Полиморфизм генов метаболизма этанола в населении Евразии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Кальина, Нина Ромуальдовна

• Кальина, Нина Ромуальдовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кальина, Нина Ромуальдовна

Список использованных сокращений.

Введение.

1. Обзор литературы

1.1. Метаболизм этанола в организме человека

1.2. Полиморфизм генов метаболизма этанола и номенклатура аллелей.

1.3. Выявление атипичных ферментов метаболизма этанола и кодирующих 13 генов

1.4. Популяционные исследования частот аллелей генов АОНШ и АЫЖ

1.5. Структура гаплотипов локусов АХ)Н и АЬОН

2. Материалы и методы.

2.1. Материалы.

2.2. Методы.

2.2.1. Хранение образцов.

2.2.2. Выделение и хранение препаратов геномной ДНК.

2.2.3. Оценка количества ДНК.

2.2.4. ПЦР-Амплификация.

2. 2.5. Электрофоретический анализ ДНК в ПААГ

2.2.6. Статистический анализ данных.

3. Результаты и обсуждение.

3.3.1. Определение частот аллелей и генотипов гена альдегиддегидрогеназы 37 АЬОН2 *&и487Ьуя (гэ671) в исследуемых популяциях

3.2. Анализ географического распределения частот аллеля АЬБН2*487Ьуз в 42 популяциях мира

3.3. Определение частот аллелей и генотипов гена альдегиддегидрогеназы 44 АВН1В*А^47Шз (гэ 1229984 ) в исследуемых популяциях

3.4. Анализ географического распределения частот аллеля АОН1В*47Ш$ в популяциях мира

3.5. Определение частот аллелей и генотипов по однонуклеотидным 56 полиморфизмам локуса АИН в шести популяциях

3.6. Определение частот пятсайтовых гаплотиов локуса АОН

3.7. Внутрипопуляционная дифференциация по нейтральным 8ТЯ-маркерам

3.8. Сопоставление географического распределения частот аллелей 66 АОН1В*47тя и АЮН2 *504Ьуз и возможные факторы отбора.

Выводы.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов метаболизма этанола в населении Евразии»

Актуальность работы

Потребление алкоголя в России составляет по оценкам экспертов более 14 литров на человека в год. С потреблением алкоголя в России связана повышенная смертность мужчин трудоспособного возраста: от трети до более половины смертей составляют прямые (из-за отравления алкоголем) или непрямые (дорожно-транспортные происшествия в состоянии опьянения, бытовые убийства, самоубийства, травмы, цирроз печени и другие связанные с алкоголем заболевания) алкогольные потери (Немцов, 2001; Андреев и др„ 2008; Leon et al., 2009; Zaridze et al., 2009). Исследование причин сверхвысокого потребления алкоголя и факторов риска формирования алкогольной зависимости имеет высокую социальную и научную значимость. Гены, контролирующие метаболизм алкоголя, влияют на количество потребляемого алкоголя и риск развития алкогольной зависимости. К ним относятся ген алкогольдегидрогеназы ADH1B (прежнее название ADH2) и ген ALDH2, кодирующий митохондриальную альдегиддегидрогеназу.

Протективными в отношении алкоголизма являются аллели этих генов ADHlB*Arg47His и ALDH2*504Lys. К началу данного исследования лишь для нескольких популяций, представляющих население России, были известны частоты аллелей обоих генов, а для русских в отношении частоты протективного аллеля ADHlB*47His были получены противоречивые данные. Противоречивые данные о частотах этого аллеля были получены также и для популяций Ближнего Востока. Для популяций Центральной Азии данные отсутствовали. Характер географического распределения частот аллелей ADHlB*Arg47His и ALDH2*Glu504Lys в ареале между двумя хорошо изученными регионами - Европой и Юго-Восточной Азией -оставался неизвестным. Это определило актуальность исследования частот аллелей указанных генов в популяциях Евразии.

Цели исследования

Целью диссертационной работы явились экспериментальное установление частот аллелей генов алкогольдегидрогеназы АОН1В*А^47№з и альдегиддегидрогеназы АЬБН2 *01и504Ьуз в российских популяциях и анализ географического распределения частот этих аллелей в популяциях Евразии.

Задачи исследования

1. Подобрать оптимальные методы генотипирования полиморфизмов АИНШ 7Шз и АШН2*в1и504Ьуя.

2. Определить генотипы индивидов по изучаемым полиморфизмам в выборках, представляющих популяции Евразии;

3. Установить частоты соответствующих аллелей в изученных популяциях;

4. Провести анализ опубликованных данных о частотах аллелей АОН1В *Аг^4 7IIи АЬОН2 *С1и504Ьу$ и охарактеризовать географическое распределение частот этих аллелей в Евразии.

5. В отдельных выборках провести анализ пятисайтовых гаплотипов (£соМ, НаеIII, (АВН1С*Пе349¥а1), М?/I {АОН1В*Агё47тз), Яза!) для выяснения картины формирования географического распределения частот аллеля АОН1В*А^47Шз в Евразии и определения возможных источниковых популяций.

