Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Русакова, Ольга Сергеевна

• Русакова, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Русакова, Ольга Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Генетический полиморфизм алкоголь-метаболизирующих 9 ферментов и алкогольная болезнь печени.

1.1.1. Этапы метаболизма этанола.

1.1.2. Алкоголь-метаболизирующие ферменты, их свойства и гены.

1.1.3. Распространение аллельных вариантов генов алкогольокисляющих ферментов в различных популяциях.

1.1.4. Роль генетического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в формировании алкогольной болезни печени.

1.2. Ангиотензиноген и его роль в развитии алкогольного поражения печени.

1.2.1. Фиброгенез и ангиотензин И.

1.2.2. Алкогольная мотивация и ангиотензиноген.

1.2.3. Уровни различных фракций ангиотензиногена при хронических заболеваниях печени. Регуляция синтеза ангиотензиногена.

1.2.4. Структура гена ангиотензиногена.

1.2.5. Полиморфизм гена ангиотензиногена в различных популяциях.

1.2.6. Полиморфизм гена ангиотензиногена при хронических заболевания печени.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1.1. Распределение частот аллелей и генотипов АДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

3.1.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов алкогольдегидрогеназы 2. 59 3.2.1. Распределение частот аллелей и генотипов АлДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

3.3.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена ангиотензиногена Т174М у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

3.3.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов гена ангиотензиногена Т174М.

3.4.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена ангиотензиногена М235Т у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

3.4.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов гена ангиотензиногена М235Т.

3.5.1. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2- 1/1и ангиотнезиногена Т174М.

3.5.2. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2 1/2и ангиотнезиногена Т174М.

Клинические примеры

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

4.1. Злоупотребление алкоголем и полиморфизм ангиотензиногена.

4.2. Алкогольный цирроз печени и ангиотензиногена и алкогольдегидрогеназы2.

4.3. Злоупотребление алкоголем и алкогольдегидрогеназы2. печени и полиморфизм гена полиморфизм гена

4.4. Алкогольный цирроз алкого льдегидрогеназы2. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена»

Актуальность темы

Алкоголь является второй по частоте причиной развития хронического диффузного поражения печени после вирусов гепатита В и С. Алкогольная болезнь печени включает алкогольный стеатоз, алкогольный фиброз, алкогольный гепатит (острый и хронический), алкогольный цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Широко известно, что не у всех злоупотребляющих алкоголем лиц развивают тяжелые поражения печени. Алкогольный цирроз печени развивается только у 8-10% интенсивно пьющих людей, даже при употреблении алкоголя длительно в сверхвысоких дозах [37, 43, 76].

За последние 40 лет общее число больных с циррозом печени увеличилось в 4 раза [36]. Доля алкогольных циррозов повысилась с 20,2 до 41,5%, что возможно связано с увеличением потребления в стране алкоголя в расчете на одного человека в год: с 3 л (1946 г.) до 21 л. (1999г.) [37].

Факторами риска формирования алкогольной болезни печени являются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алкоголем, женский пол, скорость метаболизма этанола в печени, сопутствующие болезни, профессиональные вредности, генетически обусловленная чувствительность к алкоголю и др.

Актуальность изучения генетических факторов в настоящее время возрастает, поскольку тенденций к снижению потреблений алкоголя в мировом масштабе, не происходит.

Среди генетических факторов, влияющих на формирование алкогольного поражения печени, главными генами кандидатами повышенного риска алкогольной болезни печени считаются гены алкогольметаболизирующих ферментов, в частности аллельные формы алкоголь- и альдегиддегидрогеназ (АДГ 2 и АлДГ 2) [71, 72, 92, 154]. Эти ферменты строго специфичны для алкоголя. Существуют аллельные изоформы этих ферментов, обладающие по данным экспериментов in vitro различной скоростью окисления этанола и ацетальдегида, который играет важную роль в специфическом поражении печени. В тоже время, у лиц с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов и даже у близнецов скорость накопления ацетальдегида может варьировать [76]. Результаты исследований проблемы влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение и прогноз алкогольной болезни печени достаточно противоречивы, а сама проблема требует дальнейшего изучения.

Накапливается все больше данных о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии алкоголизма и его органных осложнений. В эксперименте на животных получены данные о зависимости потребления алкоголя от уровня ангиотензиногена (АГТ) [17]. Кроме того, ангиотензин II (AT II), основной продукт процессинга ангиотензиногена, обладает профиброгенным эффектом, в том числе и в печени [80]. AT II - это цитокин, имеющий не только вазоконстрикторные свойства. Он является стимулятором синтеза коллагена звездчатыми клетками печени [46, 48, 51]. Активно изучается влияние аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена на скорость прогрессирования фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией [137]. Работ по изучению генетического полиморфизма гена ангиотензиногена в рамках алкогольной болезни печени не проводилось.

Таким образом, изучение роли компонентов ренин-ангиотензиновой и алкоголь-окисляющей систем в формировании алкогольного цирроза печени является актуальным и представляет научно-практический интерес.

