Прогнозирование эффективности эндокринотерапии рака молочной железы у женщин пожилого возраста в зависимости от уровня экспрессии циклина D1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Скворцов, Виталий Александрович

• Скворцов, Виталий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скворцов, Виталий Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ПРОБЛЕМА ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие принципы лечение рака молочной железы у пожилых пациентов

1.2 История и перспективы развития гормонотерапии рака

молочной железы

1.2.1. Лечение рака молочной железы антиэстрогенами

1.2.2. Ингибиторы ароматазы при лечении РМЖ

1.3. Биологические детерминанты эндокринной резистентности

при РМЖ

1.3.1. Действие эстрогенов на клеточном уровне

1.3.2. Молекулярные детерминанты механизма возникновения резистентности к тамоксифену

1.3.3. Эстрогеновые рецепторы и Ко-регуляторы

1.3.4. Сигнальный путь рецептора тирозинкиназы

1.4. Регуляторы клеточного цикла

1.4.1. Роль опухолевых маркеров при планировании адъювантного лечения

РМЖ

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Общее обследование пациентов

2.3.Технология иммуногистохимического исследования

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА III. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ АДЪЮВАНТНОГО ЭНДОКРИННОГО ЛЕЧЕНИЯ РМЖ У ЖЕНЩИН ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

3.1. Анализ уровней опухолевой концентрации циклина в клетках РМЖ у пожилых женщин, принимающих в адъювантном режиме тамоксифен

3.1.1. Изучение закона распределения значений циклина в опухолевых клетках РМЖ у женщин пожилого возраста, принимающих тамоксифен в адъювантном режиме и не имеющих рецидивирование и прогрессию заболевания в течение 5 лет

3.1.2. Изучение закона распределения значений циклина 01 в опухолевых клетках РМЖ у женщин пожилого возраста, принимающих тамоксифен в адъювантном режиме и имеющих рецидивирование и прогрессию заболевания в течение 5 лет

3.1.3. Анализ взаимосвязи между уровнем экспрессии циклина и безрецидивной выживаемостью в исследуемых группах

3.1.4. ЯОС анализ прогностической способности уровня экспрессии циклина

в клетка РМЖ в исследуемых группах

3.2. Роль уровня экспрессии циклина на безрецидивную выживаемость пациентов

3.2.1. Анализ безрецидивной выживаемости у женщин пожилого возраста с экспрессией циклина Б1 в опухоли менее 30% после адъювантного приема тамоксифена по поводу РМЖ

3.2.2. Анализ безрецидивной выживаемости у женщин пожилого возраста с экспрессией циклина в опухоли более 30% после адъювантного приема тамоксифена по поводу РМЖ

3.2.3. Оценка влияния экспрессии циклина на безрецидивную выживаемость в исследуемых группах женщин пожилого возраста РМЖ, получающих тамоксифен в адъювантном режиме в течение 5 лет

3.2.4. Анализ безрецидивной выживаемости у женщин пожилого возраста с РМЖ, принимающих анастрозол, назначенный в адъювантном режиме при высоком уровне экспрессии циклина

3.2.5. Оценка влияния экспрессии циклина на эффективность адъювантного лечения тамоксифеном и анастрозолом РМЖ у женщин пожилого

возраста

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы ЭР - эстрогеновые рецепторы ПР- прогестероновые рецепторы

ЛГРГ - агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭ - рака эндометрия

Growth factors - факторы роста

RTK - рецептор тирозинкиназы

EGFR - эпидермальный фактора роста

ERBB2 - HER2 рецептор

HER2 - рецептор человеческого эпителиального фактора роста IGFR - инсулиноподобный фактор роста СоА - ко активаторы HAT - гистоацетилтрансфераза Ар1 - белками из семейства активаторов протеина 1 Spl — белки спецификаторы протеина 1 SRE - плазменные элементы активации транскрипции Р - процесс фосфорилирования М - метилирование ERk - треанинкиназа АКТ - АКТ-киназа PELP1 - белок

FAK - фокальная адгезивная киназа TF - транскрипционный фактор

Src - не связанная с клеточным рецептором тирозинкиназа

PI3K - фосфоинозитид-3-киназы, или фосфатидилинозитол-3-киназа

MYC - регулятор клеточного цикла

сусНп 01 - регулятор клеточного цикла - циклин Д1

сусПп Е1 - регулятор клеточного цикла - циклин Е1

сусНп Е2 - регулятор клеточного цикла - циклин Е2

тЮ^А - матричная (информационная) рибонуклеиновая кислота

8ЕКМ -селективный модулятор эстрогеновых рецепторов

МБ-кБ - ядерный фактор

ЖЮ-АЗ - ко-активатор 3 ядерного рецептора

EgF - семейство эпидермального фактора роста

- семейство инсулин подобного фактора роста БОХРЗ - связанный с X хромосомой опухоль-супрессивный белок ОАТА4 - транскрипционный фактор

ВСАЮ - фокальный адгезивный адаптационный протеин СОК - циклин-зависимая киназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование эффективности эндокринотерапии рака молочной железы у женщин пожилого возраста в зависимости от уровня экспрессии циклина D1»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В развитых странах увеличение продолжительности жизни населения влечет за собой рост заболеваемости злокачественными опухолями у лиц пожилого возраста. Лидирующим онкологическим заболеванием у женщин уже на протяжении длительного времени является рак молочной железы (РМЖ). В Российской Федерации доля этой патологии среди злокачественных новообразований женского населения составляет 20,1% (Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В., 2011).

С наступлением постменопаузального периода у больных РМЖ возрастает роль эндокринотерапии, что определяется более частым присутствием в опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011).

Изучение экспрессии генов при раке молочной железы показало, что опухоли, в которых полностью отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, отличаются по своим биологическим свойствам от карцином, экспрессирующих рецепторы эстрогенов или прогестерона даже в небольших количествах. Присутствие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, особенно эстрогенов, является фактором прогноза, предсказывающим эффективность гормонотерапии (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е, 2008).

На сегодняшний день тамоксифен продолжается оставаться основным препаратом при эндокринотерапии РМЖ. Использование тамоксифена, однако, ограничено развитием резистентности к данному препарату в опухолевых клетках. Существует точка зрения, которая утверждает, что тамоксифен выбивает пул эстрогеновых рецепторов и тем самым опухолевая клетка становится резистентной к действию антиэстрогенов (Корман Д.Б., 2010). Одни исследователи считают сохранность функциональных рецепторов к эстрогену и, таким образом, способность к ответу на другую гормональную терапию

(Clarke R. et al., 2003). Сегодня целесообразность применения ингибиторов ароматазы для лечения эстроген-позитивного РМЖ не вызывает сомнения, однако многие тактические аспекты и проблемы остаются нерешенными. Ингибиторы ароматазы нарушают синтез эстрогенов, но тем не менее они не решают проблему лечения рака молочной железы из-за того что видимо, существуют другие пути стимуляции роста опухоли и развития резистентности к эндокринотерапии. Наиболее противоречивым можно считать вопрос о прогнозировании эффективности адъювантной терапии.

В настоящее время в некоторых странах мира существуют и набирают свою популярность многокомпонентные модели прогнозирования лечения рака молочной железы (Mammaprint, OnCotype DX и др.). Все они являются дорогостоящими и находятся все еще на стадии изучения, что не позволяет использовать в рутинной практике при планировании лечения больных с гормонозависимым РМЖ (Семиглазов В.Ф. и соав., 2012).

Поиск адекватных опухолевых маркеров, прогнозирующих адъювантную эндокринотерапию рака молочной железы, является актуальной проблемой в современной онкологии. Многие опухолевые маркеры входят в многокомпонентные программы моделирования лечения рака молочной железы. Однако существуют противоречивые данные о роли опухолевых маркеров при планировании адъювантной эндокринотерапии РМЖ. На съезде Американского общества клинических онкологов (ASCO) в 2007 году было сообщено, что катепсин D, cyclin D, р27, р21, р53, тимидинкиназа, Ki 67, топоизомераза II, СТК не могут быть рекомендованы для применения в повседневной практике (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Не существует достаточно данных для того, чтобы использовать эти маркеры пролиферации для распределения больных на несколько групп в зависимости от прогнозируемого результата. Представленные единичные данные литературы по изучению экспрессии циклина D1 в клетках РМЖ, указывают на его участие в развитии резистентности к тамоксифену и предиктивную способность при планировании эндокринотерапии РМЖ (Osborne С.К, Arteaga C.L., 2003). Считается, что блокирование циклина D1 может снижать пролиферацию

клетки, а также препятствовать эффекту антиэстрогеновых препаратов (ВтёеЬ Е.М.1. е1 а1., 2002).Несмотря на все эти немногочисленные доказательства роли циклина в формировании резистентности к тамоксифену, на сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать измерение циклина для распределения больных на группы в зависимости от прогноза.

Становиться очевидным, что изучение вопроса о роли экспрессии циклина в прогнозировании лечения гормонозависимого РМЖ у пожилых женщин является актуальным и требует подробного дальнейшего исследования.

Цель работы

Улучшение результатов лечения рака молочной железы у больных пожилого возраста.

Задачи исследования

1. Определить в опухолевых клетках уровень экспрессии циклина 01 у женщин пожилого возраста при эстрогенпозитивном раке молочной железы ранее получавших тамоксифен в адъювантном режиме и не имевших местного рецидива или прогрессирования опухолевого процесса в течение 5 лет.

2. Определить в опухолевых клетках уровень экспрессии циклина 01 у женщин пожилого возраста при эстрогенпозитивном раке молочной железы ранее получавших тамоксифен в адъювантном режиме с развитием местного рецидива или прогрессированием опухоли в течение 5 лет.

3. Сравнить уровнт экспрессии циклина Б1 в группах и определить прогностическую значимость для эстрогенпозитивного рака молочной железы у пожилых женщин.

4. Определить граничный уровень циклина 01 для назначения тамоксифена или ингибиторов ароматазы в адъювантном режиме при позитивном статусе эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

5. Дать оценку безрецидивной выживаемости у пожилых пациентов при раке молочной железы, которым была назначена адъювантная терапия анастрозолом с учетом экспрессии циклина

Научная новизна

Выполнена оценка уровня экспрессии циклина и определена его прогностическая значимость при эстрогенпозитивном раке молочной железы у женщин пожилого возраста, принимавших тамоксифен в адъювантном режиме.

На основании полученных результатов разработана методика, позволяющая оптимизировать назначение гормональной терапии пожилым женщинам.

Практическая значимость

Внедрено в клиническую практику определение экспрессии циклина как маркер распределения больных на группы в зависимости от прогноза при планировании адъювантной эндокринотерапии у пожилых женщин при раке молочной железы.

Определение уровня экспрессии циклина в опухолевых клетках рака молочной железы включено в методику обследования для планирования лечения женщин в пожилом возрасте при раке молочной железы, которым показана в адъювантном режиме эндокринотерапия.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия циклина в клетках РМЖ ниже 30 % является прогностически благоприятным показателем при планировании адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и указывает на относительно невысокий риск прогрессирования опухоли.

2. Экспрессия циклина Б1 в клетках РМЖ выше уровня 30 % является прогностически неблагоприятным фактором и характеризуется высокой вероятностью появления рецидивов и прогрессирования опухоли на фоне

терапии тамоксифеном, что приводит к необходимости назначения в адъювантном режиме ингибиторов ароматазы.

3. Назначение анастрозола в адъювантном режиме женщинам пожилого возраста с экспрессией циклина D1 более 30% в опухоли увеличивает безрецидивную выживаемость в среднем на 7 месяцев в сравнении с адъювантным приемом тамоксифена в течение 27 месяцев.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования рекомендованы к использованию в клинической практике и педагогическом процессе кафедры онкологии ФПО ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (г. Санкт-Петербург), Городском клиническом онкологическом диспансере (г. Санкт-Петербург), ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» (г. Санкт-Петербург), Ленинградском областном онкологическом диспансере (г. Санкт-Петербург).

Апробация работы

Основные результаты и положения работы доложены на:

- 7 и 8 ежегодной международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2010, 2011);

- 11 Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011);

- Всероссийской ежегодной конференции, посвященной 65-летию СПб ГУЗ ГКОД (Санкт-Петербург, 2011);

- 34 Международной конференции по проблеме рака молочной железы (США, Сан-Антонио,2011);

- Евразийском форуме по опухолям молочной железы (EAFO) (Москва, 2011);

- 8 Международной европейской конференции по проблеме рака молочной железы (Австрия, Вена, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 7 - в отечественной и 2 - в зарубежной печати, 3- в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Диссертантом проведен анализ литературных данных по теме диссертации, сбор первичного материала. Принимал непосредственное участие в отборе пациентов, проведении клинического исследования. Автором проведен анализ результатов комплексного обследования и лечения 190 пациентов.

Интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены диссертантом самостоятельно. Подбор статистических методик и обработка полученного материала также были произведены лично автором.

ГЛАВА I. ПРОБЛЕМА ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(обзор литературы) 1.1. Общие принципы лечение рака молочной железы у пожилых пациентов Злокачественные образования являются преимущественно болезнью людей пожилого возраста. Наибольший процент всех случаев карцином выявляется у людей в возрасте старше 65 лет. В то же время, в большинстве развитых стран увеличивается число пожилых людей. В Европе и США большая часть всех диагностируемых злокачественных карцином обнаруживается у пожилых пациентов (Мерабишвили В.М., 2007).

