин С.А. Значение выключения функции яичников у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией. М.-2001.

24. Цырлина Е.В., Берштейн JI.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей.// Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. Санкт-Петербург. 2002. - С. 40-42.

25. ACOG committee opinion. Tamoxifen and endometrial cancer. No. 232. Washington, D.C.: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2000.

26. Agmtsdei D., Compston J. SERMs A Novel Option to Maintain Health in the Postmenopause. — London.- 2000.

27. ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial// Lancet.-2002.- Vol.359.- P.2131-2139.

28. Baum M, on behalf of the ATAC Trialisis' Group. The ATAC (Arimidex, tamoxifen, alone or in combination) adjuvant breast cancer trial in postmenopausal women// Breast Cancer Res Treat.-2001.- Vol.69.- P.210.

29. Baum M. Tamoxifen—The treatment of choice. Why look for alternatives?// Br J Cancer 1998,- Vol.78(suppl 4).- P.l-4.

30. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases // Lancet July 11.-1896.-P. 104-107.

31. Bernstein L., Deapen D., Cerhan J. et al. Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer risk// Breast Diseases.-2000.-Vol.-11.-P.213.

32. Bertelli G, Garrone 0, Merlano M. Sequential use of aromatase inactivators and inhibitors in advanced breast cancer// Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2002:238. Abstract.

33. Boyer MJ, Tattersall MH. Diethylstilbestrol revisited in advanced breast cancer management//Med Pediatr Oncol.- 1990.- Vol.18.- P.317-320.

34. Bratherton DG, Brown CH, Buchanan RB, et al. A comparison of two doses of tamoxifen (Nolvadex) in postmenopausal women with advanced breast cancer: 10 mg bd versus 20 mg bd// Br J Cancer.- 1984,- Vol.50.- P. 199-205

35. Buckley MM-T, Goa KL. Tamoxifen: a reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use// Drugs.-1989.- Vol.37.-P.451-490

36. Buyse M.T. Potential and pitfalls of randomized clinical trials in cancer research.// Cancer Surv. 1989. - vol. 1. - № 1. - p.91 -105.

37. Cavalieri E.L., Stack D.E., Devanesan P.D. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3, 4-quinones as endogenous tumor initiators// Proc. Natl.Acad.Sci.USA.-1997.- 94; P. 10937-10942.

38. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women// N Engl J Med.-1988.- Vol.319.- P.1681-1692.

39. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials// Lancet.-1998.- Vol.351.-P.1451-1467.

40. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized doubleblind multicenter study.// Ann Oncol.- 2001.- Vol.12.- P.1527-1532.

41. Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SAW, Osborne CK. Measurement of steroid hormone receptors in breast cancer patients on Tamoxifen// Breast Cancer Res Treat.-1993.- Vol.26.- P.237-246.

42. Enmark E., Gustafsson J. A. // Endocr. Relat. Cancer. — 1998. -Vol.5, N 3. -P. 213-222.

43. Evans CT, Ledesma DB, Schulz TZ, Simpson ER, Mendelson CR. Isolation and characterization of a complementary DNA specific for human aromatase-system cytochrome P-450 mRNA// Proc Natl Acad Sci.U S A.- 1986.-Vol.83.- P.6387-6391.

44. Evans T R J, di Salle E, Omati G, Lassus M, Benedetti M S, Pianezzola E, Coombes R C. Phase I and endocrine study of exemestane (FCE 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women// Cancer Res.- 1992.-Vol.52.- P.5933-5939.

45. Falkson CI, Falkson HC. A randomised study of CGS 16949A (fadrozole) versus tamoxifen in previously untreated postmenopausal patients with metastatic breast cancer// Ann Oncol.- 1996.- Vol.7.- P.465-469.

46. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study//JNatl Cancer Inst.- 1998.- Vol.90.- P.1371-1388.

47. Fisher B, Dignam- J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer// J Natl Cancer Inst.- 1997.- Vol.89.- P.1673-1682.

48. Fisher B., Osborne C.K., Holland E.F. et al. Neoplasm of the breast. Cancer Medicine.// Baltimore. Waverly Company. 1997. - Vol.2. - P.2364-2401.

49. Gale KE, Andersen JW, Tormey DC, et al. Hormonal treatment for metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Phase III trial comparing aminoglutethimide to Tamoxifen// Cancer.- 1994.- Vol.73.- P.354-361.

