Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Куличкин, Степан Степанович

• Куличкин, Степан Степанович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Куличкин, Степан Степанович

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Генетическая предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям.

1.2. Алкоголизм. Этиология и патогенез.

1.2.1. Краткие сведения об эпидемиологии алкоголизма в

Российской Федерации и в Республике Саха (Якутия).

1.3. Наследственные факторы развития алкоголизма.

1.3.1. Молекулярно-генетические аспекты алкоголизма.

1.3.1.1. Полиморфные маркеры генов дофаминергической системы.

1.3.1.2. Полиморфные маркеры генов серотонинергичской системы.

1.3.1.3. Полиморфные маркеры генов ферментов, участвующих в метаболизме нейромедиаторов.

1.3.1.4. Полиморфные маркеры генов ферментов метаболизма алкоголя.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

2.3. Амплификация полиморфных участков ДНК.

2.4. Электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК.

2.5. Статистический анализ результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена рецептора Т)2 дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.1.1. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 32806С>Тгена с хроническим алкоголизмом в Республике Саха

Якутия).

3.1.2. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 939С>Т гена рецептора Б2 дофамина (рВХ)2) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.1.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена^ЖШ, составленных на основе полиморфных маркеров 3280бС>Т и 939С>Т с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.2. Анализ ассоциаций полиморфного варианта 250>А гена рецептора БЗ дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов рецептора D4■ дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -61бС>0 гена рецептора D4 дофамина с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 120 п.о. УЫТЯ гена рецептора Т>Л дофамина с хроническим алкоголизмом в

Республике Саха (Якутия).

3.3.3., Анализ ассоциаций гаплотипов гена Л1Ю4, составленных на, основе полиморфных маркеров УИТЯ и ~616С>0 с хроническим алкоголизмом в популяции якутов из Республики Саха (Якутия).

3.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов переносчика дофамина {БЬСбАЗ) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха

Якутия).

3.4.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 2319G>A в гене SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.4.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера VNTR в гене SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.4.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3, состоящих из полиморфных маркеров VNTR и 2319G>A, с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.5. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов серотонинергической системы с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1438A>G гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 861 G>С гена рецептора 1В серотонина (HTR1B) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.5.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 5HTTLPR и rs25531 гена 5НТТ с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов фермента моноаминоксидазы (МАО) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1460С>Т гена фермента моноаминоксидазы А {МАОА) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера LPR гена фермента моноаминоксидазы А (МАОА) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.6.3. Анализ ассоциаций полиморфного маркера г s1799836 гена фермента моноаминоксидазы В (МАОВ) с хроническим алкоголизмом в группе мужчин якутской этнической принадлежности из Республики Саха (Якутия).

3.6.4. Анализ ассоциаций гаплотипов гена МАОА состоящих из полиморфных маркеров 1460С>Т и MAOA-LPR с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия).

3.7. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов фермента алкогольдегидрогеназы с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.7.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 143A>G гена алкогольдегидрогеназы В (ADH1B) с хроническим алкоголизмом в Республике Саха (Якутия).

3.8. Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в Республике Саха (Якутия).

3.8.1. Анализ межгенных взаимодействий в формировании наследственной предрасположенности к хроническому алкоголизму у якутов.

3.8.2. Анализ межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в объединенной выборке (якуты+эвенки).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия)»

Согласно мировой статистике аддиктивные расстройства входят в первую десятку причин смертности и представляют важную социальную проблему в большинстве стран мира. Алкоголизм — тяжелое хроническое мультифакториальное заболевание, имеющее высокую социальную значимость.

Несмотря на то, что это заболевание известно давно, до сих пор не существует четкого определения данного состояния. По определению, приведенному В.Б. Альтшулером (1999), алкоголизмом называют вызванное злоупотреблением спиртными напитками хроническое психическое заболевание, характеризующееся патологическим влечением к алкоголю и связанными с ним физическими и психическими последствиями алкогольной интоксикации нарастающей тяжести.

Анализ статистических данных наркологических учреждений по Республике Саха (Якутия) показывает высокий уровень обращаемости за лечением по поводу алкоголизма различных групп населения. Так, по данным ГУ ЯРНД, к 1 января 2009 года в Республике Саха (Якутия) у врача-нарколога наблюдались 23565 (2478,7 на 100 тысяч населения) человек, имеющих болезненное пристрастие к алкоголю, что составляет 2,5% всего населения республики.

По итогам 2008 года показатель первичной заболеваемости хроническим алкоголизмом (включая алкогольные психозы) в РС(Я) составил 286,7 на 100 тысяч населения, что в 1,5 раза выше показателя по Дальневосточному федеральному округу (180,4 на 100 тысяч населения по итогам 2008 года) и в 2,3 раза выше общероссийского показателя (122,1 на 100 тысяч населения за аналогичный период времени).

Показатель распространенности хронического алкоголизма (ХА) в республике за 2008 год составил 1884,7 на 100 тысяч населения, что на 8,5% ниже показателя по Дальневосточному федеральному округу (2055,9 на 100 тысяч населения по итогам 2008 года), но выше на 20,3% показателя по Российской Федерации (1566,3 на 100 тысяч населения за аналогичный период времени) [Белолюбская, 2009].

В основе формирования данной патологии, наряду с социальными, важную роль играют и генетические факторы, которые отражают индивидуальные особенности деятельности нейромедиаторных систем и ферментов метаболизма алкоголя [Tyndale, 2003; Goldman, 2005; Hiroi, 2005]. Особая роль наследственности в формировании ХА состоит в возникновении компенсаторных механизмов, обеспечивающих нормальное функционирование нейромедиаторных систем при длительном влиянии алкоголя на организм.

В связи с тем, что уровень заболеваемости ХА достаточно высок в различных популяциях, предполагается, что генетический риск этих заболеваний связан с полиморфными вариантами генов предрасположенности, при этом вклад каждого отдельного полиморфного локуса в общую картину формирования признака может быть небольшим. Главным методом молекулярно-генетических исследований зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ является анализ сцепления и поиск ассоциаций. К настоящему времени выяснены функции нескольких сотен генов, экспрессирующихся в клетках головного мозга, что расширяет возможности исследования молекулярно-генетических основ формирования алкоголизма [Bierut, et. al., 2000; Ball et. al., 2004; Kalsi, 2008]. Таким образом, развитие ХА определяется целым комплексом генов и аллельных вариантов полиморфных локусов, то есть "генетическим фоном".

Наиболее плодотворным подходом к исследованию наследственной предрасположенности к ХА является изучение ассоциаций между полиморфными локусами генов-кандидатов и заболеванием с учетом этнической принадлежности исследованных [Bishop et al., 2000]. Известно, что генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Например, было показано, что характер распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Arg47His гена ADH1B сильно зависит от географических факторов [Li et. al., 2007]. Было установлено, что частота аллеля ADHlB*47His намного выше в популяциях стран Восточной Азии, по сравнению с другими популяциями мира [Osier et. al., 2002; Hui et. al., 2008, Borinskaya et. al., 2009]. В то же время, разные народы мира могут характеризоваться различным набором и соотношением факторов риска заболевания [Kamboh et al., 1999].

В Республике Саха (Якутия) молекулярно-генетическое изучение алкоголизма ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

В связи с вышеизложенным, были определены цели и задачи исследования.

Цель работы:

Анализ роли полиморфных вариантов генов-кандидатов • в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия)

Задачи исследования: 1. У больных ХА и в контрольных группах якутской и эвенкийской этнической принадлежности из Республики Саха (Якутия) провести оценку частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов:

- рецептора D2 дофамина (328060Ти 939С>Т),

- рецептора D3 дофамина (25G>A),

- рецептора D4 дофамина ( VNTR и -616C>G),

- переносчика дофамина (VNTR и 2319G>A),

- рецептора 2А серотонина (•-1438A>G),

- рецептора 1В серотонина (861 G>C),

- переносчика серотонина (5НТТЬРЯ и гя25531 А>0),

- моноаминоксидазы А {МАОА ЬРЯ и 1460С>Т),

- моноаминоксидазы В {гб1 799836Л > (7),

- алкогольдегидрогеназы 1В {143А>0).

2. Провести анализ ассоциаций 15 полиморфных маркеров генов-кандидатов с риском развития ХА в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

3. Провести анализ гаплотипов гена D2 рецептора дофамина, 01Ю2 (32806С>Т и 939С>Т); Б4 рецептора дофамина, ОЯЛ4 (ШТЯ и -616С>Сг); гена переносчика дофамина БЬСбАЗ {УИТЯ и 23190>А); гена моноаминоксидазы А МАОА (МАОА ЬРЯ и 1460С>Т) и оценить их роль в формировании хронического алкоголизма у якутов и в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия).

4. Провести анализ роли межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов нейромедиаторных систем и фермента метаболизма алкоголя в развитии хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Научная новизна исследования. Впервые в Республике Саха (Якутия) собрана коллекция ДНК больных хроническим алкоголизмом. В популяциях якутов и эвенков впервые охарактеризованы частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов /Ш)2, 01Ю4, ЗЬСбАЗ, МАОА, МАОВ, 5НТТ, НТЯ2А, НТЯ1В и

АИШВ и проведен анализ ассоциаций с риском развития ХА. Показано, что полиморфные варианты генов ИЯ1)2, ОЯ£>4, НТЯ1В, МАОА, АОН1В и БЬСбАЗ участвуют в формировании генетической структуры предрасположенности к хроническому алкоголизму в исследованных коренных этносах Республики Саха (Якутия).

Совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск возникновения алкогольной зависимости позволяет предположить, что основу генетической предрасположенности к хроническому алкоголизму составляет взаимодействие генов И НО 2, АОН1В и/или БЬСбАЗ, НТК1В, МАОА у якутов и генов ПШ)2, АИШВ в объединенной выборке якутов и эвенков из Республики Саха (Якутия).

Практическая значимость работы Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования ХА в двух наиболее многочисленных коренных этносах Якутии — якутов и эвенков. Также, на основе полученных данных можно предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Полученная информация может быть использована в области генетической эпидемиологии, в популяционной и эволюционной генетике для углубленного описания генофонда народонаселения Якутии. Также результаты могут быть использованы в преподавании спецкурсов по медицинской генетике на медицинских и биологических факультетах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Куличкин, Степан Степанович

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены статистически значимые отличия по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных локусов 25G>A гена DRD3 и 5-HTTLPR гена 5-НТТ между контрольными группами якутов и эвенков.

2. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов являются аллели DRD2*939C и ADH1B*143G, маркерами пониженного риска — гаплотип МАОА*Н*Т.

3. У эвенков маркером пониженного риска развития хронического алкоголизма является гетерозиготный генотип HTR1B*861C/G.

4. Маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма в объединенной выборке из РС(Я) являются аллели DRD2*939C, ADH1B*143G и генотип ADH1B*143G/G, маркерами пониженного риска - генотипы DRD2*939Т/Т и DRD4*L/L и гаплотип МАОА *Н*Т.