За последние 11 лет в Санкт-Петербурге доля пожилого населения возросла на 100 тыс. человек, или на 3%. Особенно быстро в северной столице растет количество людей возраста, старше 90 лет (Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2011). Это делает актуальным разработку научно обоснованных подходов у пациентов данной возрастной группы с онкологическими заболеваниями. Все авторы, занимающиеся этой проблемой, отмечают, что психологическое состояние и биологический возраст не всегда соответствуют календарному возрасту. Согласно возрастной классификации, основанной на анализе возрастных изменений в различных органах и тканях, а также оценки работоспособности организма, одобренной решением Ленинградской конференции геронтологов и гериатров (1962) по социальным и клиническим проблемам в СССР, в пожилую возрастную группу входят люди 61—74 лет.

Стереотипный подход к решению вопроса о лечении пожилого больного приводит часто к необоснованному отказу от операции и полихимиотерапии, что связано с завышенной осторожностью врачей избежать серьезных осложнений и смерти больных. Многочисленные данные литературы сообщают, что при назначении лечения у пожилых должны использоваться те же принципы, что и у более молодых больных. Не должно быть отказа от оперативного и лекарственного лечения только на основании возраста. Определено также, что лучевая терапия может успешно использоваться у

пожилых больных, если в зону облучения не попадает орган с нарушенной функцией (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004; Портной С.М., 2008).

У врачей наблюдается стереотипное негативное отношение к больным пожилого возраста с точки зрения проведения им лекарственного противоопухолевого лечения. Возможно, этот факт связан с представлением о худшей переносимости лечения пожилыми больными, большем риске побочных токсических эффектов и необходимости в снижении доз цитостатиков.

Пожилым женщинам характерно снижение резервной способности костного мозга, чаще наблюдается анемия, увеличивается количество экстрацеллюлярной жидкости. Количество и активность нейтрофилов остаются стабильными, но отмечается снижение периферических лимфоцитов. С возрастом снижается также клеточный и гуморальный иммунный ответ. У пациенток данной возрастной группы желательно ограничить использование нейро - и кардиотоксичных препаратов (Стенина М.Б., 2008; Тюляндин С.А., 2008).

У пожилых больных чаще встречаются нарушение функции печени, что повышает вероятность возникновения гепатотоксичности на фоне проводимой химиотерапии.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые характеризуются снижением моторики, уменьшением количества функционально активных клеток и абсорбции, особенно важно учитывать при назначении пероральных цитостатиков, глюкокортикоидов (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997).

Возрастные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся склерозом и кальцинозом сосудов сердца, а так же миокардиальный фиброз и гипертрофия левого желудочка, важны при назначении антрациклиновых антибиотиков, сопровождающихся кардиотоксичностью, препаратов платины, требующих массивной сопутствующей гидратации.

У пожилых пациентов отмечается также снижение функции периферической нервной системы, чаще всего с сочетании диабетом. Это важно при назначении противоопухолевых цитостатиков.

Изменения со стороны системы легких могут влиять на течение основного онкологического заболевания, и иногда требовать назначения поддерживающей терапии.

Таким образом, имеющиеся данные убедительно свидетельствуют, что больные пожилого и старческого возраста имеют не только целый ряд соматических особенностей, которые оказывают влияние на проведение лекарственного лечения, но характеризуются и некоторыми особенностями заболевания, которые оказывают влияние на его прогноз. Это подтверждает необходимость нестандартного подхода к этим больным при выборе и проведении лекарственного лечения (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., 2012).

В списке Европейских стран наша страна по заболеваемости и смертности населения от рака молочной железы занимает 28 ранговое место. Ежегодно в России раком молочной железы заболевает более 50 тысяч женщин и в структуре онкологических заболеваний он занимает первое место -20,1%. Смертность женщин при этой локализации злокачественной опухоли стоит на третьем месте после болезней системы кровообращения и несчастных случаев, и на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний - 16,3% (Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В., 2011; Мерабишвили В.М., 2011). При этом диагноз морфологически верифицируется в 93% случаев. Рак молочной железы 1-И стадии диагностируется у 60,3% больных, III стадии - у 26,1% и IV стадии - у 12,4% больных. Наиболее высокие уровни заболеваемости отмечаются в возрастных группах 60-64, 75 лет и старше: 134,6 и 137,68 на 100 000 населения, соответственно (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004; Чиссов В.И., 2006). Показатель 5-летней выживаемости при РМЖ в России довольно стабилен и в среднем равен 54%. Из числа больных с впервые установленным диагнозом умирает в течение 1 года с момента его

установления около 12% женщин (Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В., 2011).

Следует отметить, что наблюдается высокий удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (в Ш-1У стадии), который приближается к 40% из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом, хотя и наметилась тенденция к его снижению. Отсюда высокие показатели смертности от РМЖ и летальности на первом году с момента установления диагноза.

Уровень смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы растет. Если в 1999 году он составлял 27,5, то в 2010 году -30,1 на 100 000 женского населения. Среднегодовой темп прироста - 2,4%.

Наибольший возрастной показатель смертности женского населения от злокачественных новообразований молочной железы наблюдается в возрастных группах 80-84 и 85 и старше лет - 91,9 и 90,2 на 100 000 женского населения, соответственно.

Таким образом, среди разнообразных заболеваний молочной железы у женщин рак представляет важнейшую проблему из-за высокой заболеваемости и смертности от него. Распространенность данного заболевания стала столь значительной, что проблема приобрела государственный масштаб, а его диагностика и лечение превратились в важнейшую социальную и медицинскую задачу, стоящую перед отечественным здравоохранением (Мерабишвили В.М., 2011).

С наступлением постменопаузального периода у женщин с раком молочной железы возрастает роль эндокринотерапии, что определяется более частым присутствием в опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону, а наличие выраженной сопутствующей патологии препятствует проведению полихимиотерапии.

Перед специалистом встает вопрос о выборе препарата для проведения гормонотерапии. В настоящее время лекарством выбора при лечении гормонозависимого рака молочной железы у пожилых женщин продолжает

оставаться тамоксифен. Все остальные группы лекарственных средств, используемых при лечении эстроген и прогестерон положительного рака молочной железы, назначаются индивидуально и чаще всего при метастатических формах заболевания. Отдельной областью для исследования учеными является формирование резистентности и выявление маркера прогнозирующего успешность эндокринотерапии и выбор препарата.

1.2. История и перспективы развития гормонотерапии рака молочной железы

Основы гормональной терапии РМЖ были заложены еще в 19 веке. В 1986 году хирург George Thomas Beatson (1848-1933) обнаружил, изучая феномен лактации у коров, что продукция молока не контролируется «специальным нервом», как это считалось ранее, а зависит от функции яичников данного животного. G. Beatson провел серию экспериментов на кроликах и в 1896 году и повторно в 1901 году сообщил положительные результаты лечения больных с распространенным РМЖ путем удаления яичников. Он считал что, «необычное поведение» раковых клеток в опухоли могло быть изменено при исключении овариального влияния как, например, в случае лактации. Удаление яичников могло приводить к жировой дегенерации клеток и останавливать их инвазивный рост. Впервые влияние гормонов на развитие РМЖ было заподозрено A. Lathrop и L. Loeb в 1916 году. Они заметили, что частота РМЖ может быть уменьшена путем удаления яичников у мышей из высокораковых линий.

Хирургическая кастрация в первую декаду прошлого столетия многими хирургами достаточно часто выполнялась при распространенном РМЖ у молодых женщин. Положительный эффект наблюдался у каждой третьей больной. Далее следовала эра хирургической гормонотерапии. С. Huggins и соавт. (1940г.) сообщили о положительном эффекте кастрации на рост рака предстательной. Их исследования позволили обосновать концепцию «гормоночувствительности» некоторых опухолей. Согласно этой концепции,

надпочечники, наряду с яичниками, являются дополнительным источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их с наступлением естественной или искусственной менопаузы. Неоперативная гормонотерапия началась с 1939 года, когда Р. Ulrich описал положительный опыт применения тестостерона у двух больных РМЖ. В 1944 году A. Haddow и соавт. продемонстрировали лечебные эффекты применения синтетических эстрогенов. Амстердамские ученые позже изолировали тестостерон, важнейший андроген, и несколько позже было осуществлено его полусинтетическое получение. Далее в Лондоне Е.С. Dodds получил стильбэстрол- вещество с биологическим эффектом, подобным эстрогенам.

В 1962 году Е. Jensen и H.Jacobson синтезировали эстрадиол. Это позволило ученым предположить наличие рецепторов эстрогенов в опухолевых тканях и позже использовать определение экспрессии этих рецепторов для прогнозирования гормоночувствительности. Это открытие имело огромное значение для развития эндокринотерапии в последующем.

1.2.1. Лечение рака молочной железы антиэстрогенами

Эпоха современного эндокринного лечения РМЖ началась с открытия Cole. M и соавт. в 70х годах прошлого столетия антиэстрогенных препаратов. В настоящее время антиэстрогены являются одними из основных препаратов комплексного лечения РМЖ (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008). С открытием эстрогенов и рецепторов к стероидным гормонам, и их роли в возникновении и прогрессии РМЖ стала все более очевидной. Патогенетическое значение эстрогенов прослеживается, по крайней мере, при гормонозависимых формах РМЖ. Наличие эстрогеновых рецепторов в опухолях делит их на эстрогензависимые и эстрогеннезависимые. Эстрогенотрицательные опухоли как правило не отвечают на эндокринную терапию и их лечение осуществляется с помощью химиотерапии. Хотя по данным авторов приблизительно 11 % рецептор-отрицательных опухолей отвечают на гормональное лечение. Эстрогензависимые опухоли относятся к

отдельному классу РМЖ и подвергаются эндокринотерапии (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011). Наличие рецепторов эстрогенов (ЭР) является предсказывающим признаком благоприятного эффекта планируемой эндокринотерапии. Значение информации о прогестероновых рецепторах (ПГ) очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Содержание рецепторов к стероидным гормонам в опухоли в разных возрастных группах различно. Женщины пременопаузального периода в 45 % содержат рецепторы к стероидным гормонам, а в постменопаузе в 63 %. В частности, у 84 % больных в возрасте 65-74 лет и у 91 % в возрасте > 80 лет опухоли являются положительными по рецепторам к стероидным гормонам (Баринов В.В., Блюменберг А.Г., Богатырев В.Н., 2007).

Как было сказано выше, существует эстрогензависимость РМЖ. При огромном разнообразии методов гормонотерапии (хирургических, лучевых, лекарственных) среди них можно выделить методы, направленные на прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной РМЖ и включающие использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой. Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строиться на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто конкурирующим захватом ЭР антиэстрогенами, например, тамоксифеном; также снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и супрессии яичников агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ) в пременопаузе; разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, фулвестрант.

На сегодняшний день препаратом выбора у постменопаузальных пациенток с положительным рецепторным статусам к стероидным гормонам при РМЖ является тамоксифен (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009). В 70 годах прошлого столетия

антиэстрогены разрабатывались как противозачаточные средства. Однако, что препараты этой группы обладают противоположным действием - вызывают овуляцию у бесплодных женщин. Позже обнаружилось, что они способны также приводить к регрессу РМЖ, и один из них - тамоксифен стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака этой локализации. Более того, из-за способности увеличивать продолжительность жизни некоторых групп больных (постменопаузальные больные с метастазами в регионарных лимфоузлах) тамоксифен стал основным при системном адъювантном лечении операбельного РМЖ. Этот противоопухолевый препарат и в настоящее время является «золотым стандартом» эндокринотерапии РМЖ (Давыдов М.И., Вышковский Г.Л., 2004; Стенина М.Б.,2008; Портной С.М., 2008; Корман Д.Б., 2010; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и соавт., 2011).

Тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за присоединение к эстрогеновым рецепторам из-за высокого сходства с ним. В результате этого клетка становится невосприимчивой к эстрогенной стимуляции, что может привести к ее гибели, так как ее выживание полностью зависит от эстрогенов. Если рассмотреть этот механизм на клеточном уровне, то тамоксифен ингибирует включение меченого НЗ- тимидина в культуре клеток MCF- 7, подавляет активность ДНК - полимеразы, уменьшает число клеток и содержание в них ДНК (рис.1). (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С. А., 1997).

Тамоксифен

Рисунок. 1. Механизм действия тамоксифена.

Одновременно наблюдается уменьшение числа клеток в S- фазе и увеличивает в фазе G1 (Jordan V. С., 2004).

За последние 30 лет было проведено множество исследований по использованию тамоксифена при лечении РМЖ. Первое испытание адъювантного лечения тамоксифеном, получившее в 1977 году название NATO, показало, что использование этого препарата после мастэктомии сокращает риск рецидива и смертность (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А.,1997). Начиная с середины 1980-х годов специальная созданная группа, провела ряд специальных статистических анализов всех рандомизированных исследований тамоксифена и составила Общий обзор результатов таких испытаний, ставших основой для выработки согласительных документов и

рекомендаций для практического использования. Этот обзор показал, что в эстрогеноположительных опухолях прямо пропорциональное сокращение риска рецидива заболевания при 1 2 - и 5 -летнем лечении тамоксифеном равнялось 21, 29 и 47 % соответственно, а пропорциональное сокращение смертности за эти же сроки лечения - 12, 17 и 26 %. В группах с такими же опухолями и даже слабо эстрогеноположительными наблюдалось пропорциональное сокращение риска рака противоположной молочной железы на 13, 26 и 47 % через 1,2 года и 5 лет лечения тамоксифеном соответственно (Стенина М.Б., 2008; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009). Положительный эффект лечения тамоксифеном наблюдался в равной мере у больных с метастатическим поражением лимфоузлов (pN+) или без метастазов (pNO). Не было выявлено пользы от тамоксифена у пациенток моложе 50 лет с опухолями отрицательными по эстрогеновым рецепторам. Фактические данные Оксфордского метаанализа свидетельствуют о том, что польза адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном ограничена группой пациентов только с положительными рецепторами к стероидным гормонам.