Цель исследования:

Изучить взаимосвязь генетического полиморфизма ангиотензиногена, алкогольокисляющих ферментов (АДГ2, АлДГ2) и алкогольного цирроза печени.

Задачи исследования:

1. Исследовать генетический полиморфизм генов АГТ (Т174М, М235Т), АДГ2, АлДГ2 в московской популяции, у больных с алкоголизмом без цирроза и с алкогольным циррозом печени.

2. Выявить особенности клинико-лабораторной картины декомпенсированных циррозов печени при различных генотипах изучаемых ферментов.

3. Исследовать сочетания аллельного полиморфизма генов ангиотензиногена, АДГ2 и АлДГ2 у больных с тяжелым алкогольным поражением печени.

Научная новизна.

Впервые при исследовании генетического полиморфизма гена ангиотензиногена, у пациентов злоупотребляющих алкоголем (алкогольная зависимость и алкогольный цирроз печени), установлено, что аллель М гена АГТ Т174М встречается достоверно чаще, чем в популяции. Полиморфизм гена ангиотензиногена в 235 позиции не влияет на становление алкогольной зависимости и формирование цирроза печени.

Впервые при исследовании аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т установлено, что у пациентов с алкогольным циррозом печени с гомозиготным генотипом ММ достоверно чаще поводом для госпитализации являлась атака острого алкогольного гепатита и более выраженная гипербилирубинемия, по сравнению с ТТ генотипом.

Впервые при применение полигенного подхода к изучению течения алкогольного цирроза печени, включающий три гена-кандидата, колирующих синтез АДГ2, АлДГ2 и ангиотензиногена, показано сочетанное влияние полиморфизма генов алкогольокисляющих ферментов и ангиотензиногена на течение и клиническую картину алкогольного цирроза печени. Полиморфизм АГТ Т174М имеет существенное значение для группы больных с генотипом АДГ 2 1/1. Так, у больных с ТТ генотипом наблюдается более частое развитие желудочно-кишечного кровотечения, а также более выраженные признаки воспалительного синдрома (ACT, СОЭ) и активности гамма-ГТ, по сравнению с группой пациентов, имеющих генотипы АДГ2 1/1 и ТМ гена ангиотензиногена М174Т. В тоже время, полиморфизм ангиотензиногена Т174М не оказывал значительного влияния на популяцию больных с гетерозиготным генотипом АДГ2 'А

В полигенной ассоциации изучаемых ферментов, влияющих на риск развития цирроза печени, роль генотипов АлДГ2 незначительна в связи с высокой гомогенностью московской популяции по аллелю АлДГ2-1.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволят установить связь полиморфных маркеров генов алкогольдегидрогеназы 2 и ангиотензиногена с формированием алкоголизма и его органных осложнений, а так же создать базу для разработки диагностических методов прогнозирования развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Русакова, Ольга Сергеевна

выводы

1. У злоупотребляющих алкоголем лиц (алкогольная зависимость, алкогольный цирроз печени) аллель М гена ангиотензиногена (Т174М) встречается достоверно чаще, чем в популяции.

2. У пациентов с алкогольным циррозом печени и гомозиготным генотипом ТТ гена ангиотензиногена Т174М более высокая активность гамма-ГТ по сравнению с гетерозиготами ТМ. При этом аллельный полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М не влияет на клиническую картину алкогольного цирроза печени.

3. У пациентов циррозом печени, с гомозиготным генотипом по аллелю М гена ангиотензиногена М235Т достоверно чаще поводом для госпитализации является атака острого алкогольного гепатита и более выраженная гипербилирубинемия по сравнению с ТТ генотипом. Однако его полиморфизм не оказывает влияния на становление алкогольной зависимости и формирование алкогольного цирроза печени.

4. У пациентов с алкогольным циррозом печени при сочетании генотипов АДГ2 1/1 и ТТ ангиотензиногена Т174М наблюдается повышение уровня аспарагиновой аминотрансферазы, ускорение СОЭ, активности гамма-ГТ, а так же более частое развитие желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с носителями АДГ2 1/1 и ТМ ангиотензиногена Т174М.

Практические рекомендации

Полученные результаты позволят установить связь аллельных вариантов генов ангиотензиногена и алкогольдегидрогеназы 2 с формированием алкоголизма и его органных осложнений, а так же создать базу для разработки диагностических методов прогнозирования развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени.

Можно рекомендовать дальнейшее исследование влияния полиморфизма генов АДГ2, ангиотензиногена Т174М на риск развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с алкогольным циррозом печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Русакова, Ольга Сергеевна, 2006 год

1. Алкогольная болезнь. Под ред. B.C. Моисеева. М.:изд. УДН, 1990. -128 с.

2. Алимова С. В. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкоголокисляющих ферментов: Автореф. дисс. на соискание учен, степени к. м. н. М., 2005. - 18 с.

3. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции). // Клиническая фармакология и терапия. -1996.-N1-C. 14-19.