5. Установлены модели межгенного взаимодействия полиморфных вариантов генов дофаминергической системы мозга и гена алкогольдегидрогеназы у якутов и комбинации генотипов полиморфных вариантов этих генов, предрасполагающие к развитию хронического алкоголизма {DRD2 328060Т, ADH1B 143A>G, HTR1B 861C>G; SLC6A3 2319G>A, DRD2 939С>Т, МАОА LPR).

6: Установлены модели межгенного взаимодействия полиморфных вариантов генов дофаминергической системы мозга и гена алкогольдегидрогеназы^ в объединенной выборке из Республики Саха (Якутия) и комбинации генотипов этих локусов, являющиеся маркерами повышенного (DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т) и пониженного (DRD4 -6160G, DRD2 939C>T, ADH1B 143A>G) риска развития хронического алкоголизма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хронический алкоголизм является классическим многофакторным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние как средовые (социальные), так и генетические факторы. Генетическая предрасположенность к ХА формируется за счет взаимодействия множества генов. Во всем мире активно исследуются ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов ХА с фенотипическими проявлениями заболевания.

В рамках настоящего исследования проведен анализ молекулярно-генетических основ формирования хронического алкоголизма в двух наиболее многочисленных коренных этносах Республики Саха (Якутия). Нами было изучено 15 полиморфных вариантов генов В1Ю2, И1ЮЗ, й1Ю4, ЗЬСбАЗ, НТК2А, НТК1В 5НТТ, МАОА, МАОВ, и АИШВ, относящихся к серотонинергической, дофаминергической системам мозга и к ферементам катаболизма алкоголя, и проведен поиск ассоциаций данных полиморфных маркеров с риском развития хронического акоголизма в РС(Я). Кроме того, был проведен анализ межгенных взаимодействий.

В нашей работе определены частоты встречаемости генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов ВВ1)2, БКОЗ, ВМ)4, БЬСбАЗ, НТЯ2А, НТЯ1В 5НТТ, МАОА, МАОВ, и АИШВ, в результате, впервые показано достоверное различие этнических групп якутов и эвенков из РС(Я) по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров 250>А гена тЮЗ и НТТЬРЯ гена 5-НТТ.

В результате анализа генетических ассоциаций 15 полиморфных маркеров генов дофаминергической, серотонинергической • систем и ферментов катаболизма нейромедиаторов и алкоголя с • развитием хронического алкоголизма у индивидов разной этнической принадлежности из РС(Я) — якутов, относящихся к центральноазиатскому антропологическому типу монголоидной расы (тюркская группа алтайской языковой семьи), и эвенков, относящихся к байкальскому антропологическому типу монголоидной расы, (северная подгруппа тунгусо-маньчжурской группы алтайской языковой семьи), впервые показаны различия в генетических предпосылках развития хронического алкоголизма, обусловленные разной этнической принадлежностью больных. Популяции якутов и эвенков являются относительно гомогенными, что следует из молекулярно-генетических исследований мтДНК, У-хромосомы и некоторых аутосомных микросателлитных локусов, в результате которых показан низкий уровень различий между отдельными субпопуляциями якутов и эвенков.

Учитывая то, что дофаминергическая система играет важную роль в процессе развития ХА, нами было проведено исследование полиморфных локусов ряда генов данной системы.

Анализ полиморфных вариантов 32806С>Ти 939С>Т в гене рецептора Т>2 дофамина (ОШ)2) обнаружил у лиц якутской этнической принадлежности статистически значимые различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса 939С>Т между больными ХА и здоровыми индивидами. Аллель ЫЮ2*939С (СЖ=1,6; 95%С1 1,02-2,67) является маркером повышенного риска развития заболевания, а аллель ВШЭ2*939Т, соответственно, маркером пониженного риска ((Ж=0,64; 95%С1 0,42-0,98). В объединенной выборке из РС(Я) обнаружено, что генотип ВВХ)2 *939Т/*939Т и аллель £)Ж)2*РЗРГ являются протективными факторами развития ХА. Установлено, что полиморфные варианты 32806С>Т и 939С>Т гена находятся в сильном неравновесии по сцеплению (В'=0,999), и проведен их гаплотипический анализ, но различий в распределении частот гаплотипов по данным локусам между больными ХА и здоровыми донорами не обнаружено.

В гене рецептора Б4 дофамина (\DRD4) было исследовано- два полиморфных локуса: -616С>С и 120 п.о. УЫТК. Показано наличие достоверных различий в распределении частот генотипов ДНК-локуса 120 п.о. УЫТК гена ВЯВ4 между больными ХА и контролем в совокупной выборке из РС(Я). Гомозиготный генотип БЯ1)4 *Ь/*Ь был чаще представлен в контрольной группе и являлся маркером пониженного риска развития алкоголизма (011=0,59; 95%С1 0,36-0,97).

Алкоголь стимулирует "систему подкрепления" мозга, одно из центральных мест в которой занимает серотонинергическая нейромедиация. Нами были изучены полиморфные варианты генов рецепторов серотонина (НТЯ2А, НТЯ1В) и переносчика серотонина (5-НТТ).

Исследование полиморфного локуса 86Ю>С гена НТЯ1В выявило, что гетерозиготный генотип НТЯ1В*861С/*86Ю является протективным фактором к развитию хронического алкоголизма в популяции эвенков из РС(Я) (СЖ=0,29; 95%С1 0,1-0,81).

В двух генах ферментов нейромедиаторов проведен анализ нескольких полиморфных локусов, а именно: ЬРЯ и 1460С>Тв гене МАОА, г$ 1799836 в гене МАОВ. Обнаружены статистически достоверные различия между больными ХА и здоровыми мужчинами эвенкийской этнической принадлежности в распределении частот генотипов ДНК-локуса МАОАЬРЯ. Гемизиготный генотип МАОАЬРЯ*Н являлся маркером риска развития хронического алкоголизма (011=1,36; 95%С1 1,36-152,53). При изучении полиморфного локуса 1460С>Т гена МАОА у женщин, в объединенной выборке установлено, что в контрольной группе частота аллеля МАОА *1460С достоверно выше, чем у больных (ОК=0,43; 95% С10,2 - 0,94).

Среди множества факторов ХА долгое время развитие данного заболевания связывали с разными вариантами алкогольдегидрогеназ (АХ)Н) -ферментов участвующих в метаболизме этанола. В гене АЛН1В проведен^ анализ полиморфного варианта 143А>С. У якутов была выявлена ассоциация аллеля АИШВ^иЗв с развитием ХА (011=2,12; 95%С1 1,143,95), в то время как аллель АОН1В*143А являлся протективным фактором к развитию заболевания (011=0,47; 95%С10,25-0,87).

Проведенное нами исследование ДНК-локусов 25С>А гена рецептора ОЗ дофамина фКОЗ), а также VIЧТЯ и гз6313 гена переносчика дофамина

SLC6A3) с хроническим алкоголизмом в РС(Я) не выявило вклад данных полиморфных вариантов в развитие заболевания.

По распределению частот генотипов полиморфных маркеров VNTR гена SLC6A3 для якутской популяции и HTTLPR гена 5-НТТ для эвенкийской популяции обнаружено несоответствие распределению Харди-Вайнберга, что можно объяснить «эффектом основателя», а также давлением генетического дрейфа (играющее значительную роль в малочисленных популяциях) в данных коренных популяциях РС(Я). Распределение частот генотипов полиморфных маркеров -616C>G гена DRD4, 1438A>G гена HTR2A у эвенков были статистически схожими с распределением частот генотипов в популяциях венгров, русских, татар и испанцев, тогда как, распределение частот данных полиморфных маркеров в перечисленных популяциях и у якутов статистически достоверно различалось. При сравнении изученных этнических групп по распределению частот генотипов полиморфного маркера HTTLPR гена 5-НТТ с популяциями корейцев и японцев, установлено, что этническая группа эвенков статистически достоверно отличалась от них, напротив, этническая группа якутов оказалась статистически схожей с данными мировыми популяциями. Полученные данные согласуются с работой Федоровой С.А. с коллегами (2008) которая выявила у эвенков более выраженный европеоидный компонент по мтДНК (наиболее высокое содержание западноевразийских линий в сравнении с другими народами Якутии), и по полиморфизму тринуклеотидных CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы (DMPK).

Для оценки межгенных взаимодействий между полиморфными локусами генов DAT1 VNTR, DRD4 VNTR, МАОА 14600Т, MAOA-LPR, SLC6A3 2319G>A, HTR2A -1438A>G, DRD4 -6I6OG, 5-HTTLPR, DRD3 25G>A, DRD2 9390T, DRD2 328060T, HTR1B 861G>C, ADH1B- 143A>G), детерминирующими риск развития хронического алкоголизма у якутов и эвенков был использован метод MDR (Multifactor-Dimensionality Reduction), позволяющий при определении межгенных и ген-средовых взаимодействий учитывать качественные и количественные признаки, дихотомические и непрерывные фенотипы [Ritchie et al., 2001]. Кластерный анализ моделей межгенных взаимодействий, проведенный в группе якутов и в объединенной выборке, позволил идентифицировать специфичную картину взаимоотношений между всеми генами, составляющими отдельно взятую модель. При детальном анализе дендрограмм взаимодействия генов было обнаружено, что в пределах кластеров наблюдалась различная степень сопряженности между генами, детерминирующими тот или иной фенотип болезни.

При исследовании межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов нейротрансмиттерных систем мозга у якутов с помощью алгоритма Forced search algorithm были определены модели межгенного взаимодействия ДНК-локусов, приводящие к развитию алкоголизма: 1) DRD2 32806С>Т, ADH1B 143A>G; 2) SLC6A3 2319G>A, DRD2 328060Т, ADH1B 143A>G; 3) DRD2 328060T, ADH1B 143A>G, HTR1B 861 G>C; 4) SLC6A3 2319G>A, DRD2 939C>T, MAOA-LPR. Согласно полученным моделям были выявлены сочетания повышенного риска развития хронического алкоголизма у якутов: комбинация генотипов DRD2*T х ADH1B*G/*G (OR=4,92, 95%CI 1,4618,14), DRD2*T x ADH1B*G/*G x SLC6A3*G/*G (OR=4,43, 95%CI 1,3216,40), DRD2*T x ADH1B*G/*G x HTR1B*G/*G (OR=4,43, 95%CI 1,3216,40), SLC6A3*G/G x DRD2*C x MAOA-LPR*L/*L (OR=5,20, 95%CI 1,0734,42).

При оценке межгенных взаимодействий в объединенной выборке с помощью метода MDR при использовании Forced search algorithm, были установлены статистически значимые модели взаимодействия полиморфных маркеров генов: 1) DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т; 2) DRD4 -616C>G, DRD2 939С>Т, ADH1B 143A>G. К сочетаниям повышенного риска развития заболевания в объединенной выборке были отнесены комбинации генотипов DRD2*Т/*Т х DRD4*G/*G (OR=0,31, 95%CI 0,11-0,86) и DRD2*C х ADH1B*G/*G х DRD4*C/*G (OR=2,96, 95%CI 1,06-8,67), в то время как сочетание генотипов 01Ш2*Т/*Т х АОН1В*0/*0 х (СЖ=0,25,

95%С1 0,08-0,79) являлось протективным в развитии хронического алкоголизма в объединенной выборке.

