Неоадъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР +(ПР+) в сравнении с химиотерапией содержащей антрациклины или таксаны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Моисеенко, Александра Александровна

• Моисеенко, Александра Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моисеенко, Александра Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

Глава III. КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ «ЭКЗЕМЕСТАН ПРОТИВ ТАМОКСИФЕНА В НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ ЖЕНЩИН С ЭР-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ».

Глава IV. КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ «ЭКЗЕМЕСТАН ИЛИ АНАСТРОЗОЛ В КАЧЕСТВЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ В СРАВНЕНИИ С НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ AT (ДОКСОРУБИЦИН + ТАК-СОЛ) У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ С ЭР-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ РАКОМ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ».

Глава V. НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ У ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ С ЭР-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ВЫСОКОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ HER 2/ NEU.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неоадъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР +(ПР+) в сравнении с химиотерапией содержащей антрациклины или таксаны»

Актуальность темы.

Актуальность исследуемой проблемы связана с постоянным ростом заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), высокой смертностью и неудовлетворительными результатами лечения. РМЖ в нашей стране занимает первое место в общей структуре онкологических заболеваний у женщин и на третьем среди всех злокачественных опухолей. Ежегодно выявляется около 50000 новых случаев (Мерабишвили В.М., 2006). Экономически дорогостоящие программы раннего выявления РМЖ (маммографический скрининг) (Семиглазов В.Ф., 2001), пока еще низкий уровень санитарно-просветитель-ной работы среди населения приводит к тому, что значительную часть (около 35%) диагностируемых опухолей молочной железы составляют метастатические и местно-распространенные формы. При таких формах заболевания наиболее целесообразно проводить неоадъювантное лечение, направленное, на уменьшение распространенности опухолевого процесса и с целью последующего хирургического лечения (Семиглазов В.Ф., 2002, 2004). Данные канцеррегистров убедительно показывают, что доля пожилых пациентов (старше 60 лет) составляет более 50% среди заболевших РМЖ. Поэтому поиск наиболее эффективной схемы лечения, характеризующейся низкой токсичностью, является актуальной у этой категории больных. Единственное в мире исследование неоадъювантной химиотерапии в сравнении с гормонотерапией у постменопаузальных больных с ЭР(+) раком молочной железы показало, что при одинаковой эффективности количество побочных токсических эффектов, вызванных лечением, значительно меньше у больных, получавших гормонотерапию (Семиглазов В.Ф., 2004, 2007).

В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что ингибиторы ароматазы III поколения (анастразол, летрозол) оказались более эффективными чем антиэстрогены (тамоксифен) в первой линии терапии метастатических форм ЭР(+) рака молочной железы у постменопаузальных женщин. Испытания II фазы эффективности ингибиторов ароматазы III поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов ЭР(+) показали, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размера первичной опухоли. У пожилых больных РМЖ с сопутствующими заболеваниями применение относительно нетоксичной хорошо переносимой гормональной терапии до операции, может способствовать более частому выполнению относительно ограниченных органосохраняющих операций, вместо раннее планируемых расширенных радикальных вмешательств при меньшей токсичности лечения (Семиглазов В.Ф., 1999, 2001, 2008).

Цель исследования.

Целью работы является улучшение результатов лечения постменопаузальных больных с ЭР(+) и ПР(+) раком молочной железы с помощью не-оадъювантной эндокринотерапии.

Задачи исследования.

1. Сравнительное изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии антиэстрогенами (тамоксифен) и инактиваторами ароматазы (экземе-стан).

2. Изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторами ароматазы) и различных схем химиотерапии (содержащей таксаны или антрациклины).

3. Изучение характера корреляции между клиническим и патоморфоло-гическим регрессом опухоли и показателями безрецидивной выживаемости.

4. Сравнение частоты выполнения органосохраняющих операций у больных получавших неоадьювантную эндокринотерапию или химиотерапию.