6. Провести анализ внутрипопуляционной дифференциации носителей аллелей АОН1В*А^47Шз по нейтральным БТЯ-маркерам.

Научная новизна

Впервые установлены частоты протективного в отношении алкоголизма аллеля АЮН2*504Ьуз для 12 этнических групп России, Ближнего и Дальнего Востока и Центральной Азии, всего проанализировано по этому локусу 16 популяций из 14 этнических групп. Установлена северная граница распространения аллеля в Евразии.

Впервые установлены частоты протективного в отношении алкоголизма аллеля ЛИН!В*47Нгз для 14 из 20 изученных этнических групп (27 популяционных выборок России, Ближнего Востока и Центральной Азии). Для 3 этнических групп уточнены ранее опубликованные ошибочные данные.

Определено географическое распределения частот аллелей АОН1В*47Нгз и АЬИН2 *504Ьуя в популяциях Евразии.

В локусе А ОН, кроме функционального полиморфизма АПН1В*47Шя, дополнительно определены генотипы по четырем полиморфным сайтам в популяциях иранцев, русских, коми, казахов и бурят и рассчитаны вероятности пятисайтовых гаплотипов: ЕсоШ, Нае III, (АОН1С*Пе349Уа1), МуЛ

А1)Н1В*А^47Шз), Яяа1 в этих популяциях. На основе распределения частот пятисайтовых гаплотипов выдвинута гипотеза о возможной роли миграций в евразийском степном поясе в формировании современной картины распределения частота аллеля АИШВ *4 7Ш$ в Евразии.

Практическая значимость

Установленные частоты аллелей АВН1В*47Н1я и АЬОН2*5()4Ьу5 важны для исследования роли генетических факторов риска развития алкоголизма и ассоциированных с ним заболеваний в российских популяциях. Знание географического распределения частот аллелей является принципиально важным для исследования фундаментальной проблемы адаптивности аллелей в популяциях человека и выявления факторов отбора.

1. Обзор литературы.

Полиморфизм генов ADH и ALDH и их популяционно-генетические исследования

Потребление алкоголя в России составляет по оценкам экспертов более 14 литров на человека в год. С потребление алкоголя в России связана сверхсмертность мужчин трудоспособного возраста - от трети до более половины смертей составляют прямые (из-за отравления алкоголем) или непрямые (дорожно-транспортные происшествия в состоянии опьянения, бытовые убийства, самоубийства, производственные травмы, цирроз печени и другие связанные с алкоголем заболевания) алкогольные потери [Немцов, 2001; Андреев и др., 2008; Leon et al., 2009; Zaridze et al., 2009]. Исследование причин сверхвысокого потребления алкоголя и факторов риска формирования алкогольной зависимости имеет высокую социальную и научную значимость. Помимо анализа социально-экономических и психологических факторов большое значение имеет исследование генетики алкоголизма, позволяющее понять молекулярные механизмы действия алкоголя и формирования зависимости от него. Как показали близнецовые исследования, исследования приемных детей, исследования детей одной матери от разных отцов, существует значительный вклад наследственной предрасположенности в развитие алкоголизма. Конкордантность близнецов по данному признаку составляет 30-50% (Plomin et al., 1994), и для мужчин выше, чем для женщин. Гены, влияющие на риск развитие алкогольной зависимости, можно разделить на две группы: связанные с метаболизмом алкоголя и связанные с функциями мозга. Для генов первой группы показана четкая ассоциация с алкоголизмом, тогда как для генов второй группы данные довольно противоречивы [Gelernter, Kranzler 2009; Dick et al., 2006; Kuhnke, 2008; Tolstrup et al., 2008; Macgregor et al., 2009].

Заключение диссертации по теме «Генетика», Кальина, Нина Ромуальдовна

Выводы

1. На основе собственных экспериментальных данных о частоте протективного в отношении алкоголизма аллеля АЬОН2 *504Ьуь- (в 16 популяциях, представляющих 14 этнических групп Евразии), дополненных анализом имеющихся литературных данных определено географическое распределение частот этого аллеля в Евразии для 190 популяций. Во всех исследованных популяциях РФ частота этого аллеля не превышает 5%. Таким образом, вклад носительства аллеля АЬБН2*504Ьуз в генетически обусловленное снижение риска развития алкоголизма на популяционном уровне не может быть значительным для населения РФ.

2. На основе собственных и литературных данных определено географическое распределение частот аллеля АПН1В*47Шз для 172 популяций Евразии. Частота встречаемости этого аллеля, обладающего слабым протективным действием в отношении алкоголизма, экспериментально установлена в 27 популяциях, представляющих 20 этнических групп Евразии. Для исследованных популяций РФ частота носителей этого аллеля варьирует от 3-8% для населения европейской части страны до более 35% для коренного населения Южной Сибири и Дальнего Востока. В популяциях с повышенной частотой данного аллеля он может быть эпидемиологически значимым фактором, влияющим на риск развития алкоголизма и ассоциированных с ним заболеваний.