Все еще остается спорным вопрос об оптимальном и эффективном сроке приема тамоксифена в адъювантном режиме. Исследования NSABP показало, что показатели безрецидивной выживаемости хуже у пациентов, принимавших тамоксифен в адъювантном режиме в течение 10 лет по сравнению с пациентами получавших тамоксифен в течение 5 лет. В испытании ЕСОО получены противоположные данные. Шотландские исследователи не получили ощутимых отличий по безрецидивной выживаемости между пациентками с 5 -летним и свыше 5 - летнего лечения тамоксифеном. На сегодняшний день имеются два крупных исследования под названием АТТОМ (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offers More) и ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter). Первое проводится в Англии, а второе - это международное исследование с участием Российской федерации. Данные исследования приближаются к завершению и возможно дадут ответ на вопрос об оптимальности срока приема тамоксифена в адъювантном режиме.

Тамоксифен является препаратом с низкой токсичностью, но, тем не менее, обладает рядом побочных эффектов. Наиболее частыми осложнениями при лечении тамоксифеном со стороны желудочно-кишечного тракта являются тошнота и рвота, анорексия и увеличение массы тела. При длительном приеме препарата у пациенток могут возникать приливы, выделения из половых путей, нерегулярные месячные и изменения эндометрия (Тюляндин С.А.,2008; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008). Реже отмечаются так называемые «опухолевые вспышки» (или ложная активизация опухолевого процесса), различные висцеральные расстройства, лейкопения, тромбофлебиты, последующей венозной тромбоэмболией, образование овариальных кист в пременопаузе и отклонения секреции печеночных ферментов (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997).Болынинство из побочных эффектов безопасны, но некоторые нуждаются в специальном рассмотрении. Известно, что эстрогены способствуют не только развитию РМЖ, но являются промоторами прогрессии рака эндометрия (РЭ). Во всех проводимых клинических исследованиях тамоксифена, являющегося агонистом эстрогенов, сообщается об учащении случаев РЭ. Группой EBCTCG были опубликованы данные, что частота РЭ удваивается после приема тамоксифена в течение 1-2 лет и увеличивается в 4 раза при 5-летнем его приеме (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш., 2007; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011; Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group EBCTCG, 2005). Увеличение риска РЭ за 5 лет достигает около 1 дополнительного случая на 1000 больных РМЖ, получавших тамоксифен, но абсолютное сокращение риска возникновения рака противоположной молочной железы в 2 раза превышает абсолютное увеличение числа РЭ. Некоторые авторы утверждают, что увеличение частоты РЭ у принимающих тамоксифен связано с увеличением выявляемое™ опухоли благодаря большей осведомленности женщин и использовании скрининг - процедур в этой популяции.

Прием тамоксифена женщинами часто сопровождается тошнотой, которая обычно исчезает через несколько недель лечения и может быть

значительно уменьшена приемом препарата после еды. Рвота бывает крайне редко.

Приливы наблюдаются у многих пациенток, однако исключительно редко бывают выраженными в такой степени, что требуют прекращение лечения. После приема тамоксифена гематологическая токсичность, как правило, не бывает клинически значимой.

Характерным признаком при использовании тамоксифена является, так называемая, реакция «вспышка». В это понятие входит так называемая ложная активация опухолевого процесса, транзиторное, диффузное усиление болевого синдрома в костях, увеличение размера кожных метастазов или эритема окружающих их участков или гиперкальциемия после начала лечения тамоксифеном. Эта реакция наблюдается у 4-6% больных в течение первых 2 недель и далее самостоятельно прекращается. Многие авторы считают реакцию «вспышки» признаком гормоночувствительности опухоли. Поэтому при появлении перечисленных признаков, которые могут быть и проявлением прогрессирования, лечение тамоксифеном необходимо продолжать в течение 3-4 недель. Если данные клинические симптомы исчезают, то необходимо продолжить лечение этим препаратом, если нет - прервать. Также при многолетнем применении тамоксифена изредка наблюдаются обратимые повреждения сетчатки, отек макулярной области, формирование катаракты. Хотя и в небольшом проценте, но, несомненно, терапия тамоксифеном увеличивает риск тромбофлебита глубоких вен, последующей венозной тромбоэмболии, а также сосудисто-мозговых нарушений (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А.,1997).

Следует сказать и о положительных «побочных» эффектах тамоксифена, который воздействуя на липидный обмен в крови уменьшает риск сердечнососудистых заболеваний и снижение частоты фатальных инфарктов миокарда. Также позитивный эффект этого препарата сказывается на предотвращении остеопороза и снижении переломов костей у пациенток.

Следует отметить, что новые антиэстрогены первого, второго и третьего поколения в исследованиях не проявили своих преимуществ в сравнении с тамоксифеном, ни при диссеминированном, ни при раннем раке молочной железы, не решив проблемы резистентности к тамоксифену и эстрогенного агонистического эффекта на саму опухоль и эндометрий. Учитывая все побочные эффекты тамоксифена, был создан «чистый» более селективный антиэстроген- фазлодекс, который не обладает агонистическим эстрогенным действием и эффективен при возникновении резистентности к тамоксифену. Исследования показали, что фазлодекс так же эффективен как и тамоксифен при лечении распространенного РМЖ и более селективен, обладая меньшими побочными эффектами. Данный препарат сейчас участвует во многих клинических испытаниях и требует еще подробного исследования (Летягин В.П., 2005; Комарова В.П., Комарова Л.Е., Поддубная И.В., 2007).

Фазлодекс - первый представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные опухоли. Препарат является высокоселективным антагонист эстрогенных рецепторов, вызывая блок эффектов эстрогенов и не обладая при этом эстрогеноподобной активностью. По своей силе взаимодействия с ER он во много раз превосходит тамоксифен, особенно важно, что он полностью блокирует действие эстрадиола на матку и тем самым исключается риск возникновения рака матки, который может возникать на фоне приема тамоксифен. Фазлодекс не вызывает снижения плотности костей, кроме того, он не увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, как это происходит при применении тамоксифена, обладающего эстрогеноподобными свойствами (Корман Д.Б.,2010; Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В., 2010).

В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что фазлодекс превосходит тамоксифен и по противоопухолевой активности. Кроме того, фазлодекс эффективен при наличии резистентности к тамоксифену, что доказано в экспериментах с MCF-7-опухолью. Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе

тамоксифен - рецептор эстрогенов остается активным. В результате сохраняется способность к активации транскрипции и, соответственно, пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидным антиэстрогенам) фазлодекс полностью устраняет свойства рецепторов эстрогенов как активировать, так и ингибировать транскрипцию. В исследовании специалистов из Института рака молочной железы США принимали участие 42 пациентки с метастазами РМЖ. На фоне приема фулвестранта в течение 24 недель у части пациентов отмечена стабилизация в течение 2 лет. Фулвестрант хорошо переносился. За счет нового механизма действия снижается вероятность развития перекрестной резистентности с другими препаратами эндокринной терапии - такими, как тамоксифен и ингибиторы ароматаз. Фазлодекс хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных реакций. Редко отмечается незначительная астения, головная боль, приливы, сыпь, тошнота, рвота, диарея. При приеме препарата не наблюдалось значимого увеличения массы тела больных. При сравнении с анастрозолом сделано заключение об отсутствии существенных различий в характеристике и частоте побочных реакций (кроме редких быстро проходящих местных реакций при использовании фазлодекс).

Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, дает значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол (р = 0,0234). Текущий анализ общей выживаемости показал, что фулвестрант в качестве гормонотерапии 2-й линии схож с анастрозолом по эффективности при лечении распространенного РМЖ в постменопаузальном периоде (Комарова В.П., Комарова Л.Е., Поддубная И.В., 2007; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., 2012; Riggins R., Zwart A., Nehra, R. & Clarke R, 2005).

В другом исследовании, где сравнивали лечение фулвестрантом и тамоксифеном больных в постменопаузе с распространенным РМЖ, также отмечены схожие эффективность и чувствительность этих препаратов. При использовании фазлодекса реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций составляла 2,9%.

Анализ данных этого исследования продолжается. В рандомизированных исследованиях, в которые были включены больные с операбельными формами РМЖ, одни пациенты получали фазлодекс в дозе 6 мг внутримышечно ежедневно в течение 7 дней до операции, другие - в дозе 18 мг, а третьи -только наблюдались. У больных, получавших в предоперационном периоде фазлодекс, выявлено значительное снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в первичных опухолях. Эти находки свидетельствуют о «неагонистическом» антиэстрогенном эффекте фазлодекса (Комарова В.П., Комарова Л.Е., Поддубная И.В., 2007).

Лечение фазлодексом приводит также к снижению содержания стимулируемых эстрогенами протеинов - pS2 и Ki-67 - маркеров клеточной пролиферации. В клиническом исследовании фазлодекса (II фаза) препарат назначали ежемесячно в дозе 100 и 250 мг внутримышечно больным с распространенным РМЖ, находящимся в постменопаузе и резистентным к тамоксифену. У 37% пациенток отмечен частичный ответ на лечение, а у 32% -стабилизация заболевания на протяжении 6 мес. Установлено, что перекрестная резистентность к тамоксифену и фазлодексу отсутствует (Комарова В.П., Комарова Л.Е., Поддубная И.В., 2007; Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В., 2010; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., 2012).

Таким образом, фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уникальным механизмом действия, позволяющим расширить возможности эндокринной терапии больных метастатическим РМЖ, включая резистентных к тамоксифену.

1.2.2. Ингибиторы ароматазы при лечении РМЖ

Роль ингибиторов и инактиваторов ароматазы в адъювантном лечении РМЖ продолжается изучаться в рандомизированных исследованиях. Данные проходивших исследований в проектах АТАС (тамоксифен сравнивался с аримидексом и в комбинации этих препаратов), BIG-FEMTA (сравнение летрозола с тамоксифеном), а также TEAM и ЕХЕМ (экземестан с

тамоксифеном) показали их значимо большую эффективность над тамоксифеном при гормональном лечении РМЖ (Howell A. et al., 2005; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008).

Ингибиторы ароматазы вызывают селективное подавление фермента ароматазы с последующим глубоким снижением уровней эстрогенов у женщин с выключенной функцией яичников. Ингибирование ароматазы приводит к нарушению превращения андростендиола и тестостерона в эстрон и эстродиол. Угнетение данного фермента приводит к количественному снижению эстрогенов и замедлению роста опухоли в случае ее гормоночувствительности (рис. 2).

Ингибиторы ароматазы не должны назначаться молодым женщинам с сохраненной менструальной функцией, поскольку снижение продукции эстрогенов, в частности, в жировой ткани неминуемо приведет к увеличению их продукции в функционирующих яичниках (эффект обратной связи) (Давыдов М.И., Вышковский Г.Л., 2004; Имянитов Е.Н., 2005; Заридзе Д.Г., 2008; Поддубная И.В., Колядина И.В., 2009, 2010; Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011; Coombes R.C. et al., 2007).

Современное третье поколение ингибиторов и инактиваторов ароматазы делятся на:

- стероидные (форместан, экземестан);

- нестероидные (анастрозол, летрозол и др.).

Все они характеризуются высоким клиническим ответом во всех стадиях

РМЖ.

В последнее время, все чаще стали возникать клинические ситуации, когда тамоксифен заменяется инактиваторами ароматазы как стандарт адъювантной терапии у женщин при РМЖ в постменопаузе.

В данном исследовании было показано, что монотерапия анастрозолом значительно улучшает показатели безрецидивной выживаемости: при медиане наблюдения 68 месяцев в группе пациентов с гормоноположительным РМЖ, получавших адъювантную терапию аримидексом, статистически значимо

снижен уровень рецидива опухоли в сравнении с тамоксифеном. Снижение включает уменьшение числа локорегиональных рецидивов, отдаленных метастазов, случаев рака в контралатеральной железе и смерть от любой причины. Абсолютная разница в частоте возникновения событий составила 3.3%, расхождение кривых безрецидивной выживаемости в пользу начинается уже после первого года лечения и продолжает увеличиваться и через 6 лет, т.е. уже после окончания терапии обоими препаратами. При медиане наблюдения 68 мес. в группе пациентов с гормоноположительным рака молочной железы, получавших адъювантную терапию аримидексом, на 26% снижен уровень развития локорегиональных рецидивов в сравнении с тамоксифеном.

Рисунок. 2. Механизм действия ингибиторов и инактиваторов ароматазы.

ЧГТРПГТНи

Обнаружены преимущества анастрозола и в сроках до появления отдаленных метастазов. Снижение частоты развития отдаленных метастазов является известным благоприятным прогностическим фактором для улучшения уровня общей выживаемости. В группе больных, получавших анастрозол, отмечено и практически двукратное снижение частоты развития контралатерального РМЖ, причем наиболее значимым было снижение частоты именно инвазивного контралательного рака в группе аримидекса (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2008, 2011; Howell A. et al., 2005; The АТАС Trialists' Group., 2003, 2005, 2006).

