Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Бочарникова, Наталья Владимировна

• Бочарникова, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бочарникова, Наталья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Механизмы тромбоцитарного гемостаза.

1.1.1.Структура тромбоцита.

1.2 Тромбоцитарное звено гемостаза.

1.3. Рецепторная регуляция активности тромбоцитов.

1.4.Современные представления о состоянии тромбоцитарного гемостаза при СД типа 2 и ИБС.

1.5 Антиагреганты - современное состояние вопроса.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Материалы исследования.

2.2.Методы исследования.

2.2.1.Определение гликозилированного гемоглобина.

2.2.2 Определение липидов крови.49 /

2.2.3. Определение эластазы плазмы.

2.2.4. Определение иммунореактивного инсулина и С-пептида.

2.2.5. Исследование агрегации тромбоцитов.

2.2.6. Определение гемостатических показателей.

2.2.6.1. Определения протромбинового времени.

2.2.6.2. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

2.2.6.3. Определение фибриногена.(метод Clauss).

2.2.6.4.0пределение антитромбина- III.

2.2.6.5.Определение ХП-а -калликреин- зависимого фибринолиза .55 2.2.6.6. Определение плазминогена.

2.2.7. Регистрация образования активных форм кислорода в нейтрофилах человека.

2.2.8. Изучение уровня свободного кальция [Ca2+]i в цитоплазме лимфоцитов человека.

2.9. Определение острой токсичности.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Определение маркеров метаболических нарушений.

3.2.Исследование антиагрегационной способности новых химических соединений в опытах in vitro.

3.2.1 АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов.

3.3. Исследования in vivo.

3.4. Изучение влияния нового производного пиримидо [1,2-а]-бензимидазола (соединения РУ-673) на спонтанное образование радикалов кислорода, а также индуцированное стандартными агентами в суспензии нейтрофилов доноров и больных СД типа 2.

3.5. Изучение влияния соединения РУ-673 на изменение внутриклеточной концентрации свободных ионов Са в лимфоцитах человека. а) Влияние РУ-673 на исходно активированные SOC каналы. б) Влияние РУ-673 на активность SOC каналов, индуцированных СопА. в) Влияние РУ-673 на активность SOC каналов, индуцированных ингибиторами Са2+-АТР-азы депо.

3.6. Определение острой токсичности соединения РУ-673.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями»

Тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов - наиболее распространенные виды патологии человека, удерживающие в цивилизованных странах первое место среди причин инвалидизации и смертности населения и, в значительной степени, определяющие качество и среднюю продолжительность жизни людей. Они являются естественным исходом большинства заболеваний кровеносных сосудов - от атеросклероза и множества диспластических и иммунных ангиопатий до генетически обусловленных обменных вазопатий и дисфункций системы гемостаза, в том числе ангиодисплазий и тром-бофилий [74,5,9,36,115,216]. Особое место среди сосудистой патологии занимают диабетические поражения сосудов, являющиеся ведущей причиной смертности у больных СД типа 2. Эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний с распространенностью СД типа 2, доля которого среди других форм диабета достигает 85-90% [16,19,20,158,21]. СД типа 2 характеризуется значительными нарушениями обмена углеводов, жиров и белков. В связи с сопряженными микро- и макрососудистыми осложнениями, эти нарушения часто приводят к существенному повышению заболеваемости и смертности, в первую очередь в связи с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной систем, почек и глаз[10,12,36,39,41,98]. В момент установления диагноза около 40% пациентов с СД типа 2 уже имеют поражение крупных сосудов, 40%-микро-или макроальбуминурию, 15%-ринопатию, 50%-гипертриг-лицеридемию и 50%-гипертензию [30].

В последние годы существенно пополнились знания о механизмах различных видов тромбообразования, в том числе и при СД. На этой основе пересматриваются подходы к созданию лекарственных средств предупреждения и терапии патологии сосудов[9,33,18,20,58].

Таким образом, поиск лекарственных препаратов, оказывающих противодействие основным патогенетическим факторам, приводящим к прогрессированию каскада сосудистых осложнений у больных СД типа 2, представляется исключительно важной задачей. Цель исследования.

Скрининг новых производных имидазо- и пиримидо[1,2,а]-бенз-имидазола с последующим выбором наиболее активного и малотоксичного потенциального лекарственного препарата для лечения тромботических и ишемических осложнений у больных СД типа 2.

Задачи исследования.

1. Оценить степень метаболических нарушений у больных, страдающих СД типа 2 в сочетании с ИБС, у больных СД типа 2 без ИБС (основные группы), а также у пациентов контрольной группы.

2. Исследовать влияние новых имидазо- и пиримидо[1,2,а]-бенз-имидазолов на индуцированную агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro (кровь пациентов из контрольной группы и больных из основных групп).

3. Выявить вещества наиболее эффективно подавляющие агрегацию тромбоцитов и исследовать антиагрегационный эффект отобранных соединений в условиях in vivo (опыты на животных).

4. Оценить влияние потенциального лекарственного препарата на способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода («дыхательный взрыв») и изменение уровня свободного кальция [Ca2+]i в цитоплазме форменных элементов крови больных с метаболическими нарушениями (в условиях in vitro).

5. Определить низкую острую токсичность перспективного про-тивотромботического средства.

Изученные явления.

Клеточный гемостаз. Биохимические маркеры метаболических нарушений. Изменение уровня (Са ) в цитоплазме форменных элементов крови, «дыхательный взрыв», острая токсичность. Объекты и объем исследования.

Эксперименты проведены на нелинейных крысах-самцах массой 190±30 г, на 144 белых беспородных мышах-самцах массой 16,0±2,0 г и на крови доноров и больных, страдающих СД типа 2 в сочетании с ИБС и больных с СД типа 2 без ИБС. Методы исследования.

1. Оценка функциональной активности тромбоцитов по методу Борна.

