Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Вышлов, Евгений Викторович

• Вышлов, Евгений Викторович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Вышлов, Евгений Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современная концепция нестабильной атеросклеротической бляшки. 20 1.1.1. Атеротромбоз - ключ развития острого коронарного синдрома.

1.2. Спонтанная реперфузия инфаркт-связанной коронарной артерии.

1.3. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда.

1.3.1. Стрептокиназа.

1.3.2. Ацилированный плазмин-стрептокиназный комплекс.

1.3.3. Тканевой активатор плазминогена.

1.3.4. Урокиназа.

1.3.5. Тромбовазим - новый представитель прямых тромболитиков.

1.3.6. Время как главный фактор, определяющий эффективность тромболизиса.

1.3.7. Осложнения тромболитической терапии.

1.3.8. Неинвазивные признаки реперфузии миокарда.

1.3.9. Реокклюзии коронарной артерии.

1.4. Основы антикоагулянтной терапии инфаркта миокарда.

1.4.1. Гепарин.

1.4.2. Низкомолекулярные гепарины.

1.4.3. Фондапаринукс.

1.4.4. Прямые ингибиторы тромбина.

1.4.5. Оральные антикоагулянты.

1.5. Антиагрегантная терапия инфаркта миокарда.

1.5.1. Аспирин.

1.5.2. Тиенопиридины.:.

1.5.2.1. Тиклопидин.

1.5.2.2. Клопидогрел.

1.5.3. Ингибиторы Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

1.5.4. Вопросы резистентности к антиагрегантам.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

2.2. Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой.

2.2.1. Историческое когортное исследование ТЛТ.

2.3. Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза в эксперименте.

2.4. Протокол изучения безопасности и эффективности терапии тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

2.5. Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинации.

2.6. Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела и их комбинации.

2.6.1. Методы обследования пациентов.

2.6.2. Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2.6.3. Определение маркеров некроза миокарда.

2.7. Статистические методы анализа.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда.

3.2. Сравнение эффективности и безопасности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных острым инфарктом миокарда.

3.2.1. Эффективность тромболитической терапии.

3.2.2 Скорость наступления коронарной реперфузии.

3.2.3. Влияние тромболизиса на артериальное давление.

3.2.4. Особенности клинического течения при разных методах тромболизиса.

3.2.5. Клинический пример № 1.

3.2.6. Геморрагические осложнения.

3.2.7. Показатели коагулограммы.

3.2.8. Сравнение объёмов поражения миокарда.

3.2.9. Частота смертельных геморрагических осложнений при разных режимах тромболизиса стрептокиназой.

3.3. Исследование тромболитической активности тромбовазима в эксперименте.

3.4. Исследование клинического применения тромбовазима при остром инфаркте миокарда.

3.4.1. Клинический пример № 2.

3.5. Применение тиклопидина при остром инфаркте миокарда.

3.6. Применение клопидогрела при остром инфаркте миокарда.

3.6.1. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

3.6.2. Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов.

3.6.3. Спонтанная агрегация тромбоцитов.

3.6.4. Дезагрегация тромбоцитов.

3.6.5. Резистентность к антиагрегантам.

3.6.6. Сравнительная оценка геморрагических осложнений.

3.6.7. Объем поражения миокарда, определенный по активности общей КФК в плазме крови и QRS-индексу.

3.6.8. Особенности клинического течения.

3.6.9. Показатели гемостаза и клиническое течение ОИМ у больных после тромболизиса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда»

Актуальность проблемы

Время, в которое мы живем, справедливо называют эпохой ядерной энергии, информатизации, глобализации, веком бензиновых автомобилей, космическим веком и т.д. Действительно, это отражает основные достижения человечества в разных областях науки, техники и социальной сфере. Продолжая этот ряд, настоящее время можно назвать и эпохой революции в фармакологии, или даже рождением современной фармакологии. Всего в течение несколько десятилетий возможности лекарственной терапии радикально расширились практически во всех областях медицины. И особенно ярко это проявилось в кардиологии, при терапии наиболее социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Огромные финансовые вложения, работа большого количества исследовательских лабораторий и организация фармацевтических производств по всему миру привели к тому, что появились совершенно новые классы лекарственных препаратов, без которых современную кардиологию представить уже невозможно. В частности, в кардиологии такими классами являются p-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, статины, антиаритмики, аспирин, тиенопиридины, блокаторы рецепторов тромбоцитов Ilb/IIIa, гепарины, антагонисты витамина К, тром-болитики. Каждый класс представлен целым рядом препаратов с различным набором особенностей их действия.

При появлении в клинической практике большого количества новых препаратов встал вопрос о доказательстве их эффективности, сравнения их между собой, сравнения комбинаций препаратов из разных классов и определения наиболее оптимальных схем лечения. С этой целью с середины XX века начали проводиться рандомизированные клинические испытания с использованием контрольных групп сравнения. Постепенно они трансформировались в большие международные испытания по единым протоколам одновременно в десятках клиник по всему миру, с включением в эти испытания тысяч пациентов. Для решения возникших при этом проблем, связанных с качественным соблюдением протоколов, взаимоотношением исследователей между собой и с руководством клиник, и, самое главное, для соблюдения прав пациентов, включаемых в эти исследования, в 1978 г. были разработаны специальные правила для проведения таких испытаний. Они получили название «Good clinical practice» (GCP), или «Качественная клиническая практика».

Результаты этих испытаний стали основой рекомендаций по терапии различных заболеваний. Так как эти рекомендации являются результатом не мнения отдельных специалистов или опытом отдельных клиник, а имеют доказательную базу в виде результатов многоцентровых исследований, появилось понятие «доказательная медицина». Международный характер этой работы и широкое распространение принципов доказательной медицины привели к тому, что схемы терапии стали стандартными по всему миру. Конечно, социально-экономические особенности в разных странах обусловливают и различия в реальной клинической практике, но основные принципы и цели, к которым надо стремиться, стали универсальны.

Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Основные принципы терапии этого заболевания определены в рамках доказательной медицины и основаны на результатах многочисленных многоцентровых клинических испытаний. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Существует прямая зависимость: чем раньше и чем полноценнее удается восстановить коронарный кровоток, тем более благоприятны исходы заболевания. Поэтому противотромботическая терапия в острый период заболевания является основой лечения.

Учитывая, что система гемостаза состоит из тромбоцитарного (или первичного, микроциркуляторного), коагуляционного (вторичного) звена, и противотромботической системы: антикоагулянтов и фибринолиза, с терапевтической целью используют антиагреганты (антитромбоцитарные препараты), антикоагулянты и тромболитики (фибринолитики). Из антиагрегантов в настоящее время применяют аспирин и тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин), из антикоагулянтов — нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин) и пентасахарид фондапаринукс, из тромболитиков - стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена (альте-плаза, тенектеплаза). Доказана эффективность всех этих препаратов при ОИМ. Постоянно проводятся исследования по изучению эффективности их разных доз и разных комбинаций, а также разрабатываемых новых противо-тромботических препаратов.

Тромболитическая терапия открыла новую страницу в лечении ОИМ, позволив уменьшить госпитальную летальность в среднем на 21% по сравнению с пациентами, ее не получавшими [28, 303]. Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey в 2006 г. из всех больных ОИМ у 64% проводятся реперфу-зионные мероприятия; из них 59% получают коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис [356]. И это в странах Европы, где доступность интрако-ронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

Тромбоз в коронарной артерии начинается с адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки [61]. В настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреган-та этим больным и необходимость его использования при лечении больных ОКС с подъемом сегмента ST сомнений не вызывает [260, 61]. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования [101]. Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% [333]. Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопи-ридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 [162, 349] и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Проводимые широкомасштабные международные рандомизированные исследования по применению лекарственных препаратов позволяют получить очень ценную информацию, но при этом определяются только основные, стратегические направления, а многие более узкие вопросы остаются открытыми и поэтому остается большое поле для проведения менее масштабных исследований. Это включает в себя выяснение механизмов действия лекарственных средств, предварительное определение эффективных дозировок, пилотные испытания новых препаратов и т.д.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противо-тромботической терапии:

1. У части больных ИМ после острой окклюзии коронарной артерии г происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии. Было известо, что: частота выявления спонтанной реперфузии КА увеличивается с течением времени от начала инфаркта миокарда [87, 189]; заболевание при этом протекает более благоприятно: уменьшается размер некроза миокарда, количество осложнений и летальность ся [168, 343,371,383]; спонтанная реперфузия наблюдается у больных с более активными фибринолизом и антикоагулянтной системой [31, 33].

Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-демографических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.

2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является тромболитическая терапия (TJIT). В странах Западной Европы и северной Америки основным тромболитическим препаратом в последние годы стал тканевой активатор плазминогена, но для России, где большая часть больных с инфарктом миокарда вообще не получают ре-перфузионную терапию, актуальным остается внедрение стрептокиназы (СК). Существует стандартная схема ее введения, предложенная Schroder в 1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 минут [352]. В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс. ЕД в/в болюсом в течение 5-10 минут [50]. До настоящей работы было известно, что болюс 750 тыс. ЕД СК обеспечивает уменьшение летальности и развития сердечной недостаточности по сравнению с больными без TJIT [53], и что болюс 750 тыс. ЕД СК на догоспитальном этапе (ДГЭ) более эффективен по сравнению с инфузией 1,5 млн ЕД в стационаре [26]. Прямого сравнения этих методов тромболизиса не проводилось, что явилось одной из задач настоящего исследования.