3. В популяциях иранцев, русских, коми-зырян, казахов и бурят на основе экспериментально установленных частот генотипов рассчитаны частоты 5-сайтовых гаплотипов, содержащих аллель АОН1В*47Шз, один из которых (гаплотип 22121), характерен для жителей Ближнего Востока, а другой (гаплотип 22122) характерен для Юго-Восточной Азии. Доля носителей аллеля АОН1В*47Шз в составе гаплотипа 22121 уменьшается от более западных популяций к более восточным, а доля носителей этого аллеля в составе гаплотипа 22122 возрастает. В популяциях русских и коми аллель АВН]В*47Шя представлен в составе обоих гаплотипов примерно в равных долях. На основе соотношения частот гаплотипов в изученных группах выдвинута гипотеза о вкладе миграций вдоль степного пояса Евразии в формирование географического распределения частот аллеля АОН1В *4 7Шя.

4. По частотам аллелей АОН]В*47Ш? и АЬОН2*504Ьуз генов алкогольдегидрогеназы и альдегидцегирогеназы, а следовательно и по особенностям метаболизма этанола, определяемым ферментами, кодируемыми этими генами, русские не отличаются от других народов Европы.

Благодарности

Выражаю благодарность всем добровольцам, согласившимся предоставить биоматериал для исследований, а также коллегам, предоставившим некоторые коллекции ДНК: Харьковскоиу Центру клинической генетики и пренатальной диагностики (дир, - проф Е. Я. Гречанина), д.м.н. С.П.Фещенко (НИИ наследственных и врожденных заболеваний, Минск, Беларусь), проф. М.М.Гараеву (НИИ ЭиМ РАМН), проф. Э.К.Хуснутдиновой (ИБХГ УНЦ РАН), проф. В.А.Степавнову (ИМГ СО РАМН), проф. Е.И.Рогаеву (НЦПЗ РАМН и ИОГен РАН).

Искренне благодарю Олега Владимировича Балановского за ценные советы и помощь в анализе внутрипопуляционной дифференциации по нейтральным ЭТИ.-маркерам, коллектив отдела эволюционной геномики за поддержку и заинтересованное обсуждение экспериментов, Ирину Юрьевну Морозову за помощь в составлении карт географического распределения аллелей, Алексей Васильевича Залесова за помощь в расчетах частот гаплотипов с применением компьютерной программы Аг1ецшпе.

Я искренне благодарна Елене Марковне Меерсон, Нине Борисовне Варшавер, Ирине Вячеславовне Бобрышевой, Андрею Артуровичу Недоспасову, Анастасии Петровне Григоренко, Елене Львовне Арсеньевой, Ирине Георгиевне Ефименко, Андрею Николаевичу Лебедеву, Елене Васильевне Гончаровой, Дмитрию Андреевичу Климову, Михаилу Юрьевичу Скоблову, а также очень многим другим людям, кто в разные годы и при разных обстоятельствах помогал мне сохранять интерес к науке и веру в собственные силы

Хочу поблагодарить руководителя лаборатории анализа генома директора ИОГен РАН чл.-корр. РАН Николая Казимировича Янковского и особенно непосредственного научного руководителя работы Светлану Александровну Боринскую, создавшим условия для выполнения данной работы.

Благодарю за понимание и поддержку моих дочерей Ирину и Александру.

Часть работы выполнена в рамках плановых работ ИОГен РАН по теме «Факторы формирования генофондов популяций: сравнительный анализ финно-угорских и восточно-славянских групп» Подпрограммы «Генофонды и генетическое разнообразие» Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Биологическое разнообразие и ГК № 02.512.11.2231 от «10» июля 2008 «Разработка отечественного набора ДНК-маркеров для ДНК-идентификации человека»

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кальина, Нина Ромуальдовна, 2010 год

1. Вейр, Б. Анализ генетических данных. Пер.с англ. Москва.: Мир,- 1995. 400с.

2. Зольник В.Г., Кершенгольц Б.М.Проблемы современнйо наркологии. — с.115 -120.

3. Козлов А.И. Потребление алкоголя и связанные с алкоголем проблемы у коренного населения Севера России // Наркология.- 2006. Т. 10. - С.22 - 29.

4. Кушнерова Н.Ф. Растительные полифенолы как регуляторы метаболизма этанола и липидов у людей двух этнических групп // Сб. Науч.трудов «Естествознание и гуманизм» под редакцией проф., д.б.н. H.H. Ильинских . Томск, 2006, Т. 3, вып. 1.

5. Курилович С.А., Авксентюк A.B., Сегал Б., Галактионов O.K., Якушенко И.А., Даффи Л. Особенности потребления алкоголя и генотип митохондриальной альдегиддегидрогеназы у коренных мужчин Чукотки. // Вестн. РАМН.- 1994. -V.2. Р.28 - 30.

6. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1994. - 255 с.

7. Маниатис Т., Фрич Э. С. Дж. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. Москва.: Мир.- 1988. 538р.

8. Марусин A.B., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. Полиморфизмгенов алкогольдегидрогеназ в русских популяциях Сибирского региона // Мол.биология. 2004. Т. 38. № 4. С. 625-631.

9. Немцов A.B. Алкогольная смертность в России, 1980-90-е годы. -М., 2001. 60с.