2. Определение показателей гемостаза, липидного и углеводного обменов у доноров, больных СД типа 2 в сочетании с ИБС и больных с СД типа 2 без ИБС.

3. Спектрофлюориметрия.

4. Хемилюминисценция.

5. Острая токсичность по Керберу.

6. Обработка полученных данных методом вариационной статистики.

Используемая аппаратура.

1. Агрегометр фирмы «Chrono-log»(CIIIA).

2. Компьютер Pentium 111(для фиксации графической регистрации процесса агрегации).

3. Биохимический анализатор «Express-550».

4. Анализатор для HbAlc фирмы«Копе1аЬ».

5. Коагулометр фирмы «Rosche» (Швейцария).

6. Спектрофлюориметр «Hitachi-4000» (Япония).

7. Люминометр «Биотокс-7».

8. Радиоизотопный счетчик «MultiGamma-1261».

Научная новизна.

В представленной работе впервые исследована противот-ромботическая активность новых производных имидазо- и пиримидо-[1,2,а]-бензимидазола. Отобраны перспективные соединения с выраженной способностью угнетать агрегацию тромбоцитов при диабетических нарушениях гемостаза в условиях in vitro. Показано, что перспективные соединения при внутрижелудочном введении дозозависимо подавляют основную функцию данных форменных элементов крови.

Установлено, что потенциальный антиагрегант снижает повышенное содержание уровня свободного кальция [Ca2+]i в цитоплазме лимфоцитов человека, подавляет образование реактивных радикалов кислорода.

Перспективный антиагрегант относится к 4 классу - «малотоксичные соединения». Ранее данная группа химических веществ не изучалась.

Практическая ценность исследований.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения по параметрам безопасности потенциального лекарственного препарата, угнетающего агрегацию тромбоцитов. Результаты анализа «структура - действие» позволили дать рекомендации химикам-синтетикам для дальнейшего синтеза новых производных бензимидазола с предполагаемым антиаг-регационным действием. Полученные данные являются основной частью пакета документов, предназначенного для подачи в Росздрав с целью получения разрешения на первую фазу клинических испытаний при лечении тромботических и ишемических осложнений при СД типа 2.

Ожидаемые результаты.

В результате проведенных экспериментов планируется предложить новый высокоэффективный и малотоксичный перспективный лекарственный препарат для лечения диабетических нарушений гемокоагуляции и выяснить отдельные механизмы его действия.

Сферы применения.

После дальнейшего успешного изучения хронической токсичности, намечается представление пакета документов по доклиническому изучению потенциального противотромботического средства в РосЗдрав, с целью получения разрешения на первую фазу клинических испытаний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бочарникова, Наталья Владимировна

выводы

1. Среди вновь синтезированных дериватов имидазо- и пиримидо-бензимидазола, выявлены соединения:ЗЫ-[(этил-2-гидроксибензил)-Кгр]-1,2-Ы-пиримидобензимидазол (РУ-673); ЗЫ-[(2-этоксифенил)]-1,2-№-пиримидобензимидазола гидрохлорид (РУ-1151); ЗЫ-[(2-оксиэтил-4 метилбензоат)]-1,2-№-пиримидобензимидазола гидробромид (РУ-1152), обладающие антиагрегационной активностью.

2. По сравнению с другими потенциальными антиагрегантами из данного класса соединений вещество ЗК-[(этил-2-гидроксибензил)-К1р]-1,2-N-пиримидобензимидазол (РУ-673) при пероральном введении, более выражено препятствует экспериментально индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. Перспективное лекарственное средство, производное пиримидо-бензимидазола (РУ-673) обладает выраженным антиоксидантным эффектом, ингибируя образование свободных радикалов кислорода в суспензиях нейтрофилов у больных СД типа 2.

4. Отобранное для клинических испытаний, вещество (РУ-673) снижает уровень свободного кальция в цитоплазме лимфоцитов как у доноров, так и больных СД типа 2.

5. Вещество ЗЫ-[(этил-2-гидроксибензил)-Кгр]-1,2-Ы-пиримидобен-зимидазол (РУ-673) является малотоксичным соединением и может быть рекомендовано для дальнейших исследований по параметрам безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Материалы данного исследования используются при чтении лекций и ведении практических занятий по профилю соответствующих тем на кафедрах общей химии, биохимии и фармакологии МГМСУ.

Данные о выявленной антиагрегационной способности изученных веществ позволили сформулировать рекомендации химикам-синтетикам для последующего синтеза новых веществ с заданными (антиагрегационными) свойствами.

Полученные в работе результаты, являются основным пакетом документов, предназначенным для получения разрешения в Росздраве на первую фазу клинических испытаний в качестве антиагрегационного лекарственного препарата.

СОКРАЩЕНИЯ

Са 2+] - свободный цитоплазматический Са 2+-тромбоцитов

АА арахидоновая кислота

ADP аденозиндифосфат

BHG бутилгидроксихинон

Са 2+ ионы кальция экзогенные по отношению к тромбоцитам

Con А конковалин А,

DAG диацилглицерин

ER депо-эндоплазматический ретикулум

FMLP формил-метионил-лейцил-фенилаланин (формилпептид)

HbAlc гликозилированный гемоглобин

InsP3 инозитол трифосфат

02- супероксиданион

РКС протеинкиназа С

PLC фосфолипаза С

РМА форбол-меристат-ацетат (форболовый эфир)

SOD супероксиддисмутаза

TFPI ингибитор пути тканевого фактора

TG тапсигаргин, необратимый ингибитор С2+-АТФ-азы

TXA2 тромбоксан А2

TXSyn - тромбоксансинтетаза

АДФ аденозиндифосфорная кислота

AnoAl аполипопротеин-А1

AnoBl00 - аполипопротеин-В 100

AT-III антитромбин-Ш

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

СД типа 2 - сахарный диабет типа 2

Х-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

Х-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бочарникова, Наталья Владимировна, 2005 год

1. Авдонин П.В, Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций// М.5 «Наука», 1994, стр.246.