Таким образом, анализ межгенных взаимодействий показал, что проявление патологических эффектов полиморфных аллелей и генотипов генов нейромедиаторных систем мозга и генов ферментов метаболизма этанола существенно зависит от характера их взаимодействия. Так, совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск развития алкогольной зависимости позволила не только подтвердить результаты, полученные в ходе анализов распределения изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и показать, что основу генетической предрасположенности к алкоголизму составляет взаимодействие генов £>Ж)2, АИШВ и/или БЬСбАЗ, НТЯ1В, МАОА у якутов и генов ВЯВ4, АИШВ в объединенной выборке жителей РС(Я).

С биологической точки зрения, выявленные модели межгенных взаимодействий свидетельствуют в пользу гипотезы дофаминергического дефицита при формировании алкогольной зависимости, а также показывают значительную вовлеченность генов, участвующих в метаболизме этанола (в частности, АИШБ). Причем, характер взаимодействия между локусами в большинстве случаев статистически значимо выявленных моделей свидетельствует об эпистатических взаимодействиях генов.

Таким образом, полученные нами данные о роли полиморфных маркеров генов П1Ю2, ОЯВ4, БЬСбАЗ, НТЯ1В, МАОА и АИШВ, в предрасположенность к формированию хронического алкоголизма в Республике Саха (Якутия), раскрывают некоторые патогенетические аспекты данного заболевания на молекулярно-генетическом уровне.

Поскольку речь идет о мультифакториальном заболевании, каким является хронический алкоголизм, определенную роль может играть наличие других полиморфных локусов по многим генам, помимо тестируемого в конкретном случае полиморфизма, то есть "генетический фон". В связи с чем, выявленные результаты не являются исчерпывающей характеристикой молекулярно-генетических основ хронического алкоголизма, но имеют высокую научную новизну, и вносят вклад в общее представление о молекулярно-генетических основах формирования данного заболевания у коренных этносов Республики Саха (Якутия).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Куличкин, Степан Степанович, 2009 год

1. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Железный век и эпоха средневековья. Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996а. -95 с.

2. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996. 143 с.

3. Альтшуллер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. М.: "Имидж", 1994.-216 с.

4. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и дофамин. // Вестник РАМН, 1992.- №7.-С. 7-11.

5. Анохина И.П., Векшина H.JL, Веретинская А.Г. Центральные механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ // Ж. неврологии и психиатрии. 1997. - N 12. - С. 83-84.

6. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина H.JI. // Вопросы наркологии, 2003. № 6. - С. 62-68.

7. Анохина И.П., Иванец H.H., Шамакина И.Ю. и др. // Наркология. 2004. -№6. -С. 71-77.

8. Анохина И.П., Коган Б.М. Функциональные изменения нейромедиаторных систем при хроническом алкоголизме // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. М., 1984,- Т.13. С. 151-178.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» СПб.: Интермедика, 2000. — 271с.

10. Белолюбская P.M. Справка о наркологической ситуации в Республике Саха (Якутия). Якутск: ГУ ЯРНД, 2009. - 20 с.

11. Бородкин Ю.С., Грекова Т.И. Алкоголизм: причины, следствия, профилактика. Л.: Наука, 1987. 159 с.

12. Бородкин Ю.С., Усатенко М.С., Петрова М.А. Механизмы формирования алкогольной зависимости. // Фармакология — клинике / Под ред. A.B. Вальдмана. Л.-М., 1990. С. 11.

13. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Аксенова М.Г., Новиков A.B., Демикова Н.С. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий // Наркология. 2003. № 1. С. 7-14.

14. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. 288 с.

15. Вартанян М.Е. Генетические подходы к изучению алкоголизма // Вестн. АМН СССР. 1988. - №3. - С. 37-40.

16. Гайсина Д.А. Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека: Дис. к-та биол. наук — Уфа, 2004 — 180с.

17. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журн. неврол. и психиат. 2001 - 5 - С. 43-52.

18. Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К., Анализ ассоциаций Ncol и TaqlA-полиморфизма гена Б2-рецептора дофамина с опийной наркоманией. // Журн. неврол. и психиат. 2004. - 4. — С.46-49.

19. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.): Якутск, 2004. изд. ЯГУ. - 104 с.

20. Гоголев А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры). — Якутск, 1993. С. 123 -126.

21. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г. Полиморфные варианты гена рецептора серотонина (5HTR2A) и особенности личности // Молекулярная биология. 2004. - Том 38(3). - С. 404-412.

22. Головко А., Головко С., Леонтьева JI. Нейрохимия синдрома психической зависимости при аддиктивных болезнях химической этиологии // Ж. Нейрохимия 2006. - т.23 - С. 5-18

23. Горбунова Е.В. Исследование ряда генов — кандидатов с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. канд. биол. наук. 2002. 24 с.

24. Горкин В. 3. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.: Медицина, 1981. -335с.

25. Динеева Н.Р. О социогенезе наркоманий, токсикоманий и алкоголизма. М. ООО "АС ПЛЮС". 1999.- 18 с.

26. Егоров В.Ф., Корчагина Г.А., Кошкина Е.А., Шамота А.З. Наркологическая ситуация в России (по данным официальной медицинской статистики за 1996) // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6. - №2. - С. 109-114.

27. Еникеева Д.Д. Популярные основы психиатрии. Д.: Сталкер. 1997. 432с.

28. Зайнуллина А.Г. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с параноидной шизофренией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. 2002. - 24 с.

29. Звартау Э.Э. // Методология изучения наркотоксикоманий. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Наркология, 1988. Т. 1. - 168 с.

30. Иванец H.H. Границы и классификация наркологических заболеваний. // Лекции по наркологии. М.: Медпрактика, 2001. С. 47-75.

31. Казанцева A.B. Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности: Дис. . .к-та биол. наук Уфа, 2009. — 219 с.

32. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. В 2 т. T.l. М.: Медицина, 1994. 672 с.

33. Каражанова A.C. // Наркология, 2003. №11.- С. 37.

34. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Моисеев И.А., Чупрова H.A., Смирнова Е.В. Варианты полиморфизма гена дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Вопросы наркологии. 2007. -5.-С. 23-31

35. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. Психиатрия. М.: Медицина., 1995. 608 с.

36. Ксенофонтов Г.В. Ураангхай-сахалар: Очерки по древней истории якутов. Якутск: Национальное Изд-во РС(Я), (1937) 1992. 416 с.

37. Лекции по наркологии. / Под ред. H.H. Иванца. М.: "Нолидж"., 2000. -436 с.

38. Личко А.Е., Битенский B.C. Подростковая наркология: Руководство. JL: Медицина, 1991.-304 с.

39. Максимов Г.Н. Родная Якутия: Природа, люди, природопользование. Якутск.: «Бичик», 2003. 168с.

40. Марусин A.B., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., и др. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма ферментов, метаболизирующих этанол, с риском формирования коронарного атеросклероза // Генетика. -2007 том 43 - №3 - С. 409-416

41. Немцов А. В., Терехин А. Т. Размеры и диагностический состав алкогольной смертности в России // Наркология. 2007. - № 12. - С. 62-70.

42. Немцов А. В. Алкогольная смертность в России: масштаб и география проблемы // Алкогольная катастрофа и потенциал алкогольной политики в снижении алкогольной сверхсмертности в России / Отв. ред. Д. А. Халтурина, А. В. Коротаев. М.: УРСС, 2008. С. 78-84

43. Носкова Т.Г., Казанцева A.B., Гареева А.Э., и др. Изучение ассоциаций ряда полиморфных локусов генов серотонинергической системы с униполярной депрессией. // Генетика. — 2009 — Т. 45 (№6) С. 1-7

44. Окладников А.П. История Якутской АССР. Якутия до присоединения к русскому государству. Т. 1.М.; 1955. 176с.

45. Окладников А.П. Неолит и бронзовый век Прибайкалья. М.Л.: Изд-во Академий наук СССР, 1955 (б). Часть 3. - 372 с.

46. Полтавец В.И, Лагутин В.А. // Мед. реф. журн. XIV. 1987. N 7. С. 1-10.

47. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1994. . 544 с.

48. Пятницкая И.Н, Чернобровкина Т.В, Горюшкин И.И. Энзимодиагностические критерии алкоголизма // Ж. Невропатол. и психиатр. 1985 - Т.85 (N7). - С. 1051-1053.

49. Равич-Щербо И.В, Марютина Т.М, Григоренко Е.Л. Психогенетика. М.: Аспект Пресс, 1999. 447 с.

50. Сергеев П.В, Шимановский Н.Л, Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: "Семь ветров". 1999. 640 с.

51. Спицын В.А, Спицына Н.Х. Генетическая дифференциация башкир на разных уровнях иерархической структуры. // Сравнительная антропология башкирского народа. Уфа, 1990. С. 78-84.

52. Судаков К.В. // Вестник РАМН. 2001. - №4. - С. 3-12.

53. Судаков К.В. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000. -Т. 100 (№10). - С. 7-17.

54. Судаков С.К, Судаков К.В. // Наркология. 2003. - №1. - С. 38-43.

55. Тараскина А.Е, Пчелина С.Н, Крупицкий Е.М, и др. Роль аллельных вариантов генов системы нейротрансмиссии в формировании предрасположенности к алкогольной зависимости у мужчин // Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2009.

56. Тиганов A.C., Снежневский A.B., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1999 784 с.

57. Торговкина Т.А, Мажитова Л.А, Мозолевская Е.Б. и др. Статистический ежегодник Республики Саха (Якутия) / «Сахаполиграфиздат», 2005 536с.

58. Туголуков В.А. Социально-экономические и этнокультурные изменения у эвенов в советское время // Этнокультурные процессы у народов Сибири и Севера. М.: Наука, 1985 С. 121-144.

59. Тумусов П.С., Баишев М.А., Смоленская Е.В. Основные показатели наркологической службы Республики Саха (Якутия). Якутск.: Минздрав РС(Я), 2009. - 46 с.

60. Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.Д., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ//Медицинская генетика. 2007- Т.6. - №7 (61)-с. 3-11.

61. Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Матвеева Н.П., и др. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Медицинская генетика 2008 - №4. - с. 3-8.

62. Федорова С.А. Этногеномика коренных народов Республики Саха (Якутия): Автореф. дис. .д-ра биол. наук. — Москва, 2008. 49 с.

63. Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий мтДНК и У-хромосомы Якутск.: Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008 - 235с.

64. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа: Гилем, 1999 238 с.

65. Шабалина В.В. Психология зависимого поведения: На примере поведения, связанного с употреблением наркотиков и других психоактивных веществ. СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 2004 336 с.

66. Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. СПб.: "Лань", 1998-272 с.

67. Юрьев Е.Б. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом. Автореф. дис. . канд. биол. наук. 2001. 24 с.

68. Юрьев Е.Б., Бердина Л.М., Зайнуллина А.Г., и др. Анализ генетических ассоциаций полиморфного ДНК-локуса D4 гена рецептора дофамина

69. DRD4) с острым алкогольным психозом и наркоманией в группах разной этнической принадлежности// Молекулярная медицина, 2007 №2: 48-51

70. Adell A., Celada P., Artigas F. The role of 5-HT1B receptors in the regulation of serotonin cell firing and release in the rat brain // J Neurochem. 2001. - V. 79(1).-P. 172-182.