3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском Академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствам под рабочим названием «Тромбовазим». Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде субтилиназ (протеиназ, которые растворяют денатурированные и нерастворимые белки), продуцируемых Bacillus subtilis. По результатам токсикологических исследований в соответствии с международными требованиями GLP препарат отнесен к 4-му классу — «вещества малоопасные». Это дало возможность исследовать тромбовазим с перспективой его применения в клинической практике. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.

4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел [57, 279]. Как было отмечено выше, настоящая работа была начата раньше, чем соответствующие международные исследования CLAR1TY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2. В отличие от этих исследований, мы оценивали эффективность проводимой терапии не только по конечным клиническим точкам, но и по агрегационной активности тромбоцитов в динамике. Полученные нами данные согласуются, объясняют и дополняют результаты международных исследований.

Цель исследования

Разработать способы, позволяющие повысить эффективность и безопасность реперфузионной терапии у больных острым инфарктом миокарда на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.

2. Оценить влияние клинико-демографических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подъемом сегмента ST.

3. Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стреп-токиназы в дозе 1,5 млн. в течение одного часа и 750 тыс. ЕД внутривенно болюсом.

4. Изучить безопасность и влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.

5. Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.

6. Изучить влияние внутривеного введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных инфарктом миокарда.

7. Изучить влияние тромболизиса тромбовазима на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с внутривенной инфузией стреп-токиназы 1,5 млн. ЕД.

8. Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем и тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.

9. Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые проведено сравнение болюсного и капельного методов введения стрептокиназы. Доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрепто-киназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю — на 36 минут - реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн. ЕД.

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопи-догрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тром-бовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагре-гантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первинного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-демографических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 36 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 минут у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшения частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.

3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактива-торного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.

4. Комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидог-релем у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином, при этом нагрузочная доза клопидогрела 300 мг реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов.

5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и по-сдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г.Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

- Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998);

- II Всероссийской конференции «Атеротромбоз» (Москва, 2000);

- заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);

- конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвящённой 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001);

- региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификаци, терапии» (Томск, 2001);

- научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня», (Зеленогорск, 2002);

- ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.;

- Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004);

- I Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005);

- II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск в, 2005);

- Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007);

II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007);

5-й всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им.Сеченова (Москва 2008);

Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 10 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, 2 монографии, 1 заявка на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Вышлов, Евгений Викторович

выводы

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST, составляющая в среднем 32%, не зависит от клинико-демографических характеристик больных и увеличивается на 14% при в/в введении 5 мг верапамила на догоспитальном этапе.

2. У больных острым инфарктом миокарда внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает более раннюю реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии (на 36 мин) при равной частоте её открытия по сравнению с традиционным методом в виде внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 мин.

3. Болюсный внутривенный метод проведения тромболитической терапии стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД обеспечивает уменьшение частоты геморрагических осложнений в остром периоде инфаркта миокарда по сравнению с внутривенной капельной инфузии 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.

4. Болюсная тромболитическая терапия стрептокиназой 750 тыс. ЕД увеличивает частоту развития кратковременной, легко устраняемой артериальной гипотензии по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД стрептокиназы.

5. При введении тромбовазима в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) в период формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба.

6. Введение тромбовазима крысам в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) вызывает снижение концентрации фибриногена плазмы, ускорение эуглобу-линового фибринолиза, повышение концентрации плазминогена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов.

7. Введение тромбовазима в дозе 2 тыс. ЕД в течение 1 ч, а затем 2 тыс. ЕД в течение суток у больных ОИМ при начале терапии в первые 6 часов от начала заболевания обеспечивает реперфузию коронарной артерии в 59% случаев, при отутствии статистически значимого различия с частотой реперфузии при введении стрептокиназы и без уменьшения концентрации фибриногена плазмы и плазминогена.

8. Комбинации тиклопидина с аспирином и клопидогрела с аспирином инги-бирует агрегацию тромбоцитов значительно сильнее, чем монотерапия этими препаратами, но ассоциируются с повышенным риском геморрагических осложнений.

9. Нагрузочная доза клопидогрела в 300 мг осуществляет дополнительный антиагрегационный эффект по сравнению с 75 мг путем значительного усиления дезагрегации тромбоцитов в 1-е сутки заболевания.

10.Клопидогрел является эффективным антиагрегантом для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и может быть альтернативой традиционной терапии аспирином при наличии противопоказаний к последнему.

11 .Показатели агрегации тромбоцитов при комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем в уменьшенной дозе (75 мг/через день) на 10 и 20-е сутки острого инфаркта миокарда не отличаются от показателей пациентов с ежедневным приемом клопидогрела.

12.Комбинированная антиагрегантная терапия, в том числе и с применением нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг у больных после эффективного тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным острым инфактом миокарда с учетом противопоказаний на догоспитальном этапе целесообразно в/в вводить 5 мг верапамила для повышения частоты спонтанной реперфузии коронарной артерии и более благоприятного течения заболевания.

2. При тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется использовать болюсный метод введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы как более эффективный и безопасный по сравнению с капельным введением 1,5 млн ЕД. Особенно актуально это у больных пожилого и старческого возраста, у которых повышен риск развития геморрагического инсульта.

3. Как альтернативу стандартным тромболитикам надо рассматривать новый тромболитик СИП (тромбовазим). Схема введения тромбовазима при остром инфаркте миокарда: 2 тыс. ЕД в/в в течение 1 часа, затем еще 2 тыс. ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Учитывая, что он не вызывает развития системного литического состояния, т.е. является фибринспецифичным тром-болитиком, он требует параллельной терапии гепарином. Наиболее показан тромбовазим у больных с повышенным риском геморрагических осложнений.

4. Больным острым инфарктом миокарда рекомендуется назначать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем, при этом использовать первую нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Такая терапия наиболее быстро и полноценно снижает агрегационную способность тромбоцитов, а у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без повышения частоты серьезных геморрагических осложнений.

5. После назначения больным двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелем с 10-х суток заболевания можно уменьшить дозу клопидогрела до 75 мг через день без снижения антиагрегантного эффекта этой терапии.

6. При наличии противопоказаний к аспирину у больных острым инфарктом миокарда целесообразно назначение клопидогрела 75 мг в день.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Вышлов, Евгений Викторович, 2009 год

1. Авторское свидетельство № 99105880 (Россия) "Способ диагностики открытия коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда" // В.А. Марков, И.В. Максимов. — Решение о выдаче от 21.03.02.

2. Алперт Д., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда / Пер. с англ. М.: Практика, 1994. - 255 с.

3. Андеенко Г.В., Бессолицына Л.А., Саргин К.Е. Состояние системы фиб-ринолиза у больных инфарктом миокарда при тромболитической и анти-коагулянтной терапии // Клин. Медицина. 1976. - №5 - С.33-39.

4. Андреенко Г.В. Фибринолиз. Химия и физиология процесса. Клиническое применение фибринолизина. М., 1967. - 248 с.

5. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 310 с.

6. Барбакарь Н.Г., Мазаев А.В. Клиническая эффективность и методика применения стрептодеказы у больных острым инфарктом миокарда // Тер. архив. 1984. - №11. - С. 19-23.

7. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией // Тер. архив. 1999. - №7. - С.72-76.

8. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Причины успеха и неудач применения аспирина при ишемической болезни сердца // Актуальные проблемы кардиологии. Томск, 1997. - С. 19-21.

9. Башкаков Г.Б., Калишевская Т.М., Голубева М.Т., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1993. №4. - С.66-76.

10. Бокарев И.Н., Павлов А.В., Янкин В.В. и др. Быстрый тромболизис препаратами стрептокиназы при остром инфаркте миокарда // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Вопросы лечения: Международная конференция, г. Москва, 2-4 апреля 1997 г. -М., 1997.

11. Бокарев И.Н., Довголис С.А. Тромболитическая терапия инфаркта миокарда // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6. - №3. - С.157-163.

12. Братчик A.M. Клинические проблемы фибринолиза. Киев, 1993. -342 с.

13. Варваренко В.И., Марков В.А., Кун В.И. и др. Изменение сократительной функции левого желудочка под влиянием тромболитической реперфузии коронарных артерий при остром инфаркте миокарда // Кардиология. 1990. - №10. - С.12-15.

14. Вахляев В.Д., Богатырев И.В., Учайкина JI.B., Сыркин A.JI. Влияние изоптина и обзидана на коронарный кровоток и тактика антиангиналь-ной терапии у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. -1988. №10. - С.36-39.

