Полиморфизм генов ферментов метаболизма эстрогенов и молекулярная характеристика опухолей молочной железы и эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Хвостова, Екатерина Петровна

• Хвостова, Екатерина Петровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хвостова, Екатерина Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Молекулярно-генетические механизмы гормонального канцерогенеза женских репродуктивных органов.

1.1.1. Промоторный тип гормонального канцерогенеза.

1.1.2. Генотоксический тип гормонального канцерогенеза.

1.2. Ферменты метаболизма эстрогенов.

1.2.1. Цитохромы Р450 19-го семейства - CYP19.

1.2.2. Роль цитохромов Р450 подсемейства 1А.

1.2.3. Сульфотрансферазы.

1.3. Генетический полиморфизм ферментов синтеза и метаболизма ^ эстрогенов.

1.4. Эстрогеновые рецепторы в гормональном канцерогенезе.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение геномной ДНК из букального эпителия.

2.2.2. Выделение геномной ДНК из букального эпителия при помощи набора для выделения ДНК.

2.2.3. Измерение концентрации ДНК.

2.2.4. Амплификация фрагментов геномной ДНК.

2.2.5. Анализ продуктов ПЦР.

2.2.6. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции.

2.2.7. Анализ продуктов рестрикции.

2.2.8. Аллель-специфическая ПЦР в режиме реального времени.

2.2.9. Выделение РНК гуанидин-фенольным методом.

2.2.10. Очистка РНК от примеси ДНК с помощью ДНКазы.

2.2.11. Электрофорез РНК в частично денатурирующих условиях.

2.2.12. Определение концентрации РНК.

2.2.13. Реакция обратной транскрипции.

2.2.14. Мультиплексная ПЦР.

2.2.15. Горизонтальный электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле.

2.2.16. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты.

3.1. Определение экспрессии генов СУР 19 и ЕЯа в тканях рака молочной железы и рака эндометрия.

3.2. Анализ полиморфных вариантов СУР1А1, СУР1А2, СУР 19 и БиЬТЫ! у больных раком молочной железы.

3.3. Анализ полиморфных вариантов СУР1А1, СУР1А2, СУР 19 и 8иЬТ1А1 у больных раком молочной железы без ожирения и с ожирением.

Глава 4. Обсуждение результатов.

4.1. Роль эстрогеновых рецепторов и ароматазы в развитии рака молочной железы и рака эндометрия.

4.2. Роль полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов в развитии опухолей молочной железы и эндометрия.

4.3. Взаимосвязь полиморфизма генов фермента метаболизма эстрогенов с индексом массы тела.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов ферментов метаболизма эстрогенов и молекулярная характеристика опухолей молочной железы и эндометрия»

По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза за период с 1999 года по 2020 год: с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей (ВОЗ, 2010). На протяжении последних 20-ти лет во многих экономически развитых странах Европы, Северной Америки и России отмечается неуклонное повышение заболеваемости раком молочной железы и эндометрия (Глушкова, 2010).

В структуре онкологических заболеваний женщин, рак репродуктивных органов занимает лидирующие позиции. Около 30% всех женских злокачественных новообразований относится к раку молочной железы. Это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1:13 до 1:9 женщин в возрасте от 13 до 90 лет. Считается, что риск развития РМЖ в течение жизни составляет 1-10%. Эта патология является самой распространенной причиной смертности от онкологических заболеваний у женщин в возрасте 40-69 лет. Так, в России регистрируется около 80 случаев рака молочной железы на 100 000 женского населения (Чиссова и др., 2010). Что касается рака эндометрия, то это заболевание также является наиболее часто встречаемой неоплазией женской половой системы во многих странах. В России заболеваемость составляет около 30 случаев на 100 000 женского населения. В Новосибирской области в 2006 году этот показатель был равен 24,1, а в 2010 составлял 29,5 на 100 000 женского населения. К сожалению, на сегодняшний день онкологические заболевания часто выявляются на достаточно поздних стадиях своего развития, когда оказание медицинской помощи больным малоэффективно. Поэтому исследование патогенетических механизмов данных заболеваний с целью выяснения их молекулярных маркеров для ранней диагностики и эффективного лечения по-прежнему актуально.

Многочисленные исследования показали, что большая часть злокачественных опухолей женской репродуктивной сферы, таких как рак молочной железы и рак эндометрия, являются гормонозависимыми. Особое место в патогенезе данных заболеваний занимают эстрогены, играющие ключевую роль в стимуляции клеточной пролиферации в органах-мишенях. Доказано, что необходимым условием запуска процессов трансформации в клетках-мишенях является увеличение содержания эстрогенов, в большей степени эстрадиола. Локальное повышение концентрации эстрогенов может быть следствием увеличения активности фермента ароматазы (CYP 19), которая является ключевым ферментом синтеза эстрогенов из андрогенных предшественников. В норме CYP 19 экспрессируется в эстрогенпродуцирующих клетках: клетки гранулезы, желтое тело яичников, клетки Лейдига яичек, плацента, различные районы головного мозга, жировая ткань. У женщин репродуктивного возраста основным органом, где осуществляется синтез эстрогенов, являются яичники. В период постменопаузы образование эстрогенов происходит в других тканях, таких как жировая ткань и кожа. Показано, что увеличение локальной концентрации эстрогенов, обусловленное гиперэкспрессией CYP 19 в тканях-мишенях, является одним из наиболее важных факторов для усиления клеточной пролиферации (Low et al., 2010).

Эстрогены проявляют свое действие посредством взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами (ERa, ER(3), которые принимают участие в регуляции транскрипции многих генов, в том числе участвующих в клеточной пролиферации. Увеличение количества и активности эстрогеновых рецепторов в нормальной ткани-мишени усиливает ее чувствительность к эстрогенам и, как следствие, увеличивает риск возникновения гормонозависимой опухоли.

