Реологические свойства вновь синтезированных енаминовых производных индольного ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Колосов, Юрий Анатольевич

• Колосов, Юрий Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колосов, Юрий Анатольевич

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДОНОРОВ ОКСИДА АЗОТА (N0) В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ. 1.1 Биологическая роль N0.

1.2. N0 - нейромедиатор различных функций организма.

1.3. Химические вещества, генерирующие N0.

1.4. Роль тромбоцитов в активации клеточного гемостаза.

1.5. Лекарственные препараты генерирующие N0.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Исследование агрегации тромбоцитов.

2.2. Регистрация образования активных форм кислорода.~в 52 нейгрофилах человека.

2.3. Исследование уровня свободного кальция [Са2+]1 в 53 цитоплазме лимфоцитов человека.

2.4. Определение острой токсичности перспективного 54 лекарственного препарата.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Оценка антиагрегационной способности новых доноров N0 и 56 ацетилсалициловой кислоты in vitro.

3.2. Изучение антиагрегационной активности потенциальных 64 лекарственных средств (вещества ГРС43-89 и ГРС 33-88) при пероральном пути введения.

3.3 Влияние нового донора NO (ГРС 33-88) на образование активного кислорода

3.4. Регистрация изменения содержания уровня свободного кальция [Са2+]1 в цитоплазме лимфоцитов человека.

4.0. Определение острой токсичности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реологические свойства вновь синтезированных енаминовых производных индольного ряда»

Актуальность проблемы.

В последние полтора десятилетия в биологии произошли события, повлекшие за собой фундаментальные изменения наших представлений о функционировании самых различных биологических систем. Было обнаружено, что такое низкомолекулярное соединение, как оксид азота (N0), является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточного метаболизма. Неожиданно оказалось, что газ, молекула которого является к тому же, свободным радикалом, короткоживущим и легко подвергающимся самым разнообразным химическим трансформациям, непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая ключевое воздействие на разнообразные физиологические и патофизиологические процессы. N0 участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы (16,17,191).

Широта биологической активности N0 весьма велика. Он играет важную роль в нейротрансмиссии, регуляции иммунитета и защите организма от бактериального поражения. Не удивительно, что уже в 1992 году в журнале «Science» N0 была названа молекулой года, а в 1998 году три американских ученых - Р. Фурчгот, JL Игнарро и Ф. Мурад за вклад в выяснение роли оксида азота в функционировании живого организма были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

В тоже время N0 известен как мощный ингибитор агрегации тромбоцитов. Его эффект, благодаря торможению тромбогенеза, способствует сохранению текучести крови. Факторы, регулирующие возникновение и утилизацию NO в эндогенных условиях, обеспечивают во многом нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время в терапевтической практике, в качестве лекарственных препаратов, энзиматически генерирующих N0 используется большое количество средств: молсидомин, персидамин, клонидин, метилдофа, урапидил, озосорбид-динитрат, октадин, мебивалон, никорандил и др., многие из которых подавляют основную функцию данных форменных элементов крови (39,57).

Все выше изложенное свидетельствует о необходимости изучения новых доноров NO с целью получения высокоэффективного антиагрегационного медикаментозного препарата.

Цель работы

Исследование новых енаминовых производных индольного ряда ферментативно генерирующих NO с выявлением наиболее активного и малотоксичного препарата и последующего выхода на лекарственное средство.

Задачи исследования

1. Изучить возможность новых производных N0 угнетать индуцированную агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro и in vivo.

2. Оценить способность наиболее активного соединения изменять активность нейтрофилов доноров.

3. Исследовать влияние потенциального антиагреганта на изменение уровня свободного кальция [Са ]i в цитоплазме форменных элементов крови здорового человека.

4. Определить его острую токсичность.

Научная новизна Впервые, в экспериментах на животных (кролики) установлено, что вновь синтезированные доноры N0 способны угнетать индуцированную агрегацию тромбоцитов как в условиях in vitro, так и при пероральном введении. б

Наиболее активное, как антиагрегант, соединение концентрационно зависимым образом снижает спонтанный и индуцированный уровень активных форм кислорода (АФК) в нейтрофилах доноров.

Перспективное соединение относится к V классу безопасности, т.е. является практически нетоксичным.