15. Виноградов А.В., Вихерт A.M., Дорофеева 3.3., Чазов Е.И. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1971. - 312 с.

16. Воробьева Н.М., Ярков И.В. и др. Влияние антитромбоцитарной терапии на уровень коронарного кровотока после введения стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда // Омский научный вестник. -2003, октябрь.-С.80-81.

17. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ // Кардиология. 2004. - №4 (приложение: 1-28).

18. Вышлов Е.В., Столяров В.А.,Буймов Г.А., Марков В.А. Влияние комбинированного лечения гепарином, фениндионом и аспирином после тромболизиса на показатели гемостаза и клиническое течение инфаркта миокарда // Кардиология, 1999. №3. - С.35-39.

19. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология. 1996. -№11.- С.4-16.

20. Грацианский Н.А., Чиквашвили Д.И., Квасенко В.П. Нестабильная стенокардия: показатели, характеризующие активность тромбоцитов и влияние на них верапамила // Бюлл. ВКНЦ. 1987. - №2. - С.33-9.

21. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиоло-гия. Киев: Здоровья, 1994. - 256 с.

22. Дебабов В.Г., Лившиц В.А. Современные методы создания промышленных штаммов микроорганизмов. М.: Высшая школа, 1988. - 208 с.

23. Дзизинский А.А., Гомазков О.А. Кинины в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы. — Новосибирск, 1976. 206 с.

24. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы // Российские рекомендации. -М., 2007. 123 с.

25. Дыскин Ю.А., Макарычева О.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Применение клопидогрела в сочетании с тромболитической терапией у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Кардиология. 2004. - №9. - С.42-44.

26. ЕзепчукЮ.В. Патогенность как функция биомолекул. — М., 1985. — 238 с.

27. Зингерман Л.С., Голиков А.П., Топчиян Г.С. и др. О возможности спонтанного лизиса тромба коронарной артерии острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1988. - С.24-28.

28. Изучение острой токсичности Тромбовазима: Отчет НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН от 4.06.2002 г. Томск: НИИ фармакологии, 2002.

29. Каган-Пономарев М.Я., Добровольский А.Б., Староверов ИИ. и др. Коа-гулогические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока // Кардиология. 1994. -№11. - С.4-12.

30. Карпов Р.С., Дудко В.А., Крылов A.JI. и др. Клинические и гемодинами-ческие эффекты антагонистов кальция при ишемической болезни сердца // Обмен кальция в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы: Тез. док. конф. Томск, 1988. - 100 с.

31. Карпов Р.С., Марков В.А., Даниленко A.M. и др. Эффективность тромболитической терапии острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе // Кардиология. 1992. - № 9-10. - С.23-26.

32. Кириченко А.А., Прекина В.И. Тиклид: клиническое применение и современное представление о механизме действия // Клиническая медицина. 1993. - №4. - С.10-15.

33. Костко С.З. Взаимодействие основных параметров артериального и венозного отделов системной гемодинамики при применении нифедипина и верапамила // Кардиология. 1993. — №9. - С.55-57.

34. Коваленко В.М., Шункова Е.И., Гольдберг Г.А. и др. Влияние финопти-на на агрегацию тромбоцитов, свертываемость крови и фибринолиз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. — 1991. — №9. — С.42-44.

35. Кудряшов Б.А. Проблемы свертывания крови и тромбообразования. -М.: Медицина, 1960. 244 с.

36. Кушелевский Б.П. Очерки по антикоагулянтной терапии. М., 1958.

37. Кэмпбелл В.Ф. Международное руководство по инфаркту миокарда / Пер. с англ. В.М. Руда. М., 1997. - 87с.

38. Мазаев А.В., Торчилин В.П. Тромболитическая терапия: состояние и перспективы // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. - №2. - С.3-7.

39. Масименко А.В., Тищенко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы // Цитология. 1999. -Т.41. -№9. - С.821-822.

40. Максимов И.В. Диагностика, профилактика и лечение реперфузионного синдрома при остром инфаркте миокарда: Дис. . докт. мед. наук. — Томск, 2000. 448 с.

41. Малая Л.Т., Власенко М.А., Микляев И.Ю. Инфаркт миокарда. М.,1981.-487 с.

42. Марков В.А., Варваренко В.И., Кун В.И. и др. Сравнение внутрикоро-нарного и внутривенного методов тромболитической терапии стрептокиназой больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1988. — №5. - С.20-23.

43. Марков В.А., Кун В.И., Варваренко В.И. и др. Системная тромболитическая терапия стрептокиназой при развивающемся инфаркте миокарда // Методические рекомендации Министерства здравоохранения РСФСР от 10.06.1987.-М., 1987.

44. Марков В.А., Миназутдинов С.М., Максимов И.В. и др. Уменьшение частоты рецидирования инфаркта миокарда при сочетанном лечении ве-рапамилом и коронарным тромболизисом // Сибирский мед. ж. 1996. -№3^1.

45. Марков В.А., Миназутдинов С.М., Шиканков В.А. и др. Эффективность верапамила в уменьшении реперфузионного повреждения при коронарном тромболизисе у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1996. - №5. - С.45-49.

46. Марков В.А. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: Дисс. . докт. мед. наук. Томск, 1990.

47. Миназутдинов С.М. Верапамил в лечении инфаркта миокарда // Сибирский мед. ж. 1996.-№1.-С.52-56.

48. Миррахимов М.М., Чазов Е.И., Руда М.Я. Развитие основных направлений в лечении больных инфарктом миокарда за последние 25 лет // Кардиология. 1989.-№11. - С.11-15.

49. Момот А.П., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Шилова А.Н. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств // Омский науч. вестник. — Омск, 2005. С.51-53.

50. Нечаев Д.Д., Бочко И.И., Мартынов И.В., Кузьмина Л.Ф. Преимущества и недостатки антиагрегантов при лечении инфаркта миокарда // Тер. архив. 1988. - №8. - С.59-63.

51. Николаева Л.Ф. Некоторые вопросы терапии инфаркта миокарда фибри-нолизином и гепарином // Тер. архив. — 1967. — №7. — С.75—80.

52. Отчет о проведении доклинического исследования противовоспалительной активности препарата «Тромбовазим» для инъекционного применения: Отчет НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск: НИИ фармакологии, 2004.

53. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда // Русский мед. ж. 1997. - Т.7. - №1. - С.728-732.

54. Панченко Е.П., Добровольский А.В. Тромбозы в кардиологии. — М.: 1999.-462 с.

55. Перепеч Н. Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов // Русский мед. ж. — 2002. Т. 10. - №19. - С.24-29.

56. Преображенский Д.В., Фомичев В.И., Афанасьев А .Я. Тиклопидин // Тер. архив. 1994. - №10. - С.87-89.

57. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М., 1977. - 248 с.

58. Салганик Р.И., Коган А.С., Гончар A.M. Иммобилизированные протео-литические ферменты и раневой процесс. — Новосибирск, 1983. — 266 с.

59. Сидоренко Б.А. Тромболитики и восстановление коронарного кровотока при инфаркте миокарда // Кардиология. 1997. - №8. - С.57-67.

60. Сидоренко Б.Д., Ботолова Е.Н., Голикова Д.Д. и др. Влияние ацетилсалициловой кислоты на показатели тромбоцитарного гемостаза у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1992. - № 1. - С.41-43.

61. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения // Кардиология. 1995. - №10. - С.86-90.

62. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. М., 1997. - 176 с.

63. Смирнов А.А. Косвенные признаки коронарной реперфузии у больных инфарктом миокарда при тромболитической терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1987. С.28.

64. Смирнов А.А. Косвенные признаки коронарной реперфузии у больных инфарктом миокарда // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1988. - №1. - С.112-113.

65. Смирнов А.А., Дорогун Б.Н., Добровольский А.Б. и др. Гемокоагулоги-ческие сдвиги у больных инфарктом миокарда на фоне терапии стрептокиназой // Кардиология. 1988. - №11. - С.40-46.

66. Смирнов А.А., Хакимов А.Г., Дорогун Б.Н. и др. Электрокардиографические признаки коронарной реперфузии у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1988. - №5. — С.14-19.

67. Смирнов А.А., Хакимов А.Г., Меркулова И.Н. и соавт. Реперфузионные аритмии как признак восстановления коронарного кровотока у больных инфарктом миокарда // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1987. - №2. - С.62-69.

68. Староверов И.И. Коронарный тромболизис при остром инфаркте миокарда: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1990. С.32.

69. Староверов И.И., Коткин K.JI. Пуролаза — отечественный тромболитиче-ский препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда // Русский мед. ж. 2004. - Т. 12. - №9. — С.3-7.

70. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1991.-303 с.

71. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: методика, эффективность, защита миокарда: Методическоеруководство МЗ РФ / Под ред. акад. РАМН Р.С. Карпова. Томск, 2001. -38 с.

72. Чазов Е.И. Возможные пути ограничения и уменьшения размеров инфаркта миокарда // Тер. арх. 1977. - №4. - С.3-7.