Исследование АТАС показало, что если тамоксифен по сравнению с плацебо обеспечивает значительное (на 50%) уменьшение риска рецидивов и контралатерального рака, на треть - уменьшение риска смерти от РМЖ, то аримидекс дает дополнительные преимущества перед тамоксифеном. Он обеспечивает дальнейшее снижение риска рецидивов на 26%, развития контралательного рака - на 53%. Адъювантная терапия аримидексом в течение первых 5 лет эффективнее терапии тамоксифеном, абсолютное преимущество аримидекса продолжает увеличиваться со временем, в т.ч. - и после завершения терапии. Данные дополнительного наблюдения (медиана 10 лет) в исследовании АТАС продемонстрировали, что анастрозол значимо снижает риск возникновения рецидива заболевания по сравнению с тамоксифеном, как во время лечения, так и после его завершения; значимо уменьшает риск развития отдаленных метастазов и контралатерального рака молочной железы по сравнению с тамоксифеном. Абсолютная разница в показателях безрецидивной выживаемости в HR+ популяции на фоне применения анастразола увеличилась с 2.6% через 5 лет до 3.5% к 10 годам (Семиглазов В.Ф., и соавт., 2008; The АТАС Trialists' Group., 2010).

Абсолютная разница во времени до прогрессирования заболевания в HR+ популяции на фоне применения анастразола увеличилась с 2.7% через 5 лет до 4.3% к 10 годам. Результаты исследования позволяют рекомендовать аримидекс

как более активный препарат в качестве нового стандарта адъювантной терапии у больных гормоноположительным раком МЖ в менопаузе.

Результаты схожих исследований, где сравнивался летрозол и тамоксифен (BIG-FEMTA), и экземестан с тамоксифеном (TEAM и ЕХЕМ) показали преимущества включения ингибиторов ароматазы в схемы лечения РМЖ у женщин постменопаузального возраста.

В исследовании R.C. Coombes и соавт. (2004) IES (Intergroup Exemestane Study) с участием НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова пациентки были рандомизированы на 2 группы: экземестен назначался пациенткам после 2-3 лет адъювантного приема тамоксифена, а вторая группа продолжала получать тамоксифен до стандартного 5-летнего срока. После среднего периода наблюдения (30,6 мес.) в группе получавших экземестан риск рецидива заболевания на 32% (в относительном исчислении) ниже, чем у больных, продолживших прием тамоксифена, абсолютные отличия 3-летней выживаемости равнялись 4,7%. Безрецидивная выживаемость через 3 года после рандомизации составила 91,5% в группе «экземестан» и 86,8% - в группе «тамоксифен». Во втором промежуточном анализе этого испытания группа пациенток, «переключившихся» на инактиватор ароматазы - экземестан, характеризовалась значительно более продолжительной безрецидивной выживаемостью, чем женщины, продолжавшие лечение тамоксифеном до 5 лет (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008; Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., 2009; Coombes R.C. et al., 2007).

Несмотря на свою эффективность при лечении гормоночувствительного рака молочной железы, эта группа, как и антиэстрогены, обладает своими побочными эффектами. Потенциальные эффекты ингибиторов ароматазы на липиды и костно-минеральную плотность исследуются в рандомизированных клинических испытаниях.

Последние полученные данные свидетельствуют о том, что, по крайней мере, триазоловые агенты (анастрозол, летрозол) уменьшают риск венозной тромбоэмболии и возникновение рака эндометрия (РЭ) по сравнению с

тамоксифеном. Побочные эффекты ингибиторов ароматазы, включая и сам антиэстроген - тамоксифен, довольно схожие. Отличия касаются умеренного уменьшения менопаузальных симптомов и частоты вагинальной сухости. Прием ингибиторов ароматазы может сопровождаться возникновением тугоподвижности суставов, что не характерно для пациентов принимающих тамоксифен.

Нарушение метаболизма липидов и потеря костной массы представляют собой серьезную проблему при лечении ингибиторами ароматазы и могут вызывать снижение качества жизни. Проводятся более подробные исследования по определению дозы ингибиторов ароматазы, задача которых состоит в том, чтобы подтвердить данные результаты и установить наличие или отсутствие дозозависимого эффекта. В клинических исследованиях показано, что экземестан не вызывает выраженных приливов и, по-видимому, не оказывает влияния на метаболизм липидов и костной ткани. Эти эффекты экземестана, продемонстрированные для относительно короткого периода лечения. Более точная информация может быть получена при многолетнем лечении, имея в виду будущее применение экземестана для профилактики РМЖ.

Адъювантное лечение экземестаном чаще сопровождалось артралгиями и диареей, чем одним тамоксифеном, но «гинекологические» осложнения такие как вагинальное кровотечение и мышечные спазмы, были чаще связаны с приемом тамоксифена. Тромбоэмболические осложнения чаще встречаются у больных, получающих тамоксифен.

1.3. Биологические детерминанты эндокринной резистентности при

РМЖ

1.3.1. Действие эстрогенов на клеточном уровне

Эстрогены на клеточном уровне вызывают пролиферацию клеток, и способствует выживанию их. Эти эффекты регулируются посредством эстрогеновых рецепторов в ядре клеток (ЕЯ-£ и ЕЫ-(3). ЕЯ-£ - отвечают за

многие эффекты эстрогенов, которые действуют на нормальные и раковые клетки посредством лиганд-зависимой регуляции транскрипции (геномное действие), а так же являются одним из звеньев мембранного и цитоплазматического каскада (негеномное действие) (рис. 3) (Ашрафян JI.A., Кисилев В.И., 2008; Берштейн Л.М., 1998, 2000, 2011; Clarke R., et al., 2001; Jensen E. V. & Jordan, V. C., 2003).

Существуют три основных пути эстрогензависимой регуляции генной экспрессии:

1. Классический путь - лиганд-связывающий. Эстрогеновый рецептор активирует экспрессию генов посредством прямого связывания димерного эстрогенового рецептора со специфичными элементами ДНК(ЕЯЕ), в комплексы которые включают (CoAs-активаторы) и гистоацетилтрансферазы (HATs) или же посредством белок-белкового взаимодействия с другими транскрипционными факторами, а именно белками из семейства активаторов протеин (Api) и спецификаторами протеин l(Spl)- для того чтобы облегчить связывание с плазменными отвечающими элементами (SREs) и активировать транскрипцию (А в рисунке 3).

2. Эстрогеновые рецепторы могут быть также активированы при стимуляции рецепторов тирозинкиназы (RTK), входящего в рецепторный комплекс эпидермального фактора роста (EGFR), ERBB2 так же известные как HER2 рецепторы, а так же инсулиноподобных факторов роста (IGFR)(B на рисунке 3). Фосфорилирование (Р) серин- или треанинкиназ посредством (ERk) или АКТ приводят к лиганд-независимой активации эстрогеновых рецепторов.

3. Сигнальный путь может быть также модулирован посредством негеномных механизмов эстрогеновыми рецепторами, которые локализованы на клеточной мембране или в цитоплазме. Связывание лиганда стимулирует самосборку функционирующих белковых комплексов. Эти комплексы включаются в другие сигнальные молекулы, и все это способствует активации внутриклеточных сигнальных каскадов, результатом которых является активация транскрипционного фактора (TF). На рисунке 3 продемонстрированы

(С1) и (С2) два недавно открытых механизма, которые активизируют транскрипцию независимо от связывания ЕЯ с ДНК: лиганд-зависимое митилирование (М) эстрогеновых рецепторов и формирование Е11-Р13К-8гс-фокальной адгезивной киназного (РАК) комплекса, который активизирует АКТ(С1), и активация ЕЯк посредством ЕЯ^гс-РЕЬР! комплексов (С2).

Рисунок. 3. Эффекты эстрогенов на молекулярном уровне.

С открытием механизма действия эстрогенов на клеточном уровне были разработаны известные в настоящее время виды эндокринной терапии, направленные на модуляцию синтеза эстрогенов (ИА) или на модуляцию эстроген-зависимого сигнального пути, такие как (БЕИМ) или чистые антиэстрогены. У 1\3 женщин, которые получают тамоксифен в течение 5 лет прогностически, возникнет рецидив заболевания в следующие 15 лет и, следовательно, эндокринрезистентные формы заболевания могут составлять до 1\4 всего РМЖ. Необходимым является открытие более специфичных биомаркеров, которые бы отражали терапевтический ответ на эндокринную

терапию, а также идентификация или выявление новых мишеней воздействия терапией при эндокринзависимой форме заболевания.

1.3.2. Молекулярные детерминанты механизма возникновения резистентности к тамоксифену

Первый механизм резистентности к тамоксифену - de novo врожденный, является отсутствие экспрессии ER-£. Недавно был открыт второй механизм резистентности: у ряда пациентов имеющие негативные аллели цитохрома Р 4502D6 (сур206) ( около 8% женщин кавказкой национальности) было выявлено отсутствие способности конвертировать тамоксифен в его активный метаболит эндоксифен. Эти пациенты отмечались меньшей способностью отвечать на терапию тамоксифеном (Hoskins J. М., Carey L. А. & McLeod Н. L., 2009).

Существует большое количество механизмов приобретения резистентности к тамоксифену. Большая часть опубликованного материала по этой проблеме связана с исследованиями клеточных линий ER-£ позитивного рака молочной железы, а так же вариантов этих клеток выбранных для адаптации к длительному воздействию антиэстрогеновых препаратов или же сниженному уровню концентрации эстрогенов. Также модели выявляют механизмы, которые индуцируют развитие резистентности к тамоксифену скорее in vitro, чем те которые существуют на самом деле у пациентов с РМЖ и поэтому имеют определенные ограничения. Последние включают различные вариации ER позитивных фенотипов клеточных линий in situ, а так же отсутствие эпителиально-стромальных и опухоль-организменных взаимодействий, которые возможно модулируют чувствительность in vivo, более того, механизмы, которые лежат в основе наблюдаемого при тамоксифен-резистентного рака феномена чувствительности к эндокринной терапии второй линии, остаются неясными (MacGregor J. I. & Jordan, V. С., 1998; Ali S. & Coombes R. C., 2002; Clarke R., 2003).

Несмотря на эти ограничения, изучение генов, участвующих в модуляции

эстрогеновых воздействий или антиэстрогеновой регуляции клеточной пролиферации и выживания, а так же использование более глобальных подходов, и использование моделей клеточных линий, позволяет создать ряд важнейших гипотез и концепций, которые коррелируют с наблюдаемой в клинике резистентности к тамоксифену и способствуют развитию новых терапевтических подходов на своей основе.

Дезрегуляция различных аспектов модуляции эстрогенового действия на клеточном уровне, является основным из механизмов резистентности к тамоксифену. Однако существуют другие механизмы, которые обеспечивают пролиферацию клеток и их выживание, которое также вносят свой вклад в развитие резистентности.

В настоящем обзоре отражены результаты последних исследований, которые отражают потенциальные механизмы резистентности к тамоксифену, имеющие прогностическую важность.

1.3.3. Эстрогеновые рецепторы и Ко-регуляторы

При ER-позитивном РМЖ ответная терапия тамоксифеном является нередким феноменом, поэтому экспрессия ER-£ рецепторов является в настоящее время основным биомаркером ответа на эндокринную терапию. Результаты ранее проведенных исследований позволяют утверждать, что отсутствие экспрессии ER-£, так же мутации этих рецепторов лежат в основе приобретенной резистентности. Однако, как было выявлено, отсутствие экспрессии ER-£ имеет место быть у небольшого количества пациентов с резистентным РМЖ (15%-20%), a ER-£ -мутации встречаются менее чем в 1% случаев ER-£ положительных опухолях (Herynk М. Н. & Fuqua, S. А., 2004; Gutierrez М. С. et al., 2005).

Недавние исследования показали, что экспрессия нового редуцированного варианта ER-£ рецепторов, ER-£-36, при наличии полноценного ER-£ -ассоциирующая со снижением чувствительности (Shi L. et al., 2009). Разработка антител, которые способны различать ER-£, ER-[3, а так же

варианты ER-(3 рецепторов привела к идентификации (выявлению) чувствительности ER-[3(+), ER-£ (-) раков, а так же главной роли карбокси-термальных редуцированных вариантов ER-[3(ER-|32 и ER-(35) в ответе на терапию тамоксифеном (Murphy L. С. & Watson Р. Н., 2006; Honma N., et al., 2008). Более того, была выявлена гиперэкспрессия эстроген-зависимого рецептора ER-RRy, которая так же связана с резистентностью к тамоксифена в случае лобулярного инвазивного РМЖ.

Одним из механизмов с помощью, которых ER-£ регулируют генную экспрессию является белок-белковое взаимодействие с транскрипционными факторами, например: активатор протеина 1 (API), спецификатор протеина 1 (SP1) и ядерной фактор В (NF-kF). Повышение транскрипционной активности API и NF-kF так же связано с эндокринной резистентностью (Johnston S. R. et al., 1999; Zhou Y. et al., 2007). Функция ER-£ регулируется пострансляционными модификациями (фосфорилирование -Р, митиляция-М), которые влияют на взаимодействие с другими белками, включающими транскрипционные ко-регуляторы и цитоплазматические сигнальные молекулы. Важен тот факт, что эффекты на эти конечные точки вносят свой вклад в эндокринную резистентность. Гиперэкспрессия и повышенная фосфориляция ко-активаторов ER-£, в особенности ко-активатора 3 ядерного рецептора (NCO-A3 так же известного как AIB1 или же CSRC3) приводят к ER-£ зависимой транскрипции, что соответствует резистентности in vitro и ассоциируется со снижением терапевтического ответа к лечению тамоксифеном у пациентов при раке молочной железы (Osborne, С. К. et al., 2003). Нестойкая метиляция ER-£ на уровне R 260, протеином аргинин N -метилтрансферазой l(PRMT-l) приводит к формированию цитоплазматического комплекса содержащего ER-£, PI3, тирозинкиназы SRC и фокальной адгезивной киназы (FAK; так же известной как РТК2), что вызывает активацию АКТ. Однако неизвестно связан ли этот процесс метиляции, который часто происходит при РМЖ с эндокринным ответом (Le Romancer, М. et al., 2008). Другой пример -это ко-активаторов ER так называемый PELP1, который во многих случаях

локализован в цитоплазме раковых клеток, где он может влиять на резистентность к тамоксифену. PELP1 функционирует как модулятор взаимодействия ER с SRC, что приводит к активации SRC и киназ семейства ERK, а так же обеспечивает активацию эстрогенами PI3K (Gururaj А. Е., Rayala S. К., Vadlamudi R. К. & Kumar, 2006).