Практическая значимость работы

Для терапии тромбозов и нарушения микроциркуляции предлагается для первой фазы клинических исследований эффективное и малотоксичное потенциальное лекарственное средство с антиагрегационным действием, и как следствие этого, улучшающим микроциркуляцию.

После его дальнейшего изучения по параметрам безопасности, планируется представление пакета документов по доклиническому изучению потенциального антиагрегационного средства в МЗ и СЗ РФ с целью получения разрешения на клинические исследования.

Проведенный анализ «структура-действие» изученных доноров N0 позволил дать рекомендации химикам-синтетикам, для синтеза новых либераторов N0 с заданными фармакологическими свойствами.

Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах общей химии и фармакологии в соответствующих разделах учебного плана лекций и ведения практических занятий у студентов лечебного факультета.

Основные положения, выносимые на защиту определена антиагрегационная активность новых доноров N0. выявлено антиоксидантное действие наиболее активного антиагрегационного вещества. установлена низкая острая токсичность перспективного соединения.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии МГМСУ.

Апробация работы

Основное содержание работы доложено на X Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». 2003 г., Москва; II съезде Российского Научного Общества фармакологов. 2003 г., Москва; Юбилейной конференции, посвященной 10-летию основания Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов. 2003 г., Москва; XIII Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». 2006 г., Москва; 71 итоговой Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». 2006 г., Курск; Нижегородском медицинском журнале № 8 2006. 2006 г. Нижний Новгород; 9 Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007». 2007 г. Москва.

Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, военно-экстремальной медицины. Протокол № 11 от 27.06.06 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы 2, содержащей описание материалов и методов исследования, главы 3 с изложением

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Колосов, Юрий Анатольевич

ВЫВОДЫ.

1. В результате скрининговых исследований выявлены новые доноры NO, которые концентрационно-зависимым образом подавляют агрегационную активность тромбоцитов в условиях in vitro.

2. При пероральном введении кроликам 2-диено-производное индоксила (ГРС 33-88) наиболее выражено угнетает основную функцию тромбоцитов.

3. 2-диено-производное индоксила (ГРС 33-88) как в образцах цельной крови, так и в суспензии нейтрофилов мощно снижает образование активных форм кислорода, то есть обладает антиоксидантным эффектом.

4. Потенциальный лекарственный препарат - ГРС 33-88 является практически нетоксичным веществом (V класс безопасности) и может быть предложен в качестве объекта первой фазы клинических испытаний в соответствии с требованиями МЗ и CP РФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинарских занятий студентам по теме: «Введение в фармакологию» и «Лекарственные средства, влияющие на гемостаз».

Результаты экспериментального исследования перспективного антиагрегационного препарата составляют основную часть пакета документов для представления в Министерство здравоохранения и социального развития РФ с целью разрешения на клинические испытания.

Заключение

Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Его тромботические осложнения, такие как инфаркт миокарда и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве экономически развитых стран. В России ситуация выглядит особенно неблагоприятной: на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится большинство случаев смерти - 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной летальности в 30% случаев.

Антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Одним из основных основных направлений антитромботической терапии является ингибирование функции тромбоцитов.

Возможным источником создания антиагрегационных лекарственных препаратов могут служить новые дериваты N0, ряд из которых широко используется в терапевтической практике при лечении различных заболеваний в т.ч. при сердечно-сосудистой патологии.

Исследуемые новые доноры N0 использовались в концентрациях 10" , 10"4 и 10"5М (при необходимости концентрацию последовательно уменьшали до той, при которой эффект отсутствовал). Ацетилсалициловая кислота

4 8 изучалась в концентрации от 10" до 10" М.

В первой серии опытов было установлено, что из 8 новых доноров N0 вещества ГРС 33-88 и ГРС 43-89 угнетали АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (рис.16), причем первое из них действовало в концентрации 10"3 М более выражено (на 32,2% от контроля) и не уступало по эффективности у ацетилсалициловой кислоте в использованной концентрации (10" М), которая подавляла выше указанный процесс на 31,2% от контроля (рис.16).

ГРС 33-88 ГРС 43-89 контроль О Ю-ЗМ

1 0-4М

Ю-5М

Влияние веществ ГРО 33-88 и ГРС 43-89 на ДЦФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов в условиях in vitro.

