Механизм угнетения начальной агрегации тромбоцитов гипохлоритом натрия и N,N-дихлортаурином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат биологических наук Савельева, Екатерина Леонидовна

• Савельева, Екатерина Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Савельева, Екатерина Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

Раздел I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Тромбоциты.

1.1. Строение тромбоцитов и их функции.

1. 2. Механизм активации тромбоцитов.

1. 3. Агрегация тромбоцитов.'.

2. Сульфгидрильные группы тромбоцитов и их роль в функционировании этих клеток.

2.1. Определение сульфгидрильных групп в тромбоцитах.

2. 2. Роль сульфгидрильных групп тромбоцитов в функционировании этих клеток.

3. Возможные пути угнетения агрегации тромбоцитов и антитром-боцитарные препараты, применяемые в клинике.

4. Гипохлорит натрия и 1Ч-хлорамины. Физико-химические свойства' этих соединений и их влияние на тромбоциты и другие компоненты крови.

Раздел II. Материалы и методы исследования.

1. Реактивы.

2. Получение гипохлорита натрия и ТЧ-хлораминопроизводных.

3. Получение тромбоцитов.

4. Определение сульфгидрильных групп тромбоцитов.

5. Определение количества активного хлора.

6. Регистрация начальной агрегации тромбоцитов.

7. Статистическая обработка результатов.

Раздел III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 1. Антиагрегационное действие гипохлорита натрия и 1Ч,]Ч-ди-хлорхлортаурина на тромбоциты.

1.1. Угнетение гипохлоритом натрия и ]Ч,1Ч-дихлортаурином начальной агрегации тромбоцитов в составе ОТП.

1.2. Угнетение гипохлоритом натрия и 1Ч,1Ч-дихлортаурином начальной агрегации тромбоцитов в изолированном виде;.

Глава 2. Модификация сульфгидрильных групп тромбоцитов продуктами миелопероксидазной реакции и роль разрушения этих групп в угнетении их начальной агрегации.

2.1. Модификация сульфгидрильных групп тромбоцитов, определяемых с помощью дитионитробензойной кислоты, продуктами миелопероксидазной реакции.

2. 1. 1. Количественное определение доступных сульфгидрильных групп тромбоцитов кролика с помощью дитионитробензойной кислоты.

2. 1. 2. Снижение ]Ч-этилмалеимидом уровня сульфгидрильных групп на поверхности тромбоцитов, определяемых с помощью, дитионитробензойной кислоты.

2.1.3. Влияние продуктов миелопероксидазной реакции на уровень сульфгидрильных групп тромбоцитов, определяемых с помощью дитионитробензойной кислоты.

2.1.4. Влияние гипохлорита натрия на уровень ДТНБ-определяемых сульфгидрильных групп тромбоцитов при его действии в ОТП.

2. 2. Влияние специфических 8Н-реагентов на начальную агрегацию тромбоцитов.

2.2.1. Начальная агрегация тромбоцитов под действием 1Ч-этилмалеи-мида.

2. 2. 1. Начальная агрегация тромбоцитов под действием дитионитробензойной кислотой.

2. 3. Некоторые аспекты в механизме действия гипохлорита натрия и 1Ч,1Ч-дихлортаурина на тромбоциты.

2. 3. 1. Действие гипохлорита натрия и NjN-дихлортаурина на тромбоциты в присутствии неспецифического антиоксиданта ионола.

2. 3. 2. Влияние гипохлорита натрия и 1Ч,]Ч-дихлортаурина на уровень ДТНБ-определяемых сульфгидрильных групп поверхности тромбоцитов при действии в условиях блокады их кальциевых каналов.

2. 3. 3. Влияние дисульфид-редуцирующего реагента дитиотреитола на угнетение гипохлоритом натрия или 1Ч,1Ч-дихлортаурином начальной агрегации тромбоцитов.

Глава III. Антиагрегационное действие продуктов миелопероксидазной реакции на активированные тромбоциты.

3. 1. Угнетение NjN-дихлортаурином начальной агрегации предварительно активированных тромбоцитов.

3. 2. Угнетение N-хлораланином и N-хлорфенилаланином начальной агрегации предварительно активированных тромбоцитов.

3. 3. Угнетение гипохлоритом натрия начальной агрегации предварительно активированных тромбоцитов.

3. 4. Угнетение N-этилмалеимидом начальной агрегации предварительно активированных тромбоцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизм угнетения начальной агрегации тромбоцитов гипохлоритом натрия и N,N-дихлортаурином»

При ряде сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инфаркт миокарда, болезни вен конечностей, облитерирую-щий эндоартериит и др.), диабете, хирургических вмешательствах и многих других заболеваниях повышенная • агрегационная активность тромбоцитов нередко становится причиной тромбозов [176, 33, 218, 211], последствия которых, как известно, могут оказаться самыми неблагоприятными для организма. Другая крайность в функциональном состоянии тромбоцитов, их пониженная агрегационная активность, представляет угрозу развития анемии, внутренних кровотечений, геморрагического синдрома. В связи с этим, привлекают внимание соединения, обладающие антиагрегационными свойствами. Среди таких соединений интересно выделить гипохлорит натрия и N-хлорамины [Мурина М. А., 2000]. Они являются естественными метаболитами организма: гипохлорит-анион (гипохлорная кислота) образуется в организме в активированных нейтрофилах в результате реакции, катализируемой миелопероксидазой, а N-хлорамины в ходе его взаимодействия с аминокислотами и пептидами [208]. Высвобождаясь из активированных нейтрофилов гипохлорит и биогенные хлорамины в крови могут изменять функциональную активность тромбоцитов. Поэтому изучать их антиагрега-ционное действие представляется интересным и важным. Актуален вопрос о возможности применения гипохлорита натрия и N-хлораминов в клинике в качестве лекарственных средств. В настоящее время гипохлорит натрия применяется внутривенно при некоторых острых интоксикациях [Sergienko V.l., 1989]. При этом наряду с детоксицирующим действием могут иметь место и побочные эффекты за счет его взаимодействия с клетками крови и компонентами плазмы. Хлорамины биогенного типа предложены как перспективные соединения для борьбы с тромбозами, опосредованными тромбоцитами [18, 16]. Ведутся доклинические испытания некоторых из них [20]. Особый интерес вызывает производное таурина (2-аминоэтансульфоновая кислота, представляет собой продукт превращения цистеина) ЫДЧ-дихлортаурин, характеризующийся значительной собственной устойчивостью.