2. Авдонин П.В, Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций// М., «Наука», 1994, стр.218.

3. Аверков О.А., Славина Н.Н. Нестабильная стенокардия: Краткосрочное применение тиклопидина с использованием нагрузочной дозы, влияние на АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов.// Кардиология .2005 стр29-36.

4. Альтшулер М.Ю.Нарушения в системе гемостаза у больных с диабетической гангреной нижних конечностей// Сборник научных трудов Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та.-1996.-е 114-116.

5. Андрусенко А. В. Эндокринные заболевания и синдромы: классификация.//-М.: Знание, 1998.-177 с.

6. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемий: Метод, пособие для врачей.-//М., 1996.-44 с.

7. Асташкин Е.И, Беникова Н.В. Влияние аллицина на Са+2 ответы лимфоцитов человека// «Доклады Академии наук»2002,т386, №6,стр 822-824.

8. Асташкин Е.И., Петров Е.А., Глезер М.Г. и др./Аналог АСТН4-10 вызывает дыхательный взрыв, связанный с фагоцитами крови человека // Вопр. биол. и фармац. химии, М., 2001, №3, -с.25-29.

9. Балаболкин М.И. Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета // Тез. докл. I Росс, диабетол. конгресса. М., 1998. - С. 36.

10. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. - 384 с.

11. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом // Пробл. энд. 1997. - Т.69, № 6. - С. 3 - 9.

12. Балаболкин М.И. Эндокринология. -// М.: «Универсум паблишинг», 1998.-с 540

13. Балаболкин М.И. Эндокринология. -// М.: «Универсум паблишинг», 1998. с 584.

14. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета // Тер. арх. 2000. - Т.72, № 10. - С. 5 - 10.

15. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет и ангиопатии // Актуальные вопросы эндокринологии: Тез. Докл. научн, конф. Под ред. И.В. Терещенко. Пермь, 1999. - С. 11.

16. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний» (руководство).// Москва, «Медицина», 2002.

17. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета // Тер. арх. 1999. - Т.71, № 10.-С. 5-12.

18. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и др. Физиология системы гемостаза.//-М., 1995.-243 с.

19. Балуда М.В. Индуцированные гепарином тромбоцитопения, артериальные и венозные тромбозы осложнения гепаринотерапии // Тер. арх.-1996. - Т.68,№12.-С. 19-22.

20. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилактики и терапии. //-М., 2000-С. 91-103.

21. Бобырева JI.E. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Пробл. энд. 1996. - Т.42, № 6. - С. 14 - 20.

22. Бондарь И.А., Климентов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сах. диаб. -2000.-ЖЗ .-С.9-П.

23. Бышевский А.Ш. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) //А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, И.А. Дементьева и др. / Тюменская медицинская академия, 1996. 144 с. 44.

24. Бышевский А.Ш., Галян С.Л.Влияние соединений , модифицирующих превращения арахидоновой кислоты в тромбоцитах на эффекты эстрадиола // Гемостаз и реология. 2004,» с28-43

25. Волковой А.К. Функциональная активность тромбоцитов при сахарном диабете 2 типа в процессе лечения препаратами сульфонилмочевины / А.К. Волковой, Л.В. Недосугова, И.А. Рудько и др. // Сах. диаб. 2004. -№3.-С. 2326.

26. Воробьев Г.Е «Гематология» //М., «Медицина» 1992 , с342.

27. Воскобой И.В., Киричук В.Ф., Юданова Л.С. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с различными формами нестабильной стенокардии // Российские мед. вести. 2000. - № 1. - С. 32 -35.

28. Всемирная организация здравоохранения: Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету. Второй доклад: Серия техн. докл.-М., 1991.-90.Всерос. съезд эндокринологов: Актуальные проблемы эндокринологии. -М., 1996.-С. 5-7.

29. Галенок В.А., Диккер В.Е., Гришпун М.Н. Роль гликозилированного гемоглобина в генезе гипоксии при сахарном диабете// Клин, медицина.-1983.-№5.-С. 80-84.

30. Галенок В.А., Жук Е.А. Иммунологические аспекты патогенеза диабетических ангиопатий // Тер. арх. 1998. - Т.70, № 10. - С. 5 - 10.

31. Генделека Г.Ф., Кузнецова Н.П. Распространенность вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим средствам среди больных сахарным диабетом 2 типа// Врачеб. дело.-1995.-№1-2.-С. 103-105.

32. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты // М.,2001.- с. 407.

33. Граник В.Г. Основы медицинской химии // М., 2001 .-с.385.

34. Давыдов A.JI. Гемодинамические и метаболические нарушения у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 2000 — 48 с.

35. Давыдов A.JL, Соколов Е.И., Цыпленкова В.Г. Morphological peculiarities of heart and coronary vessels damage in type 2 diabetes. // 7 World Congress for Microcirculation: Submitted papers. Monduzzi Editore., Italy.-2001.-P. 565 - 568.

36. Дедов И.И. Влияние антиоксидантов на состояние перекисного окисления липидов и функцию Р клеток у больных с впервые выявленным сахарным диабетом / И.И. Дедов, В.А. Горелышева, О.М. Смирнова и др. // Пробл. энд. -1995. - Т.41, № 5. - С. 16-20.

37. Дедов И.И. Поздние осложнения сахарного диабета // М. Медицина. 200296.

38. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

39. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И.Эпидемиология сахарного диабета (пособие для врачей) М.,20003,сЗ8-43.

40. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов.// Биохимия,2002, вып.1,с 116-126.

41. Доценко В.JI., Яровая Г.А. Эластаза лейкоцитов в плазме крови и ее роль в нарушении регуляции процессов свертывания крови. // Вопросы медицинской химии.2002 №2 стр.44.