71. Agarwal D.P., Goedde H.W. Pharmacogenetics of alcohol metabolism and alcoholism. Pharmacogenetics. 1992 - №2 - P. 48-62.

72. Anney R.J., Rees M.I., Bryan E., et al. Characterisation, mutation detection, and association analysis of alternative promoters and 5' UTRs of the human dopamine D3 receptor gene in schizophrenia. // Mol Psychiatry. 2002. - 7(5) -P.493-502.

73. Angelone S.M., Bellini L., Di Bella D., Catalano M. Effects of fluvoxamine and citalopram in maintaining abstinence in a sample of Italian detoxified alcoholics. //Alcohol Alcohol. 1998. - 33(2). - 151-157.

74. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., et al. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37(5). - P. 375-386.

75. Arinami Т., Itokawa M., Komiyama T. et al. Association between severity of alcoholism and the Al allele of the dopamine D2 receptor gene Taql A RFPL in Japanese. // Biol Psychiatry. 1993 - 33 - P.108-114.

76. Asghari V., Sanyal S., Buchwaldt S., et al. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants // J Neurochem. 1995. - V. 65(3). - P. 1157-1165.

77. Audrain-McGovern J., Rodriguez D., Wileyto E.P., et al. Effect of team sport participation on genetic predisposition to adolescent smoking progression. // Arch Gen Psychiatry. 2006. - 63(4). - P.433-41.

78. Ball D., Collier D: Substance misuse // Psychiatric Genetics and Genomics. Edited by McGuffin P:, Owen M.J., Gottesman I.I.: Oxford University Press. -2004.-P. 267-302.

79. Bannon M.J., Michelhaugh S.K., Wang J., Sacchetti P. The human dopamine transporter gene: gene organization, transcriptional regulation, and potential involvement in neuropsychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2001- 11 P.449-55.

80. Barr C.L., Feng Y., Wigg K.G., et al. 5-untranslated region of the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder // Am J Med Genet.-2001a.-V. 105(1).-P. 84-90.

81. Bau C.H., Roman T., Almeida S., Hutz M.H. Dopamine D4 receptor gene and personality dimensions in Brazilian male alcoholics. // Psychiatr. Genet. 1999.- V.9. -P.139-143.

82. Becker J.B. Gender differences in dopaminergic function in striatum and nucleus accumbens // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999 - V.64(4) - P. 803812

83. Benjamin J., Ebstein R., Belmaker H. Molecular genetics and human personality. Washington: American Psychiatric Publishing Inc., 2002. 356 p

84. Berggren U., et. al. The Taql DRD2 allele is association with alcohol-dependence although its effect size is small// Alcohol and alcoholism. 2006 -41(5)-p. 479-485

85. Bishop P. An Herederian perspective on Lacanian psychoanalysis // Hist Eur Ideas. 2000. - 26(1) - P.l-18.

86. Bland J.M., Altman D.G. The odds ratio // BMJ. 2000. - V.320. - P. 1468.

87. Bleich S., Bonsch D., Rauh J. et al. Association of the long allele of the 5-HTTLPR polymorphism with compulsive craving in alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2007 - 42 - P. 509-12.

88. Bookman E.B., Taylor R.E., Adams-Campbell L., et al. DRD4 promoter SNPs and gender effects on Extraversion in African Americans // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7). - P. 786-789.

89. Borinskaya S., Kal'ina N., Marusin A., et al. Distribution of the Alcohol Dehydrogenase ADHlB*47His Allele in Eurasia // The American Journal of Human Genetics. 2009. - 84. - P.89-94.

90. Borinskaya, S.A., Gasemianrodsari, F., Kalyina, et al. Polymorphism of Alcohol Dehydrogenase Gene ADH1B in Eastern Slavic and Iranian-Speaking Populations. Genetika (Mosk.). 2005 - 41 - P. 1563-1566.

91. Brett M., Stephen J., Ming T. Meta-Analyses Suggest Association Between COMT, but Not HTR1B, Alleles, and Suicidal Behavior// American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 2007 - 144B - P. 10481053

92. Brodie M.S. Incrased ethanol excitation of dopaminergic neurons of the tegmental area after chronic ethanol treatment. // Alcohol Clin Exp. 2002. -26(7). - P. 1024-1054.

93. Brooks P.J., Theruvathu J.A. DNA adducts from acetaldehyde:' implications for alcohol-related carcinogenesis. Alcohol. 2005 - 35 - P. 187-93

94. Briiss M., Bonisch H., Biihlen M., et al. Modified ligand binding to the naturally occurring Cys-124 variant of the human serotonin 5-HT1B receptor // Pharmacogenetics. 1999. - 9(1) - P.95-102.

95. Camarena B., Cruz C., de la Fuente J.R., Nicolini H. A higher frequency of a low activity-related allele of the MAO-A gene in females with obessive-compulsive disorder. // Psychiatric Genetics. 1998. - V.8(4). - P.255-258.

96. Cami J, Farre M. Drug addiction // N Engl J Med. 2003. - 349(10) -P.975-86.

97. Chen C.C., Lu R.B., Chen Y.C., et al. Interaction between the functional polymorphisms of the alcohol-metabolism genes in protection against alcoholism // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 795-807.

98. Chen K., Yang, W., Grimsby, J., Shih, J. C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene. // Brain Res. Molec. Brain Res. -1992.-V.14.-P. 20-26.

99. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P. P., et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 1997. - V.74. -P.129-136.

100. Chen C.K., Hu X., Lin S.K., et al. Association analysis of dopamine D2-like receptor genes and methamphetamine abuse. // Psychiatr Genet. 2004. -14(4). - 223-229.

101. Cheung C., Smith C.K., Hoog J.O., Hotchkiss S.A. Expression- and localization of human alcohol and aldehyde dehydrogenase enzymes in skin. Biochem Biophys Res Commun: 1999 - 261 - P. 100-107.

102. Choi I.G., Kee B.S., Son H.G., et al. Genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenase, dopamine and serotonin transporters in' familial and non-familial alcoholism. EurNeuropsychopharmacol. 2006 - 16(2)-P. 123-8.

103. Clark M.S., Sexton T.J., McClain M., et al. Overexpression of 5-HT1B receptor in dorsal raphe nucleus using Herpes Simplex Virus gene transfer increases anxiety behavior after inescapable stress // J Neurosci. 2002. - V. 22(11).-P. 4550-4562.

104. Cloninger C.R. Neurogenetic adaptive mechanism in alcoholism // Science. 1987b-V.236-P. 410-416.

105. Collier D.A., Arranz M.J., Li T., et al. Association between 5HT2A gene promoter polymorphism and anorexia nervosa // Lancet. 1997. - V.350. - P. 412.

106. Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder. // Clin Genet. 2000. -58(1). -P.31-40.

107. Conner B.T., Noble E.P., Berman S.M., et al. DRD2 genotypes and substance use in adolescent children of alcoholics. // Drug Alcohol Depend. -2005.-79(3)-P.379-387.

108. Contini V., Margues G.Z., Garcia C., et al. MAO A-VNTR polymorphism in a Brazilian Sample: Further support for the association with impulsive behaviors and alcohol dependence. AmJ.Med. Genet. Part B (Neuropsychiatr. Genet.). 2006 - 141B. - P. 305-308

109. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. // Am J Med Genet. -1995. -V.56 P.993-998.

110. Costa-Mallen P, Costa LG, Checkoway H.Genotype combinations for monoamine oxidase-B intron 13 polymorphism and dopamine D2 receptor TaqlB polymorphism are associated with ever-smoking status among men // Neurosci Lett. 2005 - 385(2) - P. 158-62.

111. Cosgrove K.P., Krantzler E., Fröhlich E.B., et al. Dopamine and serotonin transporter availability during acute alcohol withdrawal: effects of comorbid tobacco smoking. //Neuropsychopharmacology. 2009. - 34(10). - 2218-26.

112. Costas J., Carrera N., Domínguez E., et al. Common haplotype of DRD3 affected by recent positive selection is associated with protection from schizophrenia. // Hum Genet. 2009. - 124(6) - P. 607-620.

113. Crocq M.A., Mant R., Asherson P., et al. Association between schizophrenia and homozygosity at the dopamine D3 receptor gene. // J Med Genet. 1992. - 29(12). - P.858-60.

114. Cui R., Kamatani Y., Takahashi A., et al. Functional variants in ADH1B and ALDH2 coupled with alcohol and smoking synergistically enhance esophageal cancer. // Gastroenterology. 2009. - 135(5). - P.1678-75.

115. D'Souza U.M., Russ C., Tahir E., et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biological Psychiatry. 2004. - Vol.56. - P. 691-697.

116. Demchyshyn L., Sunahara R., Miller K. et al. A human serotonin ID receptor variant (5HTlDf3) encoded by an introless gene on chromosome 6. // Proc Natl Acad Sci. 1992. - V.89. - P.5522-5526.

117. Di Chiara, G. and Bassareo, V. Reward system and addiction: what dopamine does and doesn't do // Curr. Opin. Pharmacol. 2007 - 7. - P. 69-76

118. Dick D.M., Foroud T. Candidate Genes for Alcohol Dependence: A Review of Genetic Evidence From Human Studies // Alcohol Clin Exp Res. 2003 -27(5)-P. 868-79.

119. Dick D.M., Foroud T. Genetic Strategies to Detect Genes Involved in Alcoholism and Alcohol-Related Traits // Alcohol Res Health. 2002 - 26(3) -P. 172-80.

120. Dick D.M., Foroud T. Genetic Strategies to Detect Genes Involved in Alcoholism and Alcohol-Related Traits // Alcohol Res Health. 2002 - 26(3) -P. 172-80.

121. Ding J.-H., Li S.-P., Cao H.-X., et al. Polymorphisms of alcohol dehydrogenase-2 and aldehyde dehydrogenase-2 and esophageal cancer risk in Southeast Chinese males // World J Gastroenterol. 2009 - 15(19) - P. 23952400

122. Dobashi I. Inada T., Hadano K. Alcoholism and gene polymorphisms related to central dopaminergic transmission in the Japanese population. // Psychiatric Genetics. 1997. - V.7(№2). - P.87-91.

123. Dodd P.R., Foley P.F., Buckley S.T., et al. Genes and gene expression in the brain of the alcoholic // Addict Behav. 2004 - 29 - P. 1295-1309.

124. Donavan D.M., Vandenberg D.J., Perry M.P., et al. Human and mouse dopamine transporter genes: conservation of 5'-flanking sequence elements and gene structures. // Mol Brain Res. 1995. - V.30. - P.327-335.

125. Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L., et al. A functional anatomical study of unipolar depression. // J Neurosci. 1992. - V.12. - P.3628-3641.

126. Du L., Faludi G., Palkovits M., et al. High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males. // Neuroreport. 2002. -13(9). -1195-8.

127. Duan J., Sanders A.R., Vander Molen J.E., et al. Polymorphisms in the 5 -untranslated region of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene affect gene expression // Molecular Psychiatry. 2003 - 8 - P. 901-910

128. Dubertret C., Gorwood P., Ades J., et al. Meta-analysis of DRD3 gene and schizophrenia: ethnic heterogeneity and significant association in Caucasians. // Am J Med Genet. 1998. -81(4). -P.318-22.