1.3.4. Сигнальный путь рецептора тирозинкиназы

Бинаправленная передача сигнала между ER и рецепторами RTK была выявлена при ранних наблюдениях за реципрокной экспрессией ER и членами семейства эпидермального фактора роста такими как EgFR и ERBB2(H3BecTHoro так же как HER2). Факторы роста EgF и инсулин подобные факторы роста (IgF) способны модулировать чувствительность к тамоксифену in vitro; хотя клетки рака молочной железы не чувствительны к стимуляции факторами роста после терапии чистыми антиэстрогенами, лечение тамоксифеном не способствует к потере чувствительности к факторам роста (Sainsbury J. R. et al., 1985; Koga M. et al., 1989; Carroll, J. S. et al., 2003). Это привлекло внимание к экспрессии рецепторов тирозинкиназы (RTK) и их функционированию потенциальных медиаторов эндокринной резистентности (рис. 4).

Повышение экспрессии EgFR и ERBB2 и IgF 1 рецептора, может вызывать резистентность к тамоксифену, так же как и активация их сигнальных путей, в особенности путей ЕгК и PI3K (deGraffenried L. A. et al., 2003, 2004; Miller Т. W. et al., 2009).

В некоторых случаях, дезрегуляция этих сигнальных путей происходят в результате генетических и эпигенетических модификаций таких как амплификация ERBB2, активация мутаций PIK3SA, которые кодируют субединицу PI3K тип 1, и отсутствие гетерозиготности или метиляции PTEN супрессор опухолевой ткани, который ингибирует PI3K путь. Хотя в других случаях, дезрегуляция этих путей отражает нарушение в восходящих регуляторных механизмах, т.к активация АКТ совместно с отсутствием

экспрессии PTEN или гиперэкспрессия ERBB2, а также активация AGF1R и ERBB2 после инактивации PTEN. Как эти механизмы способствуют к возникновению резистентности к тамоксифену неизвестно. Однако, предложено несколько возможных факторов: снижение экспрессии ER-£ при активации ЕгК; снижение ER зависимой репрессии EgFR и ERBB2 и последующей активации митогенного сигнального каскада; лиганд-независимая активация ER или же его ко-активаторов посредством фосфориляции (Faridi J., Wang L., Endemann G. & Roth R. A., 2003; Miller, T. W., 2009). Активация ключевых регуляторов клеточного цикла, таких как МУС, а так же циклинов D и Е - типа, посредством активации митогенного сигнального пути, ингибиция аппоптоза за счет активации сигнального пути выживания.

RTK signalling

Ядерные Фактопы поста

Рисунок. 4. Роль рецептора тирозинкиназы в формировании резистентности к тамоксифену.

Гиперэкспрссия ERBB2 является одним из наиболее хорошо описанных

механизмов эндокринной резистентности (Arpino G., Wiechmann L., Osborne С.

К. & Schiff R., 2008). Результаты недавних исследований указывают на то, что

снижение транскрипционных репрессоров и амплификация ERBB2 является механизмами ответственными за увеличение экспрессии этого рецептора. Связанный с X хромосомой опухоль-супрессивный белок FOXP3 и также транскрипционный фактор GATA4 могут подавлять экспрессию ERBB2 даже в клеточной линии способной к десятикратной амплификации ERBB2 и экспрессия указанных всех белков обратно пропорциональна экспрессии ERBB2 при РМЖ (Zuo T. et al., 2007; Hua G. et al., 2009). Вдобавок, недавнее центровое исследование показало, что модулируемая с помощью ER-£ угнетение ERBB2 зависит от конкуренции между парным транскрипционным фактором РАХ2 и ко-активатором ER-£ NCOA3 за связывание и регулирование транскрипции ERBB2 и как результат следования чувствительность к тамоксифену. Прямая связь между экспрессией FOXP3 и GATA4, а также угнетение ERBB2 была коррелированна со снижением выживаемости после лечения тамоксифеном, а снижение экспрессии РАХ2 в случае увеличения экспрессии NCOA3 прогностических связана с неудовлетворительным исходом, что свидетельствует о прямой клинической значимости этого механизма (Hurtado A. et al., 2008).

Члены семейства белков SRC тирозин киназы, особенно сам белок SRC, а также их мишени обычно гиперэкспрессируются при РМЖ и связаны с резистентностью. Одним из белков SRC, а именно BCAR1 (также CAS) является фокальным адгезивным адаптационным протеином, который активирует пути пролиферации выживаемости и инвазии. Он способен индуцировать резистентность к тамоксифену, что было доказана при опытах in vitro. Рак молочной железы, где наблюдается усиление экспрессии BCAR1, является менее чувствительным к тамоксифену. BCAR1 связывает и активирует SRC с последующей фосфориляцией белков семейства SRC типа EGFR, сигнальных белков, активатора транскрипции 5В (STAT5B), что модулирует сигнальный каскад. Однако результаты недавних исследований позволяют предполагать, что способность BCAR1 влиять на антиэстрогенную резистентность возможно не требует его взаимодействия с SRC. Фактор

BCAR3, который в синергизме с BCAR1 активирует SRC также вызывает резистентность к тамоксифену, что было доказано в опытах in vitro. Кроме того, BCAR 3 активирует RAC и Р21 -активирующую киназу IPAK1. Последняя сама по себе связана с резистентностью к тамоксифену, реализуемой за счет фосфорилирования ER£ (Dorssers L. С., 1993, 1997).

1.4. Регуляторы клеточного цикла

Результаты экспериментальных исследований, а также подтверждающие их клинические работы указывают на то, что антиэстрогены обладают цитостатическим действием на раковые клетки молочной железы. Эндокринная терапия приводит к снижению пролиферации опухолевых клеток, а на модели клеточных культур антиэстрогенная терапия приводит к блокаде G1 фазы клеточного деления за счет влияния на митогенный полипептидный фактор роста и на эстрогены (Dowsett M. et al., 2006, 2007).

Аберрантная экспрессия некоторых таких мишеней к эстрогенам и антиэстрогенам подтверждена резистентностью при опытах in vitro и была связана с низким ответом пациентов на лечение. Гиперэкспрессия регуляторов клеточного цикла МУС, су с El, eye D1 ,а также одного из вариантов eye Dl, а именно eye Dlb или же инактивация супрессора опухоли RB - важного субстрата для циклин-зависимых киназ (CDKs), которые активны в фазе Gl- а так же снижение экспрессии ингибиторов CDK р21 или же р27, проявляется в снижении чувствительности к антиэстрогенам, что было доказано на опыте in vitro (Prall О. W. et al., 1998; Hui R. et al., 2002; Clarke, R. et al., 2003).

Наиболее известными маркерами пролиферации и регуляторами клеточного цикла, которые влияют на течение опухолевого процесса, являются:

• Ki-67 - маркер пролиферативной активности клеток. Ki-67 рассматривается как маркер агрессивности опухоли продемонстрировали, что Ki-67 является прогностически ценным маркером при использовании его совместно с другими факторами (Dowsett M. et al., 2007).

• Циклин - протеин с молекулярной массой 36 к Да, также известный как Р11АО-1 или Ьс1-1. Циклины принимают участие в регуляции циклин-зависимых киназ (сёк), которые в свою очередь являются непосредственными регуляторами фаз клеточного цикла. Циклин -протоонкоген, сверхэкспрессирующийся во многих человеческих неоплазмах, регулирующий переход из С1 в 8 фазу и достигающий своего максимума в фазе клеточного цикла (Са1 Б. Е1 а1., 2003; АЬ^гот М. е1 а1., 2005; СаШоп, С. Е. е1 а1., 2009). Сверхэкспрессия циклина в клетке указывает на ее пролиферативную активность. Белок, кодируемый данным геном, относится к высококонсервативному семейству циклинов, которые функционируют как регуляторы циклин-зависимых киназ. Различные циклины имеют различный уровень экспрессии, что влияет на координацию митотических событий. Данный циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица циклин-зависимой киназы 4 или 6, которые требуются для перехода клетки из пресинтетической фазы в синтетическую. Показано, что данный белок взаимодействует с опухоль супрессорным белком ЯЬ, и кроме того, экспрессия киназы положительно котролируется белком ЯЬ. Мутации, повышенная экспрессия, амплификация гена, нарушающие течение клеточного цикла, часто наблюдаются в различных опухолях, а также приводят к их образованию. Необходимо выделить те основные свойства циклина которые влияют на формирование резистентности опухоли к тамоксифену:

- показатель клеточной пролиферации

- взаимосвязь с ЕЯ- их активация

- активирует сам себя и тем самым повышает пролиферацию клетки

- активирует негеномное действие эстрогенов

- стимулирует резистентность к тамоксифену

- плохой прогностический фактор.

• р53 - при нормальной активности ген р53 является опухолевым супрессором, подавляющим опухолевую трансформацию. В клетке протеин р53 связывается с ДНК, активируя экспрессию гена, ответственного за продукцию

р21. Протеин р21 взаимодействует с сс!к2-протеином, стимулирующим клеточное деление. При связывании р21 с сёк2 нарушается клеточный цикл и деления клетки не происходит. Когда отсутствует ген р53 или происходит его мутация, нарушается продукция протеина р21. В результате не поступает сигнал «стоп» для деления клеток, деление клеток становится бесконтрольным, клетки трансформируются в опухолевые. Ген р53 также принимает участие в регуляции апоптоза. Когда механизм апоптоза в клетке нарушен, поврежденные клетки, которые в норме погибали, продолжают свой рост и в некоторых случаях приводят к формированию опухоли. Пациенты, унаследовавшие только одну функциональную копию гена р53, имеют предрасположенность к трансформации нормальных клеток в раковые. При наличии одной копии гена р53 происходит развитие довольно редкого синдрома Ы-Ргаитет - образование в молодом возрасте нескольких независимых опухолей в различных тканях. Мутация в гене р53 находится в ряду наиболее частых генетических поломок, встречается не менее чем у 50 % больных раком. Для некоторых типов рака, особенно для рака молочной железы, легких и толстой кишки, мутация гена р53 является преобладающей генетической альтерацией на сегодняшний день.

• р21 - ингибитор циклин-зависимых киназ и мишень для р53 с помощью ЕЫБА-метода описали р21 как потенциальный опухолевый маркер для светлоклеточной карциномы почки в связи с тем, что уровень р21 коррелировал с результатами клинических обследований. В исследованиях на клеточных линиях также наблюдалась повышенная экспрессия р21 и р53.

• р27 - значимый участник регуляции клеточного цикла, участвует в управлении 01-8-перехода, является модулятором активности циклин-зависимых киназ.

• РТЕН - участвующий в регуляции клеточного цикла и апоптоза ген-супрессор опухоли.

Гиперэкспрессия МУС и последующее развитие резистентности к тамоксифену сопровождаются угнетением транскрипции СЭКША (которое

кодирует р21 ), ослабляет ингибиторный эффект р21 на циклиновые комплексы E1-CDK2 (Butt A.J., McNeil С.М, Musgrove Е.А., Sutherland R.L., 2005, 2007; Caldon С. E.et al., 2009).

Гиперэкспрессия циклина D1 приводит к избытку комплексов циклина D1 - CDK и (который косвенно активирует циклин E1-CDK2 за счет секвестрирования р21 и р27) также активации циклина E2-CDK2 реализуемой посредством усиления транскрипции CCNE2 (который кодирует циклин Е2)(рис. 5).

Рисунок. 5. Роль регуляторов клеточного цикла в клеточном цикле деления.

Вдобавок к своей роли в регулировании клеточного цикла циклин D1 взаимодействует с некоторыми транскрипционными факторами, включая ER-£ и STAT3. Тамоксифен индуцирует (вызывает) связывание циклина D1 с ER-£ за счет взаимодействия циклин D1-STAT3, что способствует активированию как STAT3 так и ER-£ ER - это дополнительный механизм за счет которого гиперэкспрессия циклина D1 может влиять на чувствительность опухоли к лечению тамоксифеном (Ishii Y., Waxman S. & Germain D., 2008).

Таким образом, гиперэкспрессия MYC и циклина D1 может потенциально

влиять на чувствительность к антиэстрогенному лечению на нескольких уровнях.

Подтверждая клиническое соответствие аберрантной экспрессии этих молекул, существует подтверждение того что чрезмерная экспрессия МУС или циклина D1 ассоциирована с резистентностью к тамоксифену у пациентов (Caldon С. Е., Daly R. J., Sutherland R. L. & Musgrove E. A., 2006).