Антиагрегационное действие гипохлорита натрия и И-хлораминов проявляется благодаря «активному» хлору [24, 12]. Химически модифицируя плазматические мембраны тромбоцитов в целом, эти соединения угнетают конечную агрегацию при разных механизмах их активации (тромбин, коллаген, адреналин, АДФ и др.). Такое генерализованное ингибирование тромбоцитов, то есть ингибирование их агрегации в ответ на действие любого агониста, является важнейшим их достоинством как возможных антитром-боцитарных средств. Большинство препаратов, применяемых в клинике, характеризуются высокой специфичностью действия, и поэтому возможности их ингибирующего действия сильно ограничены. Однако до сих пор остается невыясненным механизм антитромбоцитарного действия гипохлорита натрия и Ы-хлораминов. Его расшифровка должна существенно облегчить решение проблемы о возможности клинического применения этих соединений. Здесь, в первую очередь, актуален вопрос о безопасности их взаимодействия с плазмой. Угнетение активности тромбоцитов при введении в кровь гипохлорита натрия или М-хлораминов может быть результатом первоначальной модификации ими плазмы с образованием продукта, обладающего антитром-боцитарными свойствами; понятно, что в этом случае возникает необходимость изучать воздействие этого продукта и на другие клетки, поскольку при его появлении в крови возможны негативные последствия для организма. Иначе говоря, нежелательное влияние гипохлорита натрия и Ы-хлораминов на клетки крови и организм в целом может не ограничиваться их прямым действием. Во-вторых, разработка нового антитромбоцитарного лекарственного препарата на основе Ы-хлораминов и внутривенное применение гипохлорита натрия в качестве детоксицирующего средства требует теоретического обоснования их фармакологического лечебного (ТМ-хлорамины) и побочного (гипохлорит натрия) действия на тромбоциты. Для понимания механизма антиагрегационного действия обсуждаемых продуктов миелопероксидаз-ной реакции на тромбоциты важно изучать не только их обычную конечную агрегацию (образование крупных агрегатов - Вот, в. V. Я., 1962), но и~ начальную (образование мелких агрегатов - Ргопуоую М. М., 1983).

В сосудистом русле в нормальных условиях постоянно образуются мелкие агрегаты, которые подвергаются самопроизвольному разрушению [51, 138]. При некоторых патологиях механизм такой спонтанной дезагрегации нарушается [51, 138, 139], и тогда из этих мелких агрегатов могут образовываться крупные агрегаты с последующей активацией системы свертывания крови под воздействием высвобождающихся из тромбоцитов биологически активных соединений (АДФ, серотонин, адреналин, тромбоксан А2 и мн. др.). Таким образом, наличие мелких тромбоцитарных агрегатов в крови может привести в итоге к тромбоэмболии и тромбозу магистральных сосудов;[51]. Исходя из этого, новые антитромбоцитарные препараты предпочтительнее разрабатывать на основе соединений, способных подавлять агрегационную активность тромбоцитах на ранней ее стадии. В настоящее время ни один из применяемых в клинике антитромбоцитарных препаратов не отвечает этому требованию. Такие популярные антиагреганты как производные тиенопири-диновых оснований (тиклопидин, клопидогрел) и аспирин наряду со своими достоинствами [157], имеют существенный недостаток — неспособность подавлять агрегационную активность тромбоцитов на ранних этапах их активации [138, 105]. В связи с этим изучение влияния Ы-хлораминов на начальную агрегацию тромбоцитов представляет особую важность для оценки эффективности их антиагрегантного действия.

В этой работе исследовалось влияние гипохлорита натрия и Ы,Ы-дихлор-таурина на начальную агрегацию тромбоцитов. Кроме того, нами изучалось действие на тромбоциты и некоторых других Ы-хлорпроизводных: Ы-хлор-аланина, Н-фенилхлораланина и Ы-хлортаурина. Мы приводим свидетельства в пользу того, что инактивация тромбоцитов под действием продуктов миелопероксидазной реакции наступает в результате разрушения сульфгидриль-ных групп их плазматических мембран.

- 9

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Савельева, Екатерина Леонидовна

выводы.

1. Гипохлорит натрия и Ы,Ы-дихлортаурин в умеренных концентрациях угнетают начальную агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме в результате прямого действия на клетки. В обогащенной тромбоцитами плазме угнетение агрегации тромбоцитов наблюдается в диапазоне концентраций 500 - 2500 мкМ, на изолированных тромбоцитах - в диапазоне 10-50 мкМ.

2. Гипохлорит натрия и ^Ы-дихлортаурин в диапазоне концентраций 25 -100 мкМ окисляют поверхностные сульфгидрильные группы тромбоцитов, что является механизмом их антиагрегационного действия.

3. Липидный антиоксидант ионол не влияет на ингибирующий эффект гипо-хлорита натрия и ]М,]\[-дихлортаурина на начальную агрегацию тромбоцитов и снижение уровня поверхностных тиолов, что свидетельствует о нерадикальном характере антитромбоцитарного действия этих соединений и об их прямом взаимодействии с поверхностными тиолами. у I

4: В условиях блокады Са -каналов уровень поверхностных тиолов тромбоцитов под влиянием гипохлорита натрия и НЫ-дихлортаурина в пределах концентрации 50 мкМ снижается в той же степени, что и без блокады, что свидетельствует об отсутствие модификации кальциевых каналов тромбоцитов.

5. Тиол-восстанавливающий реагент дитиотреитол не влияет на угнетение гипохлоритом натрия (15 мкМ) или М,Ы-дихлортаурином (40 мкМ) начальной агрегации тромбоцитов, что исключает участие обратимой модификации (до дисульфидов) поверхностных тиолов в ингибировании агрегации тромбоцитов при действии этих соединений.

6. Гипохлорит натрия и Ы-хлорамины угнетают начальную агрегацию активированных тромбоцитов. Выраженное противоагрегационное действие гипохлорита натрия, 1Ч,]\[-дихлортаурина, И-хлораланина и ]ЧГ-хлорфенилала-нина проявляется при концентрациях 100 - 300 мкМ.

- 120

- 115 -Заключение.

В данной работе исследовалось' влияние на начальную агрегацию тромбоцитов N-хлораминов и гипохлорита натрия — естественных метаболитов организма, которые рассматриваются для клинического применения в качестве антитромбоцитарных препаратов и детоксицирующего средства. Прежде всего, выяснилось, что антиагрегационные эффекты гипохлорита натрия и ТЧДЧ-дихлортаурина на тромбоциты в составе обогащенной тромбоцитами плазме при применении в сравнительно невысокой конечной концентрации 500 - 2500 мкМ проявляются благодаря их прямого действия на клетки (рис. 5): Такой результат говорит, с одной стороны, в пользу их безопасности (при модификации плазмы не образуются активные продукты) и, с другой стороны, об их избирательности по отношению к тромбоцитам. Последнее является важным достоинством Ы^-дихлортаурина. На современном этапе продолжаются поиски такого препарата, который сочетает максимальную способность к угнетению активности тромбоцитов с минимальным повреждением других компонентов крови и организма в целом. Количественная оценка этой избирательности (см. III. 1.) показала, что Ы,Ы-дихлортаурин на порядок эффективнее взаимодействует с тромбоцитами (в 17 раз), чем с плазмой.

Обнаружено, что гипохлорит натрия и NjN-дихлортурин при концентрации 25 - 100 мкМ, при которой происходит инактивация тромбоцитов, модифицируют их поверхностные сульфгидрильные группы, определяемые с помощью ДТНБ (рис. 15). Такая модификация, по-видимому, играет ведущую роль в их способности вызывать генерализованное угнетение начальной агрегации - N-ЭМ, разрушая тиолы поверхности тромбоцитов (рис. 14), угнетает их начальную агрегацию, и это угнетение не зависит от механизма активации (рис. 17).

