Поиск потенциальных антиагрегационных средств среди вновь синтезированных дериватов пиридин-3-карбоновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Григорьев, Георгий Константинович

• Григорьев, Георгий Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорьев, Георгий Константинович

ВВЕДЕНИЕ.

1. Обзор литературы.

1.1 Роль тромбоцитов в гемостазе и фармакологическая регуляция их гиперактивности. jq

1.2 Фармакологическая регуляция повышенной функциональной активности тромбоцитов.

1.3 Производные пиридин-3-карбоновой кислоты и ее дериватов. Свойства и применение в медицинской практике.

1.4 Производные пиридин-3-карбоновой кислоты и ее дериватов. Свойства и применение в медицинской практике.J*

2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика используемого материала.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Изучение агрегации тромбоцитов.

2.2.2 Регистрация образования активных форм кислорода «Дыхательный взрыв».

2.2.3 Определение базального уровня кальция [Са+2 ]i в цитоплазме лимфоцитов человека.

2.2.4 Определение острой токсичности потенциального антиагреганта.^

3. Результаты собственных исследований.

3.1 Способность новых производных пиридин-3-карбоновой кислоты угнетать агрегацию тромбоцитов.

3.1.1 Эксперименты в условиях in vitro.

3.1.2 Эксперименты в условиях in vivo.

3.2 Влияние ИФК-366 на образование радикалов кислорода фагоцитами крови здоровых доноров и больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь Ист.).

3.3 Влияние ИФК-366 на образование радикалов кислорода фагоцитами крови здоровых доноров и больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь Ист.).

3.4 Определение острой токсичности ИФК-366.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск потенциальных антиагрегационных средств среди вновь синтезированных дериватов пиридин-3-карбоновой кислоты»

Активация гемостаза, вызванная агрегацией тромбоцитов, сопровождается развитием острого коронарного синдрома, нарушением мозгового кровообращения, эмболиями и др., приводящими к высокой смертности населения [16, 33, 38, 84, 88, 138].

Перспективным путем в лечении этих заболеваний, является применение лекарственных препаратов, изменяющих соотношение между продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, т.е. простациклина' и, тромбоксана А2, в сторону увеличения первого, и вызывающих, антиагрегационный эффект. Такой возможностью регулировать баланс между указанными простаноидами обладают ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб и др. В то же время их применение не всегда- достаточно эффективно и' может спровоцировать различные осложнения [3, 5, 19, 24, 25, 42, 97].

Избирательным влиянием на систему метаболизма арахидоновой кислоты, способствующим антиагрегационному действию, обладает пиридинкарбоновая кислота, которая! угнетает активность тромбоксансинтетазы и снижает уровень тромбогенного фактора — ТхА2, не влияя на синтез простациклина [132^ 133, 134].

Однако, необходимо отметить, что выраженный эффект достигался применением достаточно высоких доз этого лекарства, способного вызвать нежелательные эффекты [30]'.

В тоже время имеются публикации, которые свидетельствуют, что по силе и продолжительности антиагрегационного эффекта, пиридин-3-карбоновую кислоту превосходили ее дериваты [21, 22].

Все выше изложенное, послужило основанием для проведения наших экспериментов, связанных с поиском новых, перспективных противотромботических лекарственных препаратов из выше указанного класса соединений, а так же изучению некоторых аспектов механизма их действия.

Таким образом, успешное решение создания высокоэффективного и малотоксичного антиагреганта среди производных пиридин-3-карбоновой кислоты, позволит предложить для клинической практики медикаментозное средство, предназначенное для борьбы с тромбозами и различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Данная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по проблеме «Лекарственная регуляция гемостаза», № Госрегистрации 01200100390.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования < — скрининг новых производных пиридин-3-карбоновой кислоты для последующего отбора и создания перспективного противотромботического лекарственного препарата.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для достижения намеченной цели были поставлены задачи:1

1. Изучить влияние 13 новых производных пиридин-3-карбоновой кислоты (в сравнении с эталонной субстанцией) на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозиндифосфорной кислотой в условиях in vitro.