4. Веденникова А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетические аспекты алкогольной болезни печени. Результаты исследования. // Тезисы Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня». М. - 2005. - С.57.

5. Гармаш И. В. Алкогольный цирроз печечни: роли генотипа алкогольдегидрогеназы 2 и вирусов гепатита В и С. Автореф. дисс. на соискание учен, степени к. м. н. М., 2002. - 18 с.

6. Долгов В.В., Козлов А. В., Раков С. С. Лабороторная энзимология. -СПб.: «Витал Диагностике СПб», 2002. 160 с.

7. Игнатова Т. М., Абдуллаев С. М., Северов М. В. Факторы прогрессирования хронического гепатита С. // Гепатологический форум. -2005.-№1.-С. 11-16.

8. Караулова Ю. Л. Клинико-генетические детерминанты чувствительности/устойчивости гипертрофии левого желудочка кантигепертензивной терапии. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М.б 2001. - 148 с.

9. Ю.Карпов Р. С., Пузырев К. В., Степанов В. А. с соавт. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка // Артериальная гипертензия. 1999. - том 5. - С.54.

10. П.Келешева JI. Ф. Ренин-ангиотензиновая система в механизмах алкогольной мотивации: Автореф. дисс. на соискание учен, степени д. м. н.-М., 1993.-43 с.

11. Комисарова Н. В., Толпыго С. М., Полынцев Ю. В. и др. Биохимические и функциональные изменения при иммунизации крыс ангиотензинном II // Бюлл. Эксп. Биол. И мед. 1989. - Т. 105, № 8. - С. 181-185.

12. Климов П. К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы. JL: Наука, 1986. 256 с.

13. М.Косянкова Т. В., Еремина Е. Р., Пузырев В. П., Салюков В. Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях. // Генетика человека. 2000. - Т.36. - №3. - С.367-370.

14. Котов А. В., Толпыго С. М., Певцова Е. И., Обухова М. Ф. Белково-пептидные комплексы ангиотензинов в механизмах мотивации жажды // Рос. физиол. Журн. Им. И. М. Сеченова. 2002. - Т. 88, № 6. - С. 686698.

15. Котов А. В., Толпыго С. М., Певцова Е. И., Обухова М. Ф. Белково-пептидные комплексы в механизмах врожденных и приобретенных форм поведения // Вестник РАМН. 2001. № 4. - С. 36-43.

16. Котов А. В., Толпыго С. М., Певцова Е. И., Обухова М. Ф. Алкогольная мотивации у крыс: дифференцированное участие ангиотензинов. // Экспериментальная наркология. 2004. - № 6. - С.37-44.

17. Курилович С.А., Авксентюк А.В., Сегал и др. Молекулярно-генетические исследования в популяции коренных жителей Чукотки // Вести РАМН, 1994. N2. - С. 28-30.3

18. Маевская М. В. Патогенез алкогольной болезни печени и роль генетической предросположенности в ее развитии. // Клинические перспективы гастроэнтералогии, гепатологии. 2004. - №5. - С. 2-10.

19. Минушкина JI.O. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония // Новости кардиологии, русский медицинский сервер, 2000, 6 стр.

20. Моисеев B.C., Огурцов П.П. Алкогольная болезнь: патогенетические, клинические, диагностические аспекты. // Терапевтический архив. -1997.-N12.-С. 81-92.

21. Мухин А.С., Лебедев С.П., Лопаткина Т.Н. Клинические маски алкогольного цирроза печени. // Терапевтический архив. 1977. - № 2. -С.69 - 74.

22. Мухин А.С. Этиологическая идентификация алкогольного цирроза печени. // Клиническая медицина. 1978. - № 3. - С.108-112.

23. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: дис. д-ра мед.наук. М; 1980 - 324 с.

24. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы. // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ 1997. N 4. - С. 1-3.

25. Мухин Н. А., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев С. В. Этиотропная терапия цирроза печени. // 2006. Т. 15, №1. - С. 24-31.

26. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Гогова Л. М., Сторожаков Г. И. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени. // Гепатологический форум. 2005. - № 4. - С. 8-11.

27. Сергеева Т. В. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом: Диссертация на соискание учен, степени к. м. н. М., 2000. - 142 с.

28. Таболин В. А., Курбатова Л.А., Неудахин Е.В. Клинико-иммунологические особенности алкогольного синдрома плода. // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ 1999. — №3.-С. 19-24.

29. Толпыго С. М., Елистратова И. А., Певцова Е. И. и др. Особенности физиологических реакций при длительной иммунизации крыс белковыми конъюгатами ангиотензина II // Бюлл. Эксп. Биол. И мед. -1990. Т 110, № 12. - С. 563-565.

30. Ткаченко В.В., Пащенков С.З. О некоторых молекулярно-биологических и генетических аспектах алкоголизма. М.: Обзор ВНИИМИ, 1981. -156 с.