129. Dulawa S.C., Grandy D.K., Low M.J., et al. Dopamine D4 receptor-knockout mice exhibit reduced exploration of novel stimuli. // J Neurosci. 1999. -19(21).-P.9550-6.

130. Durany N., Thome J., Palomo A. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene in schizophrenic patients. // Neurosci. Lett. 1996. V.220. -P.151-154.

131. Ebstein R.P. The molecular genetic architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. - V.ll(5). - P. 427-445.

132. Edenberg H.J., Xuei X., Chen H.J., et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: a comprehensive analysis // Hum Mol Genet. 2006 - 15 - P. 1539-1549.

133. Falk C.T., Rublinshtein P. Haplotype relative risk: an easy way to construct a proper control sample for risk calculations. // Ann Hum Genet. 1987. V.51. -P.227-233.

134. Fehr C., Grintschuk N., Szegedi A., et al. The HTR1B 861G>C receptor polymorphism among patients suffering from alcoholism, major depression, anxiety disorders and narcolepsy // Psychiatry Res., 2000 - V.97. - P. 1-10.

135. Feinn R., Nellissery M., Kranzler H.R. Meta-analysis of the association of a functional serotonin transporter promoter polymorphism with alcohol dependence // Am J Medical Genet (Part B: Neuropsychiatr Genet). 2005- 133B-P. 79-84.

136. Flory J.D., Manuck S.B., Ferrell R.E. et al. Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism// Mol Psychiatry. -1999.-V.4.-P.93-96.

137. Fowler J.S., Logan J., Wang G.J., et al. Monoamine oxidase and cigarette smoking // Neurotoxicology. 2003. - V. 24(1). - P. 75-82.

138. Fuke S., Suo S., Takahashi N., et al. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (SLC6A3) gene affects gene expression // Pharmacogenomics J. 2001. - V.l(2). - P. 152-156.

139. Gade R., Muhleman D., Blake H. et al. Correlation of length of VNTR alleles at the X-linked MAO A gene and phenotypic effect in Tourette syndrome and drug abuse. // Mol. Psych. -1998. V.3. - P.50-60.

140. Galili-Weisstub E., Levy S., Frisch A. et al. Dopamine transporter haplotype and attention-deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 2005 - V.10(7) - P. 617-618.

141. Garpenstrand H., Ekbom E., Forslund K, et al. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAO H intron 13 genotype. J. Neurol Transm. 2000 -107-P. 523-530.

142. Gemma S., Vichi S., Testai E. Individual susceptibility and alcohol effects:biochemical and genetic aspects // Ann 1st Super Sanita. 2006 - 42 - P. 8-16.

143. Gill M., Daly G., Heron S., et al. Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism. // Molecular Psychiatry. 1997. - V.2(№4). - P. 311-313.

144. Giros B., Sokoloff P., Martres M.P., et al. Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms // Nature. 1989. - V. 342(6252). - P. 923-926.

145. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, et al. Serotonin transporter (5-HTTLPR) and monoamine oxidase (MAOA) promoter polymorphisms in women with severe alcoholism. Arch Womens Ment Health. 2008 - 5(6) — P. 347-55.

146. Goldman D., Oroszi G., Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes // Nature reviews. Genetics. 2005. - Vol.6. - P.521-532.

147. Gonzales, R.A., et al. The role of mesolimbic dopamine in the development and maintenance of ethanol reinforcement // Pharmacol. Ther., 2004 103 - P. 121-146.

148. Goodwin D.W. Is alcoholism hereditary? // Second edition. New York. Ballantine Books. 1988. 261 p.

149. Gorelick D.A. Serotonin uptake blokers and the treatment of alcoholism. In: Galanter M. (ed.) Recent developments in alcoholism, vol. 7. Plenum Press: New York, 1989. P.267-281.

150. Gorwood P., Limosin F., Batel P. et al. The A9 allele of the dopamine transporter gene is associated with delirium tremens and alcohol withdrawal seizure. Biol Psychiat. 2003 - 53 - P. 85-92.

151. Grimsby J., Chen K., Wang L.J. et al. Human monoamine oxidase A and B exhibit identical exon-intron organization. // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. -V.88. - P.3637-3641.

152. Hahn M.K., Blakely R.D. The Functional Impact of SLC6 Transporter Genetic Variation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006.

153. Hamajima N., Ito H., Matsuo K., et al. Association between smoking habits and dopamine receptor D2 taql A A2 allele in Japanese males: a confirmatory study // J Epidemiol. 2002. - V. 12(4). - P. 297-304.

154. Han Y., Gu S., Oota H., et al. Evidence of Positive Selection on a Class I ADH Locus. Am J Hum Genet. 2007. - 80 - P. 441-456.

155. Hasegawa Y., Higuchi S., Matsushita S., Miyaoka H. Association of a polymorphism of the serotonin IB receptor gene and alcohol dependence with inactive aldehyde dehydrogenase-2. // J Neural Transm. 2002. - 109(4). - 51321.

156. Heath R.G., Krupp I.M., Schizophrenia as an immunologic disorder. Demonstration of antibrain globulins by fluorescent antibody techniques // Arch. Gen. Psychiatry -1989. V.16 - P. 1-9.

157. Heath A.C., Bucholz K.K., Madden P.A., et al. Genetic and environmental contributions to alcohol dependence risk in a national twin sample: consistency of findings in women and men. // Psychol Med. 1997. - 27(6). - 1381-96.

158. Hietala J., West C., Syvalahti E., et al. Striatal D2 dopamine receptor binding characteristics in vivo in patients with alcohol dependence. // Psychopharmacology (Berl). 1994. - 116(3) - P.285-90.

159. Hill S.Y. Intravenrticular injection of 5-hydroxytryptamine and alcohol consumption in rats // Biol. Psychiatry. 1974. - V.8. - P. 151-158.

160. Hill S.Y., Steinhauer S.R., Zubin J., Baughmann T. Event-related potentials as markers for alcoholism risk in high density families // Alcoholism (NY). -1988. V.12(№4). - P.545-554.

161. Hill S.Y., Zezza N., Wipprecht G., et al. Linkage studies of D2 and D4 receptor genes and alcoholism. // Am J Med Genet. 1999. - 88(6). - 676-85.

162. Himei A., Kono Y., Yoneda H., et al. An association study between alcoholism and the serotonergic receptor genes // Alcohol Clin Exp Res. -2000.-24(3).-P341-343.

163. Hiroi N., Agatsuma S. Genetic susceptibility to substance dependence // Molecular Psychiatry. 2005 - 10 - P. 336-344

164. Hotamisligi G.S., Breakfield X.O. Human monoamine oxidase A determines levels of enzyme activity. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V.49. -P.383-392.

165. Hoyer D., Clarke D.E., Fozand J.R. et al. International Union i\of Pharmacology. Classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). //Pharmacol Rev. 1994. - V.46. - P.157-203.

166. Hranilovic D., Stefulj J., Schwab S., et al. Serotonin transporter promoter and intron 2 polymorphisms: relationship between allelic variants and gene expression // Biol Psychiatry. 2004. - V. 55(11). - P. 1090-1094.

167. Hsu Y.-P.P., Loh E.W., Chen W.J., et al. Association of monoamine oxidase A alleles with alcoholism among males Chinese in Taiwan/AMJ. Psyhiatr. 1996. - V.153. - P.1209-1211.

168. Hu X.Z., Lipsky R.H., Zhu G., et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder // Am J Hum Genet. 2006. - V. 78(5). - P. 815-826.

169. Huang S.Y., Lin M.T., Shy M.J., et al. Neither single-marker nor haplotype analyses support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci., 2008 258(6) - P. 3506

170. Huang S.Y., Lin W.W., Wan F.J., Chang A J et al. Monoamine oxidase-A polymorphisms might modify the association between the dopamine D2 receptor gene and alcohol dependence // J. Psychiatry Neurosci. 2007 - 32(3) -P. 185-92.

171. Huang S-Y, Lin M.-T., Lin W.-W., Huang C.-C. Association of monoamine oxidase (MAO A) polymorphisms and clinical subgroups of major depressive disorders in the Han Chinese population // World J. Biol. Psychiatr. 2007 -1(8).

172. Huang Y., Oquendo M., Harkavy J., et al. Substance Abuse Disorder and Major Depression are Associated with the Human 5-HT1B Receptor Gene

173. HTR1B) G861C Polymorphism // Neuropsychopharmacology. 2003 - 28 - P. 163-169k>

174. Hui Li, Namita Mukheijee, Usha Soundararajan, et al. Geographically Separate Increases in the Frequency of the Derived ADHlB*47His Allele in Eastern and Western Asia// The American Journal of Human Genetics. 2007 -Vol.81-P. 842-846

175. Hwu, H.G.; Chen, C.H. Association of 5HT2A receptor gene polymorphism and alcohol abuse with behavior problems. Am. J. Med. Genet. 2000 - 6 - P. 797-800.

176. Innis M.A., Gelfald D.H. PCR protocols // New York Academic Press. -1990. P. 3-12.

177. Jacob C., Muller J., Scmidt M., et al. Personality disorders are associated with allelic variation of MAO A activity. Neuropsychopharmacology. 2005 -30-P. 1711-1718.

178. Jennings K.A., Sheward W.J., Harmar A.J., et al. Evidence that genetic variation in 5-HT transporter expression is linked to changes in 5-HT2A receptor function // Neuropharmacology. 2008. - V. 54(5). - P. 776-783.

179. Jian-Hua Ding, Su-Ping Li, Hai-Xia Cao, et al. Polymorphisms of alcohol dehydrogenase-2 and aldehyde dehydrogenase-2 and esophageal cancer risk in Southeast Chinese males // World J Gastroenterol. 2009. - 15(19) - P. 23952400.

180. Johns M. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase K treatment followed by phenol-chlorophorm extraction // Anal. Biochem. 1989. -V. 180. - P. 276-278.

181. Johnson B.A., Javors M.A., Roache J.D. et al. Can serotonin transporter genotype predict serotonergic function, chronicity, and. severity of drinking? Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 - 32 - P. 209-16.

182. Jonsson E.G., Nothen M.M., Griinhage F., et al. Polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal dopamine receptor density of healthy volunteers // Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(3). - P. 290-296.

183. Jônsson E.G., Kaiser R., Brockmôller J., et al. Meta-analysis of the dopamine D3 receptor gene (DRD3) Ser9Gly variant and schizophrenia. // Psychiatr Genet. 2004. - 14(1). - P.9-12.

184. Jorm A.F., Henderson A.S., Jacomb P.A., et al. An assotiation study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms // Mol. Psychiatre. 2000. - V.3. - P.449-451

185. Kaiser R., Tremblay P.B., Klufmôller F., et al. Relationship between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients with schizophrenia // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7).-P. 695-705.

186. Kalsi G., Prescott C.A., Kendler K.S. and Riley B.P. Unraveling the molecular mechanisms of alcohol dependence// Trends in Genetics. 2008 -Vol.25 (No. 1)-P. 49-55

187. Kamakura S., Iwaki A., Matsumoto M., et al. Cloning and characterization of the 5'-flanking region of the human dopamine D4 receptor gene // Biochem Biophys Res Commun. 1997. - V. 235(2). - P. 321-326.