2. Определить наиболее активное соединение, подавляющее агрегацию тромбоцитов, в условиях in'vivo.

3. Исследовать- влияние перспективного антиагреганта на о I уровень свободного кальция [Са ]i в цитоплазме лимфоцитов доноров.

4. Оценить возможность регуляции данным соединением активности нейтрофилов доноров и больных, страдающих сердечно-сосудистой патологией.

5. Определить острую токсичность (LD5o) наиболее активного антиагрегационного соединения - деривата пиридин-3-карбоновой кислоты.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ

Впервые проведен скрининг антиагрегационной активности 1 13 новых дериватов пиридин-3-карбонвой кислоты. Отобрано вещество, способное угнетать активность тромбоцитов, как в условиях in vitro, так и при пероральном введении.

Наиболее выраженным эффектом при данном пути введения обладает гидрохлорид диэтилового эфира 1ЧГ-(5-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты с условным шифром ИФК-366.

Доказано, что это вещество подавляет обмен ионов Са в лимфоцитах здорового человека, за счет снижения выхода этих ионов из внутриклеточных депо, угнетает транспорт данного катиона через кальциевые каналы плазматических мембран клеток, по-видимому, через ингибирование активности

Са -АТФ

-азы.

Установлено, что ИФК-366 не только в образцах крови доноров, но и у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями-(острый инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь II ст.), подавляет образование нейтрофилами человека супероксид анион радикалов, не уступая по выявленному антиоксидантному эффекту индапамиду.

Результаты исследований, изложенные в диссертации, существенную теоретическую значимость: они могут быть использованы при поиске новых противотромботических средств среди новых производных пиридин-3-карбоновой кислоты.

Еще одним доказательством, подтверждающим необходимость внедрения потенциального антиагреганта в клиническую практику, является его низкая острая токсичность, позволяющая отнести данное вещество к IV классу токсичности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ Полученные данные позволили выявить среди новых дериватов пиридин-3-карбоновой кислоты вещества с антиагрегационными свойствами. измерения уровня концентрации внутриклеточного кальция и метод изучения острой токсичности.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Московского Государственного медико-стоматологического университета (протокол № 7 от 04.05.2007г. 2007г.)

Публикации

Результаты исследований по теме диссертации изложены в 7 печатных научных работах, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения и выводов, содержит 21 рисунок, 7 таблиц. Список используемой литературы включает 59 отечественных и 106 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Григорьев, Георгий Константинович

ВЫВОДЫ

1. При скрининге антиагрегационной активности 13 новых производных пиридин-3-карбоновой кислоты у 3 ее производных (ИФК-321, ИФК-472 и ИФК-366) выявлено ослабление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях in vitro.

2. При пероральном введении кроликам, лишь гидрохлорид диэтилового эфира №(5-Ь-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты (вещество ИФК-366) ингибировал агрегацию тромбоцитов.

3. Гидрохлорид диэтилового эфира 1чГ-(5-Ь-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты угнетает транспорт Са2+ через кальциевые каналы плазматических мембран лимфоцитов доноров и снижало [Ca2+]i в данных форменных элементах крови.

4. Гидрохлорид диэтилового эфира №(5-Ь-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты подавляет образование активных форм кислорода в образцах цельной крови доноров и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь Пет.), не уступая индопамиду.

5. Потенциальный антиагрегант - гидрохлорид диэтилового эфира >1-(5-Ь-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты относится к группе малотоксичных соединений (LD50 - 3334 мг/кг).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Результаты исследований позволили дать рекомендации химикам для продолжения синтеза химических соединений среди производных пиридин-3-карбоновой кислоты с заданной биологической активностью в целях дальнейшего поиска перспективных противотромботических лекарственных препаратов.

