Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ермохин, Владимир Анатольевич

• Ермохин, Владимир Анатольевич
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ермохин, Владимир Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Фармакологически активные производные адамантана.

1.2. Производные адамантана, обладающие актопротекторной и адаптогенной активностью.

1.3. Противоопухолевая и антибактериальная активность гетероциклических адамантилсодержащих соединений.

1.4. Производные адамантана с психотропной активностью.

1.5. Методы синтеза кислот адамантанового ряда.

1.6. Синтез амидов кислот адамантанового ряда.

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов.

2.2. Синтез ТУ-адамантоил-а-аминокислот.

2.3. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом (3-дикарбо-нильных соединений.

2.4. Синтез адамантансодержащих производных аминоспиртов: 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-/и/?анс-2-[(диметиламино)-метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола.

2.5. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и аминопиридинов и хинолинов и иодидов //-адамантоил-1 -метил-пиридиния и О-адамантоил-А'-метилпиридиния.

2.6. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1 -карбоксамидов.

2.6.1. Реакции восстановления Л^-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов.

2.7. Изучение биологической активности синтезированных соединений.

2.7.1. Определение антибактериальной активности Л^-нитрофенил-адамантил-1-карбоксамидов и адамантил замещенных Лг-( 1 -метил-пиридиний) иодидов.

2.7.2. Изучение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека.

2.7.3. Влияние производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Приборы и материалы.

3.2. Синтез исходных соединений.

3.3. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов.

3.4. Синтез ТУ-адамантоил-о-аминокислот.

3.5. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом /?-дикарбонильных соединений.

3.6. Синтез адамантансодержащих производных 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-мето-ксифенил)циклогексанола.

3.7. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и амино-пиридинов и хинолинов, //-адамантоил и О-адамантоилпроизводных (1-метилпиридиний)иодидов.

3.8. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов.

3.9. Экспериментальная биологическая часть.

3.9.1. Определение антибактериальной активности.

3.9.2. Определение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека.

3.9.3. Влияние синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов крови человека.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов»

Актуальность работы. В последние годы различные гетерофункциональные производные адамантана нашли применение в качестве агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов. Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью. Агрегирующая и вазоконстрикторная активность серотонина проявляется через его связывание с 5-ШУрецепторами тромбоцитов и тканей сосудов, поэтому возможно применение органических соединений, взаимодействующих с соответствующими рецепторами, в терапии сердечнососудистых заболеваний. В связи с этим наблюдается значительный рост интереса к созданию фармакологически активных соединений, влияющих на физиологические эффекты с участием серотонина.

В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных взаимодействий лиганда и рецептора вблизи связывающего участка.

Однако исследования, посвященные влиянию представленных в работе адамантановых производных азотсодержащих гетероциклов, аминокислот, аминоспиртов на серотонинэргическую передачу в настоящее время отсутствуют. Кроме того, известно, что амиды адамантанкарбоновых кислот и их производные проявляют широкий спектр биологической активности, в частности антибактериальной (И. Морозов и др. 2001 г.).

В связи с этим синтез и исследование таких соединений будет способствовать совершенствованию знаний о характере взаимодействия адамантилпроизводных гидроксипиридинов, аминопиридинов, ароматических аминов с тромбоцитами. Изучение их антимикробного и антиагрегирующего действия представляет большой практический интерес.

Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 01-04-48830).

Целями работы являются:

1. Введение каркасного углеводородного радикала реакциями TV-адаман-тоилирования в структуру ряда гетерофункциональных соединений, имеющих сродство к серотониновым рецепторам, таких как производные 4-амино-бензойной кислоты, триптофан, гистидин, триптамин, гетероциклические амины пиридинового и хинолинового рядов с целью синтеза соединений, влияющих на серотонинэргическую передачу.

2. ОАдамантоилирование физиологически активных соединений, таких как (±)-т/?анс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, производные З-изопропиламинопропан-1,2-диола. С-Адамантоилирование СН-кислот, выявление закономерностей взаимодействия натриевых солей малонового эфира, ацетилацетона, димедона с хлорангидридами 1 -адаман-танкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот.

3. Изучение влияния соединений с адамантильным радикалом на активность агрегации тромбоцитов крови, на АДФ- и серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

4. Определение гемолитической активности синтезированных соединений по отношению к эритроцитам крови.

5. Синтез и определение антимикробной активности Аг-(нитрофенил)ада-мантил-1-карбоксамидов и адамантилсодержащих иодидов 1 -метилпиридиния по отношению к St. aureus и Е. coli.

Научная новизна.

Впервые введением адамантоильной группы проведена модификация гетерофункциональных соединений: 4-амино-Аг-[2-(диэтиламино)этил]бензоата,

4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, 4-амино-5-хлор-//-[2-(диэтилами-но)этил]-2-метоксибензамида.