Рис.16. Влияние веществ ГРС 33-88 и ГРС 43-89 на АДФ -индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов в условиях in vitro (М ± ш).

Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем при р < 0,05.

Таким образом, для оценки специфического эффекта в условиях живого организма (при пероральном введении кроликам) были отобраны ГРС 33-88 и ГРС 43-89.

При этом пути введения высокую активность проявило вещество ГРС 33-88 в дозе 8 мг/кг, которое к первому часу наблюдения угнетало процесс агрегации тромбоцитов, индуцированного АДФ на 33,6% от контроля, эффект достигал максимума еще через 1 час после введения (52,6%). К 4 часу эксперимента эффект составлял всего 12%. У вещества ГРС 43-89 в дозе 10 мг/кг значительное угнетение процесса агрегации, индуцированного АДФ, выявилось ко второму часу опыта и составило 32,1% от контроля и достигало максимума через 4 часа (37,3%).(Рис.17). 1 ГРС 43-89 •ГРС 33-88

60 мин

120 мин 240 мин 480 мин

Рис.17. Влияние ГРС 43-89 (10 мг/кг) и ГРС 33-88 (8 мг/кг) на АДФ -индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов при пероральном введении (в % по отношению к контролю).

ГРС 33-88 и ГРС 43-89 являясь гидрофобными соединениями проникают в цитоплазматическую мембрану тромбоцитов, где, по-видимому, взаимодействуют с интегральными белками и нарушают проницаемость для ионов Са2+. В этом случае понижается [Са2+]1 в цитоплазме тромбоцитов и угнетается их способность к агрегации.

Полученные результаты свидетельствуют о наибольшей способности вещества ГРС 33-88 подавлять функциональную активность тромбоцитов, что и послужило основанием для его последующего изучения.

Мы попытались выяснить, как данное соединение влияет на образование активного кислорода нейтрофилами человека, активированное fMLP и РМА.

С учетом роли процессов перекисного окисления липидов в агрегации тромбоцитов важное значение для понимания механизмов антиагрегационного действия потенциального антиагреганта имеет исследование его анти- или прооксидантного эффекта.

Обработка образца цельной крови ГРС 33-88 (30 мкМ) сопровождалась резким снижением хемилюминисценции. Последующее добавление FMLP и РМА показало, что исследуемое вещество полностью подавляло ответы на эти стандартные агенты активации нейтрофилов. Таким образом, вещество ГРС 33-88 эффективно блокирует «дыхательный взрыв» в образцах цельной крови.

В результате изучения действия вещества ГРС 33-88 на образование гидроксил радикалов в системе in vitro в отсутствие клеток, было установлено, что добавление в раствор одного модифицированного гемоглобина не сопровождалось генерацией радикалов. Однако, обработка перекисью водорода после такого гемоглобина приводила к выраженной хемилюминисценции. Внесение в этих условиях в исследуемый раствор соединения ГРС 33-88 также полностью подавляло хемилюминесценцию, т.е. обладало антиоксидантными свойствами.

Полученные данные свидетельствуют о том, что вещество ГРС 33-88 концентрационно зависимым образом снижает спонтанный и индуцированный уровень супероксид анион радикалов.

Принимая во внимание важную роль процессов образования АФК в развитии агрегации тромбоцитов можно высказать предположение, что одним из механизмов антиагрегационного действия ГРС 33-88 может быть его ингибирующее действие на активность нейтрофилов.

К сожалению, определить степень изменения уровня [Ca"+]i в цитоплазме лимфоцитов человека не удалось, т.к. интенсивность свечения Fura-2/AM, как активатора кальциевых каналов, перекрывалось свечением вещества ГРС 33-88 после предварительной инкубации с ним данных форменных элементов крови.

Еще одним фактом, свидетельствующим о перспективности данного соединения, является высокое значение LD50 (8,9+0,75 г/кг), что по классификации токсичности веществ соответствует V классу токсичности (К.К. Сидоров, 1973 г.) и позволяет отнести его к практически нетоксичным веществам.

Суммируя все выше изложенное (с учетом проведенных экспериментов, выявивших способность доноров N0 угнетать индуцированную агрегацию тромбоцитов), можно констатировать, что вещество ГРС 33-88 (энзимообусловленная продукция N0) в условиях in vitro мощно тормозит склеиваемость кровяных пластинок и подавляет образование радикалов кислорода как в суспензиях нейтрофилов человека и в образцах цельной крови, так и образование гидроксил радикалов в системе in vitro.