5. Оценить частоту возникновения побочных эффектов у больных в обеих группах.

6. Изучить предсказывающее значение неоадъювантной терапии на последующее лечение в адъювантном режиме у больных РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов/прогестерона.

Научная новизна.

Выполненная работа является комплексным, многоплановым исследованием, содержащим новые данные по применению неоадъювантной гормонотерапии у постменопаузальных больных раком молочной железы с положительными рецепторами стероидных гормонов.

1. В работе представлена оценка эффективности двух видов неоадъювантной эндокринотерапии антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы.

2. Проведено сравнительное изучение двух видов неоадъювантного лечения: эндокринотерапии и цитотоксической химиотерапии.

3. Получена информация о наиболее значимых прогностических и предсказывающих факторах эффективности предоперационного лечения больных РМЖ.

Практическая значимость.

Обоснован эффективный и нетоксичный метод предоперационного гормонального лечения, позволяющий у больных с первично неоперабельными опухолями (T3N2M0 / T4N0-1M0) выполнить радикальное хирургическое вмешательство, а у больных с операбельными опухолями (T2N1M0), которым первоначально планировалось выполнение радикальной мастэктомии, провести органосохраняющее лечение.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмед-технологий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазным препаратом экземестан эффективнее чем лечение тамоксифеном у постмено-паузальных больных с ЭР(+) РМЖ.

2. Эффективность первичной (неоадъювантной) эндокринотерапии ан-тиароматазными препаратами (экземестан, анастразол), схожа с эффектом цитотоксической химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) по частоте объективных ответов опухоли (CR+PR) и по показателям безрецидивной выживамости.

3. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазным препаратом экземестан предпочтительнее цитотоксической химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) у постменопаузальных больных с ЭР(+) и/или ПР(+) РМЖ T2-4N0-2M0 в связи с низкой токсичностью лечения.

4. У больных с ЭР(+)-опухолями и высокой экспрессией HER2(+++) характерно быстрое прогрессирование опухолевого процесса.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописного текста, включает 16 таблиц и 10 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Моисеенко, Александра Александровна

ВЫВОДЫ

1. Инактиватор ароматазы - экземестан эффективнее чем тамоксифен в неоадъювантной (предоперационной) эндокринотерапии постменопаузаль-ных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+)-опухолями (общий ответ равнялся 76,3% против 40%, р <0,05). При регрессионном анализе в модели СОХ показатель общего ответа опухоли оказался в 2,3 раза выше в группе пациентов, получавших экземестан, в сравнении с получавшими тамоксифен.

2. Доказано, что эффект неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) сравним с величиной эффекта комбинированной цитотоксической химиотерапии (антрациклины + таксаны). Показатели общего объективного ответа (PR+CR) на эндокринотерапию и на химиотерапию были практически равными (65% и 63%, р> 0,5).

3. Наблюдается тенденция к более высокому объективному ответу опухоли на первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с цитотоксической химиотерапией у больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (Allred score=6 и более), (70% против 60%, р=0,068).

4. Показатель «среднего времени до наступления объективного ответа» оказался равным 57 дням в группе больных, получавших экземестан, и 70 дням у больных, леченных тамоксифеном (р=0,05).

5. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости были схожими среди пациенток, получавших первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) в сравнении с химиотерапией, включавшей антрациклины и таксаны (71% против 67,7%, р=0,83). При-этом в 17% случаев химиотерапевтическое лечение было прекращено из-за побочных токсических эффектов: нейтропения (43,1%), кардиотоксичность (7%), ней-ропатия (30%).

6. Частота объективных ответов на неоадъювантное лечение ингибиторами ароматазы почти в три раза превышает эффект тамоксифена у больных с высокой экспрессией HER-2 при ЭР(+) опухолях (59% против 22%, р=0,05).