50. Geisler J, King N, Anker G, Omati G, DiSalle E, Lonning P E, Dowsett M. In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients// Clin Cancer Res.- 1998.-Vol.4.- P.2089-2093.

51. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer// J Clin Oncol 1995.- Vol.-13.- P.2556-2566.

52. Howell A. Selective oestrogen receptor downregulator// European Journal of Cancer.- 2002.- Vol. 38 (Suppl 6).- P. 61-62

53. IBIS investigators. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial// Lancet.- 2002.-Vol.360.- P.817-824.

54. Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, et al. Randomized clinical trial of diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer// N Engl J Med.- 1981.- Vol.304.- P. 16-21.

55. International Breast Cancer Study Group. Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients// J Clin Oncol.- 1997.- Vol.15.- P.1385-1394.

56. Ismail S. M., Maulik N. G. // J. Pathol. 1996. - Vol. 178. - Suppl. — P. 50A.

57. Jensen EV, Block GE, Smith S, et al: Estrogen receptors and breast cancer response to adrenalectomy, in Hall TC (ed): Prediction of response in cancer therapy// Monogr Natl Cancer Inst.-1971.-Vol.-34.-P.55-70.

58. Jensen EV, Jacobson HI: Basic guides to the mechanism of estrogen action// Recent Prog Norm Res.-1962.-Vol.-18.-P.387-414.

59. Jensen EV, Jordan VC.The estrogen receptor: a model for molecular medicine// Clin Cancer Res.- 2003.- Vol.9(6).- P. 1980-9.

60. Jonat W. Zoladex TM (goserelin) vs CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer: first efficacy results from ZEBRA Study// The European Journal of Cancer.-2000.-Vol.-36 (suppl.5).-P.67(S.132).

61. Jones AL, Powles TJ, Law M, et al. Adjuvant aminoglutethimide for postmenopausal patients with primary breast cancer: analysis at 8 years// J Clin Oncol.- 1992.- Vol.10.- P.1547-1552.

62. Jordan V. C. // Sei. Am. 1998. - Vol. 279. - P. 60-67.

63. Jordan V. C. Tamoxifen for the Treatment and Prevention of Breast Cancer// — New York.- 1999

64. Jordan VC. Selective estrogen receptor modulation: a personal perspective.// Cancer Res.- 2001Vol.61.- P.5683-5687.

65. Jordan VC. The development of tamoxifen for breast cancer therapy. In: Jordan VC, ed. Long-term tamoxifen treatment for breast cancer. Madison// University of Wisconsin Press.- 1994.- P.3-26.

66. Jordan VC: Origins of antiestrogens, in: Lindsay R, Dempster DW, Jordan VC (eds): Estrogens and Antiestrogens: Basic and Clinical Aspect . Philadelphia, Lippmcott-Raven. 1997. -Vol.-ll.-P.9-20.

67. Jordan VC: The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole. Breast Cancer Res Treat.-1988.-Vol.-l 1.-P.197-209.

68. Kaufmann M, Bajetta E et al. Exemestane is superior to megestrol acetate following tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a Phase III randomized double-blind trial// J dm Oncol.-2000.- Vol.18.- P.1399-1344.

69. Kellokumpu-Lehtinen P, Huovinen R, Johansson R. Hormonal treatment of advanced breast cancer: a randomized trial of tamoxifen versus nandrolone decanoate// Cancer.- 1987.- Vol.60.- P.2376-2381.

70. Kennedy BJ, Nathamon IT: Effects of intensive sex steroid hormone therapy in advanced breast cancer// JAMA.- 1953,- Vol.152.- P. 1135-1140.

71. Kennedy BJ. Maasive estrogen administration in premenopausal women with metastatic breast cancer// Cancer.- 1962,- Vol.15.- P.641-648.

72. Key T.J. hormones and cancer in human.// Mutat. Res. 1995. — Vol. 333. -P. 59-67.

73. Kleinman D., Karas M., Danilenko M. et al. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137, N3.-P. 1089-1095.

74. Langan Fahey SM, Tormey DC, Jordan VC. Tamoxifen metabolites in patients on long-term adjuvant therapy for breast cancer// Eur J Cancer.-1990.- Vol.26.-P.883-888

75. Lanza A., Alba E., Re A., Tessarolo M. et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -1994. — Vol. 15, N 6. P. 455-459.