Можно считать также доказанной способность нового донора NO (соединения ГРС 33-88) всасываться из ЖКТ и проявлять свою антиагрегационную активность в условиях энтерального назначения.

Хотелось бы подчеркнуть, что проведенные эксперименты убедительно свидетельствуют о перспективности поиска мощных антиагрегантов, эффективных при энтеральном назначении, среди производных данного ряда химических веществ. Одно из них, вещество (ГРС 33-88), может быть рекомендовано в качестве объекта доклинических исследований по параметрам безопасности программы Министерства Здравоохранения и Социального развития РФ и, скорее всего, после их завершения станет предметом клинических испытаний как регулятор микроциркуляции (ингибитор агрегации тромбоцитов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колосов, Юрий Анатольевич, 0 год

1. Аналог АСТН, 1о вызывает дыхательный взрыв, связанный с фагоцитами крови человека / Асташкин Е.И., Петров Е.А., Глезер М.Г. и др. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — Москва. 2001. - №3. - с. 25-29.

2. Рак и тромбоз / Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К. и др. // Москва-Обнинск. 2000. - 153 с.

3. Основы диагностики нарушений гемостаза / Баркаган З.С., Мамот А.П. // Москва. 1999.-220 с.

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. / Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия: новые данные доказательной медицины // Ж. Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №3. - с. 75-80.

5. Ванин А.Ф. / Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. - т. 63. - с. 924.

6. Викторов И.В. / Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / / Вестник РАМН. 2000. -4: 5-10.

7. Влияние небиволола на микроциркуляцию, агрегацию тромбоцитов и реологию крови у больных артериальной гипертонией / Задионченко B.C., Сандомирская А.П., Адашева Т.В. и др. // Ж. Кардиология. 2002. - №5. - с. 14-18.

8. Влияние соединения 9 на образование радикалов кислорода («дыхательный взрыв») и содержание свободного кальция Са2+. в образцах цельной крови / Муляр. А.Г., Гасанов М.Т., Карамышева Е.И. и др. // «Лекарства-Человеку», Харьков, 2002. с. 161-168.

9. Генерация оксида азота при восстановлении / Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Арзамазцев А.П. и др. // Ж. Химия гетероциклических соединений. -1999. №7.-с. 902-906.

10. Гепатопротекторный эффект эйконола при жировом гепатозе у больных гипертонической болезнью и ИБС / Панченко В.М., Исаев В.А., Быкова О.В. и др. // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 329-333.

11. Государственный реестр лекарственных средств // Москва. 2002. - 2 т.-1100 с.

12. Граник В.Г. / Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты // Москва. 2001.

13. Граник В.Г. / Основы медицинской химии // Москва. 2001. - 384 с.

14. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. / Экзогенные доноры оксида азота (Химический аспект) // Известия Академии Наук. Серия химическая. — 2002. -№8ю-с. 1268-1311.

15. Граник В.Г. / Основные принципы конструирования лекарств // Кишинев. 2000. -350 с.

16. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. / Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования // Успехи химии. 1997. - т. 66. - №8, с. 792-807.

17. Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Левина В.И. / Генерации оксида азота при восстановлении антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда // Химия гетероциклических соединений. 1998. - №12.

18. Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Арзамазцев А.П. и др. // Химия гетероциклический соединений. 1999. - №7. - с. 902

19. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. / Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Русский медицинский журнал. Кардиология. -2002. т. 10. - №1. - с. 11-15.

20. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения под редакцией М.Д. Машковского // Москва. 1997. -выпуск 2 «Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. - 390 с.

21. Карпов Ю.А. / Норваск новые данные от эффективности и безопасности // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». - Москва. - 1999. - с. 65-67.

22. Клещев А.Л. / Окись азота общий метаболит ряда азотсодержащих вазодилататоров и активаторов гуанилатциклазы. Гипотензивные свойства свободной и связанной с железом окиси азота // авт. дисс. к. м. н. — Москва. - 1986.

23. Клещев А.Л., Демидов М.Я., Седов К.Р. / Биохимические аспекты действия натрия нитропруссида // Ж. Экспериментальная и клиническая фармакология 1994. - т. 51. - №2. - с. 74-78

24. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. /Фармакология // Москва. 1999.