В экспериментах по выяснению механизмов реализации эффектов гипохлорита натрия и Ы^-дихлортаурина удалось установить ряд фактов. Вопервых, с помощью липидного биоантиоксиданта ионола было выяснено, что исследуемые соединения действуют на сульфгидрильные группы поверхности тромбоцитов прямо, а не косвенно - через первоначальное^ повреждение липидного матрикса плазматических мембран (рис. 19). Нерадикальную природу имеет и механизм инактивации ими тромбоцитов (рис. 20). Можно предполагать, что в основе этого механизма лежит прямое взаимодействие гипохлорита натрия и Ы,Ы-дихлортаурина с поверхностными тиолами клеток. Во-вторых, обратимая модификация тиолов (с образованием дисульфидов) поверхности тромбоцитов не может рассматриваться в качестве возможной причины их генерализованного ингибирования при действии этих соединений - тиол-восстанавливающий реагент дитиотреитол не отменяет угнетение гипохлоритом натрия (15 мкМ) или ЫД^-дихлортаурином (40 мкМ) их начальной агрегации (рис. 22).

Гипохлорит натрия и ТЧДчГ-дихлортаурин при концентрации 50 мкМ заметно не расходуются на модификацию кальциевых каналов — в условиях их блокады эффекты снижения исследуемыми соединениями уровня поверхностных тиолов, определяемых с помощью ДТНБ, были такими же, как и без ее применения (рис. 21). По-видимому, разрушение этими соединениями тиолов на поверхности тромбоцитов не приводит к открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Гипохлорит натрия и Ы-хлорамины способны угнетать начальную агрегацию при действии на тромбоциты уже после их активации (рис. 24 — 27). В этом случае ослабление агрегационной активности клеток гипохлоритом натрия или Н,Ы-дихлортаурином требует применения на порядок более высокой их концентрации, чем при действии на нативные клетки. Аналогичная закономерность угнетения начальной агрегации в зависимости от состояния тромбоцитов наблюдалась и у М-этилмалеимида: агрегация предварительно активированных клеток угнетается им при более высокой концентрации (рис. 28 и таблица 6), нежели требуется для подобного угнетения ее в случае нативных клеток (рис. 17). Наши наблюдения говорят о том, что антиагрегационное действие исследуемых соединений на активированные тромбоциты, вероятно, должно быть опосредовано разрушением внутренних тиолов их плазматических мембран. По-видимому, ТМ-хлораминокислоты (ЪГ-хлорала-нин и ТчГ-хлорфенилаланин) легче проникают внутрь мембран тромбоцитов, чем гипохлорит натрия и Ы,К-дихлортаурин, и это определяет их более сильное антиагрегационное действие (рис. 25).

Научная новизна исследования. Установлено, что гипохлорит натрия и Ы,Ы-дихлортаурин, введенные в обогащенную тромбоцитами плазму, в диапазоне концентраций 500 - 2500 мкМ угнетают начальную агрегацию в результате прямого действия на клетки; образующиеся при этом продукты модификации плазмы неактивны, не обладают выраженным антиагрегацион-ным свойством. Показанные на изолированных тромбоцитах эффекты угнетения этими соединениями начальной агрегации проявляются в пределах концентрации, в которой они могут локально образовываться в крови в естественных условиях (около 100 мкМ).

Первичным механизмом действия гипохлорита натрия и Ы-хлораминов на тромбоциты является модификацияхульфгидрильных групп их поверхности. Инактивация тромбоцитов, модифицированных гипохлоритом натрия"и N,14-дихлортаурином, происходит в результате первоначального повреждения белков (а не липидов) их плазматических мембран вследствие прямого действия на сульфгидрильные группы поверхностных белков клеток с образованием кислородсодержащих продуктов необратимого окисления тиолов суль-феновой и сульфоновой кислот. При концентрации 50 мкМ, вызывающей модификацию тиолов поверхности тромбоцитов, гипохлорит натрия и Ы,Ы-ди-хлортаурин не модифицируют кальциевых каналов тромбоцитов.

Обнаружено, что гипохлорит натрия и М-хлорамины угнетают начальную агрегацию при действии на изолированные тромбоциты уже после их активации. Ы-хлораланин при концентрации 100 мкМ вызывает практически полный распад тромбоцитарных агрегатов.

Практическое значение работы. Во-первых, отсутствие у модифицированной М,М-дихлортаурином плазмы при его введении в ОТП признака биологической активности (антитромбоцитарного действия) снимает необходимость в дальнейшем исследовать ее влияние на другие клетки. То же самое можно сказать и относительно действия в крови гипохлорита натрия, который уже давно применяется при некоторых острых интоксикациях. Разрушение сульфгидрильных групп тромбоцитов как возможный первичный механизм антиагрегационного действия исследуемых соединений говорит в пользу безопасности их применения для борьбы с тромбозами, опосредованными тромбоцитами: продукты таких реакций безвредны, поскольку образуются в организме и в естественных условиях (при метаболизме цистеина и других 8Н-содержащих соединений). Во-вторых, выявленные у 1Ч,Ы-дихлор-таурина и гипохлорита натрия механизмы модифицирующего действия позволяют теоретически обосновать их лечебный эффект как антитромбоцитарного препарата (ДХТ) и побочное действие на тромбоциты при применении в целях детоксикации (ГХН). В-третьих, важнейшим достоинством ТчГ-хлор-аминов как перспективных антитромбоцитарных средств является их способность угнетать агрегационную активность тромбоцитов в составе уже образованных мелких агрегатов. Обнаруженное дезагрегационное свойство Ы-хлор-аланина, проявляющееся в полной мере при концентрации, в которой он может локально вырабатываться при определенных условиях в организме (100 мкМ), характеризует его как перспективное антиагрегантное средство.

- 119

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Савельева, Екатерина Леонидовна, 2011 год

1. Вышлов, Е. В. Сравнительная эффективность аспирина, тиклида и их комбинации у больных с острым инфарктом миокарда / Е. В. Вышлов, Е. В. Панфилова, В. А. Марков // Клин. Мед. 2000. - Т. 78. - № 1.-С. 37-39.

2. Говорова, Н. Ю. Особенности хемилюминесценции люминола, возбуждаемого при каталитическом действии миелопероксидазы- / Н. Ю. Говорова, Б. П. Шаронов, С. Н. Лызлова // Биохимия. 1987. — Т. 52. -№ 10. - С. 1670- 1676.

3. Глушков, С. И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в различных органах и тканях при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном / С. И. Глушков: дис. канд. мед. наук. 1998.

4. Духанин, A.C. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов / A.C. Духанин, Ф.Р. Губаева // Эксп. и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. -№4. - С. 66-71.

5. Мазуров, А. В. Мембранные гликопротеиды в реакциях адгезии и агрегации тромбоцитов / А. В. Мазуров: дис. докт. мед. наук. М. — 1998. -216 с.