73. Чазов Е.И. Роль нарушения противосвертывающих механизмов в возникновении коронарного тромбоза и новый метод его лечения: Дис. . докт. мед. наук. М., 1963. - 221 с.

74. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. -М., 1977.-309 с.

75. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаева А.В. и др. Внутрикоронарное введение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Тер. архив. 1976. -№4.-С.8-19.

76. Шалаев С.В. Диагностика и лечение кардиогенного шока у больных инфарктом миокарда // Сердце. 2003. - Т.2. - №1 (17). - С.6-9.

77. Шалаев С.В., Межецкая И.А. Тиклопидин и аспирин при нестабильной стенокардии: сравнение дезагрегирующих свойств и воздействия на мембраны тромбоцитов // Кардиология. 1993. - №3. - С.9-12.

78. Шилов A.M., Мельник М.В., Дудаева М.С. Удлинение и дисперсия интервала QT как маркеры «синдрома реперфузии» у больных острым инфарктом миокарда // Российские мед. вести. 2001. - №2. - С.25-30.

79. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукашевичуте А.И. Нарушения ритма и проводимости сердца. М.: Медицина, 1984. — 285 с.

80. Abete P., Bemabei R., Gennaro М. et al. Electrical and ionic mechanisms of early reperfusion arrhythmias in sheep cardiac Purkinje's fibers // J. Electro-cardiol. 1988. - Vol.21. - №3. - P. 199-212.

81. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with ST-elevation Myocardial Infarction // Circulation. 2004. - Vol.110. - P.e82-e293.

82. Alexander G.G., Turpie F., Bauer K.A. Fondaparinux vs Enoxaparin for the Prevention of Venous Thromboembolism in Major Orthopedic Surgery. A Meta-analysis of 4 Randomized Double-blind Studies // Arch. Intern. Med.2002. Vol.162. - Р.1833-1840.

83. Alkjaersig N., Fletcher A., Sherry S. et al. The mechanism of clot dissolution by plasmin. //J. Clin. Invest. 1959. - Vol.38. -P.1086-1095.

84. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point // Thrombosis J. — 2003. Vol.1. - P.4.

85. Anderson J.L., Sorensen S.G., Moreno F.L. et al. Multicenter patency trial of intravenous anistreplase compared with streptokinase in acute myocardial infarction // Circulation. 1991. - Vol.83. -P.126-140.

86. Anderson J.L. Thrombolysis for Acute Myocardial Infarction: Making Sense of The Clinical Trials Data // J. Interventional Cardiol. 1992, June. - Vol.5. -Issue 2. — P. 127—136,

87. Andrawis N.S., Gilligan J., Abernethy D.R. Endothelin-I-mediated vaso-concrtiction in humans: specific blocade by verapamil // Clin. Pharmacol. Ther. 1992, Dec. - Vol.52(6). - P.583-589.

88. Andrawis N.S., Craft N., Abernethy D.R. Calcium antagonists block angiotensin II mediated vasoconstriction in humans: comparison with their on phenylephrine-induced vasoconstriction // J. Pharmocol. Exp. Ther. 1992, Jun. - Vol.261(3). -P.979-884.

89. Ansell J.E., Price J.M., Shah S. et al. Heparininduced thrombocytopenia: what is its real frequency? // Chest. 1985. - Vol.88. - P.878-882.

90. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter trial // Circulation. 1990. - Vol.82. - P. 17-26.

91. Antithrombotic Trialist' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trial of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. - Vol.324. - P.71-86.

92. Antman E.M. The re-emergence of anticoagulation in coronary disease // Eur.

93. Heart J. 2008. - Vol.6, Suppl В. - P.B2-B8.

94. Antman E.M. Hirudin in acute myocardial infarction. Safety report from the Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9A trial // Circulation. 1994. - Vol.90. - P.1624-1630.

95. Antman E.M., Cohen M., Radley D. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 1 IB-ESSENCE Meta-Analysis // Circulation. 1999. - Vol.100. - P.1602-1608.

96. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et al. For the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction// N. Engl. J. Med. 2006. - Vol.354. -P.1477-1488.

97. Arbustini E. Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherectomy in unstable angina, stable angina, and restenosis after either atherectomy or angioplasty // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75. - P.675-682.

98. Arbustini E. Gistopathologic features in atherectomy samples obtained from patient with unstable angina, stable angina and restenosis. Directional Atherectomy Lombardi Group // Cardiol. 1996. - Vol.26. - P.623-633.

99. Aupetit J.F., Timour Q., Chevrel G. et al. Comparative study of different classes of antiarrhytmia agents on the vulnerability of ischemic ventricular fibrillation // Therapie. 1993, Jul.-Aug. - Vol.48(4). - P.403-407.

100. Awtry E.N., Loscalzo J. Aspirin // Circulation. 2000. - Vol.101. - P. 12061218.

101. Bar F.W., Meyer J., Vermeer F. et al. Comparison of saruplase and alteplase in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1997. Vol.79. - P.727-732.

102. Balsano P., Rizzon P., Violi K. et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ti-clopidina nell'Angina Instabile Group // Circulation. 1990, Jul. - Vol.82(1). - P.17-26.

103. Barbagelata N.A., Crancer C.B., Oqueli E. TIMI grade 3 flow and reocclusion after intravenous thrombolytic therapy: A pooled analysis // AHA. 1997, March. - Vol. 133(3). - P.273-282.

104. Bauer K. A. Fondaparinux sodium: A selective inhibitor of factor Xa // Am. J. of Health-System Pharmacy. 2001, Nov. 1. - Vol.58(21), Suppl. 2. - P.S14-S17.

105. Becker R.C., Charlesworth A., Wilcox R.G. et al. Cardiac rupture associated with thrombolytic therapy: impact of time to treatment in the Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995.-Vol.25. - P.1063-1068.

106. Behar S., Tanne D., Hod H. et al. The fate of patients with a previous stroke given thrombolysis for acute myocardial infarction: Abstract // Eur. Heart J. -1996. Vol.17 (XVIII Congress of the European Society of cardiology). -P.1758.

107. Bennett C.L., Connors J.M., Carwile J.M. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. -P. 1773-1777.

108. Benett C.L., Davidson C.J., Raisch D.W. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and sroke prevention // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol.159. - P.2524-2528.

109. Benett C.L., Kiss J.E., Weinberg P.D. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine // Lancet. 1998. - Vol.352. - P. 10361037.

110. Benett C.L., Weinberg P.D., Rozenberg B.D. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol.128. - P.541-544.

111. Berkovitz S., Granger C., Pieper K. et al. Incidence and predictors of bleeding after contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction // Circulation . 1997. - Vol.95. - P.2508-2516.

112. Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. 2006. -P.354.

113. Bhatt D.L., Topol E.J. Current role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes // JAMA. 2000. - Vol.284. - P.1549-1558.

114. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy //Nature Reviews. 2003. - Vol.2. -No.l. - P. 15-28.

115. Bleich S.D., Nichols Т., Schumacher R.R. et al. Effect of heparin on coronary arterial patency afer thrombolysis with tissu plasminogen activator in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.66. - P. 1412-1417.

116. Boersma E., Maas A.C.P., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thomblytic treatment in acute myocardial infarction. Reappraisal of the golden hour // Lancet. 1996. - Vol.348. -P.771-775.

117. Boissel J.P., Castaignef A., Mercier C. et al. Ventricular fibrillation following administration of thrombolytic treatment: The EMIP experience // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. -P.213-221.

118. Boiten M.J.M., Simoons M.L., Hartman J.A.M., van Miltenburg A.J.M., van der Does E., Pool J. Prehospital thrombolysis with alteplase (rt-PA) in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13. - P.925-931.

119. Bolli R., Patell B.S., Jeroudi M.O., Lai E.K., McCay P.B. Demonstration of free radical generation in stunned myocardium of intact dogs with the use of the spin trap a-fenil N-tert-butilnitrone // J. Clin. Invest. 1988. - Vol.82. -P.476^485.

120. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol.23. -P. 168-175.

121. Born G.V.R. Cross J. The aggregation of blood platelets // J. Physiol. 1963. - Vol.168. - P.178—195.

122. Boneu В., Destelle G. Platelet anti-aggregating activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients // Thromb. Haemost. 1996, Dec. -Vol.76(6). - P.939-943.

123. Bonnefoy E., Lapostolle F., Leizorovicz A., Touboul P. The CAPTIM study // Lancet. 2003. - Vol.361, Issue 9358. - P.701.

124. Braunwald E., Kloner R.A. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular disfunction // Circulation. 1982. - Vol.66. -P.l 146-1149.

125. Braunwald E. Unstable angina. A classification // Circulation. 1989. — Vol.80.-P.4104.

126. Braunwald E. Unstable angina. An etiologic approach to management // Circulation. 1999. - Vol.98. - P.2219-2222.

127. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction // Circulation. 2002. — Vol.106. - P.659-65

128. Bueno H., Perez-David E., Herranz A. Thrombolytic therapy increases the risk of free wall rupture in elderly patients with acute myocardial infarction // Eur. Treat J. 2000. -Vol.21, Abstr. Suppl. - P. 140.

129. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T. et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.336. - P. 1276-1282.

130. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T. et al. Effect of risk factors on the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in women // Circulation. 1998. - Vol.97. - P.2110-2116.

131. Burket M., Smith M., Walsh T. et al. Relation of effectiveness of intracoro-nary thrombolysis in acute myocardial infarction to systemic thrombolytic state // Am. J.Cardiol. 1985. - Vol.56. - P.441-444.

132. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial // N. Engl. J. Med. 1985. -Vol.313.-P.1369-1375.

133. Califf R.M., Vandormael M., Grines C.L. et al. The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction-6 Study Group. A randomized trial of late reperfusion therapy for acute myocardial infarction // Circulation. 1997. —1. Vol.85.-Р.2090-2099.

134. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al. TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction. Results of the TIMI 10B trial // Circulation. 1998. - Vol.98. - P.2805-2814.

135. Carney R.J., Murphy G.A., Brandt T.R. et al. Randomized angiographic trial of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) in mypcardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol.20. - P. 17-23.

136. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. -P. 1809-1817.

137. Cairns J.A., Fuster V., Kennedy J.W. Coronary thrombolysis. Thrombolysis in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. - P.703-709.

138. Chadler J., Nath H., Rogers W. Heparin and antiplatelet drugs following streptokinase in acute myocardial infarction: What are their effects on vessel patency? // J. Am. Coll

139. Cardiol. 1984. - Vol.3. -P.600-612.

140. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial //Lancet. -2005. Vol.366. -P.1607-1621.

141. Christensen L.R. Streptococcal fibrinolysis: a proteolytic reaction due to a serum enzyme activated by streptococcal fibrinolysin // J. Gen. Physiol. 1945. -Vol.28.-P.363-3 83.

142. Christensen L.R., McLeod C.M. A proteolytic enzyme of the serum: characterization, activation, and reaction with inhibitors // J. Gen. Physiol. -1945.- Vol.28. -P.559-583.

143. Christian T.F., Milavetz J.J., Miller T.D. et al. Prevalence of spontaneous reperfusion and associated myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction // Am. Heart J. 1998, Mar. - Vol.l35(3). - P.421^127.

144. Chyu K.Y., Shah P.K. The Role of Inflammation in Plaque Disruption and Thrombosis // Rev. Cardiovasc. Med. 2001. - Vol.2(2). - P.82-91.

145. Cipollone F., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina // Circulation. -2000.-Vol.102.-P.1007-1013.

146. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E. A comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary disease // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.337 - P.447-452.

147. Col J., Decoster O., Hanique et al. Infusion of heparin conjunct to streptokinase accelerated reperfusion of acute myocardial infarction: results of a double blind randomized study (OSIRIS) // Circulation. 1992. -Vol.86(suppl. I). - P.259 (Abstract).

148. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. - Vol.324. - P.71-86.

149. Collins R., MacMahon S., Flather M. et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials // Br. Med. J. 1996. - Vol.313. - P.652-659.

150. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patient with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. - Vol.366. - P.1607-1621.

151. Constantinides, P. Cause of thrombosis in human atherosclerotic arteries // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.66 (suppl. G). - P.37G-40G.

152. Coukell A.J., Markham A. Clopidogrel // Drugs. 1997. - Vol.54. - P.745-750.

153. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction // Lancet. 1997. - Vol.350. - P.389-396.

154. Cybulsky M.I Jr., Gimbrone M.A. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis // Science. 1991. -Vol.251. — P.788-791.

155. Davies M., Thomas A. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac death // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol.310. - P. 1137-1140.

156. Davies, M. J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995 // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.2013-2020.

157. Defreyn G., Bemat A., Delelassee D., Maffrand J.P. Pharmacology of ti-clopidine: a review // Semin. Thrombos. Hemostas. — 1989. Vol.15. — No.2. -P.159-166.

158. De Wood M.A., Spores J., Notske R.et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol.303. - P. 897-902.

159. Dinerman J.L., Mehta L. Endothelial, platelet and leukocyte interactions in ischemic Heart disease: insight into potential mechanisms and their clinical relevance // J. Am. Coll. Cardiol. 1990. - Vol.16. - P.207-222.

160. Dogan A., Ozgul M., Ozaydin M. et al. Effect of clopidogrel plus aspirin on tissue perfusion and coronary flow in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: A new reperfusion strategy // Am. Heart J. — 2005. — Vol.149.-P. 1037-1042.

161. Downey J.M., Liu G.S., Thorton J.T. Adenosine and the anti-infarct effects of preconditioning // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P.3-8.

162. Eikelboom J.W., Mehta S.R., Pogue J. et al. Safety Outcomes in Metaanalyses of Phase 2 vs Phase 3 Randomized Trials. Intracranial Hemorrhage in Trials of Bolus Thrombolytic Therapy // JAMA. 2001. - Vol.285. -P.444—450.

163. Eisenberg P.R. Mechanisms of reocclusion after coronary thrombolysis // Z. Kardiol. 1993. - 82, Suppl. 2. -P.175-178.

164. Ernofsson M., Strekerud F., Toss H., Abildgaard U., Wallentin L., Siegbahn

165. A. Low-molecular weight heparin reduces the generation and activity of thrombin in unstable coronary artery disease // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol.79. -P.491-494.

166. Eriksson P. Long-term clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention in PCI-CURE and CREDO: the "Emperor's New Clothes" revisited // Eur. Heart J. 2004. - Vol.25. - P.720-722.

167. Fabris F., Ahmad S., Cella G. et al. Pathophysiology of heparin-indused thrombocytopenia // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol.124. - P. 16571666.

168. Falk E., Shah P., Fuster V. Coronary plaque disruption // Circulation. 1995. -Vol.92.-P.657-671.

169. Falk E., Fuster V. Angina pectoris and disease progression // Circulation. -1995. Vol.92. - P.2033-2035.

170. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.63. - P.l 14E-120E.

171. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis: Characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi // Br. Heart J. 1983. - Vol.50. - P. 127-134.

172. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death//Circulation. 1996. - Vol.93. - P. 13 54-1363.

173. Ferres H. Preclinical pharmacological evaluation of anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC) / Edited by J.L. Anderson, J.P. Boissel, D.A. Chamberlain (eds) // Drugs. 1987. - Vol.33. - No.3. - P.33-50.

174. Fitzgerald D., Catella F., Roy L., Fitzerald G. Marked platelet activation in vivo after intravenous streptokinase in patients with acute myocardial infarction // Circulation. 1988. - Vol.77. - P. 142-150.

175. Fitzgerald D.J, Fitzgerald G.A. Role of thrombin and throboxane A2 in reocelusion following coronary thrombolysis with tissue-type plasminogen activator // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol.86. - P.7585-7589.

176. Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E, Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy // Trans. Assoc. Am. Phys. 1958. - Vol.71. - P.287— 296.

177. Fletcher A.P., Sherry S., Alkjaersig N. The maintenance of sustained thrombolytic state in man. II. Clinical observations on patients with myocardial infarction and other thrombolytic disorders // J. Clin. Invest. 1959. - Vol.38. -P.l 111-1119.

178. Fox K.A., Bosanquet N. Assessing the UK cost implication of the use of low molecular weight heparin in unstable coronary artery disease // Br. J. Cardiol. 1998.-Vol.5.-P.92-105.

179. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during in instability in coronary artery disease. // Lancet. 1996. - Vol.347. - P.561-568.

180. FRISC II Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. // Lancet. 1999. - Vol.354. - P.701-707.

181. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol.90. - P.2126-2146.

182. Fuster V. Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol.76 (suppl. С). - P.24-33.

183. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol.90. - P.2126-2146.

184. Fuster V., Badimon L., Cohen M., et al. Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes // Circulation. 1988. - Vol.77. — P.1213-1220.

185. Geary G., Smith J., McNamara J. Quantitative effect of early coronary artery reperfusion in baboons. Extent of salvage of the perfusion bed of an occluded artery // Circulation. 1982. - Vol.66. ~ P.391-396.

186. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D. et al. with writers for the Canadian American Ticlopidine Study (CATS). The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke // Lancet. 1989, June 3. - Vol. 1(8649). --P.1220-1250.

187. GISSI. Long-term effects of intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction: final report of the GISSI study // Lancet. 1987. -P.871-874.

188. GISSI-2 and International Study Group. Six-month survival in 20891 patients with acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13. - P. 16921697.

189. Glunsa E., Bretschneider E., Paintz M. Contractile effects of thrombin in porcine pulmonary arteries and the influence of thrombin inhibitors // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmocol. 1994, Jan. - Vol.349(l). -P.101-106.

190. Gore J., Granger C., Simoons M. et al. Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial // Circulation. 1995. — Vol.92.-P.2811-2818.

191. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A. et al. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol.52. - P.734-739.

192. Granger C.B., Hirsch J., Califf R.M. et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial // Circulation. 1996. - Vol.93. - P.870-878.