25. Лаптев А.О., Талибов О.Б. / Молсидомин и нитраты. Альтернатива или дополнение. // Труды I международного научного форума «Кардиология-99».-Москва.- 1999.-с. 170-171.

26. Левина В.И., Пятакова Н.В., Бусыгина О.Г. и др. / Химия гетероциклический соединений. 2000.- №10- с. 84-86.

27. Маянский Д.Н. / Хроническое воспаление. Москва. - 1991. - с. 10-30.

28. Маколкин В.И. / Проблема цитопротекции у больных ИБС // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 86-89.

29. Машковский М.Д. / «Лекарственные средства» // Харьков. 2001. - 14 издание. - 1110 с.

30. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Биохимия. - 2000. - т.65. -вып. 4.-с. 485.

31. Мирошниченко В.П., Бусыгина О.Г., Северина И.С. / Вопросы медицинской химии. 1989. - №4. - с. 60-66.

32. Муляр А.Г. / Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов // диссертация на соискание степени доктора медицинских наук, Москва, 1995, — с.220

33. Оганов Р.Г. / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний во врачебной практике // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 33-38.

34. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / Проскуряков С.Я., Бикетов С.И., Иванников А.И. и др. // Иммунология. -2000ю-№1.-с. 9-20.

35. Перспективы поиска новых антиагрегантов среди производных 1,2,4-триазола / Муляр А.Г., Крылов Ю.Ф., Титов И.А. и др. // сборник «Лекарства человеку». Вильнюс. - 1998. - с. 3.

36. Поиск доноров N0. Оксимы хинонукледонов-З / Койков Л.Н., Алексеева Н.В., Григорьев Н.Б. и др. // Ж. Химия гетероциклических соединений. 2001. - №5. - с. 26-32.

37. Поиск и создание перспективных антикоагулянтов, антиагрегантов и местных гемостатиков / Муляр А.Г. Крылов Ю.Ф., Мутин И.Н. и др. // сборник «Лекарства человеку». Москва. - 1998. - с. 6.

38. Померанцев В.П. / Возможности лекарственной терапии ишемической болезни // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». -Москва. 1999.-с. 158-162.

39. Производные 1,2-диазетин-1,2-диоксида новый класс генераторов оксида, обладающих сосудорасширяющей активностью / Шварц Г.Я., Григорьев Н.Б., Северина И.С. и др. // Хим.-Фарм. Журнал. - 1994. -№4. - с. 38-42.

40. Прохорович Е.А., Шаев В.А. / Лечебно-профилактическое действие эйконола при ИБС и стенокардии // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 312-322.

41. Пятакова Н.В., Григорьев Н.Б., Северина И.С. / Роль растворимой гуанилатциклазы в реактивации холинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями // Биохимия. 1999. - т. 64. - №1.

42. PJIC «Энциклопедия лекарств» под редакцией Ю.Ф. Крылова // Москва.-2001.-Выпуск 8.- 1505 с.

43. Роль оксида азота в механизме ишемической адаптации головного мозга / Власов Т.Д., Коржевский Д.Э., Гирина М.Б. и др. // Ж. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2001. - №1. - с. 66-72.

44. Роль оксида азота в механизме эндотелий-протективного эффекта ишемической адаптации головного мозга / Власов Т.Д., Коржевский Д.З., Гирина М.Б. и др. // Ж. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2002. -№1.-с. 66-71.

45. Сернов JI.H., Гацуда В.В. / Элементы экспериментальной фармакологии // Москва. 2000. - 352 с.

46. Синтез и биологическая активность диендиаминкетонов индолинона-3 и пиролин-2-она-4 / Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Алексеева JIM. и др. // Хим.- Фарм. журнал. 1995. - т. 29. - №9. - с. 22-39

47. Скрининг новых производных оксида азота по влиянию на агрегацию тромбоцитов / Дунаева О.В., Муляр А.Г., Гасанов М.Т. и др. // «Лекарства-Человеку», Харьков, 2002. с. 161-168.

48. Сравнительное изучение действия семакса на Са2+-ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60 / Асташкин Е.И.,Беспалова Ю.Б., Смирнов О.Н. // Вопросы биологической и фармацевтической химии. -Москва. 2000. - №4. - с. 50-54.