Вопрос о ткане - и органоспецифичности действия эстрогенов, когда результатом их патологических эффектов может быть возникновение рака молочной железы либо рака эндометрия, остается на сегодняшний день открытым. Молекулярно-генетическое исследование каждой отдельно взятой опухоли позволит понять причины таких различий. Одним из подходов для выяснения механизмов развития патологий, специфичных для каждой опухоли, является молекулярная характеристика опухоли и исследование генетического полиморфизма ключевых генов, участие которых в патогенезе заболевания не вызывает сомнения.

Так как злокачественные опухоли молочной железы и эндометрия в большинстве случаев являются гормонозависимыми, то одной из важных характеристик является определение рецепторного статуса по экспрессии ERa. Следует отметить, что на сегодня причины, вызывающие усиление его экспрессии, остаются неизвестными. Одним из таких механизмов может быть амплификация гена ERa либо активация рецептора протеин-киназами экстраклеточных сигнальных путей (Holst et al., 2007; Miyoshi et al., 2011), наблюдаемая почти в 10% случаев РМЖ.

Другой возможной причиной может быть нарушение синтеза и распада эстрогенов, прежде всего, эстрадиола (Ашрафян JI.A. и др., 2008; Lonning et al., 2011). Так, нарушение экспрессии гена ароматазы, сопровождающееся усилением ее ферментативной активности, часто характерно для гормонозависимых опухолей у женщин (Low et al., 2010). Кроме того, источником эстрогенов может быть жировая ткань, для которой характерна высокая активность ароматазы. В таком случае, ожирение может быть фактором риска для равития гормонозависимых опухолей репродуктивной сферы.

Важную роль в поддержании гормонального баланса играет ферментативная система деградации эстрогенов, осуществляемая цитохромом Р450. В последние годы в этом процессе доказана роль таких его изоформ, как CYP1A1, CYP1A2, которые окисляют эстрогены с образованием субстратов для 2-й фазы метаболизма (Theodoros et al., 2010). Дальнейшая деградация метаболитов гормонов осуществляется с помощью сульфотрансфераз SULT1A1 и SULT1E1 (Lindsay et al., 2008).

Изучение и выявление нарушений в метаболизме эстрогенов у больных разными видами гормональных опухолей, а также изменение уровня экспрессии генов СУР 19 и ЕЯа в опухолях, позволит не только установить их вклад в процесс опухолеобразования и найти подходы к лечению, но и выделить различия между патогенетическими механизмами развития рака эндометрия и рака молочной железы.

Изложенное выше определило цель работы: исследовать генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов и экспрессию генов ЕЯа и СУР19 у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы и эндометрия.

В соответствии с целью, были поставлены следующие задачи:

1. Определить уровень экспрессии генов эстрогенового рецептора а (ЕЯа) и ароматазы {СУР 19) в злокачественных опухолевых тканях молочной железы и эндометрия.

2. Оценить значимость аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: СУР1А1, СУР1А2, СУР19 и 81/ЬТ1А1 у больных раком молочной железы.

3. Определить частоту встречаемости аллельных вариантов генов ферментов метаболизма эстрогенов у женщин, больных раком молочной железы, страдающих ожирением.

4. Провести сравнительный анализ молекулярно-генетических характеристик рака молочной железы и рака эндометрия.

Научная новизна работы.

Впервые проведено исследование генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов: цитохрома Р450 (СУР1А1, СУР1А2, СУР 19) и сульфотрансферазы (81ХТ1А1) у здоровых и больных раком молочной железы женщин Сибирского региона. Показано, что женщины с аллелем С и генотипами Т/С и С/С гена СУР1А1, аллелем С и генотипом С/С гена CYP1A2, аллелем А и генотипами А/А и G/A гена SULT1A1 имеют повышенный риск развития рака молочной железы. Кроме того, впервые показано, что для женщин Сибирского региона с ожирением генотип Т/С гена CYP19, аллель А и генотипы G/A и А/А гена SULT1A1 являются факторами риска развития рака молочной железы. Женщины без ожирения, имеющие аллель С и генотипы Т/С, С/С гена CYP1A1, аллель С и генотип С/С гена CYP1A2, аллель А, генотипы А/А и G/A гена SULT1A1, попадают в группу риска развития рака молочной железы.

Впервые определены фенотипические варианты опухолей молочной железы и эндометрия по экспрессии генов ERa и CYP19. Для больных раком молочной железы характерны фенотипы: CYP19+ ERa, CYP19' ERa, CYP19+ ERa, CYP19' ERa. Для больных раком эндометрия: CYP19+ ERa+, CYP19+ ER=, CYP19+ ERa.

Впервые проведен сравнительный анализ молекулярно-генетических характеристик у женщин, больных раком молочной железы и эндометрия. Особенностью больных раком молочной железы является наличие фенотипов опухолей: CYP19" ERa+, CYP19' ERa' и алеллей С и генотипов Т/С, С/С гена CYP1A1; для CYP1A2 уменьшение частоты встречаемости аллеля А и генотипа А/А; для SULT1A1 увеличение частоты встречаемости алелля А и генотипов G/A, А/А. Для больных раком эндометрия характерно наличие фенотипа опухоли CYP19 ER- и аллелей А гена CYP1A2; снижение встречаемости аллеля А гена SULT1A1, что свидетельствуют о разных механизмах развития рака.

Практическая значимость.

Результаты молекулярно-генетического исследования рака молочной железы в сравнении с результатами, полученными для рака эндометрия, важны для формирования групп риска с целью диагностических и профилактических мероприятий. Анализ аллельных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у больных раком молочной железы и раком эндометрия целесообразно использовать в качестве дополнительного и объективного диагностического маркера данных заболеваний.

Гены CYP19 и ERa, экспрессия которых меняется в тканях эндометрия и молочной железы, можно рассматривать как молекулярные маркеры для разработки эффективных подходов в лечении, использовать ингибиторы ароматазы или селективные эстрогеновые модуляторы для выявленных фенотипов: CYP19+' ERa, CYP19+' ERa, CYP19'' ERa+, CYP19+ ERa=.