42. Ена Е.М. Внутрисосудистое свертывание крови при сахарном диабете / Я.М. Ена, Е.А. Сушко, Т.Г. Волковская и др. // Пробл. энд. 2002. - Т.37, №5.-С. 64-70.

43. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. 2-е изд. - М.: Медицина, 1989.288 с.

44. Задкова Г.Ф., Авакян Т.Ю., Марков Х.М. Влияние а-токоферола на развитие диабетической ангиопатии, агрегацию тромбоцитов и состояние системы простациклин тромбоксан у крыс со стрептозотоциновым диабетом // Пробл. энд. - 2002. - Т.39, № 5. - С. 40 - 43.

45. Калинин А.П. Диабетическая стопа / А.П. Калинин, Д.С. Рафибеков,М.И. Ахунбаев и др. // Бишкек, 2000. 284 с.

46. Клиническая эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. Н.Т. Старковой. М: Медицина, 1991. - 512 с.

47. Королева Т.В. Клинические аспекты нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом: Автореф. дис. докт. мед. наук.-М., 1999.-50 с.

48. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. -М.: Медицина, 2000. 232 с.

49. Кочемасова Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете // Сах. диаб. 2004. - № 3. - С. 59 - 62.

50. Лакин К.М. Фармакологическое воздействие на баланс тромбоксана и простациклина в организме/ К.М. Лакин В. А. Макаров Н.В., Н.В. Новиков и др//Фармакология и токсикология .-1984. Т.47,№2 С67-80.

51. Мазуров А.В., Васильев С.А. Структура и функции мембранных гликопротеидов тромбоцитов // Гематол. и трансфузиолог. 1999. - Т.39, №1.-С. 29-34.

52. Марков Д.С. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза при сахарном диабете // Тез. докл. III Всерос. Съезда эндокринологов: Актуальные проблемы эндокринологии. М., 2000.-С.71.

53. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Усп. совр. биол. Т. 113, Вып. 4. -С. 442 -455. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Биохимия // М., 2000. т. 65. вып. 4.-С.485.

54. Михайлова Е.В., Панкова С.С., Князева А.П. Применение антиоксидантов у больных сахарным диабетом II типа // Тез. докл. III Всерос. съезда эндокринологов: Актуальные проблемы эндокринологии. -М.1996 с 76-130.

55. Муляр А.Г. Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов // диссертация на соискание степени доктора медицинских наук, Москва, 1995,-с.220

56. Нелаева А.А. О состоянии мембран тромбоцитов у больных инсулинезависимым сахарным диабетом при диабетическом кетоацидозе/ А.А. Нелаева, И.А. Трошина, И.В. Медведева, Т.Д. Журавлева//Пробл. Энд. 1998. - Т.44, № 4. - С. 18-22.

57. Нелаева А.А. Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинезависимым сахарным диабетом / А.А. Нелаева, А.Ш. Бышевский, И.А. Трошина, Т.Д. Журавлева // Пробл. энд. 2003. - Т.44, № 5.- С. 10

58. Нелаева А.А., Трошина И.А. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИНЗСД и коррекция витаминами-антиоксидантами.// «Сахарный диабет» 3(4)2003.

59. Никифоров О.Н. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантой защиты у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Пробл. энд. 1997. - Т.43, № 5. - С. 16 - 19.

60. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение./ТБиохимия,2002,том 67,вып.1, с56-65.

61. Панченко Е.П. Ингибиторы ИВ / IIIA рецепторов новое направление в антитромботической терапии // Тер. арх. - 1997. - Т.69, № 9. - С. 66 -70.

62. Петрищев Н.Н, «Гемостаз», учебн. пособ., Санкт-петербург, 1999, с 20-22.

63. Ральченко И.В.Автореферат, дисс. докт. биолог, наук/ Роль тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов в реализации связи между гемостазом и ПОЛ. // Уфа,2003, с.42-44.

64. Ройтман Е.В. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов / Е.В. Ройтман, И.И. Дементьева, О.А. Азизова и др. // Гемостаз и реология. 2000.-№1 (1)--С. 15-17.

65. Салазникова О.А. Автореферат диссертации на соискание степени к.м.н. Влияние гипогликемических средств на гемостаз и реологию крови // Волгоград, 2001.

66. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы // М-В.,1999.с 637

67. Смирнова Н.Б. Состояние общего гемостаза при различных стадиях диабетической ретинопатии / Н.Б. Смирнова, Л.Д. Чиркова, И.М. Беловалова,

68. П.К. Дудникова // Матер. IV Всерос. конгр. эндокринологов: Актуальные проблемы современной эндокринологии. С - Пб., 2001. - С.

69. Смирнов А.А./Результаты применения предуктала (триметазидина) у пожилых пациентов с рефрактерной стенокардией, страдающих СД типа2 // Сахарный диабет.2001,с 55-57.

70. Смирнова О.М., Горелышева В.А. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД // Сах. диабет. 1999. - №2. - С. 7 -10.

71. Соколов Е.И. Современные возможности в коррекции антиромбогенной активности стенки сосудов / Е.И. Соколов, С.А. Попков, М.В. Балуда и др. // Тез. докл. I Росс, диабетолог. конгресса. М, 1998. -С. 293.

72. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Щукина Г.Н. и др. Метаболический синдром «Х»-как основа ИБС// Кардиология.-1997.-№3 .-С. 4-8.

73. Титов В.Н.Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот .М.,2002,стр391-393.

74. Тумкина М.Е.//Комбинированное действие пептида форсмил-метил-лейцил- фенилаланина и форболового эфира на дыхательный взрыв моноцитов человека /Вестник Российского гос. мед. Университета 2003 №2(28) стр. 213

75. Халиулин .Спектр фармакологической активности новых производных тиазолобензимидазола/А.Н. Халиулин и др.//Вопросы теоретической и практической медицины:Материалы 68 итоговой научно-практич конф. молодых ученых Башкирии -Уфа. -2003, сЗ 1.