Существует так же менее доказанная корреляция между повышением экспрессии циклина El, инактивацией RB, снижением экспрессии р27 и клиническим ответом. В случаях рака молочной железы гиперэкспрессия регуляторов клеточного цикла МУС, циклина D1, циклина El, по крайней мере, в 2-3 раза более свойственна чем амплификация соответствующих генов, а инактивация RB более свойственна чем делеция или мутация RB1. Причиной этого может быть активация восходящих митогенных сигнальных путей и дезрегуляция транскрипционных факторов, включающих семью белков E2F. Ген кодирующий р27, CDKN1B достаточно редко подтверждается мутации или делеции в случаях рака молочной железы, однако экспрессия р27 часто снижена за счет активации митогенного сигнального пути (например, повышенной экспрессии ERBB2 или активация РНК mir221 и mir 222 снижают экспрессию р27) и увеличивают резистентность к тамоксифену, хотя интимные механизмы этой резистентности не ясны поскольку эти микро РНК снижают экспрессию ER-£, а так же повышено экспрессируются при ERBB2-гиперэкспрессивном раке молочной железы (Caldon С. E. et al., 2006; Chu I. M., Hengst L. & Slingerland J. M., 2008).

1.4.1. Роль опухолевых маркеров при планировании адъювантного лечения РМЖ

Эндокринная терапия является наиболее эффективным методом лечения гормонопозитивного рака молочной железы. Более 20 лет стандартом адъювантной гормональной терапии остается тамоксифен (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., 2012). Адъювантная терапия тамоксифеном на

протяжении 5 лет у пациенток при раке молочной железы снижает частоту ежегодных случаев рецидивирования опухоли почти на 46%, а смертности - на 27% (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2008, 2009).

Несмотря на то, что результаты применение ингибиторов ароматазы доказывают большую эффективность препаратов этой группы в лечении рака молочной железы, тамоксифен остается важной составляющей эндокринной терапии и подчас является единственным средством терапии во многих странах мира (Давыдов М.И., Вышковский Г.Л., 2004, 2005; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Терапия тамоксифеном эффективна у многих пациентов, однако, в случаях опухоли de novo и приобретенной резистентности к препарату возникают большие трудности в составлении плана лечения. У значительной части пациенток терапия тамоксифеном неэффективна, несмотря на наличие эстрогеновых рецепторов в опухолевой ткани. К этим пациенткам требуется другой подход в лечении. Таким образом, прогнозирование эффективности лечения тамоксифеном позволяет значительно улучшить терапию рака молочной железы на ранних стадиях.

В настоящее время в некоторых странах существуют многокомпонентные модели прогнозирования лечения рака молочной железы (MammaPrint, OnCotype DX, Роттердамская сигнатура и др.). Многопараметровый анализ экспрессии генов уже показали свое преимущество при планировании лечения рака молочной железы, но как показал первый опыт применения, что эти модели также не идеальны и проблема лечения рака молочной железы не решена. Многокомпонентные программы моделирования лечения рака молочной железы являются очень дорогостоящими и недоступными для использования в рутинной практике для прогнозирования лечения больных гормонозависимым РМЖ (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2012). У пациенток с впервые выявленным РМЖ без вовлечения лимфатических узлов, с положительным эстрогеновым и прогестероновым рецепторным статусом методику Oncotype DX можно применять для оценки риска рецидива в случае предшествовавшего лечения тамоксифеном. Семиглазов В.Ф. с соавторами

пишет: «Oncotype DX можно использовать для выявления пациенток, у которых будет достигнут наилучший терапевтический эффект тамоксифена в адъювантном режиме, и тех, кому не потребуется химиотерапия. Кроме того, пациентки с более высоким значением по шкале рецидива получат сравнительно большую пользу от адъювантной химиотерапии, нежели от тамоксифена. В настоящее время нет достаточных данных для заключения о распространении этих выводов на всю гормонотерапию, помимо тамоксифена, или о том, что результаты данного исследования применимы к другим режимам химиотерапии. Их точная клиническая значимость, а также соответствующие показания для применения других многокомпонентных исследований, таких как MammaPrint, Oncotype DX и др., пока являются объектом изучения».

Поиск адекватных опухолевых маркеров, прогнозирующих адъювантную эндокринотерапию рака молочной железы, является актуальной проблемой в современной онкологии. Многие опухолевые маркеры входят в многокомпонентные программы моделирования лечения рака молочной железы. Однако существуют противоречивые данные о роли опухолевых маркеров при планировании адъювантной эндокринотерапии РМЖ. На ASCO в 2007 году было показано, что СА 15-3 и СА27.29 не могут быть рекомендованы для скрининга, диагностики и стадирования РМЖ. Имеющихся сведений недостаточно для того, чтобы рекомендовать для использования в рутиной практике. Большинство исследований маркеров направлено на определение их роли в оценке прогноза, в то время как работы по изучению их роли в предсказании эффективности лечения либо отсутствуют, либо проводились на небольших группах больных без рандомизированного сравнения по конкретному маркеру. В связи с этим катепсин D, cyclin D, тимидинкиназа, р27, р21, р53, топоизомераза II, Ki 67, СТК не могут быть рекомендованы для применения в клинической практике. На сегодняшний день не хватает полученных данных для того, чтобы рекомендовать измерение представленных маркеров пролиферации для распределения больных на несколько групп в зависимости от ожидаемого прогноза (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011).

Напротив этому, существуют работы, которые показывают важную роль опухолевых маркеров в прогнозировании эндокринотерапии рака молочной железы. В частности, в исследовании Musgrove Е. А. и соавт., 2009 сообщается о роли циклинов в формировании резистентности у женщин пожилого возраста при режиме тамоксифена в адъювантном режиме.

Циклин D1 непосредственно может модулировать активность эстрогеновых рецепторов и тем самым оказывать влияние на эффективность эндокринотерапии. Как было показано, циклин D1 в качестве лиганда связывается с ER, активируя их. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что развитие резистентности к тамоксифену связано с экспрессией циклин D1 (Caldon, С. Е. et al., 2006, 2009). Другие результаты исследований in vitro также свидетельствуют о том, что экспрессия циклина D1 ассоциирована с резистентностью к тамоксифену, некоторые клинически исследования предполагают, что женщины с циклин D1-позитивным раком молочной железы имеют неблагоприятный исход лечения тамоксиАеном ilshii.

л. • • x ч У

Y., 2008).

Учитывая вышеизложенные данные, становится очевидным, что исследование опухолевых маркеров и их роль в прогнозировании эффективности адъювантной эндокринотерапии, продолжает оставаться областью для исследований. В данной работе планируется провести анализ опухолевого маркера циклина D1 у женщин в пожилом возрасте, принимающих тамоксифен в адъювантном режиме по поводу РМЖ.

Возможно, это исследование позволит идентифицировать циклин D1 как новый биомаркер, который способен оценить вероятную эффективность планируемой эндокринотерапии РМЖ у женщин в пожилом возрасте.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Скворцов, Виталий Александрович

вывода

1. Анализ уровня экспрессии циклина D1 у пациентов пожилого возраста с эстрогенпозитивным РМЖ показал, что содержание этого опухолевого маркера в клетках является прогностически неблагоприятным фактором. Имеется достоверная зависимость между уровнем экспрессии циклина D1 и частотой местного рецидивирования и прогрессирования РМЖ при адъювантном лечении тамоксифеном. Содержание циклина D1 у пожилых пациенток с прогрессированием статистически значимо выше (р<0,001), чем в группе без прогрессирования.

2. Оптимальным уровнем - границей (cut-off point) разделения между прогнозируемым прогрессированием и ремиссией РМЖ является экспрессия циклина D1 равная 30%. Уровень экспрессии циклина D1 равный 30% может быть рекомендован для прогнозирования прогрессирования опухоли.

3. Время до прогрессирования у пожилых женщин с уровнем экспрессии циклина D1 более 30%, принимающих тамоксифен в адъювантном режиме, составляет в среднем 20 месяцев.

4. Уровень экспрессии циклина Dl>30% влияет на частоту рецидивов при адъювантном приеме тамоксифена. В группе с экспрессией циклина Dl>30% ремиссия сохраняется у 15,5% больных, а при уровне экспрессии циклина Dl<30% - у 89,0%).

5. Существует отчетливая зависимость частоты ремиссии от варианта эндокринотерапии РМЖ у пожилых женщин с высоким уровнем экспрессии циклина D1 при наблюдении в течение 27 месяцев. При уровне экспрессии менее 30% ремиссия сохраняется у 93,6% больных, получающих тамоксифен. При уровне циклин Dl>30% - у 94,8% больных, получающих анастрозол в течение периода наблюдения.

6. На основании полученных данных циклин D1 можно считать биомаркером, с помощью которого можно прогнозировать эффективность лечения и определять лечебную тактику при планировании эндокринотерапии у пожилых женщин с эстрогенпозитивным РМЖ. При экспрессии циклина D1 менее 30% в опухоли адъювантное лечение у пожилых больных целесообразно начинать с тамоксифена, а при экспрессии циклина выше 30% - с анастрозола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно внедрить в перечень стандартного иммуногистохимического исследования определение уровня экспрессии циклина Б1.

2. Полученные данные о связи экспрессии циклина с прогнозом гормонотерапии могут быть использованы при назначении тамоксифена или ингибиторов ароматазы женщинам в пожилом возрасте при РМЖ, при уровне экспрессии циклина до 30 % - адъювантное лечение планировать с тамоксифена. Ингибиторы ароматазы назначать при показателе циклина в опухоли выше 30 %.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скворцов, Виталий Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алфимов А.Е. Статистика и клинические исследования в онкологии // Материалы VII ежегодной онкологической конференции. - 2003. - С. 11-16.

2. Ашрафян Л.А., Кисилев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). - М.: Димитрейд График Групп, 2008. - С. 12-76.

3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина C.B. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе // Климактерий. - 2001. - № 3. - С. 7-8.

4. Ашрафян Л.А., Кисилев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. - М.: Димитрейд График Групп, 2009.-С. 17-51.

5. Баринов В.В., Блюменберг А.Г., Богатырев В.Н. и соавторы. Опухоли женской репродуктивной системы / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина,

B.В. Кузнецова. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. -

C. 92-107.

6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. - СПб.: Наука, 2000. - С. 133-138.

7. Берштейн Л.М. Эстрогенообразование, эстрогены и рак молочной железы: 21-й век // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. -216 с.

8. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология // Усп. Герант. - 1998. - Т. 2. - С. 90-97.

9. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. - СПб.: Наука, 1998.- 172 с.

10. Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф. Подтипы рака молочной железы и их гормонально-метаболическое «обеспечение»: прикладной аспект // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 42-52.

11. Бухарова Т.Н., Панина О.Н. Профилактика рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 4. - С. 11-13.

12. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. - М.: Медицина, 1988.- 189 с.

13. Громов Г.Б., Шестопалова И.Г., Атрощенко Е.Р. Преинвазивный рак молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 4. -С. 7-10.

14. Давыдов М.И., Летягина В.П. Рак молочной железы. Атлас. - М.: АБВ-пресс, 2006. - 136 с.

15. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - М. - 2004. - С. 43-50.

16. Давыдов М.И., Вышковский Г. Л. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. - М.: РЛС, 2005, 2004. - 1536 с.

17. Джатой И. Атлас хирургии молочной железы / Исмаил Джатой, Манфред Кауфман, Жан Ив Пети; пер. с англ. под ред. Н.И. Рожковой, В.Д. Чхиквадзе. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - С. 29-47.

18. Довгалюк А. 3. Рак молочной железы (этиология, клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной экспертизы и реабилитации): пособие для врачей / А.З. Довгалюк. - СПб.: Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов, 2001. - 205 с.

19. Жукова Л.Г. Клинические рекомендации по применению экземестана при раке молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. -2007. - № 4. - С. 57-62.

20. Зайдиева Я.З. Гормональное лечение женщин в постменопаузе // Проблемы репродукции. - 1996. - № 3. - С. 38^43.

21. Заридзе Д. Г. Эпидемиология рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2002. - Т.48, № 4, 5. - 489 с.

22. Заридзе Д.Г. Эпидемиология профилактика рака молочной железы // Образовательный курс ESMO. Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение. Материалы конференции. - 2008. - С. 5-16.

23. Путырский JI.A. Рак молочной железы: учебное пособие / JI. А. Путырский. - Минск: Вышейшая школа, 1998. - 82 с.

24. Ивашкин В.Т., Султанов В.К. Пропедевтика внутренних болезней: практику 2-изд. - СПб.: Питер, 2000. - 544 с.

25. Имянитов E.H. Аромазин: принцип действия // Совр. онкология. -2005. - Том 7, № 3. - С. 146-147.

26. Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Место фулвестранта в эндокринотерапии метастатического рака молочной железы // Совр. онкология. - 2010. - Том 12, № 1. - С. 22-28.

27. Комарова В.П., Комарова JI.E., Поддубная И.В. Фулвестрант в современной терапии распространенного рака молочной железы: фармакоэкономическое обоснование // Совр. онкология. - 2007. - Том 9, № 3. -С. 33-35.

28. Корженкова Г.П. Современные подходы в комплексной диагностике заболеваний молочной железы // Образовательный курс ESMO. Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение. Материалы конференции. -2008.-С. 35-56.

29. Корман Д.Б. Эндокринотерапия терапия злокачественных опухолей. -М.: Практическая медицина, 2010. - 404 с.

30. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Современные возможности лекарственной терапии операбельного рака молочной железы (по материалам St. Gallen, 2005) // Совр. онкология. - 2005. - Том 7, № 3. - С. 153-155.

31. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы // Вопр.онкол. - 1988. - № 10. - С. 1178-1181.

32. Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В., Денисов Е.В., Гарбуков Е.Ю., Цыганов М.М., Волкоморов В.В., Мерздяков М.К., Вторушин C.B.Завьялова М.В. Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли

молочной железы в процессе неоадъювантной // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 105-111.

33. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных / Под редакцией Ю.А. Щербука. - СПб., 2011. - С. 89-327.

34. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Современное развитие информационных систем онкологической службы. - СПб.: Комитет по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга. Медицинский информационно-аналитический центр. Популяционный раковый регистр НИИ онкологии им. H.H. Петрова, 2008. - С. 105-327.

35. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб, 2007. - С. 6-149.

36. Мерабишвили В.М. Рак молочной железы: заболеваемость, смертность, выживаемость (популяционное исследование) // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 163-178.

37. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М., 1998. - С. 25-31.

38. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - СПб., 1997 - С. 7-26, 26-38.

39. Нейштадт Э.Л., Воробьева O.A. Патология молочной железы. - СПб.: Фолиант, 2003.-208 с.

40. Поддубная И.В., Колядина И.В. Приминение летрозола в режиме монотерапии или последовательной терапии с тамоксифеном у больных раком молочной железы // Совр. онкология. - 2009. - Том 11, № 3. - С. 45-50.

41. Поддубная И.В. Местнораспространненый и метастатический гормонопозитивный рак молочной железы: проблемы терапии и перспективы

приминения лапатиниба в комбинации с ингибиторами ароматазы в качестве терапии первой линии // Совр. онкология. - 2010. - Том 12 № 1. - С. 15-18.

42. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров при онкологических заболеваниях // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск, 2004.-С. 113-116.

43. Портной С.М. Лечение местно-распространенного и отечно-инфильтративного рака молочной железы // Образовательный курс ESMO. Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение. Материалы конференции. - 2008. — С. 155-166.

44. Портной С.М. Общая характеристика местно-распространненого рака молочной железы и тактика лечения // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 71-78.

45. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STATISTIC А. - М.: МедиаСфера, 2006. 312 с.

46. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазов Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильева В.В., Королькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 134-143.

47. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Жильцова Е.К. Предоперационная (неоадъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы // Совр. онкология. - 2009. - Том 11, № 3. - С. 31-36.

48. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. -С. 87-149.

49. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., Бессонов A.A., Семиглазов В.В. Неоадъювантна системная терапия рака молочной железы. Руководство для врачей. - СПб.: Аграф +, 2012. - С. 19-25.

50. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. - М., 2008. - 288 с.

51. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. Алматы: Принт Экспресс, 2007. -364 с.

52. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. - М: МЕДпресс-информ, 2011. - С. 49-74.

53. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова

A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т.Доларькова

B.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С. 117-133.

54. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / Под ред. В.Ф. Семиглазова. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 121-139.

55. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Манихас А.Г., Табагуа Т.Т., Мацко Д.Е. Современные принципы лечения рака молочной железы in situ // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы» Материалы конференции. - 2011. - С. 9-15.

56. Стенина М.Б. Фемара (летрозол) в адъювантной терапии рака молочной железы // Совр. онкология. - 2007. - Том 9, № 3. - С. 9-12.

57. Стенина М.Б. Адъювантная системная терапия рака молочной железы // Образовательный курс ESMO. Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение. Материалы конференции. - 2008. - С. 131-142.

58. Тюляндин С.А. Опухоли молочных желез. - М.: ЯРК, 2000. - С. 182—

59. Тюляндин С.А. Предоперационная химиотерапия рака молочной железы // Образовательный курс ESMO. Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение. Материалы конференции. - 2008. - С. 77-84.

60. Хансон К. П., Барчук А. С., Манихас Г. М. и др. Состояние и перспективы развития онкологической помощи населению Санкт-Петербурга // Вопр. онкологии. - 1999. - Том 45, N 2. - С. 111-117.

61. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006. - М, 2007.

62. Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011. - С. 414.

63. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 3-е изд., доп. -СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

64. Acharya С. R. et al. Gene expression signatures, clinicopathological features, and individualized therapy in breast cancer // JAMA . - 2008. - Vol. 299. -P. 1574-1587.

65. Ahnstrom M., Nordenskjold В., Rutqvist L.E., Skoog L., Stal O. Role of cyclin D1 in ErbB2-positive breast cancer and tamoxifen resistance // Breast Cancer Res. Treat.-2005.-Vol. 91. - P. 145-151.

66. AH S. & Coombes R. C. Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance // Nature Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 101-112.

67. Arnold A., Papanikolaou A. CyclinDl in breast cancer pathogenesis // JClin Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 4215^1224.

68. Arpino G., Wiechmann L., Osborne С. K. & Schiff R. Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29. - P. 217-233.

69. Bieche I., Olivi M., Nogues C., Vidaud M., Lidereau R. Prognostic value of CCND1 gene status in sporadic breast tumours, as determined by real-time quantitative PCR assays // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86. - P. 580-586.

70. Bindels E., Lallemand F., Balkenende A., Verwoerd D., Michalides R. Involvement of Gj/S cyclins in estrogen-independent proliferation of estrogen receptor-positive breast cancer eel Is // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - P. 8158-65.

71. Bild A. H., Potti A. & Nevins J. R. Linking oncogenic pathways with therapeutic opportunities // Nature Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 735-471.

72. Bosco E. E. et al. The retinoblastoma tumor suppressor modifies the therapeutic response of breast cancer // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 218 -228.

73. Brinkman A., van der Flier S., Kok E. M. & Dorssers L. C. BCAR1, a human homologue of the adapter protein pl30Cas, and antiestrogen resistance inbreast cancer cells // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 112-120.

74. Brinkman A. et al. The substrate domain of BCAR1 is essential for anti-estrogen-resistant proliferation of human breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. 3 May 2009 (doi:10.1007/s 10549-009-0403-0404).

75. Butt A. J., Sutherland R. L. & Musgrove, E. A. Live or let die: oestrogen regulation of survival signalling in endocrine response // Breast Cancer Res. - 2007. -Vol. 9.-S. 306.

76. Butt A. J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Downstream targets of growth factor and oestrogen signalling and endocrine resistance: the potential roles of c-Myc, cyclin Dland cyclin E // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. -Vol. 12. - S. 47-59.

77. Cai D. et al. AND-34/BCAR3, a GDP exchange factor whose overexpression confers antiestrogen resistance, activates Rac, PAK1, and the cyclin D1 promoter // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 6802-6808.

78. Caldon C. E., Daly R. J., Sutherland R. L. & Musgrove E. A. Cell cycle control in breast cancer cells // J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 97. - P. 261-274.

79. Caldon C. E. et al. Estrogen regulation of cyclin E2 requires cyclin Dl, but not c-Myc // Mol. Cell. Biol. - 2009. - Vol. 29. - P. 4623^1639.

80. Cariou S. et al. Down-regulation of p21WAFl/CIPl or p27Kipl abrogates antiestrogen-mediated cell cycle arrest in human breast cancer cells // Proc. Natl Acad. Sci. - 2000. - Vol. 97. - P. 9042-9046.

81. Carroll J. S., Prall O. W. J., Musgrove E. A. & Sutherland R. L. A pure estrogen antagonist inhibits cyclin E-Cdk2 activity in MCF-7 breast cancer cells and induces accumulation of pl30-E2F4 complexes characteristic of quiescence // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 38221-38229.

82. Carroll J. S. et al. p27Kipl induces quiescence and growth factor insensitivity in tamoxifen-treated breast cancer cells // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 4322^326.

83. Chu I. M., Hengst L. & Slingerland, J. M. The Cdk inhibitor p27 in human cancer: prognostic potential and relevance to anticancer therapy // Nature Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 253-267.

84. Chin K. et al. Genomic and transcriptional aberrations linked to breast cancer pathophysiologies // Cancer Cell. - 2006. - Vol. 10. - P. 529-541.

85. Clarke R. et al. Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 7316-7339.

86.Clarke R., Leonessa F., Welch J.N., Skaar T.C. Cellular and molecular pharmacology of antiestrogen action and resistance // Pharmacol Rev. - 2001. - Vol. 53.-P. 25-71.

87. Clark G. M., McGuire W. L., Hubay C. A., Pearson O. H. & Marshall J. S. Progesterone receptors as a prognostic factor in Stage II breast cancer // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 309. - P. 1343-1347.

88. Colditz G. A. Relationship between estrogen levels, use of hormone replacement therapy, and breast cancer // J. Natl Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. - P. 814-823.

89. Coqueret O. Linking cyclins to transcriptional control // Gene. - 2002. -Vol. 299.-P. 35-55.

90. Coombes R.C., Kilburn L.S., Snowdon C.F., et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007.

91. Cuzick J. Aromatase inhibitors for breast cancer prevention // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 1636-1643.

92. Cuzick J., Sestac I., Baum M., Buzdar A., Howell A., Dowsett M., Forbes IF., on behalf of the AT AC / LATTE investigators Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11. -P. 1135-1141.

93. Davies M. P. et al. Expression and splicing of the unfolded protein response gene XBP-1 are significantly associated with clinical outcome of endocrine-treated breast cancer // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123. - P. 85-88.

94. Dhillon N. K. & Mudryj M. Ectopic expression of cyclin E in estrogen responsive cells abrogates antiestrogen mediated growth arrest // Oncogene. - 2002. -Vol. 21.-P. 4626^4634.

95. Doisneau-Sixou S. F. et al. Estrogen and antiestrogen regulation of cell cycle progression in breast cancer cells // Endocr. Relat. Cancer. - 2003. - Vol. 10. -P. 179-186.

96. Dorssers L. C., van Agthoven T., Dekker A., van Agthoven T. L. & Kok E. M. Induction of antiestrogen resistance in human breast cancer cells by random insertional mutagenesis using defective retroviruses: identification of bcar-1, a common integration site // Mol. Endocrinol. - 1993. - Vol. 7. - P. 870-878.

97. Dorssers L. C. & Veldscholte J. Identification of a novel breast-cancer-anti-estrogen-resistance (BCAR2) locus by cell-fusion-mediated gene transfer in human breast-cancer cells // Int. J. Cancer. - 1994. - Vol. 72. - P. 700-705.

98. Dowsett M. et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. -2007. - Vol. 99. - P. 167-170.

99. Dowsett M. et al. Proliferation and apoptosis as markers of benefit in neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12.-P. 1024-1030.

100. Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1687-1717.

101. Ein-Dor L., Kela I., Getz G., Givol D. & Domany E. Outcome signature genes in breast cancer: is there a unique set? // Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21. - P. 171-178.

102. Ellis M. J. et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. - P. 1380-1388.

103. Fan C. et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 560-569.

104. Faridi J., Wang L., Endemann G. & Roth R. A. Expression of constitutively active Akt-3 in MCF-7 breast cancer cells reverses the estrogen and tamoxifen responsivity of these cells in vivo // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. -P. 2933-2939.

105. Gomez B. P. et al. Human X-box binding protein-1 confers both estrogen independence and antiestrogen resistance in breast cancer cell lines // FASEB J. -2007. - Vol. 21. - P. 4013-4027.

106. Grabau D., Thropse S., Knoop A. et al. Immunohistochemical assesment of oestrogen and progesterone receptors: correlations with the DCC method and clinical outcome in primary breast cancer patients // The Breast. - 2000. - V. 9. - P. 208-217.

107. Gu Z. et al. Association of interferon regulatory factor-1, nucleophosmin, nuclear factor-KB, and cyclic AMP response element binding with acquired resistance to Faslodex (ICI 182,780) // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 3428-3437.

108. Gururaj A. E., Rayala S. K., Vadlamudi R. K. & Kumar R. Novel mechanisms of resistance to endocrine therapy: genomic and nongenomic considerations // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 1001-1007.

109. Gutierrez M. C. et al. Molecular changes in tamoxifenresistant breast cancer: relationship between estrogen receptor, HER-2, and p38 mitogen-activated protein Kinase // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 2469-2476.

110. deGraffenried L. A. et al. Eicosapentaenoic acid restores tamoxifen sensitivity in breast cancer cells with high Akt activity // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14.-P. 1051-1056.

111. deGraffenried L. A. et al. Inhibition of mTOR activity restores tamoxifen response in breast cancer cells with aberrant Akt activity // Clin. Cancer Res. - 2004. -Vol. 10.-P. 8059-8067.

112. Hankinson S. E., Colditz G. A. & Willett W. C. Towards an integrated model for breast cancer etiology: the lifelong interplay of genes, lifestyle, and hormones // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 6. - P. 213-218.

113. Harvey J. M., Clark G. M., Osborne C. K. & Allred D. C. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligandbinding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17.-P. 1474-1481.

114. Helleman J. et al. Association of an extracellular matrix gene cluster with breast cancer prognosis and endocrine therapy response // Clin. Cancer Res. - 2008. -Vol. 14.-P. 5555-5564.

115. Herynk M. H. & Fuqua S. A. Estrogen receptor mutations in human disease. Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 869-898.

116. Hoskins J. M., Carey L. A. & McLeod H. L. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer // Nature Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 576-586.

117. Honma N. et al. Clinical importance of estrogen receptor-^ evaluation in breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen therapy // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. - P. 3727-3734.

118. Howell A., DeFriend D., Robertson J.F.R., Blarney R.W., Walton P. Response to a specific antiestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 29-30.

119. Howell A., Cuzick J., Baum M., et al. Results of the AT AC (Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years'adjuvant treatment for breast cancer // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 60-62.

120. Howell A., Howell S.J., Clarke R., Anderson E. Where do selective estrogen receptor modulators (SERMs) and aromatase inhibitors (AIs) now fit into breast cancer treatment algorithms? // J. Steroid Biochem Mol Biol. - 2001. - Vol. 79.-P. 227-237.

121. Howell A. The endocrine prevention of breast cancer // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 22. - P. 615-623.