10. Островский Ю.МСадовник М.Н. Пути метаболизма этанола и их роль в развитии алкоголизма. Теоретические основы поиска средств для лечения алкоголизма Москва.- 1984.- 150с.

11. Панин Л.Е. Рациональное питание на Севере основа первичной профилактики // Проблемы современного социального развития народностей Севера. Новосибирск, 1987.

12. Agarwal, D. P.,.Goedde, H. W. Pharmacogenetics of alcohol metabolism and alcoholism // Pharmacogenetics.- 1992. V.2. - P.48 - 62.

13. Ahn, K. S., Abdiev, S., Rahimov, B., Malikov, Y., Bahramov, S., Okada, R., Naito, M., Hamajima, N. Alcohol dehydrogenase IB and Aldehyde dehydrogenase 2 Polymorphisms in Uzbekistan // Asian Pac.J.Cancer Prev.- 2009. V.10. - P.17 - 20.

14. Assanangkornchai, S., Noi-pha, K., Saunders, J. B., Ratanachaiyavong, S. Aldehyde dehydrogenase 2 genotypes, alcohol flushing symptoms and drinking patterns in Thai men //Psychiatry Res.- 1-5-2003. V.l 18. - P.9 - 17.

15. Athari, A., Gohar-Dehi, S., Rostami-Jalilian, M. Determination of definitive and intermediate hosts of cercarial dermatitis-producing agents in northern Iran // Arch.Iran Med.- 2006. V.9. - P.l 1 - 15.

16. Belkovets A, Kurilovich S, Avkenstyuk A, Agarwal DP Alcohol Drinking Habits and Genetic Polymorphism of Alcohol Metabolism Genes in West Siberia // International Journal of Human Genetics.- 2001 P. 165 - 170.

17. Bhaskar, L. V., Thangaraj, K., Osier, M., Reddy, A. G., Rao, A. P., Singh, L., Rao, V. R. Single nucleotide polymorphisms of the ALDH2 gene in six Indian populations // Ann.Hum.Biol.- 2007. V.34. - P.607 - 619.

18. Bonne, B. The Samaritans: a demographic study // Hum.Biol.- 1963. V.35. - P.61 -89.

19. Boom, R., Sol, C. J., Salimans, M. M., Jansen, C. L., Wertheim-van Dillen, P. M., van der Noordaa, J. Rapid and simple method for purification of nucleic acids // J.Clin.Microbiol.- 1990. V.28. - P.495 - 503.

20. Boonyaphiphat, P., Thongsuksai, P., Sriplung, H., Puttawibul, P. Lifestyle habits and genetic susceptibility and the risk of esophageal cancer in the Thai population // Cancer Lett.- 5-12-2002. V. 186. - P. 193 - 199.

21. Cao, X.,.Wu, D. Compare of distributions of gene polymorphisms about alcohol metabolizing-related enzymes in five Chinese nationalities. // Wei Sheng Yan.Jiu.-2002.- V.31.-P.156- 159.

22. Chan, A. W. Racial differences in alcohol sensitivity // Alcohol Alcohol.- 1986. -V.21.-P.93 104.

23. Chen, C. C., Lu, R. B., Chen, Y. C., Wang, M. F„ Chang, Y. C., Li, T. K., Yin, S. J. Interaction between the functional polymorphisms of the alcohol-metabolism genes in protection against alcoholism // Am.J.Hum.Genet.- 1999. V.65. - P.795 - 807.

24. Chen, S. H., Zhang, M., Scott, C. R. Gene frequencies of alcohol dehydrogenase2 and aldehyde dehydrogenase2 in Northwest Coast Amerindians // Hum.Genet.- 1992. -V.89. -P.351 -352.

25. Chen, S. H., Zhang, M., Wang, N. S., Scott, C. R. Gene frequencies of alcohol dehydrogenase2 (ADH2) and aldehyde dehydrogenase2 (ALDH2) in five Chinese minorities // Hum.Genet.- 1994. Y.94. - P.571 - 572.

26. Chen, W. J., Loh, E. W., Hsu, Y. P., Cheng, A. T. Alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase genotypes and alcoholism among Taiwanese aborigines // Biol.Psychiatry.- 15-3-1997. V.41. - P.703 - 709.

27. Crabb, D. W., Edenberg, H. J., Bosron, W. F., Li, T. K. Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant//J.Clin.Invest.- 1989. V.83. - P.314 - 316.

28. Edenberg, H. J. Regulation of the mammalian alcohol dehydrogenase genes // Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.- 2000. V.64. - P.295 - 341.

29. Edenberg, H. J. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants // Alcohol Res.Health.- 2007. V.30. - P.5 -13.

30. Excoffier, L.,.Slatkin, M. Maximum-likelihood estimation of molecular haplotype frequencies in a diploid population // Molecular Biology and Evolution.- 1-9-1995. -V.12.-P.921 -927.

31. Excoffier, L., Laval, G., Schneider, S. Arlequin (version 3.0): An integrated software package for population genetics data analysis // Evol.Bioinform.Online.- 2005. V.l. - P.47 - 50.