31. Толпыго С. М. Конъюгированные формы ангиотензина-Н и -эндорфина в системной организации целенаправленного поведения // Вестник РАМН. 1999. - № 6. - С. 52-56.

32. Хазанов А.И., Некрасова Н.Н. Показатели летальности у больных циррозом печени различной этиологии при наблюдении в течение 4,5 лет. // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол . 2001. - Т 11. - № 1.-С.29.

33. Хазанов А.И. Тяжелые алкогольные поражения печени в ряду других алкогольных висцеропатий. // Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол . 2002. - Т 12. - N 1. - С 32.

34. Хазанов А.И. О гепатотоксических дозах алкоголя. // Рос. Журн. ' Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол . 2002. - Т XII (1). - С. 38.

35. Хазанов А. И. Алкогольная болезнь печени // Врач, 2002. №10. - 5-6. 39.Чистяков Д. А., Туракулов Р. И., Моисеев В. С., Носиков В. В.

36. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М: изд ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 1999. - 859 с.

37. Albanis Е., Fridman S. Hepatic fibrosis: pathogenesis and principles of therapy. Clin. Liver Dis., 2001. -N 5. Vol. 2. - P. 315-334

38. Baik S. K., Park D. H., Kim M. Y., Choi Y. J., Kim H. Captopril reduced portal pressure effectively in portal hypertensive patients with low portal venous velocity. 2003. - Vol. 38, N 12. - P. 1150-1154.

39. Bataller R., North К. E., Brenner D. A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. // Hepatology. 2003. - Vol. 37. №3.-P. 493-503.

40. Bataller R., et al. Activated human hepatic stellate cell express the renninangiotensin system and synthesize angiotensin II. 11 Gastroenterology. 2003. -Vol. 125.-P. 117-125.

41. Bataller R., et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cell. // Gastroenterology. Vol 118. - P.1149-1156.

42. Bataller R., et al. Prolonger infusion of angiotensin II into normal rat induces stellate cell activation and proinflammatory events in liver. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. - Vol. 285. -P G642-G651.

43. Ben-Ari E. Т., Garrison J. C. Regulation of angiotensinogen mRNA accumulation in rat hepatocytes. // Am J. Physiol. 1988. - Jul: 255 (lPt): E70-9.

44. Borras E., Coutelle C., Rosell A et al. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in Europeans: the ADH2-2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH3-1. // Hepatology. N. 31. - P. 984989.

45. Brugada R., Kelsoy W., Lechin M. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Investig. Med. 1997. - Vol. 45. - P.542-551.

46. Brunt W. J., Kew M. C., Scheuer P.J. et al. Studies in alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns to natural history // Gut. 1974. -Vol. 15.-P. 52-58.

47. Carr L. G., Hartleroad J. Y., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450 IIE1 locus is not assotioted with alcoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. - Vol. 19, N1.-P. 182-184.

48. Casini A, et al. Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide. Hepatology. 1997;25:361-367.

49. Caulfield M., Lavender P., Farrakk M. Et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // New Engl. J. Med. 1994. - V. 330. - P. 1629-1633.

50. Chao Y. C., Liou S. R., Chung Y. Y et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase and alcoholic cirrhosis in Chinese patients. // Hepatology. 1994. - N 19. - P 360-366.

51. Chao Y., Young Т. H., Tang H. S et al. Alcoholism and alcoholic organ damage and genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in Chinese patients. // 1997. -N. 22 P. 1409-1414.

52. Chen S.H., Zhang M., C.R. Scott C.R. ADH2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hum. Genet. 1992 - Vol. 89. - P. 351-352.

53. Chen W.J., Loh E.-W., Hsu Y.P.P. et al. Alcohol-metabolizing genes and alcoholism among Taiwanese Han men. // Br. J. Psychiatry. 1996. - Vol. 168. - P.762-767.

54. Chen Y.-C., Fan J.-H., Edenberg HJ. et al. Polymorphism of ADH and ALDH genes among four ethnic groups in China and effects upon the risk for alcoholism. // Alcohol Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21. - P. 1272-1277.

55. Cheng K. W., Friesen H. F. Isolation and characterization of human neurophysin // J. Clin. Endocrinol. 1972. - Vol. 34. - P. 165-168.

56. Ceni E., Galli A., Casini A. Genetic, alcohol, and cirrhosis. // Annals of Intenal Medicine. 1997. -N126. - P. 1000.

57. Corvol P., Jeunemaitre X. Molecular Genetics of Human Hypertension: Role of Angiotensinogen. // J. Endocrine Society. 1997. - Vol.18. - №5. - P. 662-677.

58. Couzigou P., Fleury В., Groppi A. et al. Genotyping study of alcohol dehydrogenase class I polymorphism in French patients with alcoholic cirrhosis. // J. Alcohol and Alcoholism. -1990. N 25. - H.625-626.

59. Couzigou P., Fleury В., Groppi A. et al. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol related diseases // Adv. Exp. Med. Biol. - 1991.- Vol. 284. - P. 263-270.