Полученные результаты являются основной частью пакета документов для получения в МЗ РФ и CP разрешения на клинические исследования гидрохлорида диэтилового эфира Ы-(5-Ь-гидроксипиридин-3-карбоноил)-Ь-глутаминовой кислоты (ИФК — 366) для последующего внедрения его в медицинскую практику, как эффективного антиагрегационного средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорьев, Георгий Константинович, 2008 год

1. Аналог АСТН4.10 вызывает дыхательный взрыв, связанный с фагоцитами крови человека / Асташкин Е.И., Петров Е.А., Глезер М.Г. и др. // Вопр. биол. и фармац. химии, М., 2001, №3, -с.25-29.

2. Антиишемический эффект нового производного оксиникотиновой кислоты\\ Рясина Т.В., Коршунова Т.С., Полянский Н.Б. и др. \\"Фармакология и токсикология." 1994, №3, с.49-51

3. Баркаган З.С. «Плюсы и минусы профилактического иfлечебного применения аспирина при коронарной болезни- сосудов» в кн: «Прогресс и проблемыв лечении заболеваний сердца и сосудов»// Мастериалы юбилейной, конференции С.-Пб. Университета, С.-П6.Д997, с.7-8

4. Баркаган З.С. «Современная антитромботическая профилактика и терапия» в кн: «Фармакотерапия заболеваний сердечнососудистой системы. Лекция для. практикующих врачей»// VIII национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2002, с. 142-153

5. Баркаган З.С., Мамот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза // Москва-Обнинск, 2000.-е. 153.

6. Галеева Р.И., Халдеева В.А., Гаврилов М.Ю. "Синтез и фармакологическая, активность амидов 2-алкокси-6,7-дигидро-5-пиридин-3-карболовых кислот" \\ Химико фармацевтический журнал, 1996, №9, с. 19-21

7. Гемостазрегулирующая роль никотиновой кислоты и ее аналогов\ Ахундов Р.А.,ТретьякВ.М.,Халилова Э.М. и др. \\ Фармакология и токсикология" 1993, №4, с.267-269

8. Гепарин-аспирин-никотиновый комплекс и его лечебный эффект у больных с ишемической болезнью сердца \ Панченко В.М., Сороколетов С.М., Лапина Л.А., Пасторова В.Е. \\ в сб. 2-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 1994, с.214

9. Граник В.Г. «Метаболизм экзогенных соединений. Ленкарственные средства и другие ксенобиотики»// Москва, «Вузовская книга», 2006, 526 с.

10. Граник В.Г. «Метаболизм эндогенных соединений»// Москва, «Вузовская книга», 2006, 522 с.

11. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты //М., 2001.-c.410 .

12. Граник В:Г. Основы медицинской химии // М:, 2001.-c.385. <

13. Граник В;Г., Жунгиету Г. Основные принципы конструирования лекарств // К., 2000.-c.350.

14. Дегтярев А.Н. Автореферат диссертации на соискание степени к.м.н. Антиагрегантные свойства и механизм действия новых производных бензимидазола на реологические показатели крови // Волгоград, 2001.

15. Дейл М.М., Формен Дж. К. Руководство по имму но фармакологии // М., 1998.- с.332.

16. Елькова К.В. "Кардио- и гепатопротекторное действие некоторых производных оксиникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов". \ автореф. канд. диссерт.,М.,1996,с.З-19

17. Катцунг Б. Базисная и клиническая фармакология // М.,1998., т. I.-C.596

18. Клещев A.JL, Демидов М.Я., Седов К.Р. Биохимические аспекты действия натрия нитропруссида // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. т. 51. №2.-с.21-25

19. Конищева T.JL, Макаров С.А. "Влияние никотинамидных коферментов и витамина В6 на агрегацию тромбоцитов человека." \\ Вестник ЛГУ серия З(биология), 1991, №1, с.60-63

20. Лекарственная терапия воспалительного процесса \ СигидинЯ.А. , Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. и др. \\ М., Медицина, 1988, с.55

21. Машковский М.Д. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения, выпуск 2, лекарственные средства действующие на сердечно-сосудистую систему // М., 1997.-c.380.

22. Машковский М.Д. Лекарственные средства — справочник // X., 2001.- с.506.

23. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // М., 1991. -с. 1030.

24. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Биохимия // М., 2000. т. 65. вып. 4.-С.485.

25. Моисеев С.В. «Перспективы антитромбоцитарной терапии»// Ж. «Клиническая фармакология и терапия», М., 2003, №4, с. 1822

26. Муляр А.Г. Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов // диссертация на соискание степени доктора медицинских наук, Москва, 1995, с.220

27. Накопия Х.Р. «Исследование антиагрегационной активности накоторых производных 3-пиридинкарбоной и этановой кислот»// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Купавна, 2002, 23с.

28. Нейрофизиологический анализ действия нооглютила в сравнении с известными ноотропными средствами \ Крапивин С.В., Воронина Т.А., Богданов Н.Н. и др. \\ Химико-фармацевтический журнал, 1994, №2, с.4-8

29. Новые производные бензимидазола как потенциальные антиагрегационные средства / А.А. Спасов, А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов и др. // «Лекарства - человеку» - материалы научно-практической конференции, Харьков, 2002, t.XVII, с.60-63.

30. Органов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний во врачебной практике // Труды первого международного научного форума «Кардиология 99», М., 1999.-c.33-39.

31. Панченко Е.П «Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда»// Русский медицинский журнал, 1999, т.7, №15, с. 1-9

32. Перспективы поиска активаторов К+-АДФ-чувствительных каналов среди производных оксиникотиновой кислоты \ Сернов Л.Н., Митрохин П.И., Кесарев О.Г. и др. \\ в сб. 3-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 1996, с.49

33. Поиск и создание перспективных антикоагулянтов, антиагрегантов и местных гемостатиков / Муляр А.Г., Крылов Ю.Ф., Мутин И.Н. и др. // «Лекарства человеку», М., 1998., -с.6

34. Применение антитромбоцитарных препаратов. Рекомендации Европейского общества кардиологов// Ж. «Клиническая фармакология и терапия», М., 2004, №3, с.32-39

35. Прпетромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика/ В.П. Балу да, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг и др.// Москва, 1997, 297 с.

36. Пыж М.В., Герасименко Т.И., Грацианский Н.А. "Гиполипидемическая активность и переносимость новой отечественной лекарственной формы никотиновой кислоты" \\ в сб. 2-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 1995, с.298-299

37. Рак и тромбоз / Балуда В.П., Балуда Н.В., Лепшуков И.К. и др. //Государственный реестр лекарственных средств' М., 2000: т. 2 с.749.

38. Рак и тромбоз/ В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.К. Тлепшуков и др. //Москва-Обнинск, 2000, 146 с.

39. РЛС-энциклопедия 14 выпуск под. ред. Вышковского Г.Л./ М., 2007.-С.1504.

40. Руказенков Ю.Э. Экспериментальные исследования действия, производных имидазола на агрегацию тромбоцитов и биосинтез тромбоксана А2 // дисс.: кан. мед. наук , М., 1986. -с. 172.

41. Салазникова О.А Влияние гипогликемических средств на гемостаз и реологию крови. Автореферат диссертации на соискание степени к.м.н. // Волглград., 2001

42. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы // М-В.,1999.-с. 637.

43. Середенин С.Б., Воротина Т.А. "Современное состояние и перспективы лекарственного лечения психических заболеваний" \\ Экспериментальная и клиническая фармакология ,1992, №1, с.4-10

44. Сернов Л.Н., Тацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // М., 2000.-c.351.

45. Синтез и фармакологическая активность производных миоинозита с никотиновой и у-аминомасляной кислотами \ Грачева И.Н., Орехова Е.М., Копелевич В.М. и др.\\ Химико-фармацевтический журнал, 1996, №7, с.27-30

46. Спасов А.А. Автореферат диссертации на соискание степени к.м.н. Имидазо (1,2-а)бензимидазолы новый класс кардиотропных средств // М., 1983

47. Сравнительное изучение действия семака на Са -ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60 / Асташкин Е.И., Беспалова Ю.Б., Смирнов О.Н. и др. // Вопр. биол. и фармац. химии., М., 2000, №4, -с.50-54.