193. Granger C.B., Miller J.M., Bovill E.G. et al. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intravenous heparin in patients with acute coronary syndromes // Circulation. 1995. - Vol.91. - P. 1929-1935.

194. Gressin V., Louvard Y., Gorgels A.P. et al. Reperfusion arrhythmia // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1993. - Vol.86. - Spec. No.4. - P.69-77.

195. Grines CL. Should thrombolysis or primary angioplasty be the treatment of choice for acute myocardial infarction? Primary angioplasty the strategy of choice //N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.335. -P.1313-1316.

196. Grotemeyer K.H., Scharafinski H.W., Husstedt I.W. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilotstudy including 180 post-stroke patients // Thromb. Res. 1993. - Vol.71. - P.397-403.

197. Gruberg L. GRACIA-2: PCI vs Tenecteplase Plus Stenting in NSTEMI Patients. http://www.medscape.com/viewarticle/461134.

198. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'infarcto myocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction // Lancet. 1986. - Vol.1. - P.397-401.

199. Gum P.A., Kottke-Marchant К., Poggio E.D., Gurm H., Welsh P.A., Brooks L., Sapp S.K., Topol E.J. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. — 2001. Vol.88. — P.230-235.

200. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. — Vol.41.-P.961-965.

201. Gurbel P.A., Bliden K.P., Yoho J.A. et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis. Result of the CREST study // J. Am. Coll. Cardiol. -2005.- Vol.46. P.1827-1832.

202. Gurewich V. et al. Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase //J. Clin. Invest. 1984, Jun. - Vol.73. - P. 1731-1739.

203. GUSTO trial results. American Federation of Clinical Research // Clin. Res. -1993.-Vol.41.-P.207-208.

204. Hansson G.K., Jonasson L., Seifert P.S. et al. Immune mechanisms in atherosclerosis // Arteriosclerosis. 1989. - Vol.9. - P.567-578.

205. Hartley B.S. Proteolytic enzymes // Ann. Rev. Biochem. 1960. Vol.29. -P.45-72.

206. Heras M., Chesebro J., Gersh B. et al. Emergency thrombolysis in acute myocardial infarction // Ann. Emerg. Med. 1988. - Vol.17. - No.11. -P.l 163/67-1174/73.

207. Hiller E. Grundlagen der Therapie mit Fibrinolytica // Fortschr. Med. 1986. - Vol.104. -P.571/21-574/24.

208. Hirsh J., Raschke R., Warkentin Т.Е. et al. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing comsiderations, monitoring, efficacy, and safety // Chest. 1995. - Vol.108. - P.258S-275S.

209. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Raschke R. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing comsiderations, monitoring, efficacy, and safety // Chest. 1998. - Vol.114. - P.489S-510S.

210. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin // Circulation. 1994. - Vol.89. - P. 1449-1468.

211. Hocholzer W., Trenk D., Fundi D. et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention // Circulation. 2005. -Vol.111.-P.2560-2564.

212. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. P.969-974.

213. Innerfield I., Schwarz A., Angrist A. Intravenous trypsin: its anticoagulant, fibrinolytic and thrombolytic effects // J. Clin. Invest. 1952. - Vol.31. -P.1049-1055.

214. Innerfield I., Schwarz A., Angrist A. The fibrinolytic and anticoagulant effectsof intravenous crystalline trypsin // Bull. New York Acad. Med. 1952. -Vol.28.-P.537-53 8.

215. Innerfield I., Schwarz A., Angrist A. Parenteral administration of trypsin: clinical effect in 538 patients // J.A.M.A. 1953. - Vol.152. - P.597-605.

216. ISIS-II (Second International Study of Infarct Survival). Randomized Trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1988. — Vol.2 - P.349—360.

217. Johnson A.J., Tillett W.S. The lysis in rabbits of intravascular blood clots by the streptococcal fibrinolytic system (streptokinase) // J. Exp. Med. 1952. -Vol.95. - P.449-464.

218. Julian D.G. Aspirin or anticoagulants after thrombolysis with anistreplase? Preliminary results from the After study // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13 (abstract suppl.). - P.307.

219. Kaartinen M., Van der Wal A., Van der Loos C. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture // J. Am. Coll. Cardiol. -1998. Vol.32. - P.606-612.

220. Karthikeyan G. Clopidogrel and metoprolol in myocardial infarction // Lancet. 2006. - Vol.367, Issue 9513. - P.812.

221. Kaski, J. C., Tousoulis D., McFadden E. et al. Variant angina pectoris: Role of coronary spasm in the development of fixed coronary obstructions // Circulation. 1992. - Vol.85. - P.619-626.

222. Kelton J.G., Heparin-induced thrombocytopenia // Haemostasis. 1986. -Vol.l6.-P.173-186.

223. Kennedy J.W., Gensini G., Timmis G.et al. Acute myocardial infarction treated with intracoronary streptokinase: a report of the Society for Cardiac Angiography // Amer. J. Cardiol. 1985. - Vol.55. - N0.8. -P.871-877.

224. Kennedy J.W., Ritchie J.L., Davis K.D., Fritz J.K. Western Washington Randomized trial of intracoronary streptokinase in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.309. - P. 1477-1482.

225. Killip Т., Kimball J. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two years experience with 250 patients // Am. J. Cardiol. 1967. -Vol.20.-P.457-464.

226. Kircer В., Topol E., O'Neill W. et al. Prediction of infarct coronary artery recanalization after intravenous thrombolytic therapy // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - No.6. - P.513-515.

227. Klein W. Low molecular weight heparin (Dalteparin) in management of unstable coronary artery disease (FRIC) // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. — Vol.27. -P.359.

228. Kloner R.A., Przyklenk K. Hibernation and stunning of the myocardium // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P. 1877-1879.

229. Knudsen J.B., Kjoller E., Skagen K., Gormsen J. The effect of ticlopidine on platelet functions in acute myocardial infarction. A double blind controlled trial // Thromb. Haemost. 1985, June 24. - Vol.53(3). - P.332-336.

230. Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S. et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis // Br. Med. J. -2008, Jan. 26,. Vol.336. -P195-198.

231. Kratochwil D., Sobcowicz В., Lenartowska L. Geriatric patients with acute myocardial infarction can thrombolytic improve tger outcome: Experience of single centre // Eur. Heart J. - 2001. - Vol.22 (Abstr. supll.). - P.528.

232. Kurth Т., Glynn R.G., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiflammatory drugs // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 1191-1195.

233. Lablache J.M., McFadden F.P., Bonnett J.L. et al. Combined antiplayelet therapy with ticlopidine and aspiran // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. -P.1373-1380.

234. Lange R.A., Hillis L.D. Concurrent antiplatelet and fibrinolityc therapy // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.352. - Lange 1-11.

235. LATE study group. Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after oncet of acute myocardial infarction // Lancet. 1993. - Vol.342. - P.759-766.

236. Lee L.V. Initial experience with hirudin and streptokinase in acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 6 trial // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol.75. - P.7-13.

237. Leon M.B., Baim D.S., Popma J.J. et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens following coronary artery stenting // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.339. -P.1665-1671.

238. Lepantalo A., Virtanen K.S., Heikkila J. et al. Limited early antiplatelet effect of 300 mg clopidogrel in patients with aspirin therapy undegroing percutaneous coronary interventions // Eur. Heart J. 2004, Mar. - Vol.25(6). - P.476-483.

239. Levi M., de Jonge E., van der Poll T. et al. Disseminated intravascular coagulation // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.82. - P.695-705.

240. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes // Circulation. -1995. Vol.91. - P.2844-2850.

241. Lo Y. Intravenous versus intracoronary streptokinase in acute myocardial infarction // Clin. Cardiol. 1985. - Vol.8. - P.609-619.

242. MacDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin // Lancet. 2003. - Vol.361. - P.573-574.

243. Mahaffey K.W., Granger C.B., Sloan M.A. et al. Neurosurgical evacuation of intracranial hemorrhage after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: experience from the GUSTO-I trial // Am. Heart J. 1999.

244. Vol.l38(3 Pt 1). -P.493-499.

245. Mann, K.G., Butenas S., Brummel K. The dynamics of thrombin formatiom // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol.23. - P.-17-25.

246. Manning A.S., Hearse D.J. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention//J. Mol. Cell. Cardiol. 1984.- No. 16.-P.497-518.

247. Maser A. Inflammation, atherosclerosis, and ischemic events exploring the hidden side of the moon editorial, comment. // N. Engl. J. Med. - 1997. -Vol.336.-P.1014-1016.

248. Matetzky S., Shenkman В., Guetta V. et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction // Circulation. 2004. - Vol.109. - P.3171-3175.

249. Mathew T.P., Menown I.B.A., McCarty D. et al. Impact of pre-hospital care in patients with acute myocardial infarction compared with those first managed in-hospital //Eur. Heart J. -2003. Vol.24. - P. 161-171.