32. Fong, W: P., Ho, Y. W., Lee, C. Y., Keung, W. M. Liver alcohol and aldehyde dehydrogenase isozymes in a Chinese population in Hong Kong // Hum.Hered.- 1989. -V.39.-P.185 191.

33. Gelernter, J.,.Kranzler, H. R. Genetics of alcohol dependence // Hum.Genet.- 2009. -V.126.-P.91 -99.

34. Goedde, H. W.,.Agarwal, D. P. Aldehyde dehydrogenase polymorphism: molecular basis and phenotypic relationship to alcohol sensitivity // Alcohol Alcohol Suppl.-1987.-V.l.-P.47-54.

35. Goedde, H. W.,.AgarwaI, D. P. Polymorphism of aldehyde dehydrogenase and alcohol sensitivity // Enzyme.- 1987. V.37. - P.29 - 44.

36. Goedde, H. W., Agarwal, D. P., Fritze, G., Meier-Tackmann, D., Singh, S., Beckmann, G., Bhatia, K., Chen, L. Z., Fang, B., Lisker, R.,. Distribution of ADH2and ALDH2 genotypes in different populations // Hum.Genet.- 1992. V.88. - P.344 -346.

37. Gong, Z., Harada, S., Myo, Thaik Oo, Okubo, T. Investigation for polymorphism of ALDH2 exonl2 in several Asian areas. // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi.-1998.-V.33.-P. 144- 150.

38. Halej TJ.Berndt W.O. Handbook of Toxicology USA.- 1987.

39. Han, Y., Gu, S., Oota, H., Osier, M. V., Pakstis, A. J., Speed, W. C., Kidd, J. R., Kidd, K. K. Evidence of positive selection on a class IADH locus // Am.J.Hum.Genet.- 2007. V.80. - P.441 - 456.

40. Harada, S., Agarwal, D. P., Goedde, H. W. Isozyme variations in acetaldehyde dehydrogenase (e.c.1.2.1.3) in human tissues // Hum.Genet.- 31-10-1978. V.44. -P.181 - 185.

41. Harada, S., Misawa, S., Agarwal, D. P., Goedde, H. W. Liver alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase in the Japanese: isozyme variation and its possible role in alcohol intoxication // Am.J.Hum.Genet.- 1980. V.32. - P.8 - 15.

42. Hasegawa, Y., Higuchi, S., Matsushita, S., Miyaoka, H. Association of a polymorphism of the serotonin IB receptor gene and alcohol dependence with inactive aldehyde dehydrogenase-2 // J.Neural Transm.- 2002. V.109. - P.513 - 521.

43. Hashimoto, T., Uchida, K., Okayama, N., Imate, Y., Suehiro, Y,, Ueyama, Y., Yamashita, H., Hinoda, Y. ALDH2 1510 G/A (Glu487Lys) polymorphism interactionwith age in head and neck squamous cell carcinoma // Tumour.Biol.- 2006. V.27. -. P.334 - 338.

44. Hasin, D., Aharonovich, E., Liu, X., Mamman, Z., Matseoane, K., Carr, L., Li, T. K. Alcohol and ADH2 in Israel: Ashkenazis, Sephardics, and recent Russian immigrants // Am.J.Psychiatry.- 2002. V.159. - P.1432 - 1434.

45. Hsu, L. C., Bendel, R. E., Yoshida, A. Genomic structure of the human mitochondrial aldehyde dehydrogenase gene // Genomics.- 1988. V.2. - P.57 - 65.

46. Ikuta, T., Szeto, S., Yoshida, A. Three human alcohol dehydrogenase subunits: cDNA structure and molecular and evolutionary divergence // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A .-1986,-V.83.-P.634-638.

47. Impraim, C., Wang, G., Yoshida, A. Structural mutation in a major human aldehyde dehydrogenase gene results in loss of enzyme activity // Am.J.Hum.Genet.- 1982. -V.34. P.837 - 841.

48. Isashiki, Y., Tabata, Y., Kamimura, K., Ohba, N. Genotypes of aldehyde dehydrogenase and alcohol dehydrogenase polymorphisms in patients with Leber's hereditary optic neuropathy // Jpn.J.Hum.Genet.- 1997. V.42. - P. 187 - 191.

49. Iwahashi, K., Matsuo, Y., Suwaki, H., Nakamura, K., Ichikawa, Y. CYP2E1 and ALDH2 genotypes and alcohol dependence in Japanese // Alcohol Clin.Exp.Res.-1995.-V.19.-P.564 566.

50. Iwai, N., Tago, N., Yasui, N., Kokubo, Y., Inamoto, N., Tomoike, H., Shioji, K. Genetic analysis of 22 candidate genes for hypertension in the Japanese population // J.Hypertens.- 2004. V.22. - P.l 119 - 1126.

51. Kermekchiev, M. B., Kirilova, L. I., Vail, E. E., Barnes, W. M. Mutants of Taq DNA polymerase resistant to PCR inhibitors allow DNA amplification from whole blood and crude soil samples // Nucleic Acids Res.- 2009. V.37. - P.e40

52. Kim, D. J., Choi, I. G., Park, B. L., Lee, B. C., Ham, B. J., Yoon, S., Bae, J. S., Cheong, H. S., Shin, H. D. Major genetic components underlying alcoholism in Korean population // Hum.Mol.Genet.- 15-3-2008. V.17. - P.854 - 858.