48. Третьяк В.М. "Экспериментальное исследование действия производных никотиновой кислоты на агрегационную способность тромбоцитов и антиагрегационные свойства сосудистой стенки." \\ Автореферат кандидатской диссертации, М., 1983

49. Шевченко Ю.Л. Большая Российская нциклопедия лекарственных средств // М., 2001 .,2 т.-с. 1157.

50. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови //С-П.,2000.-с.448.

51. A new model of dual interacting ligand binding sites on integrin ссцьРз / Hu D. D., White C. A., Panzer-Knodle S., et al.// J. Biol. Chem. 1999. 274: 4633-4639.

52. A revised model of platelet aggregation / Kulkarni S., Dopheide S. M., Yap C. L., et al.// J. Clin. Invest. 2000. 105: 783-791.

53. A thrombin receptor function for platelet glycoprotein Ib-IX unmasked by cleavage of glycoprotein V / Ramakrishnan V., DeGuzman F., Bao M., et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001. 98: 1823-1828.

54. Accelerated atherogenesis in prostacyclin receptor deficient mice / Egan K., Austin S., Smyth E., et al.// Circulation. 2000. 102:176.

55. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1(3 synthesis / Lindemann S., Tolley N. D., Dixon D. A., et al.// J. Cell Biol. 2001. 154: 485-490:

56. Activation of the murine EP3 receptor for PGE2 inhibits cAMP production and promotes platelet aggregation / Fabre J.-E., Nguyen M., Athirakul K., et al.// J. Clin. Invest. 2001. 107: 603-610.

57. Activity of adenosine diphosphates and triphosphates on a P2YT -type receptor in brain capillary endothelial cells / Simon J., Yigne P., Eklund K. M., et al.// Br. J. Pharmacol. 2001. 132: 173-182.

58. ADP induces partial platelet aggregation without shape change and potentiates collagen-induced aggregation in the absence of Gaq / Ohlmann P., Eckly A., Freund M., et al.// Blood. 2000. 96: 2134-2139.

59. ADP is not an agonist at P2Xi receptors: evidence for separate receptors stimulated by ATP and ADP on human platelets / Mahaut-Smith M. P., Ennion S. J., Rolf M. G., etal.//Br. J. Pharmacol. 2000. 131: 108-114.

60. Advances in prostaglandin, thromboxane and leukotrien research/ Samuelson B. et al.// Raven Press, 1983, V.12, p. 280

61. Agonists of the P2YAc-receptor activate MAP kinase by a ras-independent pathway in rat C6 glioma / Grobben В., Claes P., Van Kolen K., et al.//J. Neurochem. 2001. 78: 1325-1338'.

62. Amelioration of bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters by dietary supplementation with taurine and niacin: biochemical mechanisms \ Guni S.N., Blaisdell R., Rucker R.B. et al. \\ Environ-Health-Perspect 1994 Dec, 102 Suplio: 137-47

63. Antiplatelet agents in tissue factor-induced blood coagulation / Butenas S., Gawthern К. Mi, van't Veer C., et al.// Blood. 2001. 97: 2314-2322 .

64. Antiplatelet agents in tissue factor-induced blood coagulation / Butenas S., Cawthern К. M., van't Veer C., et al.// Blood. 2001. 97: 2314-2322 .

65. Antiplatelet effects of 2-methyl-3-(l,4,5,6-tetrahydronicotinoyl)pyrazolol,5-a.pyridine in relation to its disposition in rats, rabbits and dogs \ Ohmuro S., Sasahara Т., Taga F. et al \\ Arzneim.-Forsch\drug ), №1 (1992) , p.43-47

66. Arachidonic acid in platelet microparticles up-regulates cyclooxygenase-2-dependent prostaglandin formation via a protein kinase С

67. Mitogen-activated Protein Kinase-dependent Pathway / Barry O. P., Kazanietz M. G., Pratico D., et al.// J. Biol. Chem. 1999. 274: 7545-7556.