250. Matthay M.A. Severe sepsis a new treatment with both anticoagulant andantiinflamatory properties // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344. - P.759-762.th

251. Mehta N.J., Khan I. A. Cardiology's 10 greatest discoveries of the 20 century // Tex. Heart Inst. J. 2002. - Vol.29. - P. 164-171.

252. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undrgoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. 2001. - Vol.358. -P.527-533.

253. Melandri G., Candiotti N., Semprini F. et al. Warfarin plus aspirin to prevent coronary reocclusion after thrombolysis. A prospective, randomised, controlled study // Europ. Heart J. 1996. - Vol.17. - P.262.

254. Menko-Jan de Boer. Primary angioplasty versus prehospital thrombolysis: how do the treatment costs compare? // Nature Clin. Practice Cardiovasc. Med. 2005. - Vol.2. - 390-391.

255. Mentzer P., Budzynsci A., Sherry S. High-dose, brief-duration intravenous infusion of streptokynase in acute myocardial infarction: description of effects in the circulation // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol.57. - P. 1220-1226.

256. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance // J. Thromb. Haemost. -2005. Vol.3. - P. 1-3.

257. Michelson A.D., Furman M.I., Goldschmidt-Clermont P. et al. Platelet GP Ilia P1A polymorphisms display different sensitivities to agonists // Circulation.-2000.-Vol.101.-P.1013-1018.

258. Miller G.J. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.64. - No.4. - P.29B-32B.

259. Milstone H. A factor in human normal blood which participates instreptococ-cal fibrinolysis // J. Immunol. 1941. - Vol.42. - P. 109-115.

260. Misic V., Ondrias K., Gergel D. Antioxidative properties of cardioactive agents // Bratisl. Lek. Listy. 1993, Feb. - Vol.94(2). - P.66-70.

261. Mobley J.E., Bresee S.J., Wortham D.C. et al. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization // Am. J. Cardiol. 2004. - Vol.93. - P.456^158.

262. Moloney B.A. An analysis of the side effects of ticlopidine // Ticlopidine, Platelets and Vascular disease / Edited by W.K. Haas and J.D. Easton. N.Y.: Springer-Verlag, 1993. -P.99-116.

263. Montalescot G. et al. A Randomized Comparison of High Clopidogrel Loading Doses in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol.48. - P.931-938.

264. Montrucchio G., Bergerone., Bussolino F. et al. Streptokinase induces intravascular release of platelet-activating factor in patients with acute myocardial infarction and stimulates its synthesis by cultured human endothelial cells

265. Circulation. 1993. - Vol.88(l). -No.4. - P. 1476-1483.

266. Moon J., Kalra P., Coats A. DANAMI-2: Is primary angioplasty superior to thrombolysis in acute MI when the patient has to be transferred to an invasive centre? // Intern. J. Cardiology. 2002. - Vol.85. - No.2-3. - P.199.

267. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture // Circulation. 1994. -Vol.90. - P.775-778.

268. Moreno P.R., Beraardi V.H., Lopez-Cuellar J. et al. Implications for cell-mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes // Circulation. 1996. - Vol.94.-P.3090-3097.

269. Morrison L.J., Vebeek P.R., McDonald A.C. et al. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: A meta-analysis // J.A.M.A. -2000, May 24. Vol.283(20). - No.31. - P.2686-2692.

270. Mueller M.R., Salat A., Stangl P. et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty // Thromb. Haemost. 1997. - Vol.78. - P. 1003-1007.

271. Muller I., Besta F., Schulz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement // Thromb. Haemost. 2003. - Vol.89. - P.783-787.

272. Nayler W.G. The molecular basis for the use of the calcium antagonists in ishaemic heart disease // Drugs. 1992. - Vol.43(l). - P.21-27.

273. Neuhaus K. Methodology and results of intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction // Cardiovasc Intervent Radiol. 1986. - Vol.9. - P. 253-257.

274. Ohishi F., Hayasaki K., Honda T. Effect of thrombolysis on rupture of the leftventricular free wall following acute myocardial infarction // J. Cardiol. -1996. Vol.28. - No.1. - P.27-32.

275. Ohman E.M., Califf R.M., Topol E.J. et al. Consequences of reocclusion after succcessful reperfusion therapy in acute myocardial infarction // Circulation. -1990. Vol.82. - P.781-791.

276. Pacouret G., Charbonnier В., Curien N.D. et al. Invasive reperfusion study II. Multicentre European randomized trial of anistreplase vs streptokinase in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1991. - Vol.12. - P. 179-185.

277. Payne D.A., Jones C.I., Hayes P.D. et al. Beneficial effects of clopidogrel combined with aspirin in reducing cerebral emboli in patients undegroing carotid endarterectomy // Circulation. -2004. Vol.109. - P. 1476-1481.

278. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug // N. Engl. J. Med. 1994. -Vol.330.-P.1287-1294.

279. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 1710-1713.

280. Peter Т., Fujimoto Т., Hammamoto H., Mandel W.J. Comparative study of the effect of slow channel inhibiting agents on ischemia-induced concuction delay as relevant to the genesis of ventricular fibrillation // Am. Heart J. 1983. -V0I.IO6.-P.1023-1029.

281. Qiao J. H., Fishbein M.C. The severity of coronary atherosclerosis at sites ofplaque rupture with occlusive thrombosis // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. -Vol.17.-P.l 138-1142.

282. Quinn M.J., Topol E.L. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications // Pharmacogenomics. 2001. - Vol.101. -P.1206-1218.

283. Rawles J.M. Quantification of the benefit of earlier thrombolytic therapy. Five-year results of the Grampian Region Early Anistreplase Trial (GREAT) //J.Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol.30.-P.l 181-1186.

284. Raymenants E., Yang В., Nicolini E. et al. Verapamil and aspirin modulate platelet-mediated vasomotion in arterial segments with intact or disrupted endothelium // J. Am. Coll. Cardiol. 1993, Sep. - Vol.22(3). - P.694-699.

285. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo // Blood. 1987. - Vol.69. - P. 180-186.

286. Rentrop P. Thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction // Circulation. 1985. - Vol.71. - P.627-631.

287. Rimar D., Crystal E., Battler A. et al. Improved prognosis of patients presenting with clinical markers of spontaneous reperfiision during acute myocardial infarction // Heart. 2002. - Vol.88. - P.352-356.

288. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease // Lancet. 1990. - Vol.336. - P.827-830.

289. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol.340. -P.l 15-126.

290. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. - Vol.362. - P.801-809.

291. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segmentn Elevation // N. Eng. J. Med. 2005, March 24. - Vol.352. - No. 12.- P.1179-1189.

292. Sane D.C., McKee S.A., Malinin A.I., Serebruany V.L. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin // J. Cardiol. 2002. - Vol.90. - P.893-895.

293. Savcic M., Hauert J., Bachmann F. et al. Clopidogrel loading dose regimens: Kinetic profil of pharmacodynamic response in helthy subjects // Semin-Thromb. Hemost. 1999. - Vol.25 (Suppl. 2). - P. 15-19.

294. Schroder R., Biamino G., von Leitner E. et al. Intravenose Streptokinase — infusion beim akutem Myokardinfarkt // Dtsch. Med. Wschr. 1981. - Vol.106.- P.294-297.

295. Schror K. The effecr of prostaglandins and thromboxane A2 on coronary vessel tone mechanisms of action and therapeutic implication // Eur. Heart J. -1993.-Vol.14 (Suppl. 1). - P.34^41.

296. Schomig A., Neumann F., Kastrati A. et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after placement of coronary-artery stents // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P. 1084-1089.

297. Scrutinio D., Cimminiello C., Marubini E. et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. -Vol.37.-P.1259-1265.

298. Sela S., Shurtz-Swirski R., Awad J. et al. The involvement of peripheral polymorphonuclear leukocytes in the oxidative stress and inflammation among cigarette smokers //Israel. Med. Ass. J. 2002. - Vol.4. - P. 1015-1019.

299. Serebruany V.L. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals // J. Am. Coll. Cardiol.-2005.-Vol.45.-P.246-251.

300. Shah P. K., Moreno P., Falk E. Pathophysiology of plaque rupture // J. Vase. Med. Biol. 1995. - Vol.5. - P.244-258.

301. Sherry S., Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E., An approach to intravascular fibrinolysis in man // Trans. Assoc. Am. Phys. 1957. - Vol.70. -P.288-296.

302. Sherry S., Tillett W.S., Christensen L.R. Presence and significance of desoxy-ribosenucleoprotein in the purulent pleural exudates of patients // Proc. Soc. Exper. Biol. 1948. - Vol.68. - P.179.

303. Simoons M.L., Maggioni A.P., Knatterud G. et al. Individual risk assessment for intracranial haemorrage during thrombolytic therapy // Lancet. 1993.1. Vol.342.-Р.1523-1528.

304. Simoons M., Serruys P., Van der Brand M. et al. Early thrombolysis in acute myocardial infarction: limitation of infarct size and improved survival // J. Amer. Coll. Cardiol. 1986. - Vol.7. -P.717-728.