7. У больных с ЭР(+)-опухолями и высокой экспрессией HER-2 характерна быстрая диссеминация и прогрессирование опухолевого процесса. Через три года от начала лечения живы 72,7% больных, получавших ингибиторы ароматазы и лишь 50% больных, получавших тамоксифен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР(+)-опухолями категории T2N1-2M0, T3N0-1M0 применение ингибиторов ароматазы обеспечивает «снижение» стадии рака и возможность выполнения радикального хирургического вмешательства, вплоть до органосохраняющих операций.

2. Первичное (неоадъювантное) гормональное лечение антиароматазными препаратами (экземестан, анастразол, летрозол) предпочтительнее цитоток-сической химиотерапии (антрациклины, таксаны) у постменопаузальных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+) раком молочной железы, особенно в клинических ситуациях, когда низкая токсичность лечения является критически важной (например, у пациентов старше 70 лет).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моисеенко, Александра Александровна, 2010 год

1. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. - СПб., 2004. - 343 с.

2. Борисов В. И. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы. -М., 1998.-С. 67.

3. Бассалык Л.С. Биохимические методы в диагностике злокачественных опухолей. Л., 1986. - С. 147-8.

4. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. -М., 1997.-С. 32-35.

5. Гершанович М.Л. Ингибиторы ароматазы в лечении метастатических форм РМЖ // Материалы 1-ой международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2004. - С. 49-57.

6. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб., 2006.-С. 169-170.

7. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. М., 1998. - С. 91.

8. Семиглазов В.Ф. Проблема рака молочной железы на пороге XXI века // Актовая речь. Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. СПб., 1997. - С. 16.

9. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS ответит на этот вопрос // Вопр. онкологии. 1998. - №4. - С. 373-377.

10. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) // Практическая онкология. 2001. - Т.З. - №1. - с. 2128.

11. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Божок А.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) // Совр. онкология. 2003. - Т.5. - №3. - С. 103-107.

12. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Иванова О.А. и др. Эффективность адъю-вантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином, доксорубицином) у больных раком молочной железы Пб-Ша стадией // Вопр. онкологии. — 1998.-№4.-С. 403-407.

13. Семиглазов В.Ф., Гершанович M.JL, Иванов В.Г. Неоадъювантная (предоперационная) гормонотерапия первичного рака молочной железы Т2-3 N 0-1 МО // Вопр. онкологии. 1999.

14. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). — Алма-Ата., 2001. С. 345.

15. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и адъю-вантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей).-СПб., 1998.-С. 24.

16. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. М.: МИА, 2008.

17. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неинвазивные и инва-зивные опухоли молочной железы. — М.: Боргес, 2006.

18. Abriel С., Mouret-Reynier М., Cure Н. et al. Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer // The Breast. 2006. - Vol.15. - P. 9-19.

19. Allred D., Bryant J., Land S. et al. Estrogen receptor expression as a predictive marker of effectiveness of tamoxifen in the treatment of DCIS: Findings from NSABP protocol B-24 // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - Vol.76. - P. 36.

20. Bajetta E., Martinetti A., Zilembo N. et al. Biological activity of anastrozole in post-menopausal patients with advanced breast cancer: effects on estrogens and bone metabolism // Ann. Oncol. 2002. - Vol.13. - P. 1059-66.

21. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Her-ceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts // Cancer Res. 1998. -Vol.58.-P. 2825-2831.

22. Bates Т., Riley D.L., Houghton J. et al. Breast cancer in elderly women: a cancer Research Campaign trial comparing treatment with tamoxifen and optimal surgery with tamoxifen alone//Br. J. Surg. 1991.-Vol.78.-N.5.-P. 591-594.

23. Baum M. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer // Endocrine-Related Cancer. 1999. - Vol.6. - P. 231-234.

24. Beat J.K., Bonneterre J., Buzdar A. et al. First line endocrine therapy in postmenopausal patients with advanced breast cancer and visceral metastases: anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. — Vol.20.-P.22b.

25. Bonadonna G., Valagussa P., Brambilla C. et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer / Eight-year experience at the Milan Cancer Institute // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 93-100.