Разработаны методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов — 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола.

Осуществлен синтез ранее неизвестных А'-адамантоил-а-аминокислот. Изучена реакция 1-адамантоилхлорида с натриевыми солями ряда СН-кислот. Установлено, что реакция приводит к получению С-производных ацетилацетона, димедона, содержащих адамантильный фрагмент.

Синтезированные соединения впервые протестированы на гемолитическую активность; изучены их антимикробное действие и активность по отношению к серотониновым рецепторам тромбоцитов крови человека.

Практическая значимость работы. В работе показана возможность использования синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов, адамантилсодержащих гидрокси- и аминопиридинов, Я-адамантоил- и О-адамантоилпрозводных (1-метилпиридиний)иодидов в качестве антагонистов и синергистов серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Разработаны простые и доступные методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов и С-адамантоилированных производных СН-кислот,

Среди адамантановых производных нитроанилинов и адамантилсодержащих (1-метилпиридиний)иодидов найден ряд соединений, обладающих антимикробной активностью.

Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ: 5 статей в рецензируемых ведущих журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней. Основные научные и практические результаты диссертационной работы представлялись на Международной научно-технической конференции «Алициклы» (г. Самара, 2004 г.); X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г.), на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2000 г.), Международной научной конференции «Молодежь и химия» (Красноярск, 1999 г.), «Молодежной научной школе по органической химии» (Екатеринбург, 1998 г. и 1999 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 174 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ермохин, Владимир Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведена целенаправленная модификация гетерофун-кциональных соединений: 4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]-бензоата, 4-амино-тУ-[2-(диэтиламино)этал]-бензамида и 4-амино-5-хлор-Аг-[2-(диэтиламино)-этил]-2-метоксибензамида введением адамантоильной группы по свободной аминогруппе.

2. Осуществлен синтез новых О-адамантоильных и О-адамантил-ацетильных производных аминоспиртов: (±)-1 -[2-гидрокси-3-[( 1 -изопропил)-амино]-пропокси]-фенилацетамида, (±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(1-изо-пропиламино)-2-пропанола, 1 -изопропиламино-3-( 1 -нафтокси)-2-пропанола, (±)-транс-2-[(д иметиламино)метил]-1 -(3-метоксифенил)цикл огексанол а.

3. Взаимодействием 1-адамантоилхлорида с 0,Ь-гистидином и 0,Ь-трип-тофаном осуществлен синтез двух ТУ-адамантоил-а-аминокислот: А^-(1-ада-мантоил)-0,Ь-гистидина и //-(1 -адамантоил)-0,Ь-триптофана.

4. Синтезирован ряд А^- и О-адамантоильных производных амино- и гидроксипиридинов и хинолинов и производных ароматических аминов. Показано, что реакции с данными нуклеофилами протекают по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления по экзоциклической амино- или гидроксигруппе.

5. Получены С-ацилированные производные диметилмалонового эфира, ацетилацетона, димедона, на основе реакций их натриевых солей с хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты.

6. Полученные ЛЧн итрофенил)-адамантил-1 -карбоксамиды и адамантил-содержащие тУ-(1-метилпиридиний)иодиды испытаны на антимикробную активность. Показано, что 6 соединений обладают антимикробной активностью, сравнимой с антимикробным препаратом 5-нитро-8-гидроксихино-лином.

7. Синтезированные адамантильные производные гетерофукциональных соединений с предполагаемой активностью по отношению к серотониновым рецепторам испытаны на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ряд соединений проявил свойства антагонистов и синергистов серотонина. Проведенные исследования показали, что И-1 -адамантоильные производные 2-и 3-аминопиридинов в концентрациях, нетоксичных для клеток, проявляют свойства антагонистов по отношению к рецепторам серотонина в мембранах тромбоцитов крови человека. Снижение интенсивности серотонининдуциро-ванной агрегации достоверно и достигает 18-42%. Показано, что производные а-аминокислот — триптофана и гистидина — уменьшают агрегирующий эффекта серотонина. Лг-( 1 -Адамантоил)-0,Ь-триптофан уменьшает агрегацию тромбоцитов на 12%, а 1 -адамантоил)-Б,Ь-гистидин — на 41%.

8. Установлено, что метилирование эндоциклического азота в 2-(адаман-тил-1-карбонилокси)пиридине, как и в 7У-(пиридин-2-ил)адамантил-1 -карбок-самиде усиливает агрегирующий эффект серотонина (на 100 и 57% соответственно).

Из 1-адамантоильных производных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты наибольшее усиление (на 140%) серотонин-индуцируемой агрегации характерно для 4-(адамантан-1 -карбоксамидо)-Дг-[2-(диэтиламино)этил]бензо-ата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ермохин, Владимир Анатольевич, 2007 год

1. Морозов И.С. Фармакология адамантанов / Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. // Волгоград. Волгоградская мед. Академия. 2001. 320 с.