68. Armstrong, P. W. Unsticking platelets: the role of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade // Can. Med. Assoc. 1999. 161: 1423-1424.

69. Assembly of a fibronectin matrix by adherent platelets stimulated by lysophosphatidic acid and other agonists / Olorundare О. E., Peyruchaud O., Albrecht R. M., et al.// Blood. 2001. 98: 117-124.

70. Awtry E., Loszalzo G. "Aspirin. Circulation"// 2000, 103, p. 1206-1218

71. Bhatt D., Topol E "Current role of platelet glycjprotein Ilb/IIIa in acute coronary syndromes"// JAMA, 2000, V.284, p. 1549-1558

72. Bhatt D., Topol E "Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy"//Nature Reviews, 2003, V.2, p. 15-28

73. Blood coagulation at the site of microvascular injury: effects of low-dose aspirin / Undas A., Brummel K., Musial J., et al.// Blood. 2001. 98: 2423-2431.

74. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature, 1962, 1962 (4832), pp. 927-929.

75. Born G.V.R., Cross M. J. Aggregation of blood platelets // J. Physiol., 1963, 168 (l),pp. 178-195.

76. Breyer M. D., Breyer R. M. G-protein-coupled prostanoid receptors and the kidney // Annu. Rev. Physiol. 2001. 63: 579-605.

77. Breyer R. M. Prostaglandin EPi receptor subtype selectivity takes shape // Mol. Pharmacol. 2001. 59: 1357-1359.

78. Brock Т., McNish R., Peters-Golden M. Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxygenase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2 // J. Biol. Chem. 1999. 274:11660-11666.

79. Burnstock G., Williams M. P2 purinergic receptors: modulation of cell function and therapeutic potential // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. 295: 862-869.

80. Cattaneo M., Gachet C. ADP receptors and clinical bleeding disorders//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. 19:2281-2285.

81. Changes in dimensions and mechanical properties of bone in chicks fed high levels of niacin. \ Johnson N.E., Qin X.L., Gans L.D. et al. \\ Food-Chem-Toxicol., 1995 Apr.; 33(4), p.265-271

82. Cochen M. "Antihyperlipedemic properties of B-pyridylcarbinol. A review of preclinical studies." \\ Lafe Sciences, Vol.37 p.p. 1949-1961

83. Comparative effects of the dihydropyrine-type calcium-agonists (-)-S-Bay К 8644, (+/-)-Bay-W 5035 and (+/-)-Bay-T 5006 on human platelet aggregability.\Rump AF, Boiler R., Berkels R. Et al. \\ Gen-Pharmacol. 1994 May; 25(3): 447-50

84. Cyclooxygenase-2 expression is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets / Rocca В., Secchiero P., Ciabattoni G., et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. 99: 76347639.

85. Defective platelet aggregation and increased resistance to thrombosis in purinergic P2Yi receptor-null mice / Ьёоп С., Hechler В., Freund M, et al.//J. Clin. Invest. 1999.104:1731-173.

86. Discrete role for cytosolic phospholipase Aia in platelets: studies using single and double mutant mice of cytosolic and group IIA secretory phospholipase A2 / Wong D. A., Kita Y., Uozumi N., et al.// J. Exp. Med. 2002. 196:349-357.

87. Distinct roles of von Willebrand factor and fibrinogen in thrombus growth in arterioles / Ni H., et al.// Thromb. Haemost. Suppl. 1999. p. 411.