6. Мартынов А. К. Моделирование окислительной функции печени при гипербилирубинемии / А. К. Мартынов: автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. 1985.-21 с.

7. Миронюк, Е.П. Экспериментальное исследование действия антагонистов кальция, производных алкилендиамина, на агрегацию тромбоцитов / Е. П. Миронюк: дис. канд. мед. наук. 1987. - 155 с.

8. Мурина, М. А. Физико-химические механизмы действия на тромбоциты хлораминовых производных биогенных соединений и гипохлорита натрия / М. А. Мурина: автореф. дис. докт. биол. наук. М. -2000. - 46 с.

9. Мурина, М. А. Противоагрегационное действие гипохлорита на тромбоциты / М. А. Мурина, В. Н. Кузнецов, Д. И. Рощупкин // Бюл. Экс-перим. Биологии и медицины. 1986. - Т. 102. - С. 676 -678.

10. Мурина, М. А. Прямое и косвенное противоагрегационное действие гипохлорита натрия на обогащенную тромбоцитами плазму / М. А. Мурина, В. И. Сергиенко, Д. И. Рощупкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - Т. 108. - № 12. - С. 702-704.

11. Мурина, М. А. Противотромботическая активность ^Ы-дихлортау-рина in vivo на модели тромбоза у мышей / М. А. Мурина, О. Д. Фесенко, В. И. Сергиенко, Н. А. Чудина, Д. И. Рощупкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134. - № 7. - С. 44-47.

12. Панченко, Е. П. Ингибиторы НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов — новое направление в антитромботической терапии / Е. П. Панченко // Терап. архив. 1997. - Т. 69. - № 9. - С. 66 - 71.

13. Ребров, А. П. Сравнительное изучение эффективности тиклида и аспирина у больных нестабильной стенокардией / А. П. Ребров, И. В. Воскобой // Терап. Архив. 2001. - Т. 73. - № 12. - С. 25 - 29.

14. Рощупкин, Д.И. Изменение малоуглового рассеяния света тромбоцитами при их активации и агрегации / Д. И. Рощупкин, В. В. Бержиц-кая, А. Ю. Соколов // Биофизика. 1998. - Т. 43. - С. 503-510:

15. Рощупкин, Д. И. Угнетение функций тромбоцитов биогенными хлор-аминами. / Д. И. Рощупкин, М. А. Мурина, Н. В. Аднорал, H. Н. Кравченко, В. И. Сергиенко // Физиология человека. 1998. — Т. 24. - С. 113-120.

16. Рощупкин, Д. И. Способ исследования начальной агрегации (варианты) и устройство для его осуществления (варианты) / Д. И. Рощупкин, А. Ю. Соколов // Официальный бюллетень комитета РФ по патентам и товарным знакам. Изобретения. 1996. - № 28. - С. 225.

17. Самаль, А. Б. N-этилмалеимид вызывает дезагрегацию тромбоцитов, агрегированных под действием АДФ и тромбина, и снижение уровня цитоплазматического кальция / А. Б. Самаль и Е. Н. Лойко // Биохимия. 2000. - Т. 65. - № 2. - С. 276 - 283.

18. Северина, И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов / И.С. Северина // Вопр. мед. химии. 2002. - Т. 48. - № 1. - С. 3.

19. Северина, И.С. Потенцирование NO-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы полиаминами / И.С. Северина, Н.В. Пятакова, А.Ю. Щеголев // Биомед. химия. 2007. - Т. 53. - № 1. - С. 44 - 49.

20. Сергиенко, В. И. Молекулярно-клеточные механизмы действия гипо-хлорита натрия на тромбоциты и липопротеины / В. И. Сергиенко, М. А. Мурина, О. М. Панасенко, H. Н. Трунилина, С. А. Евгина, Р.

21. Айдыралиев, Д. И. Рощупкин // Вестник РАМН. 1995. - Т. 3. - С. 48 -53.

22. Стефанович, В. К вопросу о биохимическом механизме действия пен-токсифилина / Стефанович В. // Клиническое значение препарата трентал: сб. докл. симпозиума. — М. 1977. - С. 16 — 20.

23. Струкова, С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеиназ в сопряжении свертывания крови и воспаления / С.М. Струкова // Биохимия. -2004.-Т. 69.-№ 10.-С. 1067- 1081.

24. Торчинский, Ю. М. Сера в белках / Ю. М. Торчинский // М.: Наука. -1977.-302 с.

25. Трунилина, Н. Н. Модификация плазматической мембраны тромбоцитов и лейкоцитов и изменение их функций под влиянием гипохлорита натрия / Н. Н. Трунилина: дис. канд. мед. наук. М. - 1995. - 129 с.

26. Шаронов, Б. П. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода (О2 ОС1 генерируемыми стимулированными нейтрофилами / Б. П. Шаронов, Н. Ю. Говорова, С. Н. Лызлова // Биохимия. 1988. - Т. 53. - № 5. - С. 816 — 825.

27. Элиот, В. Биохимия и молекулярная биология / В. Эллиот и Д. Элиот.- М: Изд -во НИИ биомолек. химии РАМН. -1999. 372 с.

28. Akiba, S. Involvement of lipoxygenase pathway in doco-sapentaenoic acid-induced inhibittion of platelet aggregation / S. Akiba, T. Murata, K. Kitatani, T. Sato // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol. 23. - № 11. - P. 1293- 1297.

29. Aledort, L. M. Inhibition of sulfhydryl-dependent platelet functions by penetrating and non-penetrating analogues of parachloromercuribenzene / L. M: Aledort, S. B. Troup, R.I. Weed // Blood. 1968. - Vol. 31. - № 4. -P. 471 -479.

30. Al-Mondhiry, H. Inhibition of platelet adhesion to collagen by sulfhydryl inhibitors / H. Al-Mondhiry, T.H. Spaet // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1970. Vol. 135.-№ 3.- P. 878 -882.

31. Ando, Y. Effect of storage on sulfhydryl and disulfide groups of human platelets / Y. Ando, M. Steiner, M. G. Baldini // Blood. 1974. - Vol. 43. - № l.-P. 121 - 129.

32. Ando, Y. Distribution of free sulfhydryl and disulfide groups among platelet membrane proteins / Y. Ando, M. Steiner // Biochim. Biophys. Acta. 1976. - Vol. 419.-№1.-P. 51-62.

33. Ando, Y. Sulfhydryl and disulfide groups of platelet membranes. I. Determination of sulfhydryl groups / Y. Ando, M. Steiner // Biochim. Biophys. Acta. 1973.-Vol. 311. - № 1.- P. 26 - 37.

34. Ardlie, N. G. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation in suspensions of washed rabbit platelets / N. G. Ardlie, M. A. Packham, J. F. Mustard // Br. J. Haematol. 1970. - Vol. 19. - № 1. - P. 7 - 17.

35. J. S. Bennett // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. - № 12. - P. 33633369.

36. Berkes, E. A. Anaphylactic and anaphylactoid reactions to aspirin and other NSAIDs / E. A. Berkes // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2003. -Vol. 24.-№2.-P. 137- 148.