305. Sleight P. Is there an age limit for thrombolytic therapy? // Am. J. Card. -1993. Vol.72. - No. 19. - P.30G-33G.

306. Smalling R., Fuentes F., Mathews M. et al. Factors affecting outcome of coronary reperfusion with intracoronary streptokinase in acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiol. 1987. - Vol.59. - P.505-512.

307. Smith P. Oral anticoagulant therapy in the chronic phase of myocardial infarction // Arch. Pathol. Lab. Med. 1993, Jan. - Vol.117(1). - P.97-101.

308. Steg P.G., Himbert D., Benamer H. et al. Conservative management of patients with acute myocardial infarction and spontneous acute patency of the infarct-related artery // Am. Heart J. 1997, Aug. - Vol.134 (2 Pt 1). -P.248-252.

309. Steinhbul S.R., Tan W.A., Foody J.M., Topol E.J. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine followingcoronary stenting // JAMA. 1999. - Vol.281. - P.806-810.

310. Stork Т., Mockel M., Piske G. et al. The effect of verapamil on ventricular diastolic function in coronary heart disease // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1992, May.-22. 117(21). - P.807-814.

311. SWIFT Trial Study Group. SWIFT trial of delayed elective intervention v conservative treatment after thrombolysis with anistreplase in acute myocardial infarction // Br. Med. J. 1991. - Vol.302. - P.555-560.

312. Tagnon H.J. Nature of the mechanism of shock produced by injection of trypsin andtrombin // J. Clin. Invest. 1945. - Vol.24. - P. 1-10.

313. Tatu G., Craiu E., State M. et al. Accelerated streptokinase in acute myocardial infarction: the preliminary results of the Romanian multicentric study (ROMAS-1) // Eur. Heart J. 1998. Vol.19. - P.280.

314. Taylor A., Wright I.S. Intravenous trypsin // Circulation. 1954. - Vol.10. -P.331-337.

315. Teble U., Michels R., Adgey J. et al. Randomized, double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS equivalence trial // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol.31. -P.487-493.

316. Teitelbaum Ph. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of ticlopidine // Ti-clopidine, Platelets and Vascular disease / Eds. W.K. Haas and J.D. Easton.

317. NY: Springer-Verlag, 1993. P.27-^0.

318. Thebault J.-J., Kieffer G., Cariou R. Singl-dose pharmacodynamics of clopidogrel // Seminars in thrombosis and hemostasis. 1999. - Vol.25(2). — P.3-8.

319. Thebault J.-J., Kieffer G.,Gordon D.O. et al. Repeated-dose pharmacodynamics of clopidogrel in healthy subjects // Seminars in thrombosis and hemostasis. 1999. - Vol.25(2). - P.9-14.

320. The European Myocardial Infarction Project Group Prehospital Thrombolytic Therapy in Patients with Suspected Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. 1993, Aug. 5. - Vol.329(6). - P.383-389.

321. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. 2006, Apr. 6. - Vol.354. - P. 1464

322. Tft26oux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol.319. - P. 1105-1 111.

323. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha investigators. Randomized trial of intravenous heparin versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes // Circulation. 1994. - Vol.90. -P.l 631—1637.

324. The ISAM study group. A prospective trial of Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial infarction (ISAM). Mortality, morbidity and infarct size at21 days // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314. - P. 1465-1471.

325. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Rein-farction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction // JAMA. 2006. - Vol.295. - P. 1519-1530.

326. The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.329.-P.1615-1622.

327. The GUSTO Investigator. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. -1993. Vol.389. - P.673-682.

328. The ISAM Study Group. A prospective trial of intravenous streptokinase in acute myocardial infarction (ISAM). Mortality, morbidity, and infarct size at 21 days //N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314. - P. 1465-1471.

329. Theroux P., Waters D., Lam J. et al. Reactivation of unstable angina fter discontinuation of heparin //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - P. 141-145.

330. Thieman D.R., Coresh J., Shulman S. et al. Thrombolytic therapy does not benefit elderly myocardial infarction patients // Circulation. 2000. — No. 101. - P.2239—2246.

331. The Thrombolysis Early in Acute Heart Attack Trial study group. Very early thrombolytic therapy in suspected acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.65. - P.401^107.

332. Tillett W.S., Johnson A. J., McCarty W.R. Intravenous infusion of the streptococcal fibrinolytic principle (streptokinase) into patients // J. Clin. Invest. -1955.- Vol.34. -P.169-185.

333. Tillett W.S., Sherry S. The effect in patients of streptococcal fibrinolysin (streptokinase) and streptococcfl desoxyribonuclease on fibrinous, purulent, and sanguonous pleural exudations // J. Clin. Invest. 1949. - Vol.28. -P.173-190.

334. Timmis J., Gangadharan V., Hauser A. et al. Intracoronary streptokinase in clinical practice // Amer. Heart J. 1982. - Vol.4 (4, Pt 1). - P.925-938.

335. Topol E.J., Ohman E.M., Armstrong P.W. et al. Survival outcomes 1 year after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for acute myocardial infarction // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 1761-1765.

336. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor predicts the thrombo-genicity of human atherosclerotic components // Circulation. 1997. -Vol.95.-P.594-599.

337. Turpie A.G. Gallus A.S. Hoek J.A. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement // N. Engl. J. Med. 2001, Mar. 1. - Vol.344(9). - P.619-625.

338. Uchiyama S., Sone R., Nagayama T. et al. Combination therapy with low-dose aspirine and ticlopidine in cerebral ischemia // Stroke. 1989. - Vol.20. -No.12. — P.1643-1647.

339. Wagner G., Freye C., Palmeri S. et al. The evaluation of QRS scoring system for estimating myocardial infarct size. I. Specificity and observer afreement // Circulation. 1982. - Vol.65. - P.342-347.

340. Wiviott S., Antman E.M. Clopidogrel Resistance // Circulation. 2004. -Vol.109. - P.3064-3067.

341. Van Amsterdam F., Punt Nieko C., Haas M., Zaagsma J. Calcium antagonists show two modes of protection in ischemic heart failure // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol.253(l). - P.277-283.

342. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardialinfarction: the ASSENT-1 trial // Am. Heart J. 1999. - Vol.137. - P.786-791.

343. Verheugt F.W.A. Thrombolysis-associated ventricular fibrillation: is reperfu-sion the drug or what? // // Eur. Heart J. 1996 Feb. - Vol. 17(2). - P.213-221.

344. Verstrate M., Collen D. Optimising thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardial infarction // Drugs Aging. 1996. - Vol.8. - No.l. -P. 17-22.

345. Vorchheimer D.A., Fuster V. Inflammatory markers in coronary artery disease. Let prevention douse the flames // JAMA. 2001. - Vol.286. - P.2154-2156.

346. Vita V., Reganon E., Azuar I. et al. Hypercoagulabile state after trombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction (AMI) treated with streptokinase // Thrombosis Res. 1990. - Vol.57 - P.783-794.

347. Wall T.C., Califf R.M., George B.S. et al. Accelerated plasminogen activator dose regimens for coronary thrombolysis // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -Vol.19.-P.486-489.

348. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes // Europ. Heart J. 1996. - Vol.17. - P.1470-1476.

349. Weaver W.D. Results of the RAPID 1 and RAPID 2 thrombolytic trial in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17 (suppl. E). -P. 14-20.

350. Weber A.A., Zimmermann K.C., Meyer-Kirchrath J., Schroor K. Cyclooxy-genase-2 in human platelets as apossible factor in aspirin resistance // Lancet. -1999.-Vol.353.-P.900.

351. Weiss H.J., Aledort L.M. Impaired platelet/connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion // Lancet. 1967. - Vol.II. - P.495^197.

352. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol.337.-P.688-698.

353. White C., Chaitman В., Lassar T. et al. Antiplatelet agents are effective in reducing the immediate complications of PTCA: Results of the ticlopidine mul-ticenter trial (abstract) // Circulation. 1987. - Vol.76 (suppl. 4). - P.400.

354. White H.D., Aylward P.E., Frey M.J. et al. Randomized, double-blind comparison of hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase and aspirin for acute myocardial infarction (HERO) // Circulation. 1997. - Vol.96. -P.2155-2161.

355. White H.D., Yusuf S. Issues regarding the use of heparing following streptokinase therapy // J. Thrombosis Thrombolysis. 1995. - Vol.2. - P.5-10.

356. Wright J.S., Marple C.D., Beck D.F. Report of the committee for the evaluation of anticoagulants in the tretment of coronaiy thrombosis withmyocardial infarction // Am. Heart J. 1948. - Vol.36. - P.801.

357. Yusuf S., Feng Zhao, Mehta S.R. et al. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation // N. Eng. J. Med. 2001. - Vol.345. - P.494-502.

358. Zucchi R., Limbruno U., Ronca Testoni S. et al. Effects of verapamil, gallo-pamil, ditizem and nifedipin on sarcoplasmic reticulum function in rat heart // Cardioscience. 1992, Sep. -Vol.3(3). - P. 167-172.У