76. Шитикова А.С. Тромбоцитарное звено гемостаза.// учебное пособие, Санкт-петербург, 1999, с 3-10.

77. Яровая Г.А., Блохина Т.Б. Контактная система. Новые представления о механизмах активации и биорегулирующих функциях.//Биохимия .2002, том 67,вып. 1,с 16-29.

78. Andrade-Gordon P., Maryanoff В. Е., Derian С. К., et al // Jbesign, synthesis, and biological characterization of a peptide-mimetic antagonist for a tethered-ligand receptor/Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. 96: 12257-12262.

79. Arjanand H., Roukoz В., Surabhi S., //Platelets and antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus /J Invasive Cardiol.,2003 , 15:264-268.

80. Arjomand H, Roukoz B, Surabhi SK, Cohen M., // Platelets and antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus /.J Invasive Cardiol. 2003 15(5):264-9

81. Armstrong, P. W.// Unsticking platelets: the role of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade/Can. Med. Assoc. 1999. 161: 1423-1424.

82. Baba H., Kohno Т., Moore K. A., et al. // Direct activation of rat spinal dorsal horn neurons by prostaglandin E2 / J. Neurosci. 2001. 21: 1750-1756.

83. Barry 0. P., Kazanietz M. G., Pratico D., et al.// Arachidonic acid in platelet microparticles up-regulates cyclooxygenase-2-dependent prostaglandin formation via a protein kinase С / J. Biol. Chem. 1999. 274: 7545-7556.

84. Bouche C, Goldfine AB .//.Prevention of type 2 diabetes: are we ready. Minerva Med. 2003;94(1):9-18.

85. Boyer J., Adams M, Ravi R., et al.//2-Chloro N6-inethyl-(N)-methanocarba-2-deoxyadenosine-3',5'-bisphosphate is a selective high affinity P2Y1 receptor antagonist/Br. J. Pharmacol. 2002. 135: 2004-2010.

86. Breyer M. D., Breyer R. M. // G-protein-coupled prostanoid receptors and the kidney / Annu. Rev. Physiol. 2001. 63: 579-605.

87. Brock Т., Nish R., Peters-Golden M. // Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxygenase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2 /J. Biol.Chem. 1999.274:11660-11666.

88. Bylund J., Hidestrand M., Ingelman-Sundberg M., et al.// Identification of CYP4F8 in human seminal vesicles as a prominent 19-hydroxylase of prostaglandin endoperoxides / J. Biol. Chem. 2000. 275: 21844-21849.

89. Calverley D.C., Hacker M.L.,et al. //Increased platelet Fc receptor expression as a potential contributing Cause of platelet hypersensitivity to collagen in diabetes mellitus / J Haematol. 2003, 121 : 139 -42.

90. Cannon C.P. // Small molecule, glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors as up steam therapy in acute coronary syndromes :insights from the Tactics Timi-18 trial // J Am Coll Cardiolog .,2004,41 :43-48.

91. Carr M.E. //Development of platelet contractile force as, a research and clinical measure of platelet function / Cell. Biochem. Biophys. ,2003,38:55-78.

92. Cases A., // Macro-and microvascular disease in type -2 diabetes mellitus / Nefrologia, 2002,22:406-5.

93. Caughey G. E., Cleland L. G., Gamble J. R., et al. // Up-regulation of endothelial cyclooxygenase-2 and prostanoid synthesis by platelets. Role of thromboxane A2 / J. Biol. Chem. 2001. 276: 37839-37845

94. Climetson K.I.//Platelet receptors, and their Role in diseases //Clin. Chem. Lab Med .2003, 41,:253-284.

95. Cocks T.M., Fong В., Chow J.M., et al // Aprotective role for protease-activated receptors in the airways / Nature. 1999. 398, 156- 160.

96. Colwell JA, Nesto RW //The Platelet in Diabetes: Focus on prevention of ischemic events./Diabetes Care. 2003 26(7):2181-8.

97. Cosentino F., Eto M., et al., // Hing glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid proflce in hamen endothelial cells :role of protein kinase С and reactive oxygen species. / Circulation . 2003, 107:1017-23.

98. Coughlin, S. R.// How the protease thrombin talks to cells / Proc. Natl. Acad. i. 1999. 96: 11023-11027.

99. Coughlin, S.R. // Thrombin signaling and protease-activated receptors/ Nature. 2000.407:258-264.

100. Cross P., Dicrinson R., Parry M., Randall M. //Selektive Thromboxane Synhetaseinghibitors.l.l-(aetoxy)alkyl.-lH-imidazoles./Y.Med.Chem., 1985,vol.28, №10, p. 1427-1432.

101. Daniel J., Dangelmaier C., Jin J., et al.// Role of intracellular signaling events in ADP-induced platelet aggregation/ Thromb. Haemost. 1999.82:1322-1326.

102. Degraeve F., BollaM., Blaie S., et al //Modulation of COX-2 expression by statins in human aortic smooth muscle cells. /J Biol. Chem. 2001. 276: 46849-46855

103. Delamaire M.//Impaired leucocyte functions in diabetic patients. Diabet Med.2001 14,29-34.

104. Dranoff J. A., Masyuk A. I., Kruglov E. A., et al.// Polarized expression and function of P2Y ATP receptors in rat bile ductepithelia / Am. J.Physiol. 2001.281:1059-1067.

105. Egan K., Austin S., Smyth E., et al.// Accelerated atherogenesis in prostacyclin receptor deficient mice / Circulation. 2000. 102:176.

106. Englist N,.Taube J ., et ai. //A novel role for CD36- in VLDL- enhanced platelet activation / J Diabetes, 2003 52 :1248-1258.

107. Faruqi T.R., Weiss E.J., Shapiro M.J., et al.// Stmcture-function analysis of protease-activated receptor 4 tethered ligand peptides. Determinants of specificity and utility in assays of receptor function / J. Biol. Chem. 2000. 275:19728-19734.