76. Lasset C., Bonadona K, Chauvin F. et al. // Lancet. — 1998. Vol. 352, N 9138. - P. 1476.

77. Le Bouedec G., de Latour M., Dauplat J. // Presse Med. — 1995. Vol. 24, N 36. - P. 1694-1696.

78. Lerner LJ, Holthaus FJ, Thompson CR: A nonsteroidal estrogen antagonist 1-p-2 diethylaminoethoxyphenyl -1- phenyl 2-p- methoxyphenyethanol. Endocrinol.-1958.-Vol.-63 .-P.215-318.

79. Lerner LJ, Jordan VC: Development of antiestrogens and their use in breast cancer: Eighth Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res.-1990.-Vol.-50.-P.4177-4189.

80. Lien EA, Solheim E, Ueland PM. Distribution of tamoxifen and its metabolites in rat and human tissues during steady-state treatment// Cancer Res.- 1991.-Vol.51.-P.4837-4844.

81. Lipton A, Harvey HA, Santen RJ, et al. A randomised trial of aminoglutethimide versus tamoxifen in metastatic breast cancer// Cancer.-1982.- Vol.50.- P.2265-2268.

82. Longcope C, Baker R, Johnston CC Jr. Androgen and estrogen metabolism: relationship to obesity// Metabolism.- 1986,- Vol.35.- P.235-237.

83. Lonning P. Exemestane in breast cancer; current status and future directions// Clinical Breast Cancer.-2000.-Vol.-1 (suppl.).-P.28-33.

84. Lonning PE. Pharmacological profiles of exemestane and formestane, steroidal aromatase inhibitors used for treatment of postmenopausal breast cancer// Breast Cancer Res Treat.- 1998.- Vol.49.-SuppI 1.-S45-S52, S73.

85. Mamounas E. Antiaromatase agents after adjuvant tamoxifen; rationale and clinical implications//Clinical Breast Cancer.-2000.-Vol.-l(suppl.).-P.22-27.

86. McGuire WL, Carbone PP, Vollmer EP (eds): Estrogen Receptors in Human Breast Cancer// New York.-1975.- 240 P.

87. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions// Pharmacotherapy.- 1998.- Vol.18.- P.84-112

88. Miller W., Dixon M. Antiaromatase agent: preclinical data and neoadjuvant therapy// Clinical Breast Cancer (suppl). 2000. - Vol. 1. - p. 9-14.

89. Miller W., Santen R. Aromatase inhibition and breast cancer// New York. -2001.-309 p.

90. Miller WR, Hawkins RA, Forrest AP. Significance of aromatase activity in human breast cancer// Cancer Res.- 1982.- Vol.42.- 3365s-3368s.

91. Miller WR, O'Neill J. The importance of local synthesis of estrogen within the breast// Steroids.- 1987.- Vol.50.- P.537-548.

92. Muss HB, Wells HB, Paschold EH, et al. Megestrol acetate versus tamoxifen in advanced breast cancer: 5-year analysis — a phase III trial of the Piedmont Oncology Association//J Clin Oncol.- 1988.- Vol.6.- P. 1098-1106.

93. Nasu K., Arima K., Yoshimatsu J. et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 1997. - P. 350352.

94. NayfieldS. G. //J. Cell Biochem. 1995. - Vol. 22. - Suppl.- P. 42-50.

95. Nelson LR, Bulun SE. Estrogen production and action// J Am Acad Dermatol 2001.- Vol.45.-SI 16-S124.

96. Njar V C O, Brodie A M H. Comprehensive pharmacology and clinical efficacyy of aromatase inhibitors// Drugs.- 1999.- Vol.58.- P.233-255

97. Osborne CK, Elledge RM, Fuqua SAW. Estrogen receptors in breast cancer therapy// Sci Med.- 1996.- Vol.3.- P.32-41.

98. Paridaens R,et al.// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2000.-19:83a (Abstr.316).

99. Peto J. Cancer epidemiology in the last century and the next decade.// Nature.-2001.- Vol. 17.- P.390-5

100. Peto R., Pike M.C., Armitage p. et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring proloned observation of each patient. Part II.// Br. J. Cancer. 1977. - №35. - p. 1-39.

101. Preston-Martin S. Pike MC, Ross RK, Henderson BE. Epidemiologic evidence for the increased cell proliferation model of carcinogenesis// Environ Health Perspect.- 1993.- Vol.101 (Suppl 5).- P.137-8.