2. Литвинов В.П. Гетериладамантаны / Литвинов В.П. // Химия гетероциклич. соединений. 2002. № 1. С. 12-39.

3. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители; синтез и свойства / Швехгеймер Г.А. //Биоорганическая химия. 1994. № 3. С. 12-25.

4. Sztariskai F. Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30(9), S. 571-581.

5. Ferreira J.J. Prevention and therapeutic strategies for Ievodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease / Ferreira J.J., Rascol O. // Curr. Opin. Neurol. 2000. № 13. P 431.

6. Даниленко Г.И. Синтез и защитное действие производных фениладамантана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г.И., Шабловская Е.А., Антонова Л.А. и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28-30.

7. Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activity of new adamantine derivatives / Orzeszko A., Gralewska R., Starosciak В., Kazimierczuk Z. // J. Acta Biochim, Pol. 2000. № 47. P. 87.

8. Авдюнина Н.И. A.c. СССР № 1055105 / H. И. Авдюнина, H.B. Климова, В.И. Кузьмин и др. // Бюл. изобрет. 1992. № 3.

9. Морозов И.С. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений / Морозов И.С., Авдюнина Н.И., Климова Н.В. и др. // Тез. докл. VII науч.-практ. конф. стран СНГ. Волгоград. 1995. С. 167-168.

10. Морозов И.С. Пат. РФ № 1646256. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Климова Н.В. и др. // Бюл. изобрет. 1996. № 16.

11. Климова Н.В. Патент РФ № 181941 / Климова Н.В, Морозов И.С., Быков Н.П. и др. // Бюл. изобрет. 1993. № 20.

12. Морозов И.С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И.С., Иванова И.А., Лукичева Т.А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. №5. С. 3-6.

13. Смирнов А.В. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / Смирнов А.В. // Санкт-Петербург: Военно-медицинской академия МО РФ. 1994. Вып. III. С. 164-165.

14. Брехман И.И. Фармакология двигательной активности / Брехман И.И. // М. Наука. 1969. С. 9-26.

15. Лазарев Н.В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. //Патол. физиол. эксп. терап. 1959. № 4. С. 16-21.

16. K.W. Lange Brain muscarinic receptotrs in Alzheimer's and Parkinsons diseases / K.W. Lange, F.R. Wells, M.N. Rossor, et al. // The Lancet. V. 334. 1989. P. 1279.

17. R. Mossner Unaltered susceptibility to scrapie in serotonin transporter deficient mice / R. Mossner, S.W. Yun, K.P. Lesch, M. Gerlach, M.A. Klein, P. Riederer // Neurochemistry International V. 49. Issue 5. 10. 2006. P. 454-458.

18. P. Riederer Pharmacotoxic psychosis after memantine in Parkinson's disease / P. Riederer, K.W. Lange, J. Kornhuber and W. Danielczyk // The Lancet. V. 338. Issue 8773.1991. P. 1022-1023.

19. Петров В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-эргических средств) / Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. // Волгоград: Волгоградская гос. мед. академия. 1997. С. 56.

20. Wenk G.L. The effects of mitochondrial failure upon cholinergic toxicity in the nucleus basalis. / Wenk G.L., Danysz W., Roice D.D. // Neuroreport. 1996. № 7 (9). P. 1453-1456.

21. Kakkar R. Amantadine: an antiparkinsonian agent inhibits bovine brain 60 kDa calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme / Kakkar R., Raju R.V., Rajput A.H., Sharma R.K, // Brain. Res. 1997. № 749 (2). P. 290-294.

22. Farnebo L.O. Dopamine and noradrenaline releasing action of amantadine in the central and peripheral nervous system: a possible mode of action in Parkinson's disease / Farnebo L.O., Fuxc K., Goldstein M. // Eur. J. Pharmacol. 1971. V. 16. №1.P 27-38.

23. Stone T.W. A potent endogenous excitant at amino acid receptors in CNS / Stone T.W., Perkins M.N. // Eur. J. Pharmacol. V 72. Issue 4. 1981. P. 411-412.

24. Морозов И.С. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана / Морозов И.С., Вальдман Е.А, Воронина. Т.А. // Хим-фарм журн. 2000. Т. 34 № 4. С. 27-31.

25. Неробкова JI.H. / Влияние нового производного аминоадамантана А-7 на проявления паркинсонического синдрома вызванного системным введением нейротоксина МФТП / Неробкова JI.H., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. // Эксп. и клин, фармакол. 2000. № 3. С. 3-6.

26. Арцимовнч Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70-72.

27. Зайцева Н.М. А.с. СССР № 782313 / Н.М. Зайцева, И.С. Морозов, Н.В. Климова и др., // Бюл. изобрет., 1993 № 43-44.