Молекулярная характеристика злокачественных опухолей молочной железы и эндометрия в перспективе может быть использована для персонализированного подхода к лечению и прогнозу данных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В злокачественных опухолях молочной железы и эндометрия наблюдается различное соотношение профилей экспрессии генов CYP19 и ERa. В большинстве случаев рак молочной железы и рак эндометрия являются гормонозависимыми (68,8% и 77,5% соответственно). Гормононезависимые опухоли с отсутствием экспрессии ароматазы и ERa выявлены лишь для рака молочной железы

2. При исследовании генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов у больных раком молочной железы выявлены достоверные различия в частоте встречаемости аллельных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2 и SULT1A1

3. В группе женщин, больных раком молочной железы с ожирением, статистически значимыми факторами риска являются мутантные аллели генов CYP19 и SULT1A1, тогда как для женщин без ожирения это CYP1A1, CYP1A2 и SULT1A1

4. Сравнительный анализ молекулярно-генетических характеристик у женщин, больных раком молочной железы и эндометрия, говорит в пользу различных патогенетических механизмов развития рака.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждены на ХЫУ Международной Научной Студенческой Конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 14 апреля 2006), на ХЬУ Международной Научной Студенческой Конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2007), на II региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, Россия, 2007), на научно-практической конференции «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике», проведенной в Новосибирском Областном диагностическом центре (Новосибирск, 2007).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Хвостова, Екатерина Петровна

выводы

1.B 68,8 % случаев рака молочной железы и 77,5 % случаев рака эндометрия наблюдается повышение экспрессии ERa в опухолевой ткани в 2,6 - 2,8 раз ив 1,9 - 2,9 соответственно. Экспрессия гена CYP19 в опухоли увеличивалась в 2,1 - 2,5 раз у 61,3 % больных раком молочной железы и в 2,4-3,1 раза во всех случаях рака эндометрия.

2. Профили экспрессии генов ERa в сочетании с CYP19 в злокачественных опухолях молочной железы и эндометрия различаются. Для рака молочной железы характерно наличие фенотипов: CYP19+ERa+, CYP19' ERa+, CYP19+ERa, CYP19'ERa, для рака эндометрия: CYP19+ERa+, CYP19+ERT, CYP19+ERa.

3. Факторами риска развития рака молочной железы являются:

• Наличие аллеля С (ОШ = 2,05, Р = 0,0004), и генотипов Т/С (ОШ = 1,95 Р = 0,001), С/С (ОШ = 10,96, Р = 0,0126) гена CYP1A1

• Наличие аллеля С гена CYP1A2

• Наличие аллеля А (ОШ = 2,03; Р = 0,003), и генотипов G/A (ОШ = 2,22; Р = 0,0005), А/А (OR = 4,25; Р = 0,0004) гена SULT1A1.

4. Установлена взаимосвязь полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов с индексом массы тела у женщин, больных раком молочной железы. Для женщин с ожирением характерно наличие генотипа Т/С гена CYP19, аллеля А и генотипов G/A, А/А гена SULT1A1.

5. У женщин, больных раком молочной железы без ожирения, увеличивается частота встречаемости аллеля С (20% против 8% в группе контроля) и генотипов С/Т (32% против 15,8%), С/С (4% против 0,2%) гена CYP1A1, аллеля С (35% против 25%) и генотипа С/С (16% против 6,7%) гена CYP1A2, аллеля А (60% против 45%) и генотипов А/А (40% против 18,5%) и G/A (57% против 52,9%) гена SULT1A1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день проблема рака молочной железы и эндометрия является одной из актуальных проблем клинической онкологии. Это связанно не только с неуклонным ростом заболеваемости раком эндометрия и раком молочной железы среди пожилого женского населения, но и увеличением доли пациенток репродуктивного возрастного периода. Кроме того, отмеченный в популяции рост эндокринно-обменных нарушений, относительной гиперэстрогении, позволяет прогнозировать дальнейший рост числа гормонозависимых заболеваний со стороны женской репродуктивной системы.

Представления об этиологии и патогенезе РЭ и РМЖ, говорят о патогенетической неоднородности данной категории больных. Эстрогеновая теория остается ведущей и значимой. Внегонадный синтез эстрогенов контролируется ферментами синтеза эстрогенов ароматазой и стероидной сульфатазой. В норме во многих гормоночувствительных органах активность ароматазы практически не выявляется, но при злокачественной трансформации наблюдается аберрантная экспрессия гена, что приводит к появлению активности этого фермента. У женщин репродуктивного возраста яичники являются основным органом биосинтеза эстрогенов, однако, ген СУР19 экспрессируется и в других эстрогенпродуцирующих клетках. Особое значение для женщин, находящихся в постменопаузе, имеет жировая ткань. Экспрессия ароматазы здесь контролируется, главным образом, цитокинами (1Ь-6, 1Ь-11, ЮТ-а) и глюкокортикоидами, а не фолликулостимулирующим гормоном, как в яичниках. Таким образом, наличие ожирения является фактором риска, следствием которого может быть увеличение концентрации эстрогенов. На основании проведенных исследований мы предлагаем схему (Рис. 18), которая показывает роль ферментов метаболизма эстрогенов, экспрессии эстрогенового рецептора и ароматазы в развитии опухолей молочной железы и эндометрия. Как видно из схемы, представленной на рисунке 18, изменению концентрации эстрогенов способствуют и ферменты дегадации эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, SULT1A1. Больные РМЖ и РЭ характеризуются нарушением соотношения фракций эстрогенов в сторону увеличения его агрессивных метаболитов, а так же наличием определенных полиморфизмов генов метаболизма эстрогенов. Пациенты, больные РМЖ, имеют более высокую частоту встречаемости аллеля С и генотипов Т/С, С/С гена CYP1A1, аллеля С гена CYP1A2, аллеля А и генотипов G/A и А/А гена SULT1A1. Пациенты, больные РЭ, имеют более высокую частоту встречаемости алеля А и генотипов С/А, А/А. Кроме того, полиморфизм у этих больных взаимосвязан с индексом массы тела, что, возможно, и определяет различные патогенетические механизмы развития данных заболеваний. Женщины с ожирением, больные РМЖ, характеризуются присутствием генотипа С/Т гена CYP19. Женщины с ожирением, больные РЭ, характеризуются наличием аллеля Т гена CYP1A1. Наличие того или иного аллеля влияет на активность ферментов метаболизма эстрогенов и может приводить к увеличению концентрации эстрогенов.