60. Day C. P., Bashir R., James O. F. W. et al. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol-relatedend-organ damage // Hepatology. 1991. -Vol. 13.-P. 798-801.

61. Day C. P., James O. F.W., Bassendine M. F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. 1993.-Vol. 18.-P. 230-232.

62. Day C.P., Bashir R., James O. F. W. et al. Polymorphysme ADH 2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hepatology. 1991. - Vol 14, P. 798-801.

63. Dixon J.B., Bhathal P.S., Jonsson J.R., Dixon A.F., Powell E.E et al. Pro-fibrotic polymorphisms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese. // Hepatology. 2003. - Vol.39. - C. 967-971.

64. Dracopoli N. C., O'Connel P., Eisner Т. I. et al. The СЕРН consortium linkage map of human chromosome 1. // Genomics. № 9. - P. 689-700.

65. Ethanol and the Liver Mechanisns and Mana gement // Ed. By D. I. N. Sherman, V. Preedy, R. R. Watson. N. Y.: Taylor & Francis, 2002. - 689 p.

66. Fernandez-Llama P., Poch E., Oriola J. et al. Angiotensinogen Gene M235T and T174M Polymorphism in Essential Hypertension // Am. J. Hypertens. 1998.-Vol. 11.-P. 439-444.

67. Fitts D. A., Hoon R. G. Ethanol induced changes in plasmaproteins, angiotenis II, and salt appetite in rats // Behav. Neurosci. - 1993. - Vol. 107. N2.-P. 345-399.

68. Friedman S.I., Cytokines and fibrogenesis. // Simin Liver Dis. 1999. - Vol. 19.-P. 129-140.

69. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. et al. Distribution of ADH2 and ALDH 2 genotypes in different population. // Hum. Genet. 1992. - Vol. 88. -P. 344-346.

70. Gaillard T. Clauser E., Corvol P. Structure of human angiotensinogen gene // ' DNA. 1989. - № 8. - P. 87-99.

71. Giallard-Sanchez I, Matteri MG, Clauser E. Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq42:the same region as human renin gene. // Hum Genet 1990. Vol. - 84. - P. 341-343.

72. Gibbons G. H., Pratt R. E., Dzau V. J. Vascular smooth muscle cell hypertrophy vs hyperplasia: autocrine transforming growth factor-(3 1 expression determines growth responses to angiotensin II. // Clin. Invest. — 1992.-Vol. 80. -P.456-461.

73. Gluud C., Chistoffersen P., Eriksen J. Influence of ethanol on development of hyperplastic nodules in alcoholic men with micronodular cirrhosis. Gastroenterologu. 1999. Vol. 93. -P.256-260.

74. Grove J., Brown A. S., Daly А. К et al. The Rsal polymorphism of CYP2E1 and susceptibility to alcoholic liver disease in alcohol dehydrogenases . genotype. // Phamacogenetics. 1998. - N. 8 - P.335-342.

75. Harada S., Agarwal D.P., Goedde H.W. et al. Possible protective role against alcoholism for aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency in Japan. // Lancet. 1982. - Vol. 2. - P. 827.

76. Harada S., Agarwal D.P., Goedde H.W. et al. Aldehyde dehydrogenase isozyme variation and alcoholism in Japan. // Pharmacol Biochem Behav. -1983.-Vol. 18. -P.151-153.

77. Harada S., Agarwal D.P., Goedde H.W. Aldehyde dehydrogenase polymorphysme and alcohol metabolism in alcoholics. // Alcohol. 1985. -Vol. 2.-P. 391-392.

78. Harada S. Genetic polymorphysme of aldehyde dehydrogenase and its physiological significance to alcohol metabolism. // Prog. Clin. Biol. Res. -1990.-Vol. 344.-P. 289-294.

79. Hegele R., Brunt H., Connely P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate // Circulation. 1996 - Vol. 90. - P. 2207-2212.

80. Higuchi S., Muramatsu Т., Matsushita S. et al. Polymorphysms of ethanol-oxidizing enzymes in alcoholics with inactive ALDH 2. // Hum. Genet. -1996.-Vol. 97.-P.431-434.

81. Higuchi S., Matsushita S., Muramatsu T. Alcohol and aldehyde dehydrogmase genotypes and drinking behavior in Japanese. // Alcoholism. -1996. Vol. 20. - P. 493-497.

82. Hixson J. E., Powers P. K. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT) // Hum. Genet. 1995. Vol. 96. - P. 110-112.

83. Inoue I., Nakajima Т., Williams C. S. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated whth essential hypertension and affects basal transcription in vitro. II J. Clin. Invest. 1997. - № 99 -P.1786-1797.

84. Israel Y., Orregp H., Niemela J. Immun responces to alcohol metabolites: pathogenic and diagnostic implications. Semin. Liver Dis., 1998, 8, 81-90.