188. Katsuragi S., Kunugi H., Sano A., et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol Psychiatry. -1999-V.45(3)-P. 368-370.

189. Kawase T., Matsuo K., Hiraki A., et al. Interaction of the Effects of Alcohol Drinking and Polymorphisms in Alcohol-Metabolizing Enzymes on the Risk of Female Breast Cancer in Japan// J Epidemiol. 2009 - 19(5) - P. 244-250

190. Kim J.W, Kim B.N, Cho S.C. The dopamine transporter gene and the impulsivity phenotype in attention deficit hyperactivity disorder: a case-control association study in a Korean sample. // J Psychiatr Res. 2006. - 40(8). -P.730-737.

191. Kóhnke M.D, Batra A, Kolb W, et al. Association of the dopamine transporter gene with alcoholism. // Alcohol Alcohol. 2005. - 40(5) - P. 33942.

192. Koller G, Bondy B, Preuss U.W, et al. No association between a polymorphism in the promoter region of the MAOA gene with antisocial personality traits in alcoholics // Alcohol Alcohol. 2003 - 38(1) - P. 31-40

193. Koob G.F. The neurobiology of addiction: a neuroadaptational view relevant for diagnosis // Addiction. 2006. - 101 Suppl 1.-P.23-30.

194. Koob G.F, Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence // Science 1988. - V.242. - P.715-723.

195. Kotler M, Cohen H, Kremer I, et al. No association between the serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) and the dopamine D3 receptor (Ball DRD3) polymorphisms and heroin addiction // Molecular Psychiatry. 1999 — 4 -P. 313-316

196. Kreek M.J, Bart G, Charles L, et al. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments // Pharmacological Reviews. 2005. - Vol.57(l) - P. 1-26.

197. Kweon Y.S., Lee H.K., Lee C.T., et al. Association of the serotonin transporter gene polymorphism with Korean male alcoholics. // J Psychiatr Res. -2005.-39(4).-371-377.

198. Laine T.P., Ahonen A., Rásanen P., et al. The Al allele of the D2 dopamine receptor gene is associated with high dopamine transporter density in detoxified alcoholics. // Alcohol Alcohol. -2001. 36(3) - P.262-267.

199. Lan J., Song M., Pan C., et al. Association between dopaminergic genes (SLC6A3 and DRD2) and stuttering among Han Chinese // J Hum Genet. -2009 54(8) - P. 457-60.

200. Lang U.E., Bajbouj M., Wernicke C., et al. No association of a functional polymorphism in the serotonin transporter gene promoter and anxiety-related personality traits // Neuropsychobiology. 2004 - V.49 (4). - P. 182-184.

201. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M.P. et al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders. // Psychiatric Genetics. 1992. - V.2. - P.249-256.

202. Lappalainen J., Long J., Eggert M., et al. Linkage of Antisocial Alcoholism to the Serotonin 5-HT1B Receptor Gene in 2 Populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998 - Vol.55 - P.989

203. Lappalainen J., Zhang L., Dean M., et al. Identification, expression, and pharmacology of a Cys23-Ser23 substitution in the human 5-HT2c receptor gene (HTR2C) // Genomics. 1995. - 27(2). - P.274-283.

204. Lee Min-Seo, Ryu Sung-Ho No association between the dopamine D3 receptor gene and Korean alcohol dependence// Psychiatric Genetics. 2002 -Vol.3 (№3) - P. 173-176

205. Lee S., Hahn C., Lee J., et al. MAO A-uVNTR polymorphism may modify the protective effect of ALDH2 gene against alcohol dependence in antisocial personality disorder // Alcoholism: clinical and experimental research. 2009 -Vol.33., (No.6).

206. Lee Sh.-L., Hoo J.-O., Yin Sh.-J. Functionality of allelic variation in human alcohol dehydrogenase gene family: assessment of a functional window forprotection against alcoholism // Pharmacogenetics. 2004. - V.14 (№11) - P. 725-732.

207. Lee S.H., Ham B.J., Cho Y.H., et al. Association study of dopamine receptor D2 TaqI A polymorphism and reward-related personality traits in healthy Korean young females. // Neuropsychobiology. -2007. 56(2-3) - P. 146-51.

208. Lerer B., Macciardi F., Segman R.H., et al. Variability of 5-HT2C receptor cys23ser polymorphism among European populations and vulnerability to affective disorder // Mol Psychiatry. 2006. - V. 6(5). - P. 579-585.

209. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996,-V. 274(5292). - P. 1527-1531.

210. Levant B. The D3 dopamine receptor: neurobiology and potential clinical relevance // Pharmacol Rev. 1997. - 49(3) - P.231-52.

211. Levy E.R., Powell J.F., Buckle V.J., et al. Localization of human monoamine oxidase-A gene to Xpl 1.23-11.4 by in situ hybridization: implications for Norrie disease. // Genomics. 1989. - 5(2). - 368-70

212. Lewitzka U., Müller-Oerlinghausen B., Felber W., et al. Is MAO-B activity in platelets associated with the occurrence of suicidally and behavioural personality traits in depressed patients? // Acta Psychiatr Scand. 2008. — V. 117(1).-P. 41-49.

213. Li H., Mukheijee N., Soundararajan U., Ta'rnok Z., Barta C., et al. Geographically Separate Increases in the Frequency of the Derived AD-HI B*47His Allele in Eastern and Western Asia. Am J Hum Genet. 2007 - 81 -P. 842-846.

214. Li Q., Wichems C.H., Ma L., et al. Brain region-specific alterations of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in serotonin transporter knockout mice- // J Neurochem. 2003. - V. 84(6). - P. 1256-1265.

215. Li T., Chen C.-K., Hu X., et al. Association-analysis of the DRD4 and COMT genes in methamphetamine abuse // Am J Med Genet. 2004. - Vol. 129B (1). - P. 120-124.

216. Li T.-K., Yin Sh.-J., Crabb D.W. et al. Genetic and environmental influences on alcohol metabolism in humans // Alchol. Clin. Exp. Res. 2001. — V.25, N1. - P. 136-144.

217. Light J.M., Irvine K.M., Kjerulf L. Estimaring genetic and environmental effects of alcohol use and dependence from a national survey: A "Quasi-adoption"study // J. Stud. Alcohol. 1996. - V.57(5). - P.507-520.'

218. Lim L.C.C., Powell J.F., Sham P. et al. Evidence fer a genetic association between alleles of monoamine oxidase A and bipolar affective disoder. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.60. - P.325-331.

219. Limosin F., Romo L., Batel P., et al. Association between dopamine receptor D3 gene Ball polymorphism and cognitive impulsiveness in alcohol-dependent men // Eur Psychiatry. 2005. - 20(3) - P.304-310.

220. Lin F.-Y., Lu R.-B. Neither single-marker nor haplotype analysis support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder. Eur. Arch.Psychiatr.Clin. Neurosci. 2008 - 258 - p. 350-356.

221. Ling D., Niu T., Feng Y. et al. Association between polymorphism of the dopamine transporter gene and early smoking onset: an interaction risk on nicotine dependence // J. Hum. Genet. 2004 - V.49(l) - P. 35-39

222. Long J.C., Knowler W.C., Hanson R.L., et al. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosome-wide scan in an American Indian population // Am J Med Genet. 1998. - Vol. 81(3). — P. 216-221.

223. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence. // Am J Hum Genet. 2007. - 80(6). -P.l 125-37.

224. Lowe N., Kirley A., Mullins C., et al. Multiple marker analysis at the promoter region of the DRD4 gene and ADHD: evidence of linkage and association with the SNP -616 // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2004. V. 131B(1). - P. 33-37.

225. Lu R-B., Ko H.-C., Chang F.M. et al. No association bwtween alcoholism and multiple polymorphisms at the dopamine D2 receptor gene (DRD2) in three distinct Taiwanese populations. // Biol Psychiatry 1996. V.39. - P.419-429.

226. Lundstrom K., Turpin M. Proposed schizophrenia-related gene polymorphism: expression of the Ser9Gly mutant human dopamine D3 receptor with the Semliki Forest vims system. // Biochem Biophys Res Commun. -1996. 225(3). - P. 1068-72.

227. Ma L.L., Xue Y.L., Liu Y., et al. Polymorphism study of seven SNPs at ADH genes in 15 Chinese populations // Hereditas 2005. - 142 - P. 103-111.

228. Madrid G.A., MacMurray J.3 Lee J.W., et al. Stress as a mediating factor in the association between the DRD2 TaqI polymorphism and alcoholism // Alcohol. 2001. - V.23(№2). - P. 117-122.

229. Martin E.R., Gilbert J.R., Lai E.N. Analysis of association at single nucleotide polumorphisms in the APOE region // Genomics. 2000. - V.63. -P.7-12.

230. Marziniak M., Mossner R., Benninghoff J;, et al. Association analysis of the functional monoamine oxidase A gene promotor polymorphism in migraine // J Neural Transm. 2004. - 111(5). - P.603-612:

231. Matsumoto M., Hidaka K., Tada S., et al. Polymorphic tandem repeats in dopamine D4 receptor are spread over primate species // Biochem Biophys Res Commun. 1995. - V. 207(1). - P. 467-475.

232. Matsuo K., Hamajima N., Shinoda M., et al. Gene-environment interaction between an aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) polymorphism and alcohol consumption for the risk of esophageal cancer. Carcinogenesis. 2001 - 22 - P. 913-916

233. McBride W.J., Murphy J.M., Gatto G.L. et al. Serotonin and dopamine systems regulating alcohol intake. // Alcohol. Alcohol 1991. - V.l(Suppl.). -P.411-416.

234. Mechanic L.E., Luke B.T., Goodman J.E., et al. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions. // BMC Bioinformatics. 2008. - 9. - P. 146.

235. Melchior C.L., Tabakoff B. Modification of environmentally cued tolerance to ethanol in mice. // J Pharmacol Exp Ther. 1981. - 219(1) - P.175-80.

236. Mellick G., Buchanan D., Siburn P., et al. The monoamine oxidase H gene GT repeat polymorphism and Parkinson's disease in Chinese population // J. Neurol., 2000 247 - P. 52-55.

237. Mericangas K.R. The genetic epidemiology of alcoholism // Psychol. Med. -1990.-V.20.-P.11-22.

238. Messas G., Meira-Lima I., Turchi M., et al. Association study of dopamine D2 and D3 receptor gene polymorphisms with cocaine dependence. // Psychiatr Genet. 2005. - 15(3). - P.171-175.

239. Miller G.M., Madras B.K. Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression // Mol. Psychiatry. 2002 - V.7(l) - P. 44-55.

240. Mitchell P., Waters B., Vivero C. et al. Exclusion of close linkage of bipolar disorder to the dopamine D3 receptor gene in nine Australian pedigrees. // J Affective Disord. 1993. - V.27. - P.213-224.

241. Mitsuyasu H., Hirata N., Sakai Y., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene (DRD4) with schizophrenia and personality traits // J Hum Genet. 2001. -V. 46(1).-P. 26-31.