28. Вальдман А.В. А.с. СССР № 260446 / А.В. Вальдман, Н.М. Зайцева, Н.В. Климова и др., // Бюл. изобрет. 1993. № 43-44.

29. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Аг-(адамант-2-ил)анил инов / Морозов И. С., Климова Н. В., Лаврова JI. Н. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32. № 1. С. 3-6.

30. Вашкевич Е.В. Синтез нитротрихлордиенаминопроизводных адамантана / Вашкевич Е.В., Козлов Н.Г., Поткин В.И. // Ж. Орг. х. 1999. Т. 35. вып. 12. С. 1809-1812.

31. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Лг-(адамант-2-ил)анилинов / Морозов И. С., Климова Н.В., Лаврова Л.Н. и др. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32 № 1. С. 3-6.

32. Морозов И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И.С., Барчуков В. Г., Иванова И.А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.

33. Морозов И.С. Пат. РФ 1993. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А. // Бюл. изобрет. № 25.1993. патент СССР. № 1826906. 1993.

34. Морозов И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И.С., Климова H.B., Сергеева С.А. и др. // Веста РАМН. 1999. № 3. С. 28-32.

35. Александрии В.В. Влияние серотонина на дыхание, мозговой кровоток и артериальное давление у крыс / Александрии В.В., Тарасова H.H., Тараканов И.А. // Бюлл. эксперим. биол. мед. (139) 2005. № 1. С. 72-76.

36. Васильев П.В. Справочник авиационного врача. Кн. II / Васильев П. В., Глод Г.Д., Сытник С.И. // М. Воздушный транспорт. 1993. С. 148-160.

37. Морозов И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И.С., Барчуков В. Г., Иванова И.А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.

38. Спасов А. А. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т. В., Бугаев Л.И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1. С. 3-8.

39. Золотов H.H. Новые лекарственные средства, бромантан / Золотов H. H., Сергеева С.А., Лосев С.С. // "Биоантиоксиданты". Тез. докл. VI конф., Т. 1. Москва. 1993. С. 20-21.

40. Галушина Т.С. Бромантан, механизм действия и некоторые аспекты клинического применения / Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. // Иммунология. 1996.4. С. 28-45.

41. Морозов И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И.С., Климова Н.В., Сергеева С.А. и др. // Вестн РАМН. 1999. № 3. с. 28-32.

42. Shibata Y. TV-alkylphthalimides: structural requirement of thalidomidal action on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor necrosis factor alpha production by human leukemia HL-60 cells / Shibata Y. // J. Chem. Pharm. Bull. 1995. №43. P. 177.

43. Wang J J. In vitro antitumor and antimicrobial activities of iV-substituents of maleimide by adamantane and diamantane / Wang J.J., Wang S.S., Lee C.F., et al. // J. Chemotherapy. 1997. № 43. P. 182.

44. Lasek W. Stimulation of TNF-a production by 2-(l-adamantylamino)-6-methylpyridine (AdAMP) a novel immunomodulator with potential application in tumour immunotherapy / Lasek W. // J. Cancer. Chemother. Pharmacol. 2002. №50. P. 213-222.

45. Арцимовнч Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70-72.

46. Ратников В.И. Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации / Ратников В.И., Ратникова Л.И. // М. Изд-во НИИ фармакологии РАМП. 1986. С. 74-81.

47. Adnan A. Kadi Synthesis, antimicrobial, and antiinflammatory activities of novel 2-( 1 -adamantyl)-5-substi tuted-1,3,4-oxadiazoles and 2-( 1 -adamantylamino)-5-substituted-l,3,4-thiadiazoles / Adnan A. Kadi. // Eur. J. of Med. Chem. 2006. XX. P. 1-8.

48. Мэгнас П. Производные адамантана вызывающие апоптоз и их использование в качестве противораковых агентов Заявка 99102174/14 Россия / Мэгнас П., Лу Ксинг П., Дэрри Р. // заявл. 08.02. 1999 опубл. 10.12. 2000. РЖ Химия. 2001.11053П.

49. Лечение заболеваний производными адамантана // заявл. 29.09.2000. опубл. 02.05. 2002. Заявка 1201234 ЕАВ РЖ Химия. 2002. 200241П.

50. Zenner Н.Р. Применение производных адамантана для лечения заболеваний внутреннего уха / Zenner Н.Р. // заявл. 2.8. 1995. опубл. 6.2. 1997. Заявка 19528388 Германия РЖ Химия. 1999.10345П.

51. Magid A Synthesis and SAR of adatanserin: novel adamantyl aryl- and heteroarylpiperazines with dual serotonin 5-HTiA and 5-НТг activity as potential anxiolytic and antidepressant agents / Magid A. // J. Med. Chem. 1999. № 42. P. 5077-5094.

52. Yardley, J.P. 2-Phenyl-2-(l-hydroxycycloalkyl)-ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity / Yardley, J.P. // J. Med. Chem. 1990. № 33. P 28992905.