108. Ferrannini E. Insulin resistance is central to the burden of diabetes //Diabetes /Metabolism Rew.-1997.-V. 13, N 2.-P. 81-86.

109. Ferrannini E., Bjorntorp P., Deslypere J.P. Obesity: Type 2 Diabetes.-London: Colwood House medic. Publications, 1996.-12 p.

110. Foster C, Prosser D., Agans M., et al.// Molecular identification and characterization of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridme antithrombotic dnigs / J. Clin. Invest. 2001. 107: 1591-1598.

111. Gent M., Easton Y. D., Hachinski V.C. et al.// The Canalian American Ticlopidine Studi (CATS) in Tromboembolic Stroke// Lancet.-1989-Vol.1. -N8649.-P. 1215-1220.

112. Greco N., Tonon G., Chen W., et al.//. Novel structurally altered P2X1 receptor is preferentially activated by adenosinediphosphate in platelets and megakaryocyte cells/Blood. 2001. 98: 100-107.

113. Gresele P, et al., //Acute, short-term hyperglycemia enhances chear stress-induced platelet activation in patients with type 2 diabetes mellitus /J Am Coll Cardiolog., 2003 41,: 1013-20.

114. Grobben В., Claes P., Kolen K., et al.// Agonists of the P2YAC-receptor activate MAP kinase by a ras-independent pathway in rat C6 glioma / J. Neurochem. 2001.78: 1325-1338.

115. Grosser Т., Yusuff S., Cheskis E., et al. // Developmental expression of functional cyclooxygenases in zebrafish / Proc. Natl. Acad,. 2002.99: 8418-8423.

116. Hechler В., Toselli P., Ravanat C., et al.// Mp-1 ligand increases P2Y1 receptor gene expression in megakaryocytes with no concomitant change in platelet response to ADP / Mol. Pharmacol. 2001. 60: 1112-1120.

117. Hocking D. C., Kowalskl К.// A cryptic fragment from fibronectins III1 module localizes to lipid rafts and stimulates cell growth and contractility /J. Cell Biol. 2002. 158: 175-184.

118. Hollopeter G. et al.// Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithromboticdrugs / Nature. 2001.409:202-207.

119. Ни H, Li N, Yngen M. //Enhanced leukocyte-platelet cross-talk in Type 1 diabetes mellitus: relationschip to mikroangiopathy / Trombosis and Haemostasis, 2004, №2, (58-64).

120. Janssen L.J.// Isoprostanes: an overview and putative roles in pulmonary pathophysiology / Am. J. Physiol. 2001. 280: 1067-1082.

121. Jantzen H.-M. et al.// Evidence for two distinct G-protern-coupled ADP receptors mediatingplatelet activation / Tliromb. Haemost. 1999. 81:111-117.

122. John F.,Keaney N., et all.// Diabetes ,Oxidative Stress, and platelet activation arteioschwer tromb /.Vase. Biolog .2003 (189-191).

123. Jung S. M., Moroi M. /Platelet collagen receptor integrin a2pl activation involves differential participation of ADP-receptor subtypes P2Yi andP2Yi2 but not intracellular calcium change // Eur. J. Biochem. 2001.268:3513-3522.

124. Kahn M.L., Nakanishi-Matsui M., Shapiro M.J., et al.// Protease- activated receptors 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin / J.Clin. Invest. 1999. 103,879-887.

125. Knobler H, Savion N. // Shearindyced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients / Tromb. Res. 2002, 36:181190.

126. Leon C., Hechler В., Freund M., et al.// Defective platelet aggregation and increased resistance to thrombosis in purinergic P2Yi receptor-null mice / J Circulation. 2001. 103:718-723

127. Li D, Mehta J.L.:// 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect against oxidized low-density lipoprotein-induced endothelial dysfunction./J. Endothelium. 2003; 10(1): 17

128. Lincoff A.M. //Important triad in Cardiovascular medicine diabetes , coronari intervention, and platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocade. / Circulation, 2003 ,107: 1556-9.

129. Lindemann S., Tolley N. D., Dixon D. A., et al.// Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1 synthesis / J. Cell Biol. 2001. 154:485-490.

130. Ma H., Hara A., Xiao C. Y., et al.// Increased bleeding tendency and decreased susceptibility to thromboembolism in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3 / Circulation. 2001. 104: 1176- 1180.

131. Mahaut-Smith M. P., Ennion S. J., Rolf M. G., et al.// ADP is not an agonist at P2Xi receptors: evidence for separate receptors stimulated by ATP and ADP on human platelets / J. Pharmacol. 2000. 131: 108-114.

132. Majors A. K., Sengupta S., Willard B. //.Homocysteine binds to human plasma fibronectin and inhibits its interaction with fibrin / Arterioscler. Thromb. 2002.22: 1354-1359.

133. Markovitz J. H., Tolbert L., Winders S. E.// Increased serotonin receptor density and platelet GPIIb/IIIa activation among smokers /Arterioscler. Thomb. 1999. 19: 762-766.

134. Marso St., Lihcoff M., et al., //Results of the Epistent (Evalution of Platelet Ilb/IIIa Inhibitor for Stenting Trial) diabetic substudy / Horm. Metab. Res .2003 .29: 2477-2483.

135. Matsumoto H., Ma W.-g., Smalley W., et al.// Diversification of cyclooxygenase-2-derived prostaglandins in ovulationand implantation / Biol Reprod. 2001.64: 1557-1565.150. Mazur E.M. Platelet. 1994

136. Meter —Ewert N.K., Nesto R.W. //Targeting the use of glycoprotein lib / Illb antagonists- the diabetic patient ./Rev Cardiovasc Med .2003 ,1 :20-27.

137. Methia N., Andre P., Dems С. V.// Localized reduction of atherosclerosis in von Willebrand factor-deficient mice / Blood. 2001. 98: 1424- 1428.