49. Сухова Т.В. / Особенности свободнорадикалыюго окисления, антиоксидантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом // дисс. на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. - 2000. - 155 с.

50. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. // Москва. -2001. -943 с.

51. Шевченко Ю.Л. / Большая российская энциклопедия лекарственных средств // Москва. 2002. - 2 т. - 1175 с.

52. Эффекты хронического введения моксонидина у гипертензивных крыс SHR-SP / Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н. и др. // Ж. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63. - №5. - с. 21-23.

53. A neuronal isoform of nitric oxide synthase expressed in pancreatic (3-cells controls insulin secretion / A.D. Lajoix, H. Reggio, T. Chardes at al. // Diabetes. June 1. 2001; 50(6): 1311 1323.

54. Adventitial expression of recombinant eNOS gene restores NO production in arteries without endothelium / M. Tsutsui, A. F. Y. Chen, T. O'Brien at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. August 1. 1998; 18(8): 1231 1241

55. Arginine intake and risk of coronary heart disease mortality in elderly men / C. M. Oomen, M. J. van Erk, E. J. M. Feskens at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. September 1. 2000; 20(9): 2134 2139.

56. Ascorbic acid enhances endothelial nitric oxide synthase activity by increasing intracellular tetrahydrobiopterin / A. Huang, J. A. Vita, R. C. Venema at al. // J. Biol. Chem. June 2. 2000; 275(23): 17399 17406.

57. Bi and Bj bradykinin receptors on adventitial fibroblasts of cerebral arteries are coupled to recombinant eNOS / M. Tsutsui, H. Onoue, Y. Iida at al. // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. February 1. 2000; 278(2): 367H 372.

58. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature, 1962, pp. 927-929.

59. Born G.V.R., Cross M. J. Aggregation of blood platelets // J. Physiol., 1963, 168(1), pp. 178-195.

60. Bruckdorfer KR. Antioxidants, lipoprotein oxidation and arterial function //Lipids. 1996. Mar-31 Suppl: 83-5.

61. Castillo J., Rama R., Davalos A. Nitric oxide-related brain damage in acute ischemic stroke // Stroke. 2000. 31(4):852-857.

62. Catalytic Consumption of Nitric Oxide by Prostaglandin H Synthase-1 Regulates Platelet Function / O'Donnell V. B„ Coles B., Lewis M. J. at al. // J. Biol. Chem. 2000. 275: 38239-38244.

63. Cell signaling by reactive nitrogen and oxygen species in atherosclerosis / Patel R.P., Moelleing D., Murphy-Ullrich J. at al. // Free Rad. Biol. Med. 2000 v. 28, p. 1780-1794.9 4*

64. Characterization of receptor-mediated and store-regulated Ca~ influx in human neutrophils // Biochem. J. 1994. - Vol. 297. - p. 595-601.

65. Chen L.Y. and J.L. Mehta Variable effects of L-arginine analogs on L-arginine-nitric oxide pathway in human neutrophils and platelets may relate to different nitric oxide synthase isoforms // J. Pharm. Exp. Ther. 1996. 276: 253257.

66. Circadian variation in coronary tone in patients with stable angina: protective role of the endothelium / Tamimi, M. Mansour, C. J. Pepine at al. // Circulation. December 1. 1995; 92(11): 3201 3205.

67. Condliffe A.M., Kitchen E., Chilvers E. R. Neutrophils priming: pathophysioljgical consequences and underlying mechanisms // Clin. Sci. 1998. -Vol. 94.-p. 461-471.

68. Contrasting effects of thiol-modulating agents on endothelial NO bioactivity / A. Huang, H. Xiao, J. M. Samii at al. // J. Physiol. Cell Physiol. August 1. 2001; 281(2): C719 725.

69. Contribution of nitric oxide to metabolic coronary vasodilation in the human heart / A. A. Quyyumi, N. Dakak, N. P. Andrews at al. // Circulation. August 1. 1995; 92(3): 320 326.

70. Coronary vascular nitric oxide activity in hypertension and hypercholesterolemia: comparison of acetylcholine and substance P / Quyyumi, D. Mulcahy, N. P. Andrews at al. // Circulation. January 7. 1997; 95(1): 104- 110.

71. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII Gene / J. E. Freedman, R. Sauter, E. M. Battinelli at al. // Circ. Res. June 25. 1999; 84(12): 1416- 1421.

72. Direct electrochemical measurement of nitric oxide released from human platelets / Malinski T., M.W. Radomski, Z. Taha at al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. 194: 960-965.

73. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans // Review Cardiovasc. Res.- 1999. 43: 572-9.

74. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonists: a role for nitric oxide Dhein S., Salameh A., Bercels R. at al. // 1999. 58 (3). p. 397-404.

75. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation / R. S. Barua, J. A. Ambrose, L.~ J. Eales-Reynolds at al. // Circulation, October 16, 2001; 104(16): 1905 1910.

76. E.J. Langford, R.J. Wainwright and J.F. Martin Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. January 1. 1996; 16(1): 51 55.

77. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans / Simon D.I., J.S. Stamler, E. Loh at al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. 26: 339-342.

78. Effects of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins / Michelson A.D., S.E. Benoit, M.I. Furman at al. // Am. J. Physiol. 1996. 270: H1640-H1648.

79. Effects of L- and D-arginine on the basal tone of human diseased coronary arteries and their responses to substance P / D Tousoulis, C Tentolouris, T Crake at al. // Heart. May 1. 1999; 81 (5): 505 511.

80. Effects of L-Arginine supplementation on endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms / IC. Egashira, Y. Hirooka, T. Kuga at al. // Circulation. July 15. 1996; 94(2): 130 -134.

81. Endogenous and exogenous nitric oxide protect against intracoronary thrombosis and reocclusion after thrombolysis / S.K. Yao, S. Akhtar, T. Scott-Burden at al. // Circulation. August 15. 1995; 92(4): 1005 -1010.

82. Endogenous nitric oxide protects against platelet aggregations and cyclic flow variations in stenosis and endothelium injured arteries / Yao S.K., J.C. Ober, A. Krishnaswami at al. // Circulation. 1992. 86: 1302-1309.

83. Endogenous nitric oxide protects against thromboembolism in venules but not in arterioles / M. A. W. Broeders, G.-J. Tangelder, D. W. Slaaf at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. January 1 1998; 18(1): 139 145.

84. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J. P. Cooke at al. // Circulation. March 9. 1999; 99(9): 1141 1146.

85. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and crotid atheroma / H. S. Markus, Y. Ruigrok, N. Ali at al. // Stroke. September 1. 1998; 29(9): 1908 1911.

86. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. Ishigami, K. Tamura at al. // Hypertension. September 1. 1998; 32(3): 521 526.

87. Enhanced monocyte tissue factor response after experimental balloon angioplasty in hypercholesterolemic rabbit: inhibition with dietary L-arginine / D. Corseaux, T. Le Tourneau, I. Six at al. // Circulation. October 27. 1998; 98(17): 1776 1782.

88. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact erythrocytes. A new approach to platelet activation and recruitment / Santos M.T., J. Valles, A.J. Marcus at al. // J. Clin. Invest. 1999. 87: 571-580.

89. Estrogen enhances basal nitric oxide release in the forearm vasculature in perimenopausal women / K. Sudhir, G. L. Jennings, J. W. Funder at al. // Hypertension. September 1. 1996; 28(3): 330 334.

90. Expression of inducible nitric oxide synthase inhibits platelet adhesion and restores blood flow in the injured artery / Z.-q. Yan, T. Yokota, W. Zhang at al. // Circ. Res. July 1. 1996; 79(1): 38 44.

91. Feelish M., Schoonofinger K., Noask E. Thiol mediated generator of tromsolermal penetration ensancers // Int. J. Pharm. 1998. vol. 167. №112. p. 165-175.

92. Flow stimulates endothelial cells to release a nitrovasodilator that is potentiated by reduced thiol / Cooke J.P., J. Stamler, N. Andon at al. // Am. J. Physiol. 1990. 259: H804-II812.

93. Gibbons GN. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target // Am. J. Cardiol. 1997. 79: 3-8.

94. H.B. Peng, M. Spiecker and J. K. Liao Inducible nitric oxide: An autoregulatory feedback inhibitor of vascular inflammation // J. Immunol. August 15. 1998; 161(4): 1970- 1976.