85. Ittersum F.J., Man A., Thijssen S. et al. Gene polymorphism of the Renin Angiotensin System and complications of insulin-dependent diabetes mellitus // J. Hypertens. 1998 - Vol .16 (Suppl. 2). - P. S54

86. Izumi N., Sakai Y., Koyama W. et al. Clinical significance of serum antibodies against alcohol-altered hepatocyte membrane in alcoholic liver disease. // Alcohol Clinic Exp. Res. 1989. - Vol. 13. - P. 762-765.

87. Jeunemaitre X., Soubtier F., Kotelevsev Y. V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. 1992. Vol.71 P. 169180.

88. Jiang J.J., Dubois F., Driss F. et al. Clinical impact of drug addiction in alcoholies. // Alcohol / Alcoholism. 1995. Vol. 30. - N 1. - P. 55-60.

89. Jonsson JR., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. // Gastroenterology. -2001. Vol. 121. - P.148-155.

90. Johnson A., Simons L., Friedlander Y. et al. Polymorphism of the angiotensinogen but not the angiotensin-converting enzyme gene predicts hypertension in elderly // J. of Hypertens. ~ 1996. Vol. 14 (Suppl. 1), S29, P.85.

91. Kageyama R., Ohkubo H., Nakanishi S. Primary structure of human preangiotensinogen deduced from the cloned cDNA sequence. // Biochemistry. 1984. - Vol. 23. - P. 3603-3601.

92. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese //Hypertens. 1995. - Vol. 25. - P. 950-953

93. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. et al. Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis // J. Hum. Hypertens. Vol. - 8. - P. 521-524

94. Karjalainen J., Kujala U.M., Stolt A. et al. Genetic Polymorphism of Renin Angiotensin System and Left Ventricular Hypertrophy in Endurance Athletes // Am.College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session. 1999, abs. 1195-74.

95. Kato S., Onda M., Matsukura N. et al. Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) genetic polymorphism in a case-control study of gastric cancer and liver disease // Pharmacogenetics. 1995. - Vol. 5, spec N. - P. S141-S144.

96. Koivisto Т., Mishih V. M., Мак К. M. et al. Induction of cytochrome P450 2E1 by ethanol in ret Kupffer cell // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. -Vol. 20.-P. 207-212.

97. Kotelevtsev YV., Clauser E., Corvol P., Soubrier F. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene. // Nucleic Acids Res. -1991.-№ 19.-P. 6978.

98. Kurose I., Higuchi H., Miura S. et. Al. Oxidative stress-mediated apoptisis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 368-378.

99. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology Principles and Practice. Berlin; Heidelberg: Springer Verlag, 2002. - P. 52-54.

100. Lee H. C., Lee H. S., Jung S. H. et al. Association between polymorphisms of ethanol-metabolizing enzymes and susceptibility to alcoholic cirrhosis in a Korean male population. // Journal of Korean Medical Science. 2001. N. 16. - P. 745-750.

101. Lieber C. S. Alcoholic liver disease. // Sem. Liver Dis. 1993. - Vol. 13.-P. 109.

102. Lieber C. S. Medical disorders of alcoholism. // N. Engl. J. Med. -1995.-Vol. 333.-P. 1058.

103. Loew M., Boeing H., Strumer Т., Brenner H. Relation among alcohol dehydrogenases 2 polymorphism, alcohol consumption? And levels of gamma-glutamyltransferase. // J/ Alcohol. 2003. - 29 (3). - P. 131-136.

104. Maher J J. Interactions between hepatic stellate cells and the immune system. Semin. Liver Dis. 2001;21:417-426.

105. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois Y.,Rodier M., Chatellier G., Sert C., Dusseler L., Kahal Z., Challous L., Halimi S., Muller A., Sackmann H., //J. Clin. Invest. 1997. - Vol. - 9. - P 1585-1595.

106. Maezawa Y., Yamauchi M., Toda G. Association between restriction fragment length polymorphism of the human cytochrom P450 IIE1 gene and susceptibility to alcoholic liver cirrosis // Amer. J. Gastroenterol. 1994. -Vol. 89, N 4.-P 561-565.

107. Maul В., Siems W. E., Hoehe M. R., Grecksch G., Bader M. Alcohol consumption is controlled by angiotensin II // The FASEB Journal. 2001. -Vol. 15. N10.-P. 1640-1642.

108. McCaver D. G., Thomasson H. R., Martier S.S. et al. Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African Americans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 283. - P. 10951101.

109. Mendenhall C.L., Seeff L., Diehl A.M. Antibodies to hepatitis В virusand hepatitis С virus in alcoholic hepatitis end cirrosis. Their prevalence and clini relevance. / /Hepatology. 1990. - Vol. 14. - P. 581-589.

110. Messingham K. A., Faunce D., Kovacs E. J. Alcohol injury and cellular immunity. Alcohol, 2002, 28, 137-149.

111. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. et al. Genetic determinants of ethanolinduced liver damage // Mol/ Med. 2001. -Vol 7, N 4. - P. 255-262.

112. Muramatsu Т., Wang Z.-C., Fang Y.-R. et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Clinese living in Shanghai. //Hum Genet. -1995. Vol. 96. - P. 151-154.