Биологический эффект эстрогенов реализуется через их взаимодействие с эстрогеновыми рецепторами, которые, в свою очередь, активируют гены-мишени во многих тканях. Активация ERa приводит к изменению регуляции клеточного цикла, через взаимодействие с циклинами и их киназами, как следствие этого, нарушению пролиферации (Foxa et al., 2009). Гиперэкспрессия ERa в нормальной ткани увеличивает чувствительность к эстрогенам и, как следствие, увеличивает риск возникновения гормонозависимой опухоли и, наоборот, постоянно поддерживаемая высокая концентрация эстрогенов ведет к гиперактивации эстрогеновых рецепторов.

На основании проведенных исследований, можно выделить общие и различающиеся черты патогенетических механизмов развитие опухолей молочной железы и эндометрия. Роль ароматазы в патогенезе данных заболеваний подтверждается усилением ее экспрессии как при РМЖ, так и при РЭ. Наряду с общими патогенетическими характеристиками были выявлены и различия. Лишь в злокачественных опухолях молочной железы выявлен фенотип с отсутствием экспрессии исследуемых генов, что свидетельствует о гормононезависимой природе опухолей, такой фенотип отсутствует в злокачественных опухолях эндометрия. У больных РЭ в отличие от больных рака молочной железы был выявлен фенотип с усилением экспрессии ароматазы без изменения экспрессии эстрогенового рецептора, что может свидетельствовать о генотоксическом типе гормонального канцерогенеза. Наконец, наличие в злокачественных опухолях молочной железы фенотипа со сниженной экспрессией ароматазы и повышенной экспрессией эстрогенового рецептора свидетельствует в пользу рецепторного механизма, не связанного с синтезом эстрогенов (рис. 18). ожирение

СУР19 1

Фенотип опухоли

СУР1А1

СУР1А2

Увеличение концентрации

Эстрогенов \ Постоянная Увеличение активация ЕЯа содержания Е13а

СУР19 ут СУРГ9 У| СУР19 У| СУР19 Г ЕЯа к ¡ЕЯа Д | ЕЯа Д | Ейа

8111Т1А1

СУР19

РМЖ РЭ

ТСУР19 У}СУР19 V Т ЕЯа А [ЕЯа А ¡¡ЕЯа

Рисунок 18. Роль ферментов метаболизма эстрогенов в развитии РМЖ и РЭ.

Таким образом, нами впервые были определены фенотипы опухолей РМЖ и РЭ, которые свидетельствуют о наличии разных путей трансформации тканей в процессе патогенеза, как рака молочной железы, так и эндометрия. Высокая гетерогенность РМЖ и РЭ делает принципиально важным аспектом молекулярную характеристику опухолевых клеток, которая позволит определить «чувствительные» к определенным препаратам опухоли и в дальнейшем индивидуализировать лечение.

Кроме того, впервые проанализированы частоты мутантных аллелей в генах ферментов метаболизма эстрогенов у здоровых женщин и больных раком молочной железы и эндометрия Сибирского региона. Особенно высокий показатель риска развития рака молочной железы был показан для гена CYP1A1 (Mspl полиморфизм). Женщины с генотипом С/С имеют высокий риск развития данной патологии. Кроме того, мутации в гене сульфотрансферазы являются также фактором риска развития рака молочной железы и наоботот, фактором устойчивости к развитию рака эндометрия. Установлена взаимосвязь полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов с индексом массы тела у женщин, больных раком молочной железы. У женщин, больных раком молочной железы без ожирения, увеличивается частота встречаемости аллелей и генотипов генов CYP1A1 (аллеля С в 2,5 раза, генотипов С/Т в 2 раза, С/С в 20 раз), CYP1A2 (аллеля С в 1,4 раза, генотипа С/С в 2,4 раза), SULT1A1 (аллеля А в 1,3 раза, генотипов А/А в 2,2 раза, G/A в 1,2 раза).

У женщин, больных раком молочной железы, страдающих ожирением, увеличивается частота встречаемости генотипа Т/С гена CYP19 в 2,4 раза по сравнению с контролем аллеля А (в 1,4 раза) и генотипов G/A (в 1,2 раза), А/А (в 1,9 раз) гена SULT1A.

В целом, полученные данные пополняют наши знания о вкладе генетического полиморфизма в развитие гормонозависимых патологий женских репродуктивных органов и могут служить основой для формирования групп риска, что важно для диагностических и профилактических мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хвостова, Екатерина Петровна, 2011 год

1. Ашрафян JI.A., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2008. - 216 с.

2. Берштейн JIM. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука. - 2000. - 199с.

3. Берштейн J1.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция. // Практическая Онкология. -2004.-Т. 5.-С. 1-8.

4. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака тела матки // Вопр. онкол. 2003. - Т. 49 (1). - С. 55-59.

5. Бочкарева Н.В. Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия // афтореф. дис. д-ра мед наук: 14.00.14-16 / Н. В. Бочкарева. Томск. - 2007. - 35 с.

6. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А, Кондакова И.В., Мунтян А.Б. Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы. // Сибирский онкологический журнал. Приложение. 2007.

7. Всемирная организация здравоохранения. Мировая статистика здравоохранения. 2010. - 177 с.

8. Васильев Д.А. Активность пероксидазы в ткани рака тела матки: связь с эстрогенизацией и клинико-морфологическими особенностями опухоли. // Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб. - 2003. - 23 с.

9. Ганыпина И.П., Зейналова K.P. Герцептин при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2: от настоящего к будущему // Фарматека. 2008. -N 18.-С.8-12.

10. Герасимов A.B. Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование // Автореф. дис. канд. мед. наук./ Новосибирск. - 2006. - 28 с.

11. Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. Молекулярно генетические аспекты патогенеза рака эндометрия. // Сибирский онкологический журнал. -2007. - С. 55 - 59.

12. Глушкова A.A. Этого можно избежать. // Информационный бюллетень по профилактике онкологических заболеваний. Липецк. 2010. - 11 с.