242. Mokrovic G., Matosic A., Hranilovic D., et al. Alcohol Dependence and Polymorphisms of Serotonin-Related Genes: Association Studies // Coll. Antropol. 2008, №32 Suppl. 1 - P. 127-131

243. Monakhov M.V., Golimbet V.E., Chubabriia K.V., et al. The association study of the DRD2 gene C939T polymorphism and schizophrenia // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2007 - 107(10) - P. 58-60.

244. Motsinger-Reif A.A., Fanelli T.J., Davis A.C., Ritchie M.D. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error. // BMC Res Notes. 2008. - 1. - P.65

245. Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R., et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8(5). - P. 471-484.

246. Munafo M.R., Matheson I.J., Flint J. Association of the DRD2 gene Taql A polymorphism and alcoholism: a meta-analysis of case-control studies and evidence of publication bias // Mol Psychiatry. 2007. - 12(5). - P.454-561. ,

247. Mundo E., Walker M., Tims H., et al. Lack of linkage disequilibrium between serotonin transporter protein gene (SLC6A4) and bipolar disorder. // Am. J Med Genet. 2000. V. 96 (3). P. 379-383.

248. Muramatsu T., Wang Z.C., Fang Y.R., et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai". Human Genetics. 1995 - 96 (2) - P. 151-154.

249. Muramatsu T., Higuchi S., Murayama M., et al. Association between alcoholism and the dopamine D4 receptor gene // J Med Genet. 1996. - 33(2). - 113-118.

250. Nakajima M., Hattori E., Yamada K., et al. Association and synergistic interaction between promoter variants of the DRD4 gene in Japanese schizophrenics. // J Hum Genet. 2007. - 52(1). - P.86-91.

251. Nakamura K, Sekine Y, Takei N., et al. An association study of monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphism in methamphetamine psychosis // Neurosci Lett. 2009 - 455(2) - P. 120-3

252. Nakamura M., Ueno S., Sano A., et al. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants // Mol Psychiatry. 2000 - V.5(l). - P. 32-38.

253. Nakamura, T., Matsushita, S., Nishiguchi, N., et al. Association of a polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence. Mol. Psychiat. 1999- 1 - P. 85-88.

254. Naranjo C.A., Sellers E.M., Lawrin M.O. Modulation of ethanol intake by serotonin uptake inhibitors // J Clin Psychiatry. 1986. - 47 Suppl. - P. 16-22.

255. Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TaqI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholacs // Amer. J. Med. Genet. 1995. - V.60.(№4). - P.267-271.

256. Netter P., Hennig J., Roed I.S. Serotonin and dopamine as mediators of sensation seaking behavior. //Neuropsychobiology 1996. - V.34. - P.155-165.

257. Neville MJ., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 1 lq23.1 // Hum Mutat. 2004. - V. 23(6). - P. 540-545.

258. New A.S., Gelernter J., Goodman M., et al. Suicide, impulsive aggression, and HTR1B genotype // Biol Psychiatry. 2001. - 50(1). - P.62-67.

259. Niimi Y., Inoue-Murayama M., Murayama Y., et al. Allelic variation of the D4 dopamine receptor polymorphic region in two dog breeds, Golden retriever and Shiba // J Vet Med Sci. 1999. - V. 61(12). - P. 1281-1286.

260. Nishiguchi N., Matsushita S., Suzuki K., et al. Association between 5HT2A receptor gene promoter region polymorphism and eating disorders in Japanese patients // Biol Psychiatry. 2000 - 50(2) - P. 123-8.

261. Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2003.-V. 116B(1).-P. 103-125.

262. Noble E.P., Bloom K., Ritchie T. et al. Allellic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism. // Arch Gen Psychiatry -1991. V.48. - P.648-654.

263. Nollier D.A., Arranz M.J., Sham P., et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 1996. - V.7( 10). - P. 1675-1679.

264. Nöthen M.M., Erdmann J., Shimron-Abarbanell D., Propping P. Identification of genetic variation in the human serotonin iDp receptor gene. // BiochemBiophys Res Commun. 1994. - V.205. - P. 1194-1200.

265. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene assosiated with susceptibility to major depression // Lancet. -1996. №9003. - P.731-733.

266. Okuyama Y., Ishiguro H., Torn M., et al. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia // BiochemBiophys Res Commun. 1999. -V. 258(2). - P. 292-295.

267. Okuyama Y., Ishiguro H., Nankai M., et al. Identification of a polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with the human novelty seeking personality trait. // Mol Psychiatry. 2000. - 5(1). - 64-73.

268. Oreland L., Hallman J., Damberg M. Platelet MAO and personality-function and dysfunction // Curr Med Chem. 2004. - V. 11(15). - P. 20072016.

269. Oroszi G., Goldman D. Alcoholism: genes and mechanisms // Pharmacogenomics. 2004. - V. 5(8). - P. 1037-1048.

270. Osher Y., Hamer D. and Benjamin J. Association and linkage of anxiety-related traits with a functional polymorphism of the serotonin transporter gene regulatory region in Israeli sibling pairs. // Mol.Psychiatry. 2000. - V.5. -P.216-219.

271. Osier M.V., Pakstis A.J., Soodyall H., et al. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity // Am J Hum Genet. 2002 - 71 - P. 84-99.

272. Ozaki N., Rosenthal N.E., Pesonen U. et al. Two naturally occuring amino acid substitutions of the 5HT2A receptor: similar prevalence in patients withseasonal affective disorder and control. // Biol. Psyphiatry. 1996. - V.40. -P. 1267-1272.

273. Parsian A., Todd R.D. Genetic association between monoamine oxidase A and bipolar manic-depressive illness: comparison of relative risk and haplotype relative risk data. // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 74. P. 475-479.

274. Parsian A., Cloninger C.R., Sinha R., Zhang Z.H. Functional variation in promoter region of monoamine oxidase A and subtypes of alcoholism: haplotype analysis. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003. -117B(1).-46-50.

275. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranz M.J., et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol Psychiatry. 2004. - V. 56(6). - P. 406-410.

276. Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T., et al. Review of the putative association of dopamine D2 receptor and alcoholism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1993. - V.48. - P.78-82.

277. Pérsico A.M., Bird G., Gabbay F.N., Uhl G.R. D2 dopamine receptor gene TaqI Al and B1 restriction fragment length polymorphisms: Enhanced frequencies in psychostimulant-preffering polysubstance abusers. // Biol. Psychiatry 1996. V. 40. P. 776-784.

278. Pérsico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia. // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1997. V. 74. P.53-57.

279. Pérsico A.M., Vandenbergh D.J., Smith S.S., Uhl G.R. Dopamine transporter gene polymorphisms are not associated with polysubstance abuse. // Biol Psychiatry. 1993. V. 34. P. 265-267.

280. Piccardi M.P., Severino G., Bocchetta A., et al. No evidence óf association between dopamine D3 receptor gene and bipolar affective disorder. // Am J Med Genet. 1997. - V.74. - P.137-139.

281. Pilar A. Saiz, M.P. Garcia P., et al. Differential role of serotonergic polymorphisms in alcohol and heroin dependence // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2009. - №33 - P. 695-700

282. Pinto E., Reggers J., Gorwood P., et al. The Taql A DRD2 polymorphism in type II alcohol dependence: a marker of age at onset or of a familial disease? // Alcohol. -2009. 43(4). - P.271-276.

283. Pivac N, Knezevic J, Mustapic M, et al. The lack of association between monoamine oxidase (MAO) intron 13 polymorphism and platelet MAO-B activity among men // Life Sci. 2006 - 79(1) - P. 45-9.

284. Poduslo S., Dean M., Kolch U., o'Brien S. Detecting high resolution polymorphisms in human coding loci by combining PCR and single-stranded conformation polymorphism (SSCP) analysis. // Am J Med Genet. -1992. -V.49.-P.106-111.

285. Polina, E.R.; Contini, V.; Hutz, M.H.; Bau, C.H. The serotonin 2A receptor gene in alcohol dependence and tobacco smoking // Drug Alcohol Depend. -2009-1 -P. 128-131.

286. Ponce G., Pérez-González R., Aragüés M., et al. The ANKK1 kinase gene and psychiatric disorders. // Neurotox Res. 2009. - 16(1). - P.50-59.

287. Presutti C., Rosati J., Vincenti S., Nasi S. Non coding RNA and brain // BMC Neurosci. 2006 - V.7. Suppl. 1.

288. Preuss U.W., Koller G., Bondy B., et al. Impulsive traits and 5-HT2A receptor promoter polymorphism in alcohol dependents: possible association but no influence of personality disorders // Neuropsychobiology. 2001 - 43(3) -P. 186-91.

289. Qing-he Xing, Sheng-nan Wu, Zhi-guang Lin, et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia // Schizophrenia Research. 2003 - 65 — P. 9—14

290. Ramchandani V.A., Bosron W.F., Li T.K. Research advances in ethanol metabolism. Pathol Biol (Paris). 2003 - 49 - P. 676-682.

291. Rao D., Jonsson E.G., Paus S. et al. Schizophrenia and serotonin transporter gene //Psych. Genetics. 1998. - V.8. - P.207-212.

292. Rebaudengo N., Rainero I., Parziale A., et al. Lack of interaction between a polymorphism in the dopamine D2 receptor gene and the clinical features of migraine. Neurology Service, Gradenigo Hospital, Turin, Italy, 2009

293. Reich T., Edenberg H.J., Goate A., et al. Genome-wide search for genes affecting the risk for alcohol dependence // Am J Med Genet. 1998. - 81(3). -P.207-215.

294. Reif A., Schneider M.F., Kamolz S., Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders: association with dementia and depression, but not schizophrenia in female patients. // J Neural Transm. 2003. - 110(12). -P.1401-11.

295. Reuter M., Schmitz A., Con* P., Hennig J. Molecular genetics support Gray's personality theory: the interaction of COMT and DRD2 polymorphisms predicts the behavioural approach system. // Int J Neuropsychopharmacol. -2006.-9(2)-P.155-166.

296. Ritchie T., Noble E.P. Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene with brain receptor-binding characteristics // Neurochem Res. 2003. - V. 28(1). - P. 73-82.

297. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. // Am J Hum Genet. 2001. - 69(1). - P. 138-47.

298. Roff P., Bentzen P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples // Mol. Biol. Evol. 1989. - V.6. - P. 539-545.

299. Rogers G., Joyce P., Mulder R., et al. Association of a duplicated repeat polymorphism in the 5'-untranslated region of the DRD4 gene with novelty seeking // Am J Med Genet. 2004. - Vol.l26(B). - P. 95-98.

300. Rogers G., Joyce P., Mulder R., et al. Association of a Duplicated Repeat Polymorphism in the 5'-Untranslated Region of the DRD4 Gene With Novelty

301. Seeking // American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 2004 - 126B - P. 95-98

302. Ronai Z., Szekely A., Nemoda Z., et al. Association between Novelty Seeking and the -521 C/T polymorphism in the promoter region of the DRD4 gene // Mol Psychiatry. 2001. - V. 6(1). - P. 35-38.

303. Rosmond R., Rankinen T., Chagnon M., et al. Polymorphism in exon 6 of the dopamine D(2) receptor gene (DRD2) is associated with elevated blood pressure and personality disorders in men // J Hum Hypertens. 2001. - 15(8) -P.553-561.