26. Bonadonna G. From adjuvant to neoadjuvant chemotherapy in high risk breast cancer: The experience of the Milan Cancer Institute. // Sterner Award Lecture. 1992. Int. J. Cancer. - 1993. - Vol.55. - P. 1-4.

27. Bonadonna G., Hortobagyi G., Gianni L. Textbook of Breast Cancer // A Clinical Guide to Therapy. London. Martin Dunitz LTD. 1997. - P. 359.

28. Bonneterre J., Buzdar A., Nahholtz JM. et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma // Cancer. 2001. - Vol.92. - P. 2247-2258.

29. Boyle P. Prevention with Tamoxifen // The European trials. Abstract of 1st Milan Breast Cancer Conference. Milan. 2001. - P.2.

30. Bottini A., Berruti A., Bruzzi M.P. et al. Single agent epirubicin versus the combination epirubicin plus tamoxifen as primary chemoterapy in breast cancer patients // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol.22 (abstract 80).

31. Broadwater J.R., Edwards M.J., Kuglen C. et al. Mastectomy following preoperative chemotherapy: Strict operative criteria control operative morbidity //Ann. Surg. 1991.-Vol.213.-P. 126-129.

32. Brodie A., Lu Q., Liu Y. et al. Aromatase inhibitors and their antitumor effects in model systems // Endocr Relat Cancer. 1999. - Vol.6. - P. 205-210.

33. Brueggemeier R.W. Overview of the pharmacology of the aromatase inacti-vator exemestane // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol.74. - P. 177-185.

34. Buzdar A., Baum M. Anastrozole in the treatment of breast cancer // London. U.K. 2003. - P.l 10.

35. Buzdar A.U., Singletary S.E., Valero V. et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol.8. - P.1073-1079.

36. Buzdar A.U., Valero V., Theriault R.L. et al. Pathological complete4 response to chemotherapy is related to hormone receptor status // Proc. Breast Cancer Conf., San Antonio. 2003. - P. 302.

37. Cals L., Nouyrigat P., Tchiknavorian X. et al. Neoadjuvant weekly paclitaxel and epirubicin in patients with inflammatory and T4 breast cancer (IBC-T4BC): Results of a VAR Cancer Society trial // Proc. Am. Soc. Oncol. 2004. - Vol.23, (abstr .719).

38. Cataliotti L., Buzdar A., Noguchi S. et al. The preoperative «arimidex» compared to tamoxifen (PROACT) // Trial. Cancer. 2006. - Vol. 106. - P. 2095-103.

39. Coleman R., Banks L.M., Girgis et al. Skeletal effect of exemestane in the IES -2 year bone mineral density (BMD) and bone biomarker data, 2005, Dec 811, San Antonio (TX).

40. Colleoni M., Litman H.J., Castiglione-Gertsch M. et al. Duration of adjuvant chemotherapy for breast cancer: A joint analysis of two randomised trials investigating three versus six courses of CMF // Br. J. Cancer. 2002. - Vol.86. - P. 1705-1714.

41. Coombes R.C., Hall E., Gibson L. et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.350. - P. 1081-1092.

42. Cuzick J. The AT AC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer—Updated efficacy results based on a median follow-up of 47 months // Breast. 2003. - Vol.12 (suppl 47).

43. Danforth ON Jr., Zujewski J., O'Shaughnessy J. et al. Selection of local therapy after neoadjuvant chemolherapy in palients wilh slage IIIA.B breast cancer // Ann Surg Oncol. 1998. - Vol.5. - P. 150-158.

44. Davidson N. Controversies in adjuvant therapy for endocrine therapy-responsive breast cancer // ASCO education book. -Orlando. 2002. - P. 156-160.

45. Dixon J., Anderson Т., Miller W. Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer: a surgical perspective // Eur. J. Cancer. 2002. - Vol.38. - P.2214-2221.