138. Moreland R. В., Albadawi H., Bratton C.J I. 02-dependent prostanoid synthesis activates functional PGE receptors on corpus cavernosum smooth muscle / Am. J. Physiol. 2001. 281: 552-558.

139. Mullally J. E„ Moos P. J., Edes K.// Cyclopentenone prostaglandins of the series inhibit the ubiquitin isopeptidase activity of the proteasome pathway / J. Biol. Chem. 2001. 276: 30366-30373.

140. Murakami N., Okazaki M., //Increase in hepatic mR NA expression of coagulant factors in type 2 diabetic model mice / Trombosis. Res., 2003, 111:81-87.

141. Nammiya S., Fitzgerald G. A. // Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function / J. Clin. Invest. 2001. 108: 25-30.

142. Norel X., Walch L., Labat C. et al. // Prostanoid receptors involved in the relaxation of human bronchial preparations / Br. J. Pharmacol. 1999. 126: 867-872.

143. Offermanns S. // The role of heterotrimeric G proteins in platelet activation //Biol. Chem. 2000. 381:389-396.

144. Ohlmann P., Eckly A., Freund M., et al.// ADP induces partial platelet aggregation without shape change and potentiates collagen-induced aggregation in the absence of Gaq / Blood. 2000. 96: 2134-2139.

145. Orumura M., Imarischi M., et al. //Role for thromboxane A2 from glomerular trombin nephropathy with type 2 diabetic Rats / Life Sci., 2003, 24 :2695-6.

146. Pareti F. L, Lattuada A., Bressi C., et al. // Proteolysis of von Willebrand factor and shear stress-induced platelet aggregation in patients with aortic valve stenosis / Circulation. 2000. 102: 1290-1295.

147. Pathasali R., Smith N., // Aetered megakariocyte-platelet haemostatic axis in hipercholesterolaemia. / Platelets. 2001, 12 : 292-7.

148. Pickering J. G., Chow L. H., Li S., et al.// a5 pi integrin expression and luminal edge fibronectin matrix assembly by smooth muscle cells after arterial injury / Am. J. Pathol. 2000.156: 453-465.

149. Pigazzi A., Heydrick S., Folli F., et al.// Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating peptide-induced phosphoinositide 3-kinase activity in human platelets / J. Biol. Chem. 1999. 274: 14368-14375.

150. Poligone В., Baldwin A. S. // Positive and negative regulation of nf-kappa В by COX-2. Roles of different prostaglandins // J. Biol. Chem. 2001. 276: 3865838664.

151. Quinton Т. M., Ozdener F., Dangelmaier C., et al .// Glycoprotein VI-mediated platelet fibrinogen receptor activation occurs through calcium-sensitive and PKC-sensitive pathways without a requirement for secreted ADP / Blood.2003. 99: 3228-3234.

152. Rabini R.A. Vignini A., et al., //Evidence for reduction of pro -atherosclerotic properties in platelets from healthy centenaricens / Exp. Gerontol.,2003, 4:367-71.

153. Rady J. J., Campbell W. B.// Antianalgesic action of nociceptin originating in the brain is mediated by spinal prostaglandin E2 in mice / J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001.296: 7-14.

154. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease//Diabetes.-2003.- V.37,N 12.-P. 1595-1607.

155. Reaven G.M. Regulation of skeletal muscle morphology in type 2 diabetic subjects by troglitazone and metformin: relationship to glucose disposal. Metabolism. 2003;52(5):540-6

156. Reilly J., Miralles M., Wester W., et al.// Differential expression of prostaglandin E2 and interleukin-6 in occlusive and aneurysmal aortic disease / Surgery. 2002. 126:624-628.

157. Remijn J. A., Wu Y.-P., Jeninga E. H., et al.//Role of ADP receptor P2Y12 in platelet adhesion and thrombus formationin flowing blood / Artenoscler. Thromb.2004. 22: 686-691.

158. Robinson N, Barakat K, Dymond D // Platelet Ilb/IIIa antagonists followed by delayed stent implantation. A new treatment for vein graft lesions containing massive thrombus / Heart. 1999. 81: 434-437

159. Rocca В., Secchiero P., Ciabattoni G., et al.// Cyclooxygenase-2 expression is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets / Proc. Natl. 2002. 99: 7634-7639.

160. Schmitz Т., Dallot E., Leroy M.J., et al. // .EP4 receptors mediate prostaglandin E2-stimulated glycosaminoglycan synthesis in human cervical fibroblasts in culture / Mol. Hum. Reprod. 2001.7: 397-402.

161. Serhan C. N., Prescott S. M. // The scent of a phagocyte: advances on leukotriene B4 receptors // J. Exp. Med. 2000. 192: 5-8.

162. Shinmura K., Tang X.-L., Wang Y., et al.// Cyclooxygenase-2 mediates the cardioprotective effects of the late phase of ischemic preconditioning in conscious rabbits / Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. 97: 10197-21

163. Simon J., Filippov A. K., Goransson S., //Characterization and channel coupling of the P2Yi nucleotide receptor of brain capillary endothelial cells / 2002. J. Biol. Chem. 277: 31390-31400.

164. Simon J., Filippov A. K., Goransson S., et al.// Characterization and channel coupling of the P2 Yi nucleotide receptor of brain capillary endothelial cells /2002. J. Biol. Chem. 277: 31390-31400.

165. Southall M. D., Vasko M. R. // Prostaglandm receptor subtypes, EP3C and EP4, mediate the prostaglandm E2-mduced cAMP production and sensitization of sensory neurons //J. Biol. Chem. 2001. 276: 16083- 16091.

166. Sowers JR, Sowers PS, Peuler JD: //Role of insulin resistance and hiperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. /J Lab Klin Med 1994 ,123:647-652.