53. Lesch K.P. Serotonin transporter and psychiatric disorders: listening to the gene / Lesch K.P // Neuroscientist. 1998. № 4. P. 25-34.

54. Barrett J.E. 5-HT receptors as targets for the development of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future directions / Barrett J.E., Vanover K.E. // Psychopharmacology 1993. № 112. P. 1 12.

55. Borsini. F. Flibanserin / Borsini. F. // Drugs Future 1998. № 23. P. 9 16.

56. Diouf O. 5-HTia и 5-HT2A ligands with anxiolytic and antipanic-like properties / Diouf O. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. № 1. P. 2579 2584.

57. Griebel G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research. / Griebel G. // Pharmacol. Ther. 1995. №65. P. 319-395.

58. Fujio M. jV-l-(2-Phenylethyl)pyrrolidin-3-yl.-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M. et all // J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000. № 10. P. 2457 2461.

59. Климова H.B. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н.М., Авдюнина Н.И., и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990. № 1. С 26-29.

60. М.-Г.А. Швейхгеймер Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители Синтез и свойства // Успехи химии (65) 7. 1996. С. 603-647

61. Пат. 2046107 Испания; Chem. Abstr., 121, 9423q (1994)

62. Пат. 3869460 США Chem. Abstr., 83, 28282f (1975)

63. Новаков И.А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адаман-тана / Новаков И.А., Петров В.И., Орлинсон Б.С., и др. // Хим-фарм. журнал. 1996. №2. С. 22-24.

64. Даниленко Г.И. Синтез и защитное действие производных фениладаман-тана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г.И., Шабловская Е.А., Антонова JI. А., и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28 30.

65. Гмиро В.Е. Сравнительный анализ NMDA-блокирующей активности и безопасности моно-катионных и бис-катионных соединений в опытах на животных / Гмиро В. Е., Сердюк С. Е. // Эксп. клин, фармакол. 2000. № 3. С. 16-20.

66. Севастьянова В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В. В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Журн. успехи химии. 1970. Т. 39. Вып. 10. С. 1721 1753.

67. IX Международная научная конференция по химии и технологии каркасных соединений //Журн. нефтехимии. 2001. Т. 41. № 6. С. 478-480.

68. Спасов A.A. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т.В., Бугаев Л.И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1.С. 3-9.

69. Новаков И.А. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты // Авт.свид. СССР №421687. 1974 РЖ Химия 1975. №17Н150П.

70. Burkhard J. Способ получения 2-адамантанкарбоновой кислоты // Пат.ЧССР №150711. 1973 РЖ Химия - 1975. №19085П.

71. Фридман A.JI. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман A.JL, Залесов B.C., Моисеев И.К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. № 12. С. 24-26

72. Gagneux A.R. Способ получения новых производных 1-адамантанкарбоновой кислоты // Пат. Швейцарии №459186 1968. РЖ Химия. -1970. -№2Н351П.

73. Tabuchi.I. / Tabuchi. I., Okada T., Aoyama Y., Oda R. // Tetrahedron Lett. 1969. № 46. P. 4069-4072.

74. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel C.P. кл. 260-404, (С 07 с 13/52), № 3625985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖ. ХИМИЯ. 1972.16 Н222П.

75. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel С. P кл. 260-112.5, (С 07 с 103/52), № 3705141, заявл. 17.05.71. опубл. 5.12.72. РЖ. ХИМИЯ. 1973. 21 H 582П.

76. Синтез iV-адамантаноил- и iV-адамантилацетиламинокислот и их влияние на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro / Данилин A.A., Кленова H.A., Макарова Н.В., Моисеев И.К. // Химико-фармацевтический журнал. 1999. Т.ЗЗ.№З.С. 19-20.

77. Новиков С.С. Производные адамантана / Новиков С.С., Хардин А.П., Бутенко Л.Н. и др. // ЖОрХ. 1980. Т. 16. №7. С. 2451-2452.

78. Gaspert В. Синтез а-аминоадамантил-1-уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В., Hromadko S., Vranesic В., -"Croat. Chem. asta" 1976. 48. № 2. С. 169 178. (РЖ. ХИМИЯ. 1976. № 21Ж144).

79. Даниленко Г.И. Способ получения адамантил-1 -малоновой кислоты Авт. Св. СССР / Даниленко Г.И., Фогт П. Авт. Св. СССР кл. С 07 С 61/12, №594102, заявл. 10.08.76, № 2396175, опубл. 2.02.78. РЖ. ХИМИЯ. 1979. №6099П.

80. Burkhard J. Способ получения алкиладамантилмалоновых кислот и их сложных эфиров//Пат.ЧССР №146832-1973. РЖ Химия. 1975. №19087П.