46. Dixon J.M. Neoadjuvant endocrine therapy// In Aromatase inhibition and breast cancer (ed. W.Miller and R.Santen). -New York. 2001. - P.103-116.

47. Dixon J.M., Love C.D.B., Bellamy C.O.C. et al. Letrozole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer // Breast Cancer Res Treat 2001. - Vol.66. - P.191-199.

48. Dixon J.M. Exemestane and aromatase inhibitors in the management of advanced breast cancer // Expert Opin. Pharmacother. 2004. - Vol.5. - P. 307-316.

49. Dixon J., Renshaw L., Blamy D. et al. Arimidex as neoadjuvant endocrine therapy causes large reductions in tumor volume in postmenopausal women with large operable breast cancer. Proc ASCO meeting. Atlanta. 1999. - Vol.345. -92 a.

50. Dixon J., Bundred N. Aromatase inhibitors for early breast cancer therapy: a choice of effective treatment strategies // Eur Sung Oncol. 2006. - Vol.32. - P. 123-5.

51. Dowsett M. Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial according to estrogen receptor and progesterone receptor status // Breast. Cancer. Res. Treat. 2003. - Vol.82. - Suppl. 7 (abstract).

52. Dowsett M., Pfister C., Johnston S. et al. Impact of tamoxifen on the pharmacokinetics and endocrine effects of the aromatase inhibitor letrozole in postmenopausal women with breast cancer // Breast Diseases. 2000. - Vol. 11. - P. 212.

53. Dowsett M., Tobias J., Howell A. et al. The effect of anastrozole on the pharmacokinetics of tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer // British Journal of Cancer. 1999. - Vol.77. - P. 300-308.

54. Eiermann W., Gianni L., Semiglazov V. et al. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - Vol.22 (abstr.37).

55. Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J., Semiglazov V.F. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study//Ann. Oncol. -2001. Vol.12. - P. 1527-1532.

56. Eltachir A. et. al. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy // Am. J. Surg. 1996. - Vol.175. - N2. - P. 12732.

57. Ellis M. Aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer. Oncology news international. New York, 2005. - 158 p.

58. Evans T.R., Di Salle E., Omati G. et al. Phase 1 and endocrine study of ex-emestane (FCi; 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women // Cancer Res. 1992. - Vol.52. - P. 5933-9.

59. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 1998. -Vol.16.-P. 2672-2685.

60. Fisher В., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. Endometrial cancer in ta-moxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994. Vol.86. -P. 527-537.

61. Fisher В., Dignam J., Bryant J. et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors // J. Natl. Cancer. Inst. 1996. - Vol.88. - P. 1529-1542.

62. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect, of preoperative chemotherapy on the out come of women with operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 1998. -Vol.16.-P. 2672-2685.

63. Fisher В., Jeong J.H., Anderson S. et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. - P. 567-575.

64. Forestiere A., Urba S., Liggett W. Neoadjuvant therapy // The Cancer Journal from Scientific American. 1996. - Vol.2. - P. 126-131.

65. Fumoleau P., Tubiana-Hulin M., Ronieu G. et al: A randomized study of 4 versus 6 cycles of adriamycin-taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. 2001. - Vol.69. - P.298 (abstr 508).

66. Gazet J., Coombes R., Ford H., Griffin M. et al. Assessment of the effect of pretreatment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer // Br. J. Cancer. 1996.-Vol.3.-P. 758-62.

67. Gazet J.C., Ford H.T., Coombes R.C. et al. Prospective randomized trial of tamoxifen vs. surgery in elderly patients with breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 1994. - Vol 20 (3). - P. 207-214.

68. Geisler J., King N., Anker G. et al. In vivo inhibition of aromatization by ex-emestane, a novel irreversible aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 1998. - Vol.4. - P. 2089-93.

69. Gianny L. et al. Correlation between HER2 expression and. response to neoadjuvant FAC // Oncol. 2005. - Vol.389. - P. 112-123.