167. Sowers JR:// Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective./Ann Intern Med 122;548-549, 1995.

168. Spencer B.,Ehtischam M., // Will Blocking the platelet save the diabetic? / Curculation. 2003 12 :2467-2472.

169. Stemme V., Swedenborg J., Claesson H., et al.// Expression of cyclo-oxygenase-2 in human atherosclerotic carotid arteries/ J. Vase. Endovasc. Surg. 2000.20:146-152.

170. Stocco C. 0., Zhong L., Sugimoto Y., et al .// Prostaglandin F2a -induced expression of 20a-hydroxysteroid dehydrogenase involves the transcription factor NUR77 / 2000. J. Biol. Chem. 275: 37202-37211.

171. Stock J. L., Shinjo K., Burkhardt J., et al. // The prostaglandin E2 EPi receptor mediates pain perception and regulates blood pressure / J. Clin. Invest. 2001. 107:325-331.

172. Storey R.F. et al.// The central role of the P2i receptor in amplification of human platelet activation, aggregation, secretion and procoagulant activity/ Br. J. Haematol. 2000. 110:925-934.

173. Takano S., Kimura J., Matsuoka I., et al.//No requirement of P2X1 purinoceptors for platelet aggregation / Eur. J. Pharmacol. 2001. 372:305-309.

174. Tam S.H. ,Sassoli P.M., et al., // Abciximab (ReoPro ,chimerik 7E3 Fab ) demonctrates egvivalent affinity and functional blocade of glycoprotein ПЪЛПа and avp 3 integrins. /.Tromb.Res 2003, 98 :1085-1091.

175. Taube JM, Aitman TJ, Baglin TP, Byrne CD.//A Novel Role for CD36 in VLDL-Enhanced Platelet Activation. Englyst Diabetes. 2003 52(5): 1248-55

176. Thomas D., Mason M. J., Mahaut-Smith M. P.// Depolarisation-evoked Ca2+ waves in the non-excitable rat megakaryocyte / J. Physiol.,.2001.537: 371-7

177. Tiklid (tiklopidine), Product Monograph., 1993-55p.

178. Tiklopidine//Lancet-1991-vol.337.-N8739.-p459-460.

179. Toledo DP, Akamine E, Nigro D, Passaglia RC, Carvalho MH, Fortes ZB. // Microvascular reactivity in experimental diabetes: responses of male and female rats /.Inflamm Res. 2003 52(5): 191-8.

180. Trovati M //Mechanisms in vol ved in platelet hyperaktivation and platelet- endothelium interrelationships in diabetes mtllitus. /Curr. Diabet Rep. 2000.

181. Trumel C. et al.// Akey role of adenosine diphosphate in the irreversible platelet aggregation induced by the PARi -activating peptide through the late activation of phosphoinositide 3-kinase / Blood. 1999. 94:4156-4165.

182. Tschoepe D., Menart В., et al. //Genetic variation of the platelet- surface integrin GPIIb-IIIa (PIAI/A2-SNP)shows a hingh association with Type -2 diabetes mellitus./ Diabetologia 2003 4:1245-1249

183. Tsilibary E.C.,// Microvascular basement membranes in diabetes mellitus. / J Pathol 2003;200(4):537-46

184. Turgeon V.L., Milligan C.E., Houenou LJ. // Activation of the protease-activated thrombin receptor PARI induces motoneuron degeneration in the developing avian embryo /J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999. 58: 499 504.

185. Turner N. A., Moake J.L. // Blockade of adenosinediphosphate receptors P2Y12 and P2Yi is required to inhibit platelet aggregation in whole blood under flow. / Blood. 2001. 98: 3340-3345.

186. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in tipe 2 diabe-tes:UKPDS38.BMJ317:703-713,1998.

187. Unmack M., Rangachari P., Skadhauge E. // Effects of isoprostanes and prostanoids on porcine small intestine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001.296:434.

188. Urieli-Shoval S., Shubinsky G., Lmke R. P., et al // Adhesion of human platelets to serum amyloid A /.Blood. 2002. 99: 1224-1229.

189. Vicari A., Taglietty N., et al. //Deranged platelet calcium homeostasis in diabetic patients with end-stage renal failure. A possible link to increased cardiovascular mortality? / Diabetes . 1996 19 :1062-6.

190. Walraven С, Hart R, Wells G, Petersen P, Koudstaal P., Gullov A.:// .A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and alow risk for stroke while taking aspirin, van,. Arch Intern Med. 2003;163(8):936-43

191. Weber A., Hohlfeld T , Schror К. // C-AMP is an important messenger for ADP-induced platelet aggregation / Platelets. 1999. 10:238-241.

192. Winocour PH, Fisher M. // Prediction of cardiovascular risk in people with diabetes //Diabet Med. 2003 ;20(7):515-27

193. Wong D., Kita Y., Uozumi N., et al.// Discrete role for cytosolic phospholipase A2a in platelets: studies usingsingle and double mutant mice of cytosolic and group 1IA secretory phospholipase A? /Exp. Med. 2002. 196:349-357.

194. Woulfe D., Yang J., Brass L. / ADP and platelets: the end of the beginning //J. Clin. Invest. 2001. 107: 1503-1505.

195. Wright D., Abran D., Bhattacharya M., et al.// Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology / Am. J. Physiol. 2001.281:.

196. Yamashiro K, Tsujikawa A, Ishida S, Usui T, Kaji Y, Honda Y, Ogura Y, Adamis AP.// Platelets accumulate in the diabetic retinal vasculature following endothelial death and suppress blood-retinal barrier breakdown / J Pathol. 2004;163(l):253-9

197. Yang J. et al.// Loss of signaling through the G protein, Gz, results in abnormal platelet activation and altered responses to psychoactive drags / Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. 97:9984-9989.

198. Yokota Т., // Role of proteinkinase С on the expression of platelet-derived gravth factor and endotelin -1 in the retina of diabetic rats and cultured retinal capillary peritytes. / Diabetes. ,2004, 52 ;838-45.