304. Rubinstein M., Phillips T.J., Bunzow J.R., et al. Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine // Cell. 1997. - V. 90(6). -P. 991-1001.

305. Ruchkin V.V., Koposov R.A., af Klinteberg B., et al. Platelet MAO-B, personality, and psychopathology. // J Abnorm Psychol. 2005. - 114(3). -P.477-82.

306. Rujescu D., Giegling I., Sato T., Moeller H. Lack of association between serotonin 5-HT1B receptor gene polymorphism and suicidal behavior // Am. J. Med. Genet. 2003. - V. 116B. - P. 69-71.

307. Sabol S.Z., Nelson M.L., Fisher C. et al. A genetic association for cigarette smoking behavior // Health Psychol. 1999 - V.18(l) - P. 7-13.

308. Saiz P.A., Garcia-Portilla M.P., Florez G., et al. Differential role of serotonergic polymorphisms in alcohol and heroin dependence. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 - 33(4) - P. 695-700.

309. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Grzywacz A., et al. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence. //Neurosci Lett. 2006. - 410(1) -P.l-5.

310. Samson H.H., Pfeffer A.O., Tolliver G. A. Oral ethanol self-administration in rats: Models of ethanol-seeking behavior // Alcoholism (NY). 1988. V. 12. N 5. P. 591-598.

311. Sanders A.R., Duan J., Gejman P.V. DNA variation and psychopharmacology of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene // Pharmacogenomics. 2002. - V. 3(6). - P. 745-762.

312. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K., et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor. // Genomics. 1991. - 11(1). - P.8-14.

313. Schuckit M.A. Alcohol-related disorders // Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimore: Williams and Wilkins. 1995. P. 755-774.

314. Seaman M.I., Fisher J.B., Chang F., et al. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) // Am J Med Genet. 1999. - V. 88(6). - P. 705-709.

315. Seixas J., Youcha G. Children of Alcoholism. New York, 1985.

316. Sellers E.M., Higgins G.A., Sobell M.B. 5HT and alcohol abuse. // TIPS. -1992.-V.13.-P.69-75.

317. Serretti A., Drago A., De Ronchi D. HTR2A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies. Curr. Med. Chem. 2007 - 19 - P. 2053-2069.

318. Shin J.C., Chen K. MAO-A and -B gene knock-out mice exhibit distinctly different behavior // Neurobiology (Bp). 1999. - V. 7(2). - P. 235-246.

319. Simonen R.L., Rankinen T., Pérusse L., et al. dopamine D2 receptor gene polymorphism and physical activity in two family studies // Physiol Behav. -2003.-78(4-5).-751-758.

320. Sjoberg R., Ducci F., Barr C.S., et al. A non-additive interaction of a functional MAO A-VNTR and testosterone predicts antisocial behavior // Neuropsychpharmacology. 2008 - 33(2) - P. 425-430.

321. Sokoloff P., Giros B., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine raceptor (D3) as a target for neuroleptics. //Nature. 1990. - V.347. - P. 146-151.

322. Sorbi S., Nacmias B., Tedde A., et al. 5HT2A promoter polymorphism in anorexia nervosa//Lancet., 1998.-Vol. 351.-P. 1785.

323. Spanagel R, Heilig M. Addiction and its brain science // Addiction. 2005. -100(12)-P.1813-22.

324. Stefanis N.C., Bresnick J.N., Kerwin R.W., et al. Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain // Brain Res Mol Brain Res. 1998. - V. 53(1-2). - P. 112-119.

325. Stefulj J., Büttner A., Skavic J., et al. Serotonin IB (5HT-1B) receptor polymorphism (G861C) in suicide victims: association studies in German and Slavic population // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 127B(1). - P. 48-50.

326. Strat Y.L., Ramoz N., Pickering P., et al. The 3f Part of the Dopamine Transporter Gene SLC6A3^SLC6A3 Is Associated With Withdrawal Seizures in Patients With Alcohol Dependence // Alcohol Clin Exp Res. 2008 - Vol.32, No 1-P. 27-35

327. Sullivan J.L., Baenzi'ger J.C., Wagner D.L., et al. Platelet MAO in subtypes of alcoholism. // Biol Psychiatry. 1990. - 27(8). - 911-22.

328. Szantai E., Szmola R., Sasvari-Szekely M., et al. The polymorphic nature of the human dopamine D4 receptor gene: a comparative analysis of known variants and a novel 27 bp deletion in the promoter region. // BMC Genet. -2005.-6(1).-P.39.

329. Talkowski M.E., Mansour H., Chowdari K.V., et al. Novel, replicated associations between dopamine D3 receptor gene polymorphisms and schizophrenia in two independent samples. // Biol Psychiatry. 2006. - 60(6) -P. 570-577.

330. Tan E.K., Chai A., Lum S.Y., et al. Monoamine oxidase B polymorphism, cigarette smoking and risk of Parkinson's disease: a study in an Asian population // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003 - 120B(1) - P. 58-62.

331. Thomasson H.R., Crabb D.W., Edenberg H.J., et al. Low frequency of the ADH2*2 allele among Atayal natives of Taiwan with alcohol use disorders // Alcohol Clin Exp Res. 1994 - 18 - P. 640-643.

332. Thome J., Weijers H.-G., Weisbeck G.A. et al. Dodamine D3 receptor gene polymorphism and alcohol dependence: relation to personality rating. // Psychiatric Genetics. 1999. - V.9(№1). - P. 17-22.

333. Thompson J., Thomas N., Singleton A., et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) Taql A polymorphism: reduced dopamine D2 receptor binding in the human striatum associated with the Al allele // Pharmacogenetics. 1997. - V. 7(6).-P. 479-484.

334. Thorpe L.W., Westlund K.N., Kochersperger L.M. et al. Immunocytochemical localization of monoamine oxidase A and B in human peripheral tissues and brain. // J. Histochem. Cytochem. 1987. - V.35. - P.23-32.

335. Tikkanen R., Sjoberg R.L., Ducci F., et al. Effects of MAOA-genotype, alcohol consumption, and aging on violent behavior // Alcohol Clin Exp Res. -2009-33(3)-P. 428-34.

336. Triano E.A., Slusher L.B., Atkins T.A., et al. Class I Alcohol Dehydorgenase is highly expressed in normal human mammary epithelium but not in invasive breast cancer: Implications for breast carcinogenesis // Cancer Research, 2003 - 63 - P. 3092-3100.

337. Tsai S.J., Wang Y.C., Chen J.Y., et al. Allelic variants of the tryptophan hydroxylase (A218C) and serotonin IB receptor (A-16IT) and personality traits // Neuropsychobiology. 2003. - V. 48(2). - P. 68-71.

338. Tyndale R.F. Genetics of alcohol and tobacco use in humans // Ann Med. -2003-35(2)-P.94-121.

339. Ueno S., Nakamura M., Mikami M., et al. Tanabe H. Identification of a novel polymorphism of the human dopamine transporter (SLC6A3) gene and the significant association with alcoholism // Mol Psychiatry. 1999 - 4(6) - P. 552-7.

340. Vandenberg D.J., Pérsico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR. // Genomics. 1992. - V. 14. - P. 1104-1106.

341. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in SLC6A3 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005 - V.6. - P. 55.

342. Vanyukov M.M., Moss H.B., Yu L.M. et al Preliminary evidence for an association of a nucleotide repeat polimorphism at the MAOA gene with early onset alcoholism/substance // Amer. J. Med. Genet. 1995. - V.60(2). - P. 122126.

343. Vaske J., Beaver K.M., Wright J.P., et al. An interaction between SLC6A3 and having an alcoholic father predicts serious alcohol problems in a sample of males. // Drug Alcohol Depend. 2009 - 104(1-2) - P. 17-22.

344. Vengeliene, V. et al. Neuropharmacology of alcohol addiction. Br. J. Pharmacol. 2008 - 154-P. 299-315

345. Vidal F., Lorenzo A., Auguet T. et al. Genetic polymorphisms of ADH2, ADH3, CYP4502E1 Dra-I and Pst-I, and ALDH2 in Spanish men: lack of association with alcoholism and alcoholic liver disease // J. Hepatol. 2004. -V.41, N5. - P. 744-750.

346. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J., et al. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disoder // Am. J. Psychiatry. 1999. - V.156(l). - P.136-138.

347. Volkow N.D. Imaging the addicted brain: from molecules to behavior // J Nucl Med. 2004. - V. 45(11). - P. 13N-16N, 19N-20N, 22N.

348. Wang T.J., Huang S.Y., Lin W.W., et al. Possible interaction between MAOA and DRD2 genes associated with antisocial alcoholism among Han

349. Chinese men in Taiwan. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -2007.-31(1).- 108-122.

350. Warren J.T., Peacock M.L., Rodrigues L.C., Fink J.L. An Mspl polymorphism in the human serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis. // Hum Mol Genet. 1993 - Vol.2. - P. 338.

351. Wernicke C., Smolka M., Gallinat J., et al. Evidence for the importance of the human dopamine transporter gene for withdrawal symptomatology of alcoholics in a German population // Neuroscience Letters. 2002 - 333(1) - P. 45^8.

352. White F.J. // J. Neurosci. 2002 - V.22. (№9) - P. 3303 - 3305.

353. Woo S.I., Kim J.W., Rha E., et al. Association of the Ser9Gly polymorphism in the dopamine D3 receptor gene with tardive dyskinesia in Korean schizophrenics. // Psychiatry Clin Neurosci. 2002. - 56(4) - P.469-74.

354. Woutersen R.A., Appelman L.M., Van Garderen-Hoetmer A., Feron V.J. Inhalation toxicity of acetaldehyde in rats. III. Carcinogenicity study // Toxicology. 1986-41 - P. 213-31.

355. Wu C.Y., Wu Y.S., Lee J.F., et al. The association between DRD2/ANKK1, 5-HTTLPR gene, and specific personality trait on antisocial alcoholism among Han Chinese in Taiwan. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008. -147B(4). - P.447-453.

356. Xing Q.H., Wu S.N., Lin Z.G., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia. // Schizophr Res. 2003. - 65(1). - P.9-14.

357. Yao C.T., Liao C.S., Yin S.J. Human hepatic alcohol and aldehyde dehydrogenases: genetic polymorphism and activities // Proc Natl Sci Counc Repub China. 1997 - B.21(3) - P. 106-111.

358. Yoo H.J., Kim M., Ha J.H. et al. Biogenetic temperament and character and attention deficit hyperactivity disorder in Korean children // Psychopathology. -2006-V.39(l)- P. 25-31

359. Yoshida A, Hsu LC, Yasunami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1991 - 40 - P. 255-287.

360. Zalsman G., Huang Y.Y., Oquendo M.A., et al. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression // Am J Psychiatry. 2006. - V. 163(9).-P. 1588-1593.

361. Zhao J.H., Sham P.C. Faster haplotype frequency estimation using unrelated subjects // Hum Hered. 2002. - V. 53(1). - P. 36-41.

362. Zhuang X., Gross C., Santarelli L., et al. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21(2 Suppl). - P. 52S-60S.

363. Zuccolo L., Fitz-Simon N., Gray R., et al. A non-synonymous variant in ADH1B is strongly associated with prenatal alcohol use in a European sample of pregnant women// HMG Advance Access published 2009.