81. Szinai S. Производные адамантана // Пат.США №3859352 1975. РЖ Химия. 1975. №23083П.

82. Burkhard J. Способ получения производных адамантилиденмалоновой кислоты / J. Burkhard, J. Vais, S.Landa // Пат. ЧССР кл. 12 о 11, ( С 07 с 51/00), №146000 заявл. 6.02.70. опубл 15.11.72. РЖ Химия. 1976. №1059П.

83. Gaspert В. Синтез а-аминоадамантил-1 -уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В. Hromadko S., Vranesic В., // Croat. Chem. acta 1976. V. 48. № 2. P. 169 178. РЖ. Химия. 1976. № 21Ж144.

84. J. Vais Пат. ЧССР Способ получения Р-(2-адамантил)малоновых кислот // J. Vais, J. Burkhard, S. Landa. Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), №145955 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № 1069П.

85. J. Vais Способ получения а-(2-адамантил)жирных кислот // J. Vais, J. Burkhard, S.Landa Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), №145956 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № Ю70П.

86. L. Stanislav Способ получения адамантилбарбитуратов и адамантилбарби-туратов // Пат.ЧССР №145615 1972. РЖ Химия. 1975. № 190131П.

87. Штейнберг O.K. Способ получения амида 1-адамантанкарбоновой кислоты Автор, свидетельство 473423 / Штейнберг O.K., Балта Т.И., Гершман В.К., Зудиня МЛ. Заявл. 22.06.73; Опубл. 05.01.77, Бюл. №1. 1977. РЖ Химия. -1977. №24054П.

88. Krimmel С.Р. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel С.Р. кл. 260-404, (С 07 с 13/52), № 3625985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖХ. 1972. 16 H 222П.

89. Даниленко Г.И. Синтез и действие некоторых производных адамантана на вирус Синдбис / Даниленко Г.И., Владимирцев И.Ф., Юрченко А.Г. // Фармацевтичный журнал 1976, № 5. С. 36-40. 94.

90. Sztariskai F.Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30 (9), S. 571-581 РЖ Химия. 1976. № 5Ж148

91. Но Б.И. Способ получения N-замещенных ариламидов 1-адамантанкарбоновой кислоты / Попов Ю.В., Шмелева Л.Г. // Авт. св. СССР №448172 1975. РЖ Химия. 1976. №8069П

92. Inamoto Y. 2-Галогенадамантил-1-ацетамид // Пат.США №3985803 1973. РЖ Химия. 1977. №14Н128П.

93. Inamoto Y. 2-Галоидадамантил-1-ацетамиды // Пат. Японии №52-12705 -1977. РЖ Химия. 1978. №7Н148.

94. Фридман Р.Б. Способ получения iV-замещенных ариламидов 1-адамантан-карбоновой кислоты / Фридман Р.Б., Юрченко Л.Г., Зосим Л.Л. // Авт. св. СССР №451691 1975. БИ№44 ЗОЛ 1.74 РЖ Химия. 1976. №17Н156П.

95. Плахотник В.М. Синтез и противовирусная активность ^-замещенных аминоадамантанов / Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Леонтьева Н. А. и др. // Химико-фармацевтический.журнал 1982. Т. 28. № 7. С. 810 814.

96. Галегов Г.А. Научн. Конф. по химии орган, полиэдранов: Тез. докл. // Галегов Г.А., Петрова И.Г., Леонтьева Н.А. Волгоград, 1981. С. 58.

97. Фридман А.Л. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман А.Л., Залесов B.C., Моисеев И.К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. №12. С. 24-26

98. Paulshock М, Галоидированные производные адамантана // Пат. США №3218355 1965, РЖ Химия. 1967. №11Н518П.

99. Пат. США №3218355 1964, С.А., 64,3381 а. 1966.

100. Севастьянова В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии. 1970. Т.39. С. 1721-1753.

101. Автор. Свидетельство 623359 4-(адамантоил-Г)-тиосемкарбазид проявляющий противовирусную активность / Шашихина М.Н., Вотяков В.И.,Изергина Э.А., Денисова Л.В. и тд / Заявл.28.03.77; Опубл. 07.09.81, Бюл. №33.

102. Автор. Свидетельство 677298 / Денисова Л.В., Шашихина М.Н., Бореко Е.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл. 14.07.77; Опубл. 07.09.81, Бюл. №33.

103. Автор. Свидетельство 614795 Ингибитор вируса осповакцины / Денисова Л.В., Шашихина М.Н., Вотяков В.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл. 17.04.76; Опубл. 15.07.78., Бюл. №26.

104. Автор. Свидетельство 647940 Вирусный ингибитор / Шашихина М.Н., Денисова JI.B., Вотяков В.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл.01.08.76; Опубл. 15.11.79, Бюл. №42

105. Коркодинова Л. М. 4-Броманилид iV-аллил #-(адамантоил-1) антраниловой кислоты проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // Пат. 2030394 Россия РЖ. Химия. 1996 № 508П

106. Шаркова И. В. Акту ал. экол.-экон. пробл. соврем, химии. Тез. докл. 9 Всерос. межвуз. науч.-практ. конф. студ. и мол. ученых. / Шаркова И. В., Неводина О.С., Трахтенберг П.Л., Земцова M. Н. // -Самара, 1991. С. 70-71.