53. Komiya, Y., Nakao, H., Kuroda, Y., Arizono, K., Nakahara, A., Katoh, T. Application of aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) genetic diagnosis in support of decreasing alcohol intake // J.Occup.Health.- 2006. V.48. - P. 161 - 165.

54. Kurilovich, S. A., Jakuschenko, I. A., Egorova, N. G., Avksentyuk, A. V., Trusov, V. B. Flushing response and its role in alcohol disease in Siberian populations // Int.J.Circumpolar.Health.- 1998. V.57 Suppl 1. - P.454 - 458.

55. Lee, K. H., Kwak, B. Y., Kim, J. H., Yoo, S. K., Yum, S. K., Jeong, H. S. Genetic polymorphism of cytochrome P-4502E1 and mitochondrial aldehyde dehydrogenase in a Korean population // Alcohol Clin.Exp.Res.- 1997. V.21. - P.953 - 956.

56. Leon, D. A., Shkolnikov, V. M., McKee, M. Alcohol and Russian mortality: a continuing crisis // Addiction.- 4-8-2009

57. Li, H., Gu, S., Cai, X., Speed, W. C., Pakstis, A. J., Golub, E. I., Kidd, J. R., Kidd, K. K. Ethnic related selection for an ADH Class I variant within East Asia // PLoS.One.2008.-V.3.-P.el881

58. Li, Z. X.,.Xie, G. L. Detection of the twelfth extron(G/A) polymorphism of ALDH2 in Beijin Han people // Chin.J.Modern Med.- 2005457 458 .

59. Long, J. in Liberies D. A. SNPing variation from genomes Meeting report // Genom biol- 12-12-2001. V.3. - P.4001.1 - 4001.4.

60. Luo, H. R., Tu, G. C., Zhang, Y. P. Detection of usual and atypical aldehyde dehydrogenase alleles by mismatch amplification mutation assay // Clin.Chem.Lab Med.- 2001. -V.39. P. 1195 - 1197.

61. Luo, H. R.,.Zhang, Y. P. Aldehyde dehydrogenase (ALDH2) polymorphism and drinking behavior. // Yi.Chuan.- 2004. V.26. - P.263 - 266.

62. Luo, H. R., Israel, Y., Tu, G. C., Eriksson, C. J., Zhang, Y. P. Genetic polymorphism of aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) in a Chinese population: gender, age, culture, and genotypes of ALDH2 // Biochem.Genet.- 2005. V.43. - P.223 - 227.

63. Luo, H. R., Wu, G. S., Pakstis, A. J., Tong, L., Oota, II., Kidd, K. K., Zhang, Y. P. Origin and dispersal of atypical aldehyde dehydrogenase ALDH2487Lys // Gene.-15-4-2009. V.435. - P.96 - 103.

64. Mainville M. Vodka runs through bloodlines. Toronto, Ont.: Toronto Star .- 2004.

65. Mi, S. L., Sun, A. J., Zou, Y. Z., Wang, K. Q., Zhang, Q., Yu, J. Y., Ge, J. B. Association study between ALDH2 polymorphism and long life. // Shanghai Medicine.- 2007. -V. 189 . P.

66. Morata, P., Queipo-Ortuno, M. I., de Dios, Colmenero J. Strategy for optimizing DNA amplification in a peripheral blood PCR assay used for diagnosis of human brucellosis // J.Clin.Microbiol.- 1998. V.36. - P.2443 - 2446.

67. Muramatsu, T., Wang, Z. C., Fang, Y. R., Hu, K. B., Yan, H., Yamada, K., Higuchi, S., Harada, S., Kono, H. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai. // Hum.Genet.- 1995. V.96. -P.151 - 154.

68. Neumark, Y. D., Friedlander, Y., Thomasson, H. R., Li, T. K. Association of the ADH2*2 allele with reduced ethanol consumption in Jewish men in Israel: a pilot study // J.Stud.Alcohol.- 1998. V.59. - P. 133 - 139.

69. Ning, Y. G., Xie, Y, Sun, M., Yang, T. L., Zhou, H. Y. Relationship between genie polymorphism of ALDH2 and alcoholic cardiomyopathy // China J.Mod.Med.- 2005. -V.15.-P.2776-2779.

70. Ohmae, H., Iwanaga, Y., Nara, T., Matsuda, H., Yasuraoka, K. Biological characteristics and control of intermediate snail host of Schistosoma japonicum // Parasitol.Int.- 2003. V.52. - P.409 - 417.

71. Ohsawa, I., Kamino, K., Nagasaka, K., Ando, F., Niino, N., Shimokata, H., Ohta, S. Genetic deficiency of a mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases serum lipidperoxides in community-dwelling females // J.Hum.Genet.- 2003. V.48. - P.404 -409.