37. Bertolini, A. Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal / A. Bertolini, A. Ottani, M. Sandrini // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 44. -№ 6. - P. 437 - 450.

38. Bologna, E. Circulating platelet activation in healthy subjects and in some pathological conditions. Method of study and results / E. Bologna, P. Traietti // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1990. - Vol. 66. - № 4. - P. 343 -347.

39. Born, G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. Born // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 927 - 929.

40. Bornstein, P. Thrombospondins as matricellular modulators of cell function / P. Bornstein // J: Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - № 8. - P. 929 -934.

41. Boulos, C. Diffusion of peroxynitrite into the human platelet inhibits cyc-looxygenase via nitration of tyrosine residues / C. Boulos , H. Jiang , M. Balazy // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 293. - № 1. - P. 222 -229.

42. Butt, I. F. Synergistic interaction of epinephrine and calcium ionophore in platelet aggregation / I. F. Butt, S. A. Saeed, S. N. Waqar, M. Aslam // J. Ayub. Med. Coll. Abbotta-bad. 2005. - Vol. 17. - № 2. - P. 1 - 5.

43. Cattaneo, M. ADP receptors and clinical bleeding disorders / M. Cattaneo,

44. C. Gachet // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - № 10. -P. 2281 -2285.

45. Catella-Lawson, F. Vascular biology of thrombosis: platelet-vessel wall interactions and aspirin effects / F. Catella-Lawson // Neurology. — 2001.- Vol. 57 (5 Suppl 2). P. 5-7.

46. Cerecedo, D. Modification of actin, myosin and tubulin distribution during cytoplasmic granule movements associated with platelet adhesion /

47. D. Cerecedo, R. Stock , S. González, E. Reyes, R. Mondragón // Haema-tologica. 2002. - Vol. 87. -№ 11. - P. 1165 - 1176.

48. Cho, Y. S. The role of thiols in protecting against simultaneous toxicity of menadione to platelet plasma and intracellular membranes / Y. S. Cho, M. J. Kim, J. Y. Lee, J. H. Chung // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280. - № 3. - P. 1335- 1340.

49. Ciuffetti, G. Clopidogrel: hemorheological effects in subjects with subclinical atherosclerosis / G. Ciuffetti, R. Lombardini, M. Pirro, G. Lupattelli, E.Mannarino // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2001. - Vol. 25. - № 1. - P. 31-39.

50. Claria, J. Cyclooxygenase-2 biology / J. Claria // Curr. Pharm. Des. -2003. Vol. 9. -№ 27. - P. 2177 - 2190.

51. Clary, D.O. SNAPs, a family of NSF attachment proteins involved in intracellular membrane fusion in animals and yeast / D. O. Clary, I. C. Griff, J. E. Rothman // Cell. 1990. - Vol. 61. - № 4. - P. 709 - 721.

52. Dangelmaier, C. Potentiation of thromboxane A2-induced platelet secretion by Gi signaling through the phosphoinositide-3 kinase pathway / C. Dangelmaier , J. Jin , J. B. Smith, S. P. Kunapuli // Thromb. Haemost. -2001.-Vol. 85.-№ 2. P. 341 - 348.

53. Dean, W. L. Regulation of platelet plasma membrane Ca2+-ATPase by cAMP-dependent and tyrosine phosphorylation / W. L. Dean, D. Chen, P. C. Brandt, T. C. Vanaman // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - № 24. -P. 15113-15119.

54. Dopheide, S. M. Dynamic aspects of platelet adhesion under flow / S. M. Dopheide, C.L. Yap, S. P. Jackson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2001. Vol. 28. - № 5-6. - P. 355-363.

55. Edlich, C. Structure and phosphatidylinositol-(3,4)-bisphosphate binding of the C-terminal PH domain of human pleckstrin / C. Edlich, G. Stier, B. Simon, M. Sattler, C. Muhle-Goll // Structure. 2005. - Vol. 13. - № 2. -P. 277 - 286.

56. Ellman, G. L. Tissue sulfhydryl groups / G. L. Ellman // Arch. Biochem. Biophys. 1959. Vol. 82. - № 1. - p. 70 - 77.

57. English, D. Platelet-released phospholipids link haemostasis and angio-genesis / D. English, J. G. Garcia, D. N. Brindley // Cardiovasc. Res. -2001. Vol. 49. - № 3. - P. 588 - 599.

58. Enouf, J. Two different Ca2+ transport systems are associated with plasma and intracellular human platelet membranes / J. Enouf, R. Bredoux, N. Bourdeau, S. Levy-Toledano // J. Biol.Chem. 1987. - Vol. 262. - № 19. - P. 9293 - 9297.

59. Erin, D. S. Critical Role for Cholesterol in Lyn-mediated Tyrosine Phosphorylation of FceRI and Their Association with Detergent-resistant

60. Membranes / D. S. Erin, D. Holowka and B. Baird. // J. Cell. Biol. 1999. - Vol. 145. - № 4. - P. 877 - 887.

61. Essex, D; W. Protein disulphide isomerase mediates platelet aggregation and secretion / D. W. Essex, M. Li // Br J Haematol. 1999. - Vol. 104. -№3. - P. 448-454.

62. Feijge, M. A. Control of platelet activation by cyclic AMP turnover and cyclic nucleotide phosphodiesterase type-3 / M. A. Feijge, K. Ansink, K. Vanschoonbeek, J. W. Heemskerk // Biochem. Pharmacol. — 2004. — Vol. 67.-№8.-P. 1559- 1567.

63. Fitzgerald, D. J. Vascular biology of thrombosis: the role of platelet-vessel wall adhesion / D. J. Fitzgerald // Neurology. — 2001. — Vol. 57 (5 Suppl 2). P. 1 - 4.

64. Gachet, C. Platelet activation by ADP: the role of ADP antagonists / C. Gachet//Ann. Med. 2000. - Vol. 32 (Suppl 1). - P. 15 - 20.

65. Geiger, J. Inhibitors of platelet signal transduction as anti-aggregatory drugs / J. Geiger // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. - Vol. 10. - № 5. - P. 865 - 890.

66. Rimbach // Br. J. Nutr. 2003. - Vol. 89. - № 5. - P. 607 - 616.

67. Hagiwara, A. Life-threatening subcutaneous hemorrhage following minor blunt trauma in an elderly patient taking ticlopidine and aspirin: a case report / A. Hagiwara, T. Matsuda, S. Shimazaki // Emerg Radiol. 2005. -Vol. 12.-№ 1-2.-P. 47-49.

68. Hamad, A. M. Aspirin-induced asthma: clinical aspects, pathogenesis and management / A. M. Hamad, A. M. Sutcliffe, A. J. Knox // Drugs. 2004. -Vol. 64. - №21. -P. 2417- 2432.

69. Han, P. Verapamil and collagen-induced platelet reactions-evidence for a role for intracellular calcium in platelet activation / P. Han, C. Boatwright, N. G. Ardlie // Thromb. Haemost. 1983. - Vol. 50. - № 2. - P. 537 - 540.