88. Dobrydneva Y., Blackmore P. "2-Aminoethoxydiphenyl borate directly inhibits store-operated calcium entry channels in human platelets"// J. Mol. Pharmacology, 2001, Sep., 60(3): 541-552

89. Drug facts and comparisons// Ed. 59, 2005, 172p.

90. Effect of nicotinic acid and lovastatin in renal transplant patients: a prospective, randomized, open-labeled crossover trail \ Lai S.M., Hewett J.E., Petrovski G.F. et al. \\ Am-J-Kidney-Dis. 1995 Apr, 25(4) 616-622

91. Effect of nicotinic acid on exogenous myocardiac glucose utilization \ Stone C.K., Holden J.E., Stanley W. Et al. \\ J-Nucl-Med. 1995 Jun; 36(6): 996-1002

92. Effects of nicotinamide and niacin on bleomycin-induced acute injury and subsequent fibrosis in hamster lungsA Nagai A., Matsumiya H., Yasui S. Et al. \\ Exp-Lung-Res. 1994 Jul-Aug; 20(4): 263-81

93. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids / Catella-Lawson F.,

94. McAdam В., Morrison В: W., et al.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. 289: 735741.

95. Enhancement of miocardial fluorine-18., fluorodeoxyglucose uptake by a nicotinic acid derivative\ Knuuti MJ, Yki-Jarvinen H, Voipio-Pulkki LM et al. \\ J-Nucl-Med. 1994 Jun; 35(6): p.989-998.

96. Fibrin-dependent platelet procoagulant activity requires GPIbvreceptors and von Willebrand factor / Beguin S., Kumar R., Keularts I., et al.// Blood. 1999. 93: 564-570.

97. French D. L., Seligsohn U. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors and glanzmann's thrombasthenia // Arterioscler. Thromb; 2000. 20: 607-610.

98. Harvey A.R., Champb A.R; "Pharmacology" // Lippicot's illustrated revies, 2nd edition, 1997, 447p.

99. Himber J., Burcklen L., Steiner B. Effects, of GP Ilb/IIIa receptor antagonists on the activated clotting time of heparinized blood / Blood. 2000. 95:2189-2190.

100. Increased adhesion and aggregation of platelets lacking cyclic guanosine 3',5'-monophosphate kinase T / Massberg S., Sausbier M;, Klatt P., et al.//J. Exp. Med. 1999. 189: 1255-1264.

101. Internalization of the TXA2 receptor alpha and beta isoforms. Role of the differentially spliced cooh terminus in agonist-promoted receptor internalization / Parent J.-L., Eabrecque P., Orsini M. J., et al.// J. Biol. Chem. 1999.274:8941-8948.

102. Involvement of glycoprotein VI in .platelet thrombus formation on both collagen and von Willebrand factor surfaces under flow conditions / Goto S., Tamura N., Handa S., et al.// Circulation. 2002. 106: 266-272.

103. Ishikawa Т. " Nicotinic acid and derivatives for therapy of .hyperlipoproteinemia" \\ Nippon-Rinsho. 1994 Dec: 52(12): 3292-7

104. Jung S.M., Moroi M. Signal-transducing mechanisms involved in activation of the platelet collagen'receptor integrin a2Bi // J. Biol. Chem. 2000.275:8016-8026 V ^

105. Kennedy J; W., Stadius M. L. Combined thrombolytic and*' platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor therapy for acute myocardial infarction : will pharmacological therapy ever equal primary angioplasty? // Circulation. 1999. 99:2714-2716.

106. Kiseleva N.G. "Induracin, prolonged-action nicotinic acid, in the treatment of atherogenic dyslipoproteinemia " \\ Klin-Med-Mosk. 1994; 72(3): 20-4

107. Localized reduction of atherosclerosis in von Willebrand*factor-deficient mice / Methia N., Andre P., Denis С. V., et al.// Blood. 2001. 98: 14241428.

108. Markovitz J. H., Tolbert L., Winders S. E. Increased serotonin receptor density and platelet GPIIb/IIIa activation among smokers // Arterioscler. Thromb. 1999. 19: 762-766.

109. Mpl ligand increases P2Yj receptor gene expression in megakaryocytes with no concomitant change in platelet response to ADP / Hechler В., Toselli P., Ravanat €., et al.// Mol. Pharmacol. 2001. 60: 11121120.

110. Nagarava Y., Orimo H. "The anti-platelet effect of niceritrol in patients with arteriosclerosis and the relationship of the lipid-lowering effect to the anti-platelet effect" \ Thromb-Res. 1985 Nov (15); 40 (4), p.543-553

111. Narumiya S., Fitzgerald G. A. Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function // J. Clin. Invest. 2001. 108: 25-30.