13. Иленко Е. В. Рак эндометрия у женщин Кемеровской области: факторы риска, молекулярно-генетические и гормонально-метаболические особенности. // Автореф. дис. канд. мед. Наук./ Томск. - 2008. - С. 29.

14. Иванова C.B., Бочкарева Н.В. Ароматазная активность при гиперпластических процессах и раке эндометрия. // Бюллетень СО РАМН.-2003.-T. l.-№ 107.-Р. 24-27.

15. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф или реальность // Русский медицинский журнал. 2007 г. - № 14. - С. 4-9.

16. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы. // Практическая онкология. 2010. - Т. 11. - № 4. - С. 203-216.

17. Киселев В.И., Муйжлек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Клиническая гинекология под ред. В.Н. Прилепской М.: 2007. - С. 104-114.

18. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Индиол регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы // M Димит.рейд. График .Групп. -2005. - 346 с.

19. Киселев В.И., Лященко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. // М.: Димит.рейд. График. Групп. 2005. -348 с.

20. Куликов Е.П., Варенов Б.М. Рак молочной железы учебное пособие / /Составители Рязань. - 2002. - 75 с.

21. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов, В.В. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы. // Фарматека. 2009. - № 18. - С. 14-17.

22. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Крицкая Н.Г. Иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия. // Сибирский онкологический журнал. 2010. - № 1. - С. 37.

23. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. // Под ред. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена. - 2010. - 256 с.

24. Шацева Т.А., Мухина М.С. Иммуногистохимическое исследование рецепторов стеройдных гормонов. // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50. - № 2. - С. 157-163.

25. Al-Mumen MM, Al-Janabi АА, Jumaa AS, Al-Toriahi KM, Yasseen AA. Exposure to depleted uranium does not alter the co-expression of HER-2/neu and p53 in breast cancer patients. // BMC Res Notes. 2011. - V. 4. - P. 87.

26. Ashizawa N., Yahata T., Quan J., Adachi S., Yoshihara K., Tanaka K. Serum leptin-adiponectin ratio and endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects. // Gynecol. Oncol. 2010. - V. - 119. - № 1. - P. 65-9.

27. Anderson A.S., Caswell S. Obesity management-an opportunity for cancer prevention.// Surgeon. 2009. - V. 7. - № 5. - P. 282-5.

28. Al-Bader M., Al-Saji S., Ford C.H., Francis I., Al-Ayadhy B. Real-time PCR: detection of oestrogen receptor-alpha and -beta isoforms and variants in breast cancer. // Anticancer Res. 2010. - V. 30. - № 10. - P. 4147-56.

29. Bardin A., Boulle N., Lazennec G., Vignon F. Loss of ERb expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression // Endocrine-Related Cancer 2004 - V. 11 - P. 537-551.

30. Berger I., Guttman C., Amar D., Zarivach R., Aharoni A. The Molecular Basis for the Broad Substrate Specificity of Human Sulfotransferase 1A1. // PLoS One 2011. - V. 6. - № 11. - P. 26794.

31. Bonnie J.D., Kenneth S.K. Estrogen receptors and human disease // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. - №3. - P. 561-570

32. Bjornstrom L. and Sjoberg M. Mechanisms of Estrogen Receptor Signaling: Convergence of Genomic and Nongenomic Actions on Target Genes //Mol. Endocrinol. 2005. - Vol. 19. - № 4. - P. 833-842.

33. Behrens D., Gill J.H., Fichtner I. Loss of tumourigenicity of stably ER beta-transfected MCF-7 breast cancer cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2007. - Vol. 274.-P. 19-29.

34. Bardin A., Boulle N., Lazennec G., Vignon F. Loss of ERb expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression // J. Endocrine-Related Cancer. 2004. - Vol. 11. - P. 537-551.

35. Boon W.C., Chow J.D., Simpson E.R. The multiple roles of estrogens and the enzyme aromatase. // Prog. Brain. Res. 2010 - V. 181. - P. 209-232.

36. Bhakta K.Y., Jiang W., Couroucli X.I., Fazili I.S., Muthiah K., Moorthy B. Regulation of cytochrome P4501A1 expression by hyperoxia in human lung cell lines: Implications for hyperoxic lung injury. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2008-V. 233.-P. 169-178.

37. Bugano D.D., Conforti-Froes N., Yamaguchi N.H., Baracat E.C. Genetic polymorphisms, the metabolism of estrogens and breast cancer. // J. Gynaecol. Oncol. 2008. - V. 29. - № 4. - P. 313-20.

38. Bulun S.E., Simpson E.R. Aromatase expression in women's cancers. Review. // Med. Biol. 2008. - Vol. 630. - P. 112-32.

39. Bulun S.E., Lin Z., Zhao H., Lu M., Amin S., Reierstad S., Chen D. Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. // Ann. N Y. Acad. Sci. -2009. V. 1155.-P. 121-31.

40. Curcic A., Durdevic S., Mladenovic-Segedi L., Grujic Z., Visnjevac N. Ultrasound in screening of endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women. // Med. Pregl. 2009. - V. 62. - № 5-6. - P. 263-7.

41. Crooke P.S., Pari F.F. A mathematical model for DNA damage and repair // J. Nucleic. Acids. 2010. - V. 61. - P. 1-7.

42. Chang M. Dual roles of estrogen metabolism in mammary carcinogenesis. // BMB Rep. 2011. - V. 44. - № 7. - P. 423-34.

43. Cymbaluk A., Chudecka-Glaz A., Rzepka-Gorska I. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer. // J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. - V. 136. - № 1. - P. 74-7.

44. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem. -1987.-V. 162.-P. 156-159.

45. Cano A., Calaf i Alsina J., Duecas-DHez J.-L Selective Estrogen Receptor Modulators 2006. - 357p.

46. Darabi H., Czene K., Wedren S., Li Y., Liu J., Hall P., Humphreys K. Genetic variation in the androgen estrogen conversion pathway in relation to breast cancer prognosticators. // Breast Cancer Res. Treat. 2011. - V. 127. - № 2. - P. 503-9.