72. Okamoto, K., Murawaki, Y., Yuasa, And, I, Kawasaki, H. Effect of ALDH2 and CYP2E1 gene polymorphisms on drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers // Alcohol Clin.Exp.Res.- 2001. V.25. - P.19S - 23S.

73. Oota, H., Dunn, C. W., Speed, W. C., Pakstis, A. J., Palmatier, M. A., Kidd, J. R., Kidd, K. K. Conservative evolution in duplicated genes of the primate Class IADH cluster // Gene.- 1-5-2007. V.392. - P.64 - 76.

74. Osier, M., Pakstis, A. J., Kidd, J. R., Lee, J. F., Yin, S. J., Ko, H. C., Edenberg, H. J., Lu, R. B., Kidd, K. K. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism // Am. J.Hum.Genet.- 1999. V.64. - P.l 147 - 1157.

75. Ostrer, H. A genetic profile of contemporary Jewish populations // Nat.Rev.Genet.-2001.-V.2.-P.891 898.

76. Ott, J. EH programm.- http://linkage.rockefeller.edu/ott/eh.htm

77. Peng, G. S.,.Yin, S. J. Effect of the allelic variants of aldehyde dehydrogenase ALDH2*2 and alcohol dehydrogenase ADH1B*2 on blood acetaldehyde concentrations // Hum.Genomics.- 2009. V.3. - P.121 - 127.

78. Peng, Y., Shi, H., Qi, X. B., Xiao, C. J., Zhong, H., Ma, R. L., Su, B. The ADH1B Arg47His polymorphism in east Asian populations and expansion of rice domestication in history // BMC.Evol.Biol.- 2010. V.10. - P. 15

79. Peterson, R. J., Goldman, D., Long, J. C. Effects of worldwide population subdivision on ALDH2 linkage disequilibrium // Genome Res.- 1999. V.9. - P.844 - 852.

80. Promin,.et al. I I Science.- 1994. V.264. - P. 1733 - 1739.

81. Rao, V. R., Bhaskar, L. V., Annapurna, C., Reddy, A. G., Thangaraj, K., Rao, A. P., Singh, L. Single nucleotide polymorphisms in alcohol dehydrogenase genes among some Indian populations // Am.J.Hum.Biol.- 2007. V.19. - P.338 - 344.

82. Roychoudhury, A. K.Nei, M. Human Polymorphic Genes: World Distribution. New York.: Oxford Univ. Press.- 1988.

83. Sambrook J, Russell D Molecular cloning: A laboratory manual.-. V.3. - P.l - 2222.

84. Segal, B. ADH and ALDH polymorphisms among Alaska Natives entering treatment for alcoholism // Alaska Med.- 1999. V.41. - P.9 - 12, 23.

85. Shenoi, S. D., Davis, S. V., Rao, S., Rao, G., Nair, S. Dermatoses among paddy field workers—a descriptive, cross-sectional pilot study // Indian

86. J.Dermatol.Venereol.Leprol.- 2005. V.71. - P.254 - 258.

87. Smith, M., Hopkinson, D. A., Harris, H. Alcohol dehydrogenase isozymes in adult human stomach and liver: evidence for activity of the ADH 3 locus // Ann.Hum.Genet.- 1972. V.35. - P.243 - 253.

88. Smith, M., Hopkinson, D. A., Harris, H. Studies on the properties of the human alcohol dehydrogenase isozymes determined by the different loci ADH1, ADH2, ADH3 // Ann.Hum.Genet.- 1973. V.37. - P.49 - 67.

89. Smith, M., Hopkinson, D. A., Harris, H. Studies on the subunit structure and molecular size of the human alcohol dehydrogenase isozymes determined by the different loci, ADH1, ADH2, and ADH3 // Ann.Hum.Genet.- 1973. V.36. - P.401 -414.

90. Stamatoyannopoulos, G., Chen, S. H., Fukui, M. Liver alcohol dehydrogenase in Japanese: high population frequency of atypical form and its possible role in alcohol sensitivity //Am.J.Hum.Genet.- 1975. V.27. - P.789 -796.

91. Stepanov V.A., Melnikov A.V., Lash-Zavada A.Yu., Kharkov V.N, Tyazhelova T.V., Zhukova O.V., Schneider Y, Shil'nikova I., Rybakova A., Yankovsky N Genetic variability of 15 autosomal STR loci in Russian populations // Legal Medicine.- (In press)

92. Takeshita, Т., Morimoto, К., Мао, X., Hashimoto, Т., Furuyama, J. Characterization of the three genotypes of low Km aldehyde dehydrogenase in a Japanese population // Hum.Genet.- 1994. V.94. - P.217 - 223.

93. Tanabe, H., Ohhira, M., Ohtsubo, Т., Watari, J., Yokota, K., Kohgo, Y. Genetic polymorphism of aldehyde dehydrogenase 2 in patients with upper aerodigestive tract cancer//Alcohol Clin.Exp.Res.- 1999. V.23. - P.17S - 20S.

94. Tanaka, F., Shiratori, Y., Yokosuka, O., Imazeki, F., Tsukada, Y., Omata, M. High incidence of ADH2*1/ALDH2*1 genes among Japanese alcohol dependents and patients with alcoholic liver disease // Hepatology.- 1996. V.23. - P.234 - 239.