70. Harbury, C. B. Modification of platelet sulfhydryl groups. / C. B. Harbury, S. L. Schrier // Thromb. Diath. Haemorrh. 1974. - Vol. 31. - № 3. - P. 469 - 484.

71. Harfenist E. J. Effects of the cell adhesion peptide, Arg-Gly-Asp-Ser, on responses of washed platelets from humans, rabbits, and rats / E. J. Harfenist, M. A. Packham, J. F. Mustard // Blood. 1988. - Vol. 71. - № l.-P. 132- 136.

72. Harfenist, E. J. Measurement of fibrinogen concentrations in suspensions of washed rabbit and human platelets by radioimmunoassays / E. J. Harfenist, J. L. Wrana, M. A. Packham, J. F. Mustard // Thromb. Haemost. — 1985. Vol. 53. - № 1. - P. 110 - 115.

73. Harrison, M. J. The effect of sulphydryl and enzyme inhibitors on platelet aggregation in vitro / M. J. Harrison, P. R. Emmons, J. R. Mitchell // Thromb. Diath. Haemorrh. 1966. - Vol. 16. - № 1. - P. 122 - 133.

74. Hartwig, J. H. The platelet: form and function / J. H. Hartwig // Semin. Hematol. 2006. - Vol. 43 (1 Suppl 1). - P. 94 - 100.

75. Hayreh, S. S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders / S. S. Hayreh // Prog. Retin. Eye Res. 2005. - Vol. 24. -M-P; 493 -519;

76. Hechler, B. The P2Y1 receptor is necessary for adenosine 5-diphosphate-induced platelet aggregation / B. Hechler, C. Leon, C. Vial, P. Vigne, C. Frelin, J. P. Cazenave, C. Gachet // Blood. 1998. - Vol. 92. - № 1. - P. 152 - 159.

77. Held, A. M. Ambiguity associated with use of singlet oxygen trapping agents in myeloperoxidase-catalyzed oxidations / A. M. Held, J. K. Hurst // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978. - Vol. 81. - № 3. - P. 878 -885.

78. Ho, P. P. Biosynthesis of thromboxane B2: assay, isolation, and properties of the enzyme system in human platelets / P. P. Ho, C. P. Walters, H. R. Sullivan // Prostaglandins. 1976. - Vol. 12. - № 6. - P. 951 - 970.

79. Jackson, S. P. The growing complexity of platelet aggregation / S. P. Jackson // Blood. 2007. - Vol. 109. - № 12. - P. 5087 - 5095.

80. Jain, R. Protein recognition using synthetic surface-targeted agents / R. Jain, J. T. Ernst, O. Kutzki, H.S. Park, A. D. Hamilton // Mol. Divers. -2004. Vol. 8. - № 2. - P. 89 - 100.

81. Jantzen, H. M. Evidence for two distinct G-protein-coupled ADP receptors mediating platelet activation / H. M. Jantzen, L. Gousset, V. Bhaskar, D. Vincent, A. Tai, E. E. Reynolds, P. B. Conley // Thromb. Haemost. -1999.-Vol. 81. -№ 1. P. Ill - 117.

82. Jarvis, G. E. ADP can induce aggregation of human platelets via both P2Y(1) and P(2T) receptors / G. E. Jarvis, R. G. Humphries, M. J. Robertson, P. Leff// Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 129. - № 2. - P. 275 - 282.

83. Jin, R. C. Endogenous mechanisms of inhibition of platelet function / R. C. Jin, B. Voetsch, J. Loscalzo // Microcirculation. 2005. - Vol. 12. - № 3. -P. 247 - 258.

84. Johnson, G. J. The critical role of myosin IIA in platelet internal contraction / G. J. Johnson, L. A. Leis, M. D. Krumwiede, J. G. White // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5. - № 7. - P. 1516 - 1529.

85. Jurk, K. Platelets: physiology and biochemistry / K. Jurk, B. E. Kehrel // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - Vol. 31. - № 4. - P. 381 - 392.

86. Kikura, M. Disaggregatory effects of prostaglandin El, amrinone and milrinone on platelet aggregation in human whole blood / M. Kikura, T.

87. Kosower, E. M. Glutathione. VII. Differentiation among substrates by the thiol-oxidizing agent, diamide / E. M. Kosower, W. Correa, B. J. Kinon, N. S. Kosower // Biochim. Biophys. Acta. 1972. - Vol. 264. - № 1. - P. 39 - 44.

88. Kotwani, A. Aspirin by virtue of its acidic property may act as teratogen in early chick embryo / A. Kotwani, V. L. Mehta, B. Iyengar // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1995. - Vol. 39. - № 2. - P. 131 - 134.

89. Kozek-Langenecker, S. A. The effects of drugs used in anaesthesia on platelet membrane receptors and on platelet function / S. A. Kozek-Langenecker // Curr. Drug Targets. 2002. - Vol. 3. - № 3.- P. 247 - 258.

90. Kudo, I. Phospholipase A2 enzymes / I. Kudo, M. Murakami // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. - № 68 - 69. - P. 3 - 58.

91. Kumar, S. V. In vitro toxicity of mercury, cadmium, and arsenic to platelet aggregation: influence of adenylate cyclase and phosphodiesterase activity / S. V. Kumar, S. Bhattacharya // In. Vitr. Mol. Toxicol. 2000. - Vol. 13. - № 2. - P. 137- 144.

92. Leo, A. Networks in signal transduction: the role of adaptor proteins in platelet activation / A. Leo, B. Schraven // Platelets. 2000. - Vol. 11. - № 8. - P. 429 - 445.

93. Ley, K. Functions of selectins / K. Ley // Results Probl. Cell Differ. -'2001.-Vol. 33.-P. 177-200.

94. Linton, M. F. Cyclooxygenase-2 and atherosclerosis / M. F. Linton, S. Fazio // Curr. Opin. Lipidol. 2002. - Vol. 13. - № 5. - P. 497 - 504.

95. Loscalzo, J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis. / J. Loscalzo // Circ. Res. 2001. - Vol. 88. - № 8. - P. 756 -762.

96. Ma, Y. Q. Platelet integrin alpha(IIb)beta(3): activation mechanisms / Y. Q. Ma, J. Qin, E. F. Plow // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5. - № 7. -P. 1345- 1352.

97. Macfarlane, D. E. Inhibition by ADP of prostaglandin induced accumulation of cyclic AMP in intact human platelets / D. E. Macfarlane, D. C. Mills // J. Cyclic Nucleotide Res. 1981. - Vol. 7. - № 1. - P. 1 - 11.

98. Matsuno, H. Comparative antiplatelet effects of aspirin, vapiprost and GR144053, a GPIIb/IIIa antagonist, with a special reference to the role of platelet microaggregates / H. Matsuno, O. Kozawa, S. Nagashima, M.

99. Kanamaru, T. Uematsu // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 127. - № 5. - P. 1129- 1134.

100. Medina, P. J. Drug-associated thrombotic thrombocytopenic purpurahe-molytic uremic syndrome / P. J. Medina, J. M. Sipols, J. N. George // Curr. Opin. Hematol. -2001. Vol. 8. - № 5. - P. 286 - 293.