70. Goldhirsch et al. The International Breast Cancer Study Group. Abstract 123. 2003. Updated based on poster.

71. Goss P., Grynpas M., Qi S. et al. The effects of exemestane on bone and lipids in the ovariectomized rat // Breast. Cancer. Res. Treat. 2001. - Vol.69. -P.224. Abstract 132. Updated based on poster.

72. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol.349. - P. 1793-1802.

73. Goss P.E., Strasser K. Aromatase inhibitors in the treatment and prevention of breast cancer//J. Clin. Oncol. -2001. Vol.19. -P.881-894.

74. Hamilton A., Piccart M. The third-generation non-steroidal aromatase inhibitors: a review of their clinical benefits in the second-line hormonal treatment of advanced breast cancer // Ann. Oncol. 1999. - Vol. 10. - P. 377-84.

75. Harris L., Burstein H.J., Gellmon R. et al: Preoperative trastuzumab and vi-norelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2 3+/FISH+ stage II/III breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 (abstr 86).

76. Heshmati H.M., Khosla S., Robins S.R. et al. Role of low levels of endogenous estrogen in regulation of bone resorption in late post-menopausal women // J. Bone Miner Res. 2002. - Vol. 17. - P: 172-178.

77. Hortobagyi G.N., Buzdar A.I. Strom E.A. et al. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer // Cancer. Let. 1995. - Vol.90. - P. 103-109.

78. Howel A., Cuzick J., Baum M. et al. Results of the ANAC trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lanset, 2005. - Vol.365. -P. 60-2.

79. Howell A., Defriend D., Robertson et al. Response to specific antioestrogen (ICI182, 780) in tamoxifen-resistant breast cancer // Lancet. 1995. - Vol.345 -P. 29-30.

80. Howell A., Robertson J., Lichinitser M. Comparison of fiilvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.-22. -P.1605-1613.

81. Hurley J., Doliny P., Silva O. et al. Neoadjuvant herceptin/taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002 (abstr. 196).

82. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar Т.К. et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: A five year update of the Abeerden Trial // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - Vol.82. - P.9 (suppl. 1, abstr. 11).

83. Kaufmann M., Jonat W., Blarney R. et al: Survival analyses from the ZEBRA study: Goserelin (Zoladex) versus GMF in premenopausal women with node-positive breast cancer // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol.39. - P. 1711-1717.

84. Lonning P. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial // J. Clin. Oncol. 2000. -Vol.18.-P. 2234-2244.

85. Lonning P. Exemestane in breast cancer; current status and future directions // Clinical. Breast. Cancer. 2000. - Vol. 1 (suppl.) - P. 28-31.

86. Lonning P.E., Bajerta E., Murray R. et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 234-44.

87. Lonning P.E.: Pharmacological profiles of exemestane and formestane, steroidal aromatase inhibitors used for treatment of postmenopausal breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. 1998. - Vol.49. - P. 45-52

88. Love R.R., Mazess R.B., Harden H.S. et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer // N. Engl. J. Med. -1992. Vol.326. - P. 852-856.

89. Machiavelly M.R. et al. Prognostic significance of patalogical response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma // Cancer. J. Sci. Am. 1998. - Vol.4. -N2.-P. 125-31.

90. Mauriac L., Mac Grogan G., Avril A. et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carvinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124-month median follow-up // Ann. Oncol. 1999. - Vol.10. - P. 47-52.

91. Mehta R.R., Beattie C.W., Das Gupta Т.К. Endocrine profile in breast cancer patients receiving chemotherapy // Breast. Cancer. Res. Treat. 1992. - Vol.20. -P. 125-132.

92. Miller W., Dixon M. Antiaromatase agent: preclinical data and neoadjuvant therapy // Clinical. Breast. Cancer, (suppl). 2000. - Vol.1 - P. 9-14.