102. Ramondetta L. M., Sherwood J. B., Dunton C. J. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999.-Vol. 180, N2, PtL-P. 340-341.

103. Ravdin PM, Fritz NF, Tormey DC, Jordan VC. Endocrine status of premenopausal node-positive breast cancer patients following adjuvant chemotherapy and long-term Tamoxifen// Cancer Res.- 1988.- Vol.48.-P. 1026-1029.

104. Ross D., WhiteheadM. // Curr. Opin. Obsted. Gynecol. — 1995. -Vol.7, N 1.-P. 63-68.

105. Santen R., Yue W., Naftolin F. et al. The potential of aromatase inhibitors in breast cancer prevention //Endocr Relat Cancer.-1999.-Vol.- 6.-P. 235-243.

106. Santen R.J. Mechanisms of estrogen-induced carcinogenesis and prevention of breast cancer. // Intern. Conference Hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention. St.Petersburg-. 2000.- p.17-18.

107. Santen RJ, Samojlik E, Lipton A, et al. Kinetic, hormonal and clinical studies with aminoglutethimide in breast cancer// Cancer.- 1977.- Vol.39.- P.2948-2958.

108. Santen RJ, Santner S, Davis B, Veldhuis J, Samojlik E, Ruby E. Aminoglutethimide inhibits extraglandular estrogen production in postmenopausal women with breast carcinoma// J Clin Endocrinol Metab.-1978.- Vol.47.- P.1257-1265.

109. Slack A., Rolfe K. J., CrowJ. C. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999. - Vol. 106,N9.-P. 997.

110. Smith IE, Fitzharris BM, McKinna JA, et al. Aminoglutethimide in treatment of metastatic breast carcinoma// Lancet.- 1978.- Vol.2.- P.646-649.

111. Smith IE, Harris AL, Morgan M, et al. Tamoxifen versus aminoglutethimide in advanced breast carcinoma: a randomised cross-over trial// Br Med J (Clin Res Ed).- 1981.-Vol.283.- P.1432-1434.

112. Song RX, Mor G, Naftolin F, McPherson RA, Song J, Zhang Z, et al. Effect of long-term estrogen deprivation on apoptotic responses of breast cancer cells to 17 -estradiol// J Nati Cancer Inst.- 2001.- Vol.93.- P. 1714-23.

113. Stein R., Coombes C., HowellA. The basis of hormonal therapy of cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham et al// Oxford Medical Publication.- 1995.-P. 629-648

114. Stenbygaard LE, Herrstedt J, Thomsen JF, Svendsen KR, Engeiholm SA, Dombernowsky P. Toremifene and tamoxifen in advanced breast cancer — a double-blind cross-over trial// Breast Cancer Res Treat.- 1993.- Vol.25.- P.57-63.

115. Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group// Br J Cancer.- 1996.-Vol.74.- P.297-299.

116. Stuart-Harris R, Dowsett M, Bozek T, et al. Low-dose aminoglutethimide in treatment of advanced breast cancer// Lancet.- 1984.- Vol.2.- P.604-607.

117. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for post-menopausal early stage breast cancer// J Natl Cancer Inst.- 1996.- Vol.88:.- P.1543-1549.

118. The Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials// Lancet.- 1998.- Vol.351.-P.1451-1467

119. Thijssen JH, Blankenstein MA. Endogenous oestrogens and androgens in normal and malignant endometrial and mammary tissues// Eur J Cancer Clin Oncol.- 1989.- Vol.25.- P.1953-1959.

120. Torben Palshf. Adyuvant endocrine therapy in pre- and postmenopausal women with breast cancer// Thesis, University of Copenhagen.- Denmark.-1987

121. Tormey DC, Gray R, Falkson HC (for the Eastern Cooperative Oncology Group). Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years inpatients with lymph node-positive breast cancer// J Natl Cancer Inst.- 1996.-Vol.88.- P.1828-1833

122. Van Leeuwen FloraE. et al. // Ibid. 1994. —Vol. 343.—P. 448-452.

123. Watkins SM. The value of high dose tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients progressing on standard doses: a pilot study// Br J Cancer.-1988.- Vol.57- P.320-321

124. Zhao Yuan, Hague Stephen, Manek Sanjiv et al. // Oncogene. 1998. - Vol. 16, N3. - P. 409-415.

125. Zilembo N, Noberasco C, Bajetta E, Martinetti A. Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor// Br J Cancer.- 1995.- Vol.72(4).- P. 1007-1012.