101. Michibayashi, T. Platelet aggregation and vasoconstriction related to platelet cyclooxygenase and 12-lipoxygenase pathways / T. Michibayashi // J. Atheroscler. Thromb. 2005. - Vol. 12. - № 3. - P. 154 - 162.

102. Mills, D. C. The control of platelet responsiveness by agents that influence cyclic AMP metabolism / D. C. Mills, J. B. Smith // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1972. -Vol.201.-P. 391- 399.

103. Miyamae, T. Calcium-induced platelet aggregation in washed platelets from guinea pigs / T. Miyamae, K. Oshima, T. Morikawa, M. Hagiwara // Pharmacology.- 1995. -Vol. 51. -№3. -P. 180- 185.

104. Mondoro, T. H. Active GPIIb-IIIa conformations that link ligand interaction with cytoskeletal reorganization / T. H. Mondoro, M. M. White, L. K. Jennings // Blood. 2000. - Vol. 96. - № 7. - P. 2487 - 2495.

105. Morris J. C. Kinetics of reection between aqueous chlorine and nitrogen compounds / J. C. Morris // In: Principles and applications of water chemistry. 1967. - P. 23-51.

106. Moussouttas, M. Combination antiplatelet agents in ischemic cerebrovascular disease / M. Moussouttas, N. Papamitsakis // Mt. Sinai J. Med. -2005. Vol. 72. - № 1. - P. 16 - 22.

107. Tokyo). 2002. - Vol. 131. - № 3. - P. 285 - 292.

108. Namazy, J; A. Sensitivity to nonsteroidal antiinflammatory drugs / J.A. Namazy, R. A. Simon // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 89. - № 6. - P. 542-550.

109. Nurden, P. GPIIb-IIIa inhibitors / P. Nurden // Transfus. Clin. Biol. -2001.-Vol. 8. -№ 2. P. 114-122.

110. Offermanns, S. In vivo functions of heterotrimeric G-proteins: studies in Galpha-deficient mice / S. Offermanns // Oncogene. 2001. — Vol. 20. -№ 13.-P. 1635- 1642.

111. Offermanns, S. The role of heterotrimeric G proteins in platelet activation / S. Offermanns // Biol. Chem. 2000. - Vol. 381. - № 5 - 6. - P. 389 - 396.

112. Ozaki, Y. Detection of platelet aggregates with a particle counting method using light scattering / Y. Ozaki, K. Satoh, Y. Yatomi, T. Yamamoto, Y. Shirasawa, S. Kume // Anal. Biochem. 1994. - Vol. 218. - № 2. - P. 284 -294.

113. Packham, M. A. Platelet aggregation and adenosine diphosphate/adenosine triphosphate receptors: a historical perspective / M. A. Packham, J. F. Mustard // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - Vol. 31. - № 2. - P. 129 -138.

114. Packham, M. A. Similarities and differences between rabbit and human platelet characteristics and functions / M. A. Packham, M. L. Rand, R. L. Kinlough-Rathbone // Comp. Biochem. Physiol. Comp. Physiol. 1992. -Vol. 103. -№ 1.-P. 35 -54.

115. Pages, C. Lysophosphatidic acid synthesis and release / C. Pages, M. F. Simon, P. Valet, J. S. Saulnier-Blache // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001. - Vol. 64. - № 1 - 4. - P. 1 - 10.

116. Patscheke, H. Sequential effects of the thiol-oxidizing agent, diamide, on human platelets / H. Patscheke, P. Worner // Thromb. Res. 1978. - Vol. 12.-№4.-P. 609-618.

117. Paul, B. Z. Molecular mechanism of thromboxane A(2)-induced platelet aggregation. Essential role for p2t(ac) and alpha(2a) receptors / B. Z. Paul, J. Jin, S. P. Kunapuli // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - № 41. - P. 29108-29114.

118. Pero, R. W. Hypochlorous acid / N-chloramines are naturally produced DNA repair inhibitors / R. W. Pero, Y. Sheng, A. Olsson, C. Bryngelsson, M. Lund-Pero // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - № 1. - P. 13 - 18.

119. Polgar, J. A critical role for N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein (NSF) in platelet granule secretion. / J. Polgar, G. L. Reed // Blood. -1999.-Vol. 94. -№4. P. 1313 - 1318.

120. Prutz, W. A. Hypochlorous acid interactions with thiols, nucleotides, DNA, and other biological substrates / W. A. Prutz // Arch. Biochem. Biophys. 1996. - Vol. 332. - P. 110 -120.

121. Puri, R. N. ADP-induced platelet aggregation and inhibition of adenylyl cyclase activity stimulated by prostaglandins: signal transduction mechanisms / R. N. Puri // Biochem. Pharmacol. 1999. - Vol. 57. - № 8. - P. 851 - 859.

122. Puri, R. N. Phospholipase A2: its role in ADP- and thrombin-induced platelet activation mechanisms / R. N. Puri // Int. J. Biochem. Cell Biol. -1998.-Vol. 30.-№ 10. P. 1107- 1122.

123. Qingqi, Z. Platelet membrane actin may be partially embedded in lipid bilayer and disulfide linked / Z. Qingqi, A. Stracher // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 252. - № 2. - P. 407 -411.

124. Quinn, M. J. Ticlopidine and clopidogrel / M. J. Quinn, D. J. Fitzgerald // Circulation. 1999. - Vol. 100. - № 15. - P. 1667 - 1672.

125. Ramasamy, I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation / I. Ramasamy // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. -Vol. 49. -№ l.-P. 1-35.

126. Reed, G. L. Platelet secretory mechanisms / G. L. Reed //Semin. Thromb. Hemost. 2004. - Vol. 30. - № 4. - P. 441 - 450.

127. Reed, G. L. Molecular mechanisms of platelet exocytosis: insights into the "secrete" life of thrombocytes / G. L. Reed, M. L. Fitzgerald, J. Polgar // Blood. 2000. - Vol. 96. - № 10: - P. 3334 - 3342.

128. Rendu, F. The platelet release reaction: granules' constituents, secretion and functions / F. Rendu, B. Brohard-Bohn // Platelets. 2001. - Vol. 12. -№5.-P. 261 -273.

129. Robey, F. A. Synthesis and use of a new spin-labeled analogue of ADP with platelet-aggregating activity / F. A. Robey, G. A. Jamieson, J. B. Hunt // J. Biol. Chem. 1979. -Vol. 254. - № 4. - P. 1114 - 1118.

130. Rosado, J. A. A role for the actin cytoskeleton in the initiation and maintenance of store-mediated calcium entry in human platelets / J. A. Rosado,

131. S. O. Sage // Trends. Cardiovasc. Med. 2000. - Vol. 10. - № 8. - P. 327 -332.

132. Sato, T. N-ethylmaleimide inhibits Ca2+ influx induced by collagen or arachidonate on rabbit platelets / T. Sato, T. Hashizume, T. Fujii. // Bio-chim. Biophys. Acta. 1987. -Vol. 928. - № 3. - P. 266 - 271.