47. Diaz-Cruz E.S., Sugimoto Y., Gallicano G.I., Brueggemeier R.W., Furth P.A. Comparison of increased aromatase versus ERa in the generation of mammary hyperplasia and cancer. // Cancer Res. 2011. - V. 71. - № 16. - P. 5477-87.

48. Fox E.M., Davis R.J., Shupnik M.A. ERbeta in breast cancer-onlooker, passive player, or active protector? // Steroids. 2008. - V. 73. - № 11. - P. 1039-51.

49. Foxa E.M., Andradeb J., Shupnik M.A. Novel actions of estrogen to promote proliferation: Integration of cytoplasmic and nuclear pathways. // Steroids. -2009. V. 74 - P. 622-627.

50. Grath M., Hankinson S.E., De Vivo I. Cytochrome P450 1A1, cigarette smoking, and risk of endometrial cancer (United States). // Cancer Causes Control. 2007. - V. 18. -№ 10.-P. 1123-30.

51. Goodman M.T., McDuffie K., Kolonel L.N. et al. Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogen formation and metabolism. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -V. 10.- P. 209-216.

52. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility. // Cad. Saude. Publica. 2002. - Vol. 18. - P. 357-377.

53. Hirata H., Hinoda Y., Okayama N., Suehiro Y., Kawamoto K., Kikuno N., Rabban J.T., Chen L.M., Dahiya R. CYP1A1, SULT1A1, and SULT1E1 polymorphisms are risk factors for endometrial cancer susceptibility. // Cancer. 2008. - V. 112. - № 9. - P. 1964-73.

54. Hogan A.M., Kennelly R., Collins D., Baird A.W., Winter D.C. Oestrogen inhibits human colonic motility by a non-genomic cell membrane receptor-dependent mechanism. // J. Sorg. 2009. - V. 96. - № 7. - P. 817-822.

55. Haynes B.P., Straume A.H., Geisler J., A'Hern R., Helle H., Smith I.E., Lgnning P.E., Dowsett M Intratumoral estrogen disposition in breast cancer. // Clin Cancer Res. 2010. - V. 16. - № 6. - P. 1790-801.

56. He G., Zhao B., Denison M.S. Identification of benzothiazole derivatives and polycyclic aromatic hydrocarbons as aryl hydrocarbon receptor agonists present in tire extracts. // Environ. Toxicol. Chem. 2011. - V. 30. - № 8. - P. 1915-25.

57. Hu Z., Fan C., Oh D.S., Marron J.S., He X., Qaqish B.F. et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved acrossmicroarray platforms // BMC Genomics. 2006. - V.7. - P. 96.

58. Koh M.S., Moon A. Activation of H-Ras and Racl correlates with epidermal growth factor-induced invasion in Hs578T and MDA-MB-231 breast carcinoma cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. - V. - 406 - № l.-P. 25-29.

59. Kanat-Pektas M., Yenicesu O., Gungor T., Bilge U. Predictive power of sexual hormones and tumor markers in endometrial cancer. // Arch. Gynecol. Obstet. -2010. V. 281.-№4.-P. 709-15.

60. Kossman D.A., Williams N.I., Domchek S.M., Kurzer M.S., Stopfer J.E., Schmitz K.H. Exercise Lowers Estrogen and Progesterone Levels in Premenopausal Women at High Risk of Breast Cancer. // J. Appl. Physiol. -2011.-V. 2. -№ 3. P. 32-54.

61. Karakus N., Kara N., Ulusoy A.N., Ozaslan C., Bek Y. Tumor Necrosis Factor Alpha and Beta and Interferon Gamma Gene Polymorphisms in Turkish Breast Cancer Patients. // DNA Cell. Biol. 2011. - V. - 30 - № 6. -P. 371-377.

62. Khan S.I., Zhao J., Khan I.A., Walker L.A., Dasmahapatra A.K. Potential utility of natural products as regulators of breast cancer-associated aromatase promoters. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. - V. 9. - P. 91.

63. Lindsay J., Wang L.L., Li Y., Zhou S.F. Structure, function and polymorphism of human cytosolic sulfotransferases. // Curr. Drug. Metab. -2008. -V. 9. № 2. - P. 99-105.

64. Low Y.L., Li Y., Humphreys K. Multi-variant pathway association analysis reveals the importance of genetic determinants of estrogen metabolism inbreast and endometrial cancer susceptibility.// PLoS. Genet. 2010. - V. 6. -№7.-P. 1001-1012.

65. Li K., Ren Y.W., Wan Y., Yin Z.H., Wu W., Zhou B.S. SULT1A1 Arg213 His polymorphism and susceptibility of environment-related cancers: a meta analysis of 5,915 cases and 7,900 controls. // Mol. Biol. Rep. 2011. DOI: 10.1007/sl 1033-011-1012-y

66. Liang Y.J., Hao Q., Wu Y.Z., Wang Q.L., Wang J.D., Hu Y.L. Aromatase inhibitor letrozole in synergy with curcumin in the inhibition of xenografted endometrial carcinoma growth. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2009. - V. 19. -№7. -P. 1248-52.

67. Lin C., Strom A., Kong S. Inhibitory effects of estrogen receptor beta on specific hormone-responsive gene expression and association with disease outcome in primary breast cancer // Breast Cancer Res. 2007. - V. 9. - P. 25-31.

68. Lee A. J., Cai M.X., Thomas P.E. Characterization of the oxidative metabolites of 17P-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome P450 isoforms // Endocrinology. 2003. - V. 144. - P. 3382-3398.

69. Leung, Y., Mak, P., Hassan, S. Estrogen receptor (ER)-beta isoforms: a key to understanding ER-beta signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2006. V. 103.-P. 13162-13167.

70. L0nning P.E, Haynes B.P., Straume A.H., Dunbier A., Helle H., Knappskog S., Dowsett M. Recent data on intratumor estrogens in breast cancer. // Steroids. 2011. - V. 76. - № 8. - P. 786-791

71. La Rosa P., Acconcia F. Signaling functions of ubiquitin in the 17(3-estradiol (E2): estrogen receptor (ER) a network. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -2011. V. 127.-№3-5.-P. 223-230.