112. Niacin attenuates acute iung injury by lipopolysaccharide in the hamster \ Nagai A., Yasui S., Ozawa Y. Et al \\ Eur-Respir-J. 1994 Jun; 7(6): 1125-30

113. Paul B.Z., Jin J., Kunapuli S.P. Molecular mechanism of thromboxane A2-induced platelet aggregation. Essential role for Р2ТЛС and 2A receptors // J. Biol. Chem. 1999.274:29108-29114.

114. Persistence of platelet thrombus formation in arterioles of mice lacking both von Willebrand factor and fibrinogen / Ni H:, Denis С. V., Subbarao S., et al.//J. Clin. Invest. 2000. 106: 385-392.

115. Principles of Pharmacology: The pathophysiologic basis of drug therapy/ Golan E.D. et al.// Lippincott Williams and Wilkins, 2004, 348p.

116. Protective effects of KC-764 on short-term forebrain ischemia in gerbilsYYasumoto Y., Arai H:, Kusumoto M. Et al \\ No-To-Shinkei. 1994 Nov, 46(11): 1045-9 . . ' '■;;>. ' ■

117. Role of intracellular signaling events in ADP-induced platelet aggregation./ Daniel J.L., Dangelmaier C., Jin J., et al.// Thromb. Haemost. 1999:82:1322-1326. .

118. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. 340:115-126.

119. Scarborough R. M., Kleiman N. S., Phillips D. R. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists : what are the relevant issues concerning their pharmacology and clinical use? // Circulation. 1999. 100: 437-444.

120. Shibata K. "Conversion ratio of tryptophan to niacin in rats fed with a nicotinic acid-free, tryptophan-limiting diet" \\ Biosci-Biotechnol-Biochem. 1995 Apr; 59(4): 715-6

121. Shlansky-Goldberg R. Platelet aggregation inhibitors for use in< peripheral vascular interventions: what can we learn from the experience in the coronary arteries? // J. Vase. Interv. Radiol. 2002. 13: 229-246.

122. B3-integrin-deficient mice are a model for glanzmann thrombasthenia showing placental defects and reduced survival / Hodivala-Dilke K.M. et al.// J. Clin. Invest. 1999. 103:229-238.

123. Stein E.A. "Drug and alternative therapies for hyperlipidemia" \\ Atherosclerosis. 1994 Aug; 108 suppl: s. 105-116

124. Strechen S.B., Kresiun V.I. "Mechanisms of hepatoprotective action of new nicotinic acid derivatives in experimental CCL4-induced liver injury" \\ Buill-Eksp-Biol-Med. 1992 Jul; 114(7): 58-61

125. Victoria C.R. "Jejunal electrogenic transport of glucose in rats with niacin deficiency" \VArq-Gastroenteroh 1994 Jan-Mar; 31(1): 18-23

126. Vogt W. "Role of phospholipase A2 in prostaglandin formation in: advances in prostaglandin and thromboxane research!' \\ Galli: C. Et al \\ . N.Y. 1978, V.3, p. 89-95

127. Walldins G., Wahlberg G. "Effect; of nicotin. acid and it's derivaties on lipid metabolism fhd other metabolic factors related to atherosclerosis" Л Adv-Exp-Med-Biol., 1985; 183, p.281-293

128. Weber A., I Iohlfeld Т., Schror K. cAMP is an important messenger for ADP-induced platelet aggregation // Platelets. 1999. 10:238-241.

129. Woulfe D., Yang J., Brass L. ADP and platelets: the end of the beginning// J. Clin. Invest. 2001. 107: 1503-1505.

130. Zhao Z.Z., Huang M.T. "A study if vitamin inhibition on the mutagenicity of the antineoplastic drugs" \\ Chung-Hua-Yu-Fang-I-Hsueh-Tsa-Chih. 1992 Sep; 26(5): 291-3