133. Savi, P. Effect of aspirin on platelet desaggregation induced by SR121566, a potent GP-IIb/IIIa antagonist / P. Savi, A. Bernat, A. Lale, C. Roque, G. Zamboni, J. M. Herbert // Platelets. 2000. - Vol. 11. - № 1. - P. 43 - 48.

134. Sergienko, V. I. Electrochemical methods of detoxication for medical use / V. I. Sergienko, Yu. B. Vasiliev // Harwood Academic Publishers GmbH. 1989. - 54 p.

135. Sexton, D. J. Platelet glutathione transport: characteristics and evidence for regulation by intraplatelet thiol status / D. J. Sexton, B. Mutus // Biochem. Cell. Biol. 1995. - Vol. 73. - № 3 - 4. - P. 155 - 162.

136. Siess, W. Molecular mechanisms of platelet activation / W. Siess // Physiol. Rev. 1989.-Vol. 69.-№ l.-P. 58- 178.

137. Siess, W. Prostaglandin endoperoxide analogues stimulate phospholipase C and protein phosphorylation during platelet shape change / W. Siess, B.

138. Boehlig, P. C. Weber, E. G. Lapetina // Blood. 1985. - Vol. 65. - № 5. -P. 1141 - 1148.

139. Silk, S. T. Arachidonic acid releasing activity in platelet membranes: effects of sulfhydry 1-modifying reagents / S. T. Silk, K. T. Wong, A. J. Marcus //Biochemistry. 1981. -Vol. 20. - № 2. - P. 391 - 397.

140. Simon, C. G. Jr. Membrane-destabilizing properties of C2-ceramide may be responsible for its ability to inhibit platelet aggregation / C. G. Jr. Simon, A. R. Gear // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. - № 7. - P. 2059 -2069.

141. Skurnik, Y. D. Ticlopidine-induced cholestatic heaptitis / Y. D. Skurnik, A. Tcherniak, K. Edlan , Z. Sthoeger // Ann. Pharmacother. — 2003. Vol. 37.-№3.-P. 371 -375.

142. Sloan, D. C. Translocation of pleckstrin requires its phosphorrylation and newly formed ligands / D. C. Sloan, P.Wang, X. Bao, R. J. Haslam // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 293. - № 1. - P. 640 -646.

143. Sollner, T. SNAP receptors implicated in vesicle targeting and fusion / T. Sollner, S. W. Whiteheart, M. Brunner, H. Erdjument-Bromage, S. Geromanos, P. Tempst, J. E. Rothman // Nature. 1993. - Vol. 362. - № 6418. -P. 318-324.

144. Spangenberg, P. Changes in the distribution and organization of platelet actin induced by diamide and its functional consequences / P. Spangenberg, U. Till, S. Gschmeissner, N. Crawford // Br. J. Haematol. 1987. -Vol. 67. - № 4. - P. 443 - 450.

145. Stevenson, D. D. Aspirin and NSAID sensitivity / D. D. Stevenson // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 491 -505.

146. Stone, J. V. Sulfhydryl analogues of adenosine diphosphate: chemical synthesis and activity as platelet-aggregating agents / J. V. Stone, R. K. Singh, H. Horak, P. G. Barton // Can. J. Biochem. 1976. - Vol. 54. - № 6. - P. 529-533.

147. Thomas, E. L. Oxidation of bromide by the human leukocyte enzymes myeloperoxidase and eosinophil peroxidase. Formation of bromamines / E. L. Thomas, P. M. Bozeman, M. M. Jefferson, C. C. King // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 2906 - 2913.

148. Thomas, G. The influence of glutathione and other thiols on human platelet aggregation / G. Thomas, V. A. Skrinska, F. V. Lucas // Thromb. Res. -1986. Vol. 44. - № 6. - P. 859 - 866.

149. Tigyi, G. Physiological responses to lysophosphatidic acid and related glycerol-phospholipids / G. Tigyi // Prostaglandins Other Lipid Mediat. -2001. Vol. 64. - № 1 - 4. - P. 47 - 62.

150. Troxler, M. Platelet function and antiplatelet therapy / M. Troxler, K. Dickinson, S. Homer-Vanniasinkam // Br. J. Surg. 2007. - Vol. 94. - № 6. - P. 674 - 682.

151. Urbano, L. A. Antiplatelet drugs in ischemic stroke prevention: from monotherapy to combined treatment / L. A. Urbano, J. Bogousslavsky // Cerebrovasc. Dis. 2004. - Vol. 17 (Suppl 1). - P. 74 - 80.

152. Zijlstra, C. M. de Wit, I. L. Bonta // Prostaglandins Leukot. Med. 1984. -Vol. 16.-№3.-P. 279-283.

153. Volker, C. Prenylcysteine analogs to study function of carboxylmethyl-ation in signal transduction / C. Volker, M. H. Pillinger, M. R. Philips, J. B. Stock // Methods Enzymol. 1995. - Vol. 250. - P. 216 - 25.

154. Walker, N. E. Desensitization for the management of clopidogrel hypersensitivity: initial clinical experience / N. E. Walker, M. B. Fasano, P. A. Horwitz // J. Invasive Cardiol. 2006. - Vol. 18. - № 7. - P. 341 - 344.

155. Weiss, S. J. Phagocyte-generated oxygen metabolites and cellular injury / S. J. Weiss, A. F. LoBuglio // Lab. Invest. 1982.-Vol. 47.-№l.- P. 5 - 18.

156. Weyrich, A. Platelets in atherothrombosis: new and evolving roles / A. Weyrich, F. Cipollone, A. Mezzetti, G. Zimmerman // Curr. Pharm. Des. -2007.-Vol. 13.-№ 16.-P. 1685 1691.

157. White, WB. Cardiovascular effects of the selective cyclooxygenase-2 inhibitors / W. B. White // Subcell. Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 145 - 158.

158. Yamada, K. Involvement of disulfide-sulfhydryl interaction in anti-platelet actions of KF4939 / K. Yamada, K. Kubo, K. Shuto, N. Nakamizo // Thromb. Res. 1985. - Vol. 38. -№ 1. - P. 61 - 69.

159. Yoshioka, A. Identification of Protein Kinase Calpha as an Essential, but Not Sufficient, Cytosolic Factor for Ca2+-induced alpha- and Densecore Granule Secretion in Platelets / A. Yoshioka, R. Shirakawa, H. Nishioka,

160. A. Tabuchi, T. Higashi, H. Ozaki, A.Yamamoto, T. Kita and H. Horiuchi // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276 (Issue 42). - P. 39379 - 39385.

161. Zbikowska, H. M. Response of human blood platelet membrane to sodium selenite / H. M. Zbikowska, K. Gwozdzinski, W. Wachowicz, T. Kraj-ewski // J. Physiol. Pharmacol. 1999. - Vol. 50. - № 3. - P. 455 - 462.

162. Zgliczynski, J. M. Chloramines as intermediates of oxidation reaction of amino acids by myeloperoxidase / J. M. Zgliczynski, T. Stelmaszynska, J. Domanski, W. Ostrowski // Biochim. Biophys. Acta. 1971. - Vol. 235. -№3.-P. 419-424.