72. Matsumoto J., Ariyoshi N., Ishii I., Kitada M. Six novel single nucleotide polymorphisms of the steroid sulfatase gene in a Japanese population. // Drug Metab. Pharmacokinet. 2010. - V. 25. - № 4. - P. 403-407.

73. Miyoshi Y.,Murase K., Saito M.,Imamura M., Oh K. Mechanisms of estrogen receptor-a upregulation in breast cancers. // Med Mol. Morphol. 2011. - V. 43. - № 4. - P. 193-196.

74. Mikhailova O.N., Gulyaeva L.F., Prudnikov A.V., Gerasimov A.V., Krasilnikov S.E. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk. // Pharmacogenomics J. -2006. V. 6.-P. 189-93.

75. Melchor L., Benitez J. An integrative hypothesis about the origin and development of sporadic and familial breast cancer subtypes // Carcinogenesis.- 2008. Vol.29. - P.1475-1482.

76. Maurer R.A, Notides A.C. Identification of an estrogen-responsive element from the 5'-flanking region of the rat prolactin gene. // Mol. Cell. Biol. 1987.- Vol. 7. № 12. - P. 4247-4254.

77. Miller C.D., Miller W.L. Transcriptional repression of the ovine follicle-stimulating hormone-beta gene by 17 beta-estradiol. // J. Endocrinology. -1996.-Vol. 137.-№8.-P. 3437-46.

78. Matthews G. Estrogen Signaling: fl Subtle Balance Between ERa and ERp // Molecular inerventions 2003 - V.3 - P.281-292

79. Mueck A.O., Seeger H., Lippert T.H. Review. Estradiol metabolism and malignant disease // Maturitas. 2002. - Vol. 43. - № 1. - P. 1-10.

80. Munnink T.H., Nagengast W.B., Brouwers A.H., Schroder C.P., Hospers G.A., Lub-de Hooge M.N., van der Wall E., van Diest P.J. de Vries E.G. Molecular imaging of breast cancer. // Breast. 2009 - V. 1 3. - P. 66-73.

81. Modugno, F., Weissfeld, J.L. Allelic variants of aromatase and the androgen and estrogen receptors: toward a multigenic model of prostate cancer risk. // Clin. Cancer Res. -2001. -V. 7. P. 3092-3096.

82. Mitter D., Ortmann O., Treeck O. Estrogen receptor Beta isoforms functions and clinical relevance in breast cancer. // Zentralbl Gynakol. - 2005. - V. 127. - № 4. - P. 228-34.

83. Nelson, D. R., Koymans, L., Kamataki, T. P450 superfamily: Update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature // Pharmacogenetics. 1996. -V. 6. - P. 1-51.

84. Nagar S., Walther S., Blanchard R.L. Sulfotransferase (SULT) 1A1 polymorphic variants *1, *2, and *3 are associated with altered enzymatic activity, cellular phenotype, and protein degradation. // Mol Pharmacol. -2006. Vol. 69. - № 6. - P. 2084-92.

85. Ociepa-Zawal M., Rubis B., Filas V. Breborowicz J., Trzeciak W.H. Studies on CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A4 gene polymorphisms in breast cancer patients // Ginekol Pol. 2009. - V 80. - № 11. - P. 819-23.

86. Okuda T., Sekizava A., Purwosunu Y., Nagatsuka M., Morioka M., Hayashi M., Okai T. Genetics of endometrial cancers. // Obstet Gynecol Int. 2010. -V 2010.-P. 1-8.

87. Okoh V., Deoraj A., Roy D. Estrogen-induced reactive oxygen species-mediated signalings contribute to breast cancer // Biochim. Biophys. Acta. -2011.-Vol. 1815.-№ l.-P. 115-133.

88. Obi N, Vrieling A, Heinz J, Chang-Claude J. Estrogen metabolite ratio: Is the 2-hydroxyestrone to 16a-hydroxyestrone ratio predictive for breast cancer? // Int J Womens Health. 2011. - V. 3. - P. 37-51.

89. Osorio-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Epidemiological and molecular mechanisms aspects linking obesity and cancer. // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009. - V. 53. - № 2. - P. 213-226

90. Petz L.N., Ziegler Y.S., Schultz J.R., Nardulli A.M. Fos and Jun inhibit estrogen-induced transcription of the human progesterone receptor gene through an activator protein-1 site. // Mol. Endocrinol. 2004. - Vol. 18. - № 3. - P. 521-532.

91. Pasqualini J.R. Estrogen sulfotransferases in breast and endometrial cancers. Ann. N Y. Acad. Sci. 2009. - V. 1155 - P. 88-98.

92. Pasqualini J.R. Breast cancer and steroid metabolizing enzymes: the role of progestogens. // Maturitas. 2009. - V. 1 1. - P. 17-21.

93. Rice L.W. Hormone prevention strategies for breast, endometrial and ovarian cancers. // Gynecol Oncol. 2010. - V. - 118. - № 2. - P. 202-7.

94. Ribeiro F.S., Amorim L.M., de Almeida Simao T., Mendonca G.A., de Moura Gallo C.V., Pinto L.F. CYP19 (TTTA) n polymorphism and breast cancer risk in Brazilian women. // Toxicol Lett. 2006. - V. 164. - № 1. - P. 90-95.

95. Reed M.J., Purohit A., Woo L.W.L., Newman S.P., Potter B.V.L. Steroid Sulfatase: molecular biology, regulation, and inhibition. // Endocrine Rev. -2005.-V. 26-P. 171-202.

96. Stovall D.W., Tanner-Kurtz K., Pinkerton J.V.Tissue-selective estrogen complex bazedoxifene and conjugated estrogens for the treatment of menopausal vasomotor symptoms. // Ginekol Pol. 2009. - V. 80. - № 11. - P. 819-23.

97. Schippers I.J., Kloppenburg M., Snippe L. 9-cis-retinoic acid represses estrogen-induced expression of the very low density apolipoprotein II gene. // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. -V. 105. -№ 2. - P. 175-182.