113. Noble N. A., Border W. A. Angitensin II in renal fibrosis: should TGF-P rather than blood pressure be the therapeutic target? // Semin Nephrol. — 1997.-№ 17.-P. 455-466.

114. Oben J. A. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters. // Gut. 2004. - № 53. - P. 438-445.

115. Okamoto K., Murawaki Y., Yuasa I. et al. Effect of ALDH2 and CYP2E1 gene polymorfisms on drinkihg behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001.- Vol. 25, N 6, supp.-P. 19S-23S.

116. Paizis G. et al. Up-regulation of components of the rennin-angiotensin system in the bile duct-ligated rat liver. // Gastroenterology. № 123. - P. 1667-1676.

117. Poupon R.E., Nalpas В., Coutelle C. et al. Polymorphism of alcohol dehydrogenase, alclhol and aldehyde dehydrogrnase activities: implication in alcoholic cirrhosis in white patients // Hepatology. 1992 - Vol. 15. - P. 1017-1022.

118. Plee-Gautier E., Foresto F., Ferrara R. et al. Genetic repeat polymorphisms in the regulating region of CYP 2E1: frequency and relationship with enzymatic activity in alcoholics // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001 Vol. 25, N 6. - P. 800-804.

119. Powell E. E., Edwards-Smith C. J., Hay J. L et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatology. // 2000. — Vol. 31, №4. -P. 828-833.

120. Pinzani M, Gesualdo L, Sabbah GM, Abboud HE. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fat-storing cells. J. Clin. Invest. 1989; 84: 17861793

121. Pinzani M, Romanelli R., Magli S. Progression of fibrosis in chronic diseases: time to tall score. J. Hepatology, 2001. 34. - P. 764-767.

122. Raucy J. L., Schultz E. D., Kearins M.C. et al. CYP2E1 expression in human lymphocytes from various ethnic populations // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 199.-Vol. 23, N 12.-P. 1868-1874.

123. Sansoe G., Silvano S., Mengozzi G et al. Inappropriately low angiotensin II generation: a factor determining reduced kidney function and survival in patient with decompensated cirrhosus. // Hepatology. 2004. Mar; 40 (3): 417-23.

124. Sherman D. I., Ward R. J., Warren-Perry. M. et al. Association of restriction fragment length polymorphism in alcohol dehydrogenase 2 gene with alcohol induced liver damage. // British Medical Journal. 1993. - N 307. - P. 1388-1390.

125. Sherman D. I., Ward R. J., Yoshida A., Peters T. J. Alcohol and acetaldehyde dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. -1994.-Vol. 71.-P. 291-300.

126. Shibuya A., Yoshida A. Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in Japanese with alcohol liver disease: a strong association of the usual Caucasian-type aldehyde dehydrogenase gene (ALDH2) with the disease. //

127. Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 43. - P. 744-748.

128. Sjoberg K., Aim R., Eriksson S. Angiotensinogen in chronic liver disease. // Scan J. Clin. Lab. Invest. 1992. Feb; 52 (1): 57-63.

129. Sorrell M. F., Tuma D. J. Hypothesis: alcoholic liver injury and the covalent binbing of acetaldehyde. Alcohol Clin. Exp. Res., 1998, 9, 306 -310.

130. Sookoian S., Fernandez M. A., Castano G. O. Antifibrotic effect of losartan administration in patients with chronic hepatitis C. // Journal of Hepatology, Supplement. 2006. - Vol. 44, N 2. - S226 - S227.

131. Smirne C., Fabris C., Toniutto P., Caldera F. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism and liver fibrosis in chronic hepatitis C. // Journal of Hepatology, Supplement. 2006. - Vol. 44., N 2. - P.S205-S206.

132. Smith M. Genetics of human alcohol and aldehyde dehydrogenases. // Adv. Hum. Genet., 1986. - Vol. 15. - P. 249-290.

133. Staessen J.A., Ginocchio G., Wang J. G., Saavedra A. et al. Meta-analysis of human studies on genetic variability in the rennin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes // J. of Hypert. 1997. Vol. 15 (suppl 4)S 196:344.

134. Staessen J.A., Kuznetsova Т., Wang J.G., Emelianov D., Vlietinck R., Fagard R. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk//J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 9-17.

135. Stepanov V.A., Spiridonova M.G., Puzyrev V.P. et al. Association of angiotensin 1 gene polymorphism with coronary atherosclerosis // Eur. Heart J., 2000, V.21, abstr. Suppl., p. 184, abs. PI082.

136. Stibler H. Carbohydrate-deficient transferring in serum: a new markers of potentially harmful alcohol compumption reviewed. // Clin. Chem. 1991. -Vol. 37.-P. 2029-2037.

137. Stickel F., Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alconolic liver disease. // Alcochol & Alcoholism. 2006. - 41(3):209-24

138. Takahashi D., Tamura K., Ushikubo T. et al. Relationship between hepaticangiotensinogen mRNA expression and plasma angiotensinogen in patients with chronic hepatitis //Life Sci. 1997; 60 (18): 1623-33.

139. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Higt incidence of ADH2 1/ALDH1/1 genes among Japanese alcohol dependent and patients with alcoholic liver disease. // Hepatology. 1996. -N. 23. - P. - 234-239.

140. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Polymorphysm of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men. // Alcohol: Clinical and Experimental Research. 1997. - N. 21. - P.987-980.

141. Tanaka F. Shiratori Y., Yokosuka. O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21. - p. 596-601.

142. Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V., Ricard S., Poirier O., Parving H.-H. // Diabetes. 1996. - Vol.45. - P.367-369.

143. Thomasson H.R., Ederberg H.J., Crabb D.W. Alcohol and aldehyde genotypes and alcoholism in Chinese Men. // Am. J. Hum. Genet. 1991. -Vol. 48.-P. 677-681.•"i

144. Thomasson H.R., Khartonik A.M., Avksentyuk A. et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. 1992. - Vol. 16. - P. 605.

145. Tsukahara M., Yoshida A. Chromosomal assignment of the alcohol dehydrogenase cluster locus to human chromosome 4q21-23 by in situ hybridization. // Genomics. 1989. - Vol. 4. - P. 218-220.

146. Vidal F., Lorenzo A., Auguet T. et al. Genetic polymorphism of ADH2, ADH3, CYP2E1 Dra-I and Pst-I, and alcoholism and alcoholic liver disease. // Journal of Hepatology. 2004. N. 41. - P. 744-750.

147. Vinas O, et al. Human hepatic stellate cells show features of antigen-presenting cells and stimulate lymphocyte proliferation. Hepatology. 2003; 38: 919-929.

148. Walker WG, Whelton PK, Saito H. et al. Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinarisodium and potassium in 574 ambulatory subjects. Hypertension 1979; 1: 287-91.

149. Wan Y. J., Poland R. E., Lin К. M. Genetic polymorphism of CYP2E1, ADH2 and ALDH2 in Mexican // Amer. Genet. Test. 1998. - Vol. 2, N1. -P. 79-83.

150. Weber K.T. Fibrosis, a common pathway to organ failure: angiotensis II and tissue repair. // Semin. Nephrol. 1997. - Vol.17. - P.467-491.

151. Weisinger R. S., Blair-West J. R., Burns P., Denton D. A. Intracerebroventricular infusion of angiotensin II increases water and ethanol intake in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. -1999. Vol. 277, N 1.-P. R162-R172.

152. Wickramasinghe S.N., Gardner В., Barden G. Circulating cytotoxic protein generated after ethanol consumption and mechanism of reaction with cell. // Lancet. 1987. - Vol. 2. -P. 122-126.

153. Williams EJ, et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo. Gut. 2001; 49: 577-583

154. Yano H., Tsutsomi M., Fukura M. et al. Study of cytochrom P450 2E1 mRNA level of mononuclear cell in patients with alcoholic liver disease. // Clin. Ex. Res. 2001. - Vol. 25, N 6, suppl. - P. 2S-6S.

155. Yasunami M.I., Kikuchi D., Sarapata D. et al., 1990 The human class I alcohol dehydrogenase gene cluster: three genes are tandemly organized in an 80-kb-long segment of the genome. // Genomics. 1990. - Vol. 7. - P. 152158.

156. Yamauchi M., Maezawa Y., Mizuhara Y et al. // Polymorphism in alcohol metabolizing enzeme genes and alcoholic cirrhosis in Japaneses patients: amultivariant analisis. // Hepatology. 1995. - N 22. - P 1136-1142.

157. Yamauchi M., Maezawa Y., Toda G. et al. Association of a restriction fragment length polymorphism in the alcohol dehydrogenase 2 gene with Japanese alcoholic liver cirrhosis. // Gournal of Hepatology. 1995. - N 23 -P. 519-523.

158. Yoshida A., Hsu L.C. Yasunami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes. // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1991 - Vol. 40 -P. 255-287.

159. Yu-Lin Ко, Yu-Shien Ко, Shu-Mei Wang et al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzym gene polymorhisms and the risk of coronary artery disease in Chinese// Hum. Genet. 1997. V.100.P.210-214.

160. Zhang S., Lui S., Lui H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450 IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2000. - Vol. 8. N 6. - P. 338-339.

161. Zhang L., Yang Z., Shi BM., Li D. P., Fang CY., Qiu FZ. Expression of local rennin and angiotensinogen mRAN in cirrhotic portal hypertensive patient. // World J. Gastroenterology. 2003. Jul; 9 (7): 1584-8.

162. Zetterman R. K., Sorrell M. F. Immunologic aspects of alcoholic liver disease. Gastroenterology, 2001, 81, P. 616-624.

163. Zimmerman E. A., Robinson A. G. Hypotalamic heurons secreting vasopressin and neurophysin // Kidney Inst. 1976. Vol. 10 - P. 12-24.