107. Krimmel С. P. Adamantane-l,3-dicarboamides / Пат. США №3657273 1972. РЖ Химия. 1973. № 1Н215.

108. Климова Н.В. Бисчетвертичные аммониевые соли, содержащие адамантильный радикал / Климова Н.В., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Сколдинов А.П., Харкевич Д.А. // Хим-фарм журн. 1974. № 2, С. 3-5.

109. Landa, J. Vais, J. Burkhard // Collect. Czech.Chem.Commun. 1967. V.32. С. 570.

110. Ислеим Х.И. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Ислеим X. И., Но Б. И., Шишкин Е. В. // РЖ Химия. 2001.15. 19Ж.116.

111. Шаркова И.В. Синтез бис(п-броманилида)-1-карбокси-3-карбоксиметил-адамантана / Шаркова И.В., Неводина О.С., Трахтенберг П.Л., Земцова М.И. //РЖ Химия. 1992.8Ж.131.

112. Голубкова С.Н. Синтез бис(п-броманилидов)-адамантан-1,3-дикарбоновой и диуксусной кислот / Голубкова С.Н., Железникова Т.Г., Медведева Л.В. и др. //РЖХимия. 1992. 8Ж.134.

113. Но Б.И. Первые представители диимидохлоридов адамантана / Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафонов С.А. и др. // РЖ Химия. 2001. 21. 19Ж126.

114. Шишкин Е.В. Изучение реакции адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора / Но Б. И., Шишкин Е. В, Сафиев Р. Р. и др. // РЖ Химия. 2001.21.19Ж127.

115. Пурыгин П.П. Адамантоил- адамантилацетиламинокислоты, синтез и свойства / П. П. Пурыгин, А.А. Данилин, Н.В. Макарова // Вестник СамГУ. 1997. №2 (4). С. 197-199.

116. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. //-(адамантоил-1)антраниловые кислоты / Даниленко Г.И., Мохорт М.А. Триус Ф.П. // Хим.-фарм. журн. 1973. №10. С. 15 17.

117. Wasley J. W. F. // Medicinal Chemistry Advances London 1981. P. 329 343

118. Белоусова З.П Применение ДД^-карбонилбисимидазолов для синтеза нуклеозидфосфатсахаров и влияние N-метилимидазола на этот процесс / Белоусова З.П., Пурыгин П.П., Данилов Л.Л., Шибаев В.Н. // Биоорганическая химия. 1986. Т. 12. № 11. С. 1522-1529.

119. Ковтун В.Ю. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений / Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. // Хим.-фармацевт.журн., 1987. Т.28. № 8. С. 931-940.

120. Dok.Q. Synthesis and biological properties of enhephalin-life peptides containing adamantylalanine in position 4 and 5 / Dok.Q., Schwyzer. // Helv chim Acta. 1981. V.64 №7. P. 2084-2089.

121. Pfeipfe F.R., TV-Acylation of thyrosine during peptide sinthesis / Pfeipfe F.R., Chambers P.A., Helbert E.E. et al. // J. Med. Chem. 1984 V.27. P.325-341.

122. Данилин А.А. Реакции С, N, О-алкилирования а-бромкетонами адамантанового ряда. / Дисс. канд. наук. Самара. 2000. С. 89-93.

123. Михалкин А. П. Получение, свойства, применение iV-ацил-а-аминокислот / Михалкин А. П. // Успехи химии 1995 Т. 64 .Вып. 3 . С.275-280.

124. Акимова A.A. Ациламинокислоты синтез и свойства / Акимова A.A., Галахов О.И. // Изв. вузов Химия и химическая технология 1987. Т.ЗО. № 6. С. 114-117.

125. Степанов Ф.Н. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона / Степанов Ф.Н. Сидоров Л.И. .Довгань H.A.//ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 9. С. 1834-1837.

126. Южаков С.Д. ß-Адреноблокирующие средства (обзор) / Южаков С.Д. // Хим. фарм. журнал. 1980. № 6. С. 18-33.

127. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г.И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журнал. 1977. №6. С. 70-73.

128. Климова Н. В. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н. М., Авдюнина Н. И. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990 № 1. С 26-29.

129. Марч Дж. Органическая химия. // М.: Мир. 1987. Т. 3. С. 323

130. Катрицкий А.Р. Химия гетероциклических соединений / Катрицкий А.Р., лаговская Дж. // М. Из-во Ин. лит. 1963.288. С.