95. Thomas M.G., Skorecki K., Ben-Amid H., Parfitt Т., Bradman N., Goldstein D.B. Origins of Old Testament priests //Nature.- 1998138 140.

96. Thomas, M. G., Weale, M. E., Jones, A. L., Richards, M., Smith, A., Redhead, N., Torroni, A., Scozzari, R., Gratrix, F., Tarekegn, A., Wilson, J. F., Capelli, C.,

97. Bradman, N., Goldstein, D. B. Founding mothers of Jewish communities: geographically separated Jewish groups were independently founded by very few female ancestors // Am.J.Hum.Genet.- 2002. V.70. - P. 1411 - 1420.

98. Thomasson, H. R., Khartonik, A. M., Avksentyuk, A., Duffy, L. K., Segal, B., Li, T. K. Alcohol and aldehyde dehydrogenase frequencies in Eskimo, Native American and Siberian peoples. // Alcohol.Clin.Exp.Res.- 1992. V.16. - P.506 - 605.

99. Thomasson, H. R., Zeng, D., Mai, K., McGarvey, S., Deka, R., Li, T. K. Population distribution of ADH and ALDH2 alleles // Alcohol.Clin.Exp.Res.- 1994. V. 18. - P.

100. Tolstrup, J. S., Nordestgaard, B. G., Rasmussen, S., Tybjaerg-Hansen, A., Gronbaek, M. Alcoholism and alcohol drinking habits predicted from alcohol dehydrogenase genes // Pharmacogenomics.J.- 2008. V.8. - P.220 - 227.

101. Wall, T. L., Peterson, C. M., Peterson, K. P., Johnson, M. L., Thomasson, H. R., Cole, M., Ehlers, C. L. Alcohol metabolism in Asian-American men with genetic polymorphisms of aldehyde dehydrogenase // Ann.Intern.Med.- 1-9-1997. V.127. -P.376 - 379.

102. Wall, T. L., Horn, S. M., Johnson, M. L., Smith, T. L., Carr, L. G. Hangover symptoms in Asian Americans with variations in the aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene // J.Stud.Alcohol.- 2000. V.61. - P. 13 - 17.

103. Wolff, P. H. Ethnic differences in alcohol sensitivity // Science.- 28-1-1972. V.175. p. 449 450.

104. Wolff, P. H. Vasomotor sensitivity to alcohol in diverse Mongoloid populations // Am.J.Hum.Genet.- 1973. V.25. - P.193 - 199.

105. Wu, G. S., Luo, H. R., Zhang, Y. P. Genetic Polymorphism of Aldehyde Dehydrogenase (ALDH2) in Chinese Populations. // The American Society of Human Genetics 57th Annual Meeting.San Diego, California, October 23-27,2007.No.20594/1299.- 2007

106. Xu, K., Liu, X. H., Nagarajan, S., Gu, X. Y., Goldman, D. Relationship of the delta-opioid receptor gene to heroin abuse in a large Chinese case/control sample //

107. Am.J.Med.Genet.- 1-6-2002. V.l 10. - P.45 - 50.

108. Yamada, Y., Sun, F., Tsuritani, I., Honda, R. Genetic differences in ethanol metabolizing enzymes and blood pressure in Japanese alcohol consumers // J.Hum.Hypertens.- 2002. V.16. - P.479 - 486.

109. Yamaguchi, J., Hasegawa, Y., Kawasaki, M., Masui, T., Kanoh, T., Ishiguro, N., Hamajima, N. ALDH2 polymorphisms and bone mineral density in an elderly Japanese population // Osteoporos.Int.- 2006. V.17. - P.908 - 913.

110. Yan, M., Zhu, K. X., Meng, F. L., Wang, H. J., Wu, M. L. Relationship between ALDH gene polymorphism and alcoholic liver diseases. // Zhonghua Gan Zang.Bing.Za Zhi.- 2003. V.l 1. - P.654 - 656.

111. Yasuoka, J.,.Levins, R. Ecology of vector mosquitoes in Sri Lanka—suggestions for future mosquito control in rice ecosystems // Southeast Asian J.Trop.Med.Public Health.- 2007. V.38. - P.646 - 657.

112. Yoshida, A. Differences in the isozymes involved in alcohol metabolism between Caucasians and orientals // Isozymes.Curr.Top.Biol.Med.Res.- 1983. V.8. - P.245 -261.

113. Yu, C., Li, Y., Chen, W., Yue, M. Genotype of ethanol metabolizing enzyme genes by oligonucleotide microarray in alcoholic liver disease in Chinese people // Chin Med.J.(Engl.).- 2002. V.l 15. - P. 1085 - 1087.

114. Zhang, Z. M., Liu, C. Z., Bian, J. C., Tang, B. M., Jiang, F., Wang, Q. J., Wang, Q. M., Zhu, X., Shen, F. M. Studies of genetic polymorphisms of ADH2 and ALDH2 among the Han population in Luoyang China. // Yi.Chuan.- 2002. V.24. - P.532 -536.