93. Miller W., Ingle J. Endocrine therapy in breast cancer // Marcel. Dekker New York.-2002.-378 p.

94. Miller W., Santen R. Aromatase inhibition and breast cancer // New York. -2001.-P. 309.

95. Miller W.R. Aromatase and breast carcer. Intern. Conference Hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention // St.Petersburg. 2000. - P. 13-14.

96. Miller W.R., Dixon J.M., Cameron D.A., Anderson T.J. Biological and clinical effects of aromatase inhibitors in neoadjuvant therapy // J. Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2001. -N79. P. 103-107.

97. Mouridsen H., Gershanovich M., Monnier A. et al. Letrozole is superior to tamoxifen as first-line hormonal treatment of post-menopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 155.

98. Nicholson R., McClelland R.A., Finaty P. et al. Relationship between EGF-R, c-ErbB-2 protein expression and Ki67 immunostaining in breast cancer and hormone sensitivity // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol.29A - N7. - P. 1018-1023.

99. Osborne C.K., Bardou V., Hopp T.A. et al: Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistancein breast cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 2003. - Vol.95. - P. 353-361.

100. Paepke S., Apffelstaedt J., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole (FEMARA): a randomized multicenter study versus tamoxifen // Proc. EBCC-II. Brussels. 2000. - P. 179.

101. Santen R.J., Harvey HA. Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma // Endocr. Relat. Cancer. 1999. - Vol.6. - P.75-92.

102. Scholl S.M., Asselain B:, Beuzeboc P. et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients tumours considered too large for breast conserving surgery. An update // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995. - Vol.14 (abstr.200).

103. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G. et al. Randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen reseptor positive breast cancer // Cancer. 2007. - Vol. 110. - P. 244-54.

104. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G. et al. Primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen reseptor positive breast cancer: 5 year results. Breast, 2009 - Vol. 18 (suppl.). - P. 63.

105. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IHa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. - Vol.-5. - P. 591-595.

106. Semiglazov V. F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients. EJS 2004. Vol.2. - P. 71 (abstract 51).

107. Semiglazov V.F., Golubeva O.M. et al. Adriablastin versus CMF in Adjuvant treatment of Breast Cancer (T3N0-2) // J. Nat. Cancer Inst. 1995. - Vol.87. -P.134.

108. Semiglazov V.F., Ivanov V.G., Bozhok A. A. et al. Phase II study of preoperative endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients // Ann. of oncology 2004. Vol.15. - P. 55 (abs. 209D).

109. Semiglazov V.F., Kanaev S.V., Bugrova I.V., et al. Local recurrence after breast conservation treatment increase risk of distant metastases //Abstract of 1st Milan Breast Cancer Conference. 1999. - Vol.2. - P. 58-59.

110. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients //14 International Congress on anti-cancer treatment. Paris, 2003. - Abs. - P.l74.

111. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients //14 International Congress on anti-cancer treatment. Paris, 2003. - Abstr. - P. 174.

112. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Neoadjuvant hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer (T2N1-2, T3NO-1, T4NOMO) // Proceeding Book of 15 ICACT, Paris. 2004. -P. 188.

113. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients // EJC. 2004. - Vol.2. - P.71 (51).

114. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Anastrazole (A) vs tamoxifen (T) vs (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausj breast cancer patients // The Breast. 2003. - Vol.12. - P.87 (S39).

115. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-Illa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. - Vol.5. - P. 591-595.

116. Smith I, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol.348. - P. 2431-42.

117. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced response with docetaxel // J. Clin. Oncol. -2002. Vol.20. - P. 1456-1466.

118. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 1996.-Vol.88.-P. 1543-1549.

119. Untch M. Kahlert S. Moebus V. et al. Negative steroid receptors are a good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (ВС) results of a randomized trial // Proc. Am. Soc. 0ncol.-2003. - Vol.22, (abstr. 35).

120. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine year results from National Surgical Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl, cancer Inst. Monogr. 2001. - Vol.30. - P. 96102.