131. Азербаев И.Н. Взаимодействие а-хлор-а-изонитрозоацетона с аминопи-ридинами / Азербаев И.Н., Поплавская И.А., Курмангалиева Р.Г., Халилова С.Ф.//ХГС. 1978. № 11. С. 1525-1529.

132. Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия. 1982.440 С.

133. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад) докт. фарм. наук, М., 1999.

134. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана V. Вирусингибирующее действие ариламидовадамантанкарбоновых кислот / Даниленко Г.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т., Шашихина М.Н. и др. // Хим. фарм. журн. 1976. №7. С. 60-62.

135. Grigat Е., Pütter R. Chemie der Cyansäureester. VI. Umsetzung von Cyansäureestern mit Hydrazin und Hydrazin-Derivaten. // Chem. Ber. 1964. Bd.97. N12. S. 3560-3565.

136. Zinner G., Holdt I. Über die Reaktion von Cyansäureestern mit 1,2-disubstituerten Hydrazinen und Trimethylhydrazin. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N8. S. 644-647.

137. Zinner G., Holdt I., Nebel G. Über die Reaktion von Cyansäureestern mit Kohlensäureester hydraziden. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N11. S 889-891.

138. Grigat E. Chemie der Cyansäureester. XII. Umsetzung von Cyansäureestern mit Sulfonsäuren und Sulfonsäurederivaten bzw. mit Pseudohalogenwasserstoffen. / Grigat E., Pütter R. // Chem. Ber. 1966. Bd.99. N3. S. 960-961

139. Пептиды Основные методы образования пептидной связи под редакцией Гросса Э. М // М. Изд-во иностранной литературы. 1989. 520 С.

140. Морозов И. С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И. С., Иванова И. А., Лукичева Т. А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. № 5. С. 3-6.

141. Репинская И.Б. Избранные методы синтеза органических соединений / Репинская И.Б., Шварцберг М.С, // Новосибирск: Новосиб. университет. 2000.284 С.

142. Бартошевич Р. Восстановление органических соединений. / Бартошевич Р., Опшяндек Б., Мечниковска. С., Столярчик В. // М. Изд-во иностранной литературы. 1960.480 С.

143. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад), докт. фарм. наук, М., 1999

144. Dodd М. С. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives. / Dodd M. C, Stillman W. B. // J Pharmacol Exptl Therap 1944; 82:11-8.

145. Dann О. Bacteriostatisch wirkende Nitroverbindungen den Thiophens und Furans. Dann O, Moller E. F. // Chem Ber 1947; 80: C.23-36.

146. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. // Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.

147. Ed. Schnitzer Chemotherapy of bacterial infections / Ed. Schnitzer, Hawking F. // Part I. Academic Press, New-York-London V. II 1964.307-310.

148. Падейская E.H. Синтетические противобактериальные препараты. // Итоги науки. Фармакология, токсикология, проблемы химиотерапии. 1965. М., 1967. С 7-54.

149. Страчунский JI.C Норфлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. // Материалы международного симпозиума. М. 1999. С.29 32.

150. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г.И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журн. 1977. №6. С.70-73.

151. Кленова И.А. Биохимия паталогических состояний // Самара изд. самарский университет. 2006.213 С.

152. De Clerck, F.; David, J.-L.; Janssen, Р. A. // J. Agent Actions 1982. v. 12 . P.388.

153. Cohen, M. L.; Füller, R. W.; Eiley, K. S. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981. v. 218. P. 421.

154. Даниленко Г.И., Мохорт M.A. Триус Ф.П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. .\Г-(адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фарм. журн. 1973. №10. С. 15-17.

155. Fujio M., 7V-l-(2-Pheny.ethyl)pyrrolidin-3-yl]-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M., Kuroita Т., Sakai Y., et al. //J Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000. v. 10. P. 2457-2461.

156. Б. Кейл. Лабораторная техника органической химии // М., Мир. 1966. С. 591.

157. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. // М. Химия 1969. С. 215

158. Общий практикум по органической химии. // М. Мир. 1965. С. 516.

159. Stetter Н. der Adamantan-carbonsaure(-l) / Stetter Н., Rausher Е., Zur Kenntnis // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. Jahrg. S. 1161.

160. Von Dr. Carbonsauresynthesen mit 1,1-Dichlorathylen. / Von Dr. K. Bott Dr. H. Hellmann. //Angew. Chem. 1960. Bd. 93. J. Jahrg. S. 1161.

161. Степанов Ф. H. Адамантан и его производные. XXI. а-галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана / Степанов Ф. Н. Исаев С.Д. Васильева З.П. //ЖОрХ. 1970. Т. 6. Вып. 1. С. 51-55.

162. Лабинская, A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований / A.C. Лабинская, Л.П. Блинкова, A.C. Ещина М.: Медицина, 2004. - 576 С.

163. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and reversal / Born G.V. // Nature. 1962. V.194. P. 927-929.