98. Shanle E.K., Xu W. Endocrine disrupting chemicals targeting estrogen receptor signaling: identification and mechanisms of action // J. Chem. Res. Toxicol. 2011. - V. 24. - № 1. - p. 6-19.

99. Su B., Wong C., Hong Y., Chen S. Growth factor signaling enhances aromatase activity of breast cancer cells via post-transcriptional mechanisms. // Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2011. - V. 123. - № 3-5. - P. 101-8.

100. Sahab Z.J., Man Y.G., Byers S.W., Sang Q.X. Putative biomarkers and targets of estrogen receptor negative human breast cancer. // Int J Mol Sci. 2011. -V. 12. -№7. -P. 4504-21.

101. Santen R.J., Brodie H., Simpson E.R., Siiteri P.K., Brodie A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. // EndocrRev. -2009. V. 30.-№ 4.-P. 343-75.

102. Seymour A.B., Banerjee P., Power A., Milos P.M. SNPs: A human genetic tool for the new millennium. // Annual Reports in Med. Chem. 2003. - V. 38.-P. 249-259.

103. Sergentanis T.N., Economopoulos K.P. Four polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: a meta-analysis. // Breast Cancer Res. Treat. 2009. - V. - 122. - № 2. - P. 459-69.

104. Sergentanis T.N., Economopoulos K.P., Choussein S., Cytochrome P450 1A1 Gene Polymorphisms and Endometrial Cancer Risk: A Meta-Analysis // J. Gynecol. Cancer. -2011.- Vol. 21. - № 2. - P. 323-31.

105. Szylio K., Smolarz B., Romanowicz-Makowska H., Przybylowska K., Lewy J., Kulig B., Merkur L. The risk of endometrial cancer appearance and CYP19 and COMT gene polymorphism. // Pol. Merkur. Lekarski. 2007. - V. 22. -№ 129.-P-208-10.

106. Simon K., Geigl J.B., Pristauz G. Genes beyond BRCA1 and BRCA2 for hereditary breast cancer. // Wien Med Wochenschr. 2010. - V. 160. - № 19-20.-P. 478-82.

107. Sangrajrang S., Sato Y., Sakamoto H., Ohnami S., Laird N.M., Khuhaprema T., Brennan P., Boffetta P., Yoshida T. Genetic polymorphisms of estrogen metabolizing enzyme and breast cancer risk in Thai women // J. Cancer. -2009.-V. 125.-P. 837-843.

108. Saenz Robles M.T., Case A., Chong J.L., Leone G., Pipas J.M. The retinoblastoma tumor suppressor regulates a xenobiotic detoxification pathway.//PLoS. One.-2011.-V. 6.-№ 10.-P. 26019.

109. Sobczuk A., Romanowicz H., Fiks T., Polac I., Smolarz B. The CYP17 and CYP19 gene single nucleotide polymorphism in women with sporadic breast cancer // Pol. J. Pathol. 2009. - V. 60. - № 4. - P. 163-167.

110. Theodoros N. Sergentanis Konstantinos P. Economopoulos polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1 Al) gene and breast cancer risk: a meta-analysis. // Breast Cancer. Res. Treat. 2010. - V.122. - P. - 459-469.

111. Thomas C., Gustafsson J.A. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy. // Nat Rev Cancer. 2011. - V. 11. - № 8. - P. 597-608.

112. Uht R.M., Anderson C.M., Webb P., Kushner P.J. Transcriptional activities of estrogen and glucocorticoid receptors are functionally integrated at the AP-1 response element. // J. Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - № 7. - P. 2900-8.

113. Uslu A., Ogus C., Ozdemir T., Bilgen T., Tosun O., Keser I. The effect of CYP1A2 gene polymorphisms on Theophylline metabolism and chronic obstructive pulmonary disease in Turkish patients.// BMB Rep. 2010. - V. 43. - № 8. - P.530-534.

114. Weigelt B., Hu Z., He X., Livasy C., Carey L.A., Ewend M.G., Glas A.M., Perou C.M., Van't Veer L.J. Molecular portraits and 70-gene prognosis. // Cancer. Res. 2005. - V. 65. - № 20. - P. 9155-8.

115. Walker K., Bratton D.J., Frost C. Premenopausal endogenous oestrogen levels and breast cancer risk: a meta-analysis. // Br. J. Cancer. 2011. - V. 105. -№ 9. - P. 1451-1457.

116. Watanabe J., Harada N., Suemasu K., et al. Arginine-cysteine polymorphism at codon 264 of the human CYP19 gene does not affect aromatase activity. // Pharmacogenetics. 1997. - V. 7. - P. 419-424.

117. Wolin K.Y., Carson K., Colditz G.A. Obesity and cancer. // Oncologist. -2010. V. 15. - № 6. - P. 556-65.

118. Whitlock, J.P. Induction of cytochrome P450 1A1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. - V. 39. - P. 120-132.

119. Warner, M., Gustafsson, J. The role of estrogen receptor beta (ERbeta) in malignant diseases a new potential target for antiproliferative drugs inprevention and treatment of cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010.-V. 396.-P. 63-66.

120. Zhang C., Li J.P., Lv G.Q., Yu X.M., Gu Y.L., Zhou P. Lack of association of SULT1A1 R213H polymorphism with colorectal cancer: a meta-analysis. // P. LoS. One. 2011. - V. 6. - № 6. - P. 19127.

121. Zheng Y., Wang J.J., Sun L., Li H.L. Association between CYP1A1 polymorphism and colorectal cancer risk: a meta-analysis. // Mol. Biol. Rep.2011. DOI: 10.1007/sl 1033-011-1126-2.

122. Yao L., Yu X., Yu L. Lack of significant association between CYP1A1 T3801Cpolymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis involving 25,087 subjects. // Breast Cancer Res. Treat. 2010. - V. 122. - P. 503-507.1. ОТ АВТОРА

123. Автор искренне благодарит доктора биологических наук, профессора Гуляеву Людмилу Федоровну и доктора медицинских наук Войцицкого Владимира Евгеньевича за научное руководство работой.