122. Hua G. et al. A negative feedback regulatory loop associates the tyrosine kinase receptor ERBB2 and the transcription factor GATA4 in breast cancer cells // Mol. Cancer Res. - 2009. - Vol. 7. - P. 402^14.

123. Hui R., Finney G.L., Carroll J.S., Lee C.S.L., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Constitutive overexpression of cyclin D1 but not cyclin E confers acute resistance to antiestrogen in T-47D breast cancer cells // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62.-P. 6916-6923.

124. Hurtado A. et al. Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen // Nature. - 2008. - Vol. 456. - P. 663-666.

125. Hutcheson I. R. et al. Oestrogen receptor-mediated modulation of the EGFR/MAPK pathway in tamoxifenresistant MCF-7 cells. Breast Cancer Res. Treat. -2003.-Vol. 81.-P. 81-93.

126. Ishii Y., Waxman S. & Germain D. Tamoxifen stimulates the growth of cyclin Dl-overexpressing breast cancer cells by promoting the activation of signal transducer and activator of transcription 3 // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 852860.

127. Jakesz R., Jonat W., Gnant M., et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial // Lancet. - 2005. -Vol. 366.-P. 455^162.

128. Jensen E. V. & Jordan, V. C. The estrogen receptor: a model for molecular medicine // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 1980-1989.

129. Jirstrom K., Stendahl M., Ryden L., et al. Adverse effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer with cyclin Dlgene amplification // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 8009-8016.

130. Jordan V. C. Chemoprevention of breast cancer with selective oestrogen-receptor modulators // Nature Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 46-53.

131. Jordan V. C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer // Cancer Cell. - 2004. - Vol. 5. - P. 207-213.

132. Jordan V. C. & O'Malley B. W. Selective estrogenreceptor modulators and antihormonal resistance in breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 5815-5824.

133. Johnston S. R. & Dowsett M. Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory // Nature Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 821-831.

134. Johnston S. R. et al. Increased activator protein-1 DNA binding and c-Jun NH2-terminal kinase activity in human breast tumors with acquired tamoxifen resistance // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 251-256.

135. Kenny F.S., Hui R., Musgrove E.A., et al. Overexpression of cyclin D1 messenger RNA predicts for poor prognosis in estrogen receptor-positive breast cancer // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P.2069-2076.

136. Knowlden J. M. et al. Elevated levels of epidermal growth factor receptor/c-erbB2 heterodimers mediate an autocrine growth regulatory pathway in tamoxifenresistant MCF-7 cells // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 10321044.

137. Koga M., Musgrove E. A. & Sutherland R. L. Modulation of the growth-inhibitory effects of progestins and the antiestrogen hydroxyclomiphene on human breast cancer cells by epidermal growth factor and insulin // Cancer Res. - 1989. -Vol. 49.-P. 112-116.

138. Kok M. et al. Comparison of gene expression profiles predicting progression in breast cancer patients treated with tamoxifen // Breast Cancer Res. -2009. - Vol. 113. - P. 275-283.

139. Leake R., Barnes D., Pinder S. et al. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer: a working protocol // J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 53.-P. 634-635;

140. Le Romancer M. et al. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1 // Mol. Cell. - 2008. - Vol. 31. - P. 212-221.

141. Liu R., et al. FOXP3 up-regulates p21 expression by site-specific inhibition of histone deacetylase 2/histone deacetylase 4 association to the locus // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 2252-2259.

142. Lippman M. E., Rae J. M. & Chinnaiyan A. M. An expression signature of estrogen-regulated genes predicts disease-free survival in tamoxifen-treated patients better than progesterone receptor status // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc.

- 2008. - Vol. 119. - P. 77-90.

143. Loi S. et al. Definition of clinically distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade // J. Clin. Oncol.

- 2007. - Vol. 25. - P. 1239-1246.

144. Lukas J., Bartkova J., Bartek J. Convergence of mitogenic signalling cascades from diverse classes of receptors at the cyclin D-cyclin-dependent kinase-pRb-controlled Gi checkpoint // Mol. Cell Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 6917-6925.

145. MacGregor J. I. & Jordan V. C. Basic guide to the mechanisms of antiestrogen action // Pharmacol. Rev. - 1998. - Vol. 50. - P. 151-196.

146. Mandlekar S. & Kong A. N. Mechanisms of tamoxifeninduced apoptosis. Apoptosis. - 2001. - Vol. 6. - P. 469^477.

147. McClelland R. A. et al. Enhanced epidermal growth factor receptor signaling in MCF7 breast cancer cells after long-term culture in the presence of the pureantiestrogen ICI 182,780 (Faslodex) // Endocrinology. - 2011. - Vol. 142. - P. 2776-2788.

148. McDonnell D. P. & Norris J. D. Connections and regulation of the human estrogen receptor // Science. - 2002. -Vol. 296. - P. 1642-1644.

149. Michalides R., H van Tinteren, Balkenendel A., Vermorken J.B., Benraadt J. Cyclin A is a prognostic indicator in early stage breast cancer with and without tamoxifen treatment // British Journal of Cancer. - 2002. - Vol. 86. - P. 402 -408.

150. Miller T. E. et al. MicroRNA-221/222 confers tamoxifen resistance in breast cancer by targeting p27Kipl // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 2989729903.

151. Miller T. W. et al. Loss of phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 engages ErbB3 and insulin-like growth factor-I receptor signaling to promote antiestrogen resistance in breast cancer // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 4192^1201.

152. Murphy L. C. & Watson P. H. Is oestrogen receptor-[3 a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? // Endocr. Relat. Cancer. -2006. - Vol. 13. - P. 327-334.

153. Mukherjee S. & Conrad S. E. c-Myc suppresses p21WAFl/CIPl expression during estrogen signaling and antiestrogen resistance in human breast cancer cells // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 17617-17625.

154. Musgrove E. A. et al. Identification of functional networks of estrogen-and c-Myc-responsive genes and their relationship to response to tamoxifen therapy inbreast cancer // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. 2987.

155. Musgrove E. A., Sutherland R.L. Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer// Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 631- 643.

156. Nicholson R. I. et al. Growth factor signalling in endocrine and anti-growth factor resistant breast cancer // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2007. - Vol. 8. -P. 241-253.

157. Oh D. S. et al. Estrogen-regulated genes predict survival in hormone receptor-positive breast cancers // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 1656-1664.

158. Osborne C.K, Arteaga C.L. Role of molecular and genetic markers in breast cancer treatment decisions // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P.285 - 287.

159. Osborne C. K. et al. Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. -2003.-Vol. 95.-P. 353-361.

160. Pestell R.G, Albanese C.T., Reutens A.T, Segall J.E, Lee R.J, Arnold A. The cyclins and cyclin-dependent kinase inhibitors in hormonal regulation of proliferation and differentiation // Endocr. Rev. - 1999. - Vol. 20. - P. 501-34.

161. Perez-Tenorio G. et al. Cytoplasmic p21WAFl/CIPl correlates with Akt activation and poor response to tamoxifen in breast cancer // Int. J. Oncol. - 2006. -Vol. 28.-P.1031-1042.

162. Prall O. W. J., Rogan E. M., Musgrove E. A., Watts C. K. W. & Sutherland R. L. c-Myc or cyclin D1 mimics estrogen effects on cyclin E-Cdk2 activation and cell cycle reentry // Mol. Cell. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 44994508.

163. Rayala S. K., Molli P. R. & Kumar R. Nuclear p21- activated kinase 1 in breast cancer packs off tamoxifen sensitivity // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 5985-5988.

164. Riggins R. B., Quilliam L. A. & Bouton A. H. Synergistic promotion of c-Src activation and cell migration by Cas and AND-34/BCAR3 // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 28264-28273.

165. Riggins R. B., Zwart A., Nehra R. & Clarke R. The nuclear factor kB inhibitor parthenolide restores ICI 182,780 (Faslodex; fulvestrant)-induced apoptosis in antiestrogen-resistant breast cancer cells // Mol. Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4. - P. 33-41.

166. Riggins R. B., Bouton A. H., Liu M. C. & Clarke R. Antiestrogens, aromatase inhibitors, and apoptosis in breast cancer // Vitam. Horm. - 2005. - Vol. 71.-P. 201-237.

167. Ring A., Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 643-58.

168. Riggins R. B., Schrecengost R. S., Guerrero M. S. & Bouton A. H. Pathways to tamoxifen resistance // Cancer Lett. - 2007. - Vol. 256. - P. 1-24.

169. Riggins R. B. et al. ERRy mediates tamoxifen resistance in novel models of invasive lobular breast cancer // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 8908-8917.

170. Rhodes D. R. et al. Molecular concepts analysis links tumors, pathways, mechanisms, and drugs // Neoplasia. - 2007. - Vol. 9. - Vol. 443-454.

171. Ring A. & Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 643-658.

172. Sainsbury J. R., Farndon J. R., Sherbet G. V. & Harris A. L. Epidermal-growth-factor receptors and oestrogen receptors in human breast cancer // Lancet. -1985.-Vol. l.-P. 364-366.

173. Schoenlein P. V., Periyasamy-Thandavan S., Samaddar J. S., Jackson W. H. & Barrett J. T. Autophagy facilitates the progression of ERa-positive breast cancer cells to antiestrogen resistance // Autophagy. - 2009. - Vol. 5. - P. 400^03.

174. Seshadri R., Lee C.S., Hui R., McCaul K., Horsfall D.J., Sutherland R.L. Cyclin D1 amplification is not associated with reduced overall survival in primary breast cancer but may predict early relapse in patients with features of good prognosis // Clin Cancer Res. - 1996. - Vol. 2. - P. 1177-84.

175. Schiff R. et al. Oxidative stress and AP-1 activity in tamoxifen-resistant breast tumors in vivo // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1926-1934.

176. Shi L. et al. Expression of ER-a36, a novel variant of estrogen receptor a, and resistance to tamoxifen treatment in breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27.-P. 3423-3429.

177. Sorlie T. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. -Vol. 98.-P. 10869-10874.

178. Sotiriou C. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003.-Vol. 100.-P. 10393-10398.

179. Sotiriou C. & Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 790-800.

180. Sorlie T. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100.-P. 8418-8423.

181. Stendahl M., Kronblad A., Ryden L., Emdin S., Bengtsson N.O., Landberg G. Cyclin D1 overexpression is a negative predictive factor for tamoxifen response in postmenopausal breast cancer patients // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90. -P. 1942-1948.

182. The AT AC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer. Results of the ATAC( arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial efficacy and safety update analyses // Cancer. - 2003. - Vol. 98. -P. 1802-1810.

183. The AT AC Trialists"7 Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial // Lancet. - 2002. -Vol. 359.-P. 2131-2139.

184. The ATAC Trialists' Group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100 month analysis of the ATAC trial, http: //oncology/Thelancet.com 2005.

185. The ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC ( arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 60-62.

186. ATAC Trialists' Group. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial // Lancet Oncol. - 2006. -Vol. 7(8). - P. 633-643.

187. Yu J. X. et al. Pathway analysis of gene signatures predicting metastasis of node-negative primary breast cancer // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 182.

188. Yu J. et al. A transcriptional fingerprint of estrogen in human breast cancer predicts patient survival // Neoplasia. - 2008. - Vol. 10. - P. 79-88.

189. Yu K., Ganesan K., Miller L. D. & Tan P. A modular analysis of breast cancer reveals a novel low-grade molecular signature in estrogen receptor-positive Tumors // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 3288-3296.

190. van der Flier S. et al. Bcarl/pl30Cas protein and primary breast cancer: prognosis and response to tamoxifen treatment // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92.-P. 120-127.

191. van Agthoven T. et al. Identification of BCAR3 by a random search for genes involved in antiestrogen resistance of human breast cancer cells // EMBO J. -1998. - Vol. 17. - P. 2799-2808.

192. van Agthoven T. et al. Functional identification of genes causing estrogen independence of human breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. -Vol. 114.-P. 23-30.

193. Venaitti M., Iwasiow B., Orr F. W. & Shiu R. P. C-myc gene expression alone is sufficient to confer resistance to antiestrogen in human breast cancer cells // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 99. - P. 35^2.

194. Wang Y. et al. Cyclin Dlb is aberrantly regulated in response to therapeutic challenge and promotes resistance to estrogen antagonists // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 5628-5638.

195. Wilcken N.R., Prall O.W., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Inducible overexpression of cyclin D1 in breast cancer cells reverses the growth-inhibitory effects of antiestrogens // Clin Cancer Res. - 1997. - Vol. 3. - P. 849-854.

196. Wirapati P. et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - P. 65.

197. Zhao J. J. et al. MicroRNA-221/222 negatively regulates estrogen receptora and is associated with tamoxifen resistance in breast cancer // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283.-P. 31079-31086.

198. Zhou Y. et al. Enhanced NFicB and AP-1 transcriptional activity associated with antiestrogen resistant breast cancer // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. -P. 59.

199. Zhu Y. et al. Expression patterns among interferon regulatory factor-1, human X-box binding protein-1, nuclear factor kappa B, nucleophosmin, estrogen receptor-alpha and progesterone receptor proteins in breast cancer tissue microarrays // Int. J. Oncol. - 2006. - Vol. 28. - P. 67-76.

200. Zuo T. et al. FOXP3 is an X-linked breast cancer suppressor gene and an important repressor of the HER-2/ErbB2 oncogene // Cell. - 2007. - Vol. 129. - P. 1275-1286.

201. Zwijsen R.M., Buckle R.S., Hijmans E.M., Loomans C.J., Bernards R. Ligand-independent recruitment of steroid receptor coactivators to estrogen receptor by cyclin D1 // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 3488-98.