95. Hemostatic function of aspirin-treated platelets vulnerable to cardiopulmonary bypassAltered shear-induced pathway / N. Tabuchi, R. C. G. Gallandat Huet, A. Sturk at al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. September 1. 1995; 110(3): 813-818.

96. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with coronary artery disease / Freedman J.E., B. Hankin, C. Alpert at al. // Circulation. 1996. 94:1-402.

97. Impaired platelet production of nitric oxide predicts presence of acute coronary syndromes / J. E. Freedman, B. Ting, B. Hankin at al. // Circulation. October 13. 1998; 98(15): 1481 1486.

98. Impaired Platelet Production of Nitric Oxide Predicts Presence of Acute Coronary Syndromes / Freedman, J. E., Ting, B., Hankin, B. at al. // Circulation. 1998. 98: 1481-1486

99. In vivo gene transfer of nitric oxide synthase enhances vasomotor function in carotid arteries from normal and cholesterol-fed rabbits / K. M. Channon, H. Qian, V. Neplioueva at al. // Circulation. November 3. 1998; 98(18): 1905 -1911.

100. Inhaled nitric oxide increases coronary artery patency after thrombolysis / C. Adrie, K. D. Bloch, P. R. Moreno at al. // Circulation. October 15. 1996; 94(8): 1919 1926.

101. Inhaled nitric oxide increases coronary artery patency after thrombolysis / C. Adrie, K. D. Bloch, P. R. Moreno at al. // Circulation. October 15. 1996; 94(8): 1919 1926.

102. Inhibition of endothelial cell activation by nitric oxide donors A. Zampolli, G. Basta, G. Lazzerini at al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. November 1. 2000; 295(2): 818 823.

103. Inhibition of major histocompatibility complex class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants / M. Grimm, M. Spiecker, R. De Caterina at al. // J. Biol. Chem. July 19. 2002; 277(29): 26460 26467.

104. Inhibition of nitric oxide biosynthesis promotes P-selectin expression in platelets: role of protein kinase C / T. Murohara, S. J. Parkinson, S. A. Waldman at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. November 1. 1995; 15(11): 2068 -2075.

105. Inhibition of nitric oxide synthase attenuates peroxynitrite generation, but augments neutrophil accumulation in hepatic ischemia-reperfusion in rats / J P.1.u, K. Yin, R. Nagele at al. //. Pharmacol. Exp. Ther. March 1. 1998; 284(3): 1139- 1146.

106. Ischemic tolerance in skeletal muscle: role of nitric oxide / S. Pudupakkam, K. A. Harris, W. G. Jamieson at al. // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. July 1. 1998; 275(1): 94H 99.

107. J. P. Cooke, V. J. Dzau Nitric oxide syntase: role in the genesis of vascular Disease annu // Rev. Med. January 1. 1997; 48(1): 489 509.

108. J.L. Balligand and P. J. Cannon Nitric oxide synthases and cardiac muscle: autocrine and paracrine influences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. October 1, 1997; 17(10): 1846 1858.

109. K. G. Lamping and F. M. Faraci Role of sex differences and effects of endothelial NO synthase deficiency in responses of carotid arteries to serotonin Arterioscler // Thromb. Vase. Biol. April 1. 2001; 21(4): 523 528.

110. L. Chen, M. N. Salafranca and J. L. Mehta Cyclooxygenase inhibition decreases nitric oxide synthase activity in human platelets // J. Physiol. Fleart Circ. Physiol. October 1. 1997; 273(4): 1854H 1859.

111. L-arginine administration during reperfusion improves pulmonary function / Y. Shiraishi, J. R. Lee, H. Laks at al. // Ann. Thorac. Surg. December 1. 1996; 62(6): 1580 1586.

112. L-arginine and S-nitrosoglutathione reduce embolization in humans / Z. Kaposzta, P. A. Baskerville, D. Madge at al. // Circulation. May 15. 2001; 103(19): 2371 -2375.

113. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. 2000. v. 190. p. 244-254.

114. Localization and changes in NADPH-diaphorase reactivity and nitric oxide synthase immunoreactivity in rat pulp following tooth preparation / Law A.S., baumgardner K.R., Meller S.T. et al. // J. dent. Res. 1999. - Vol. 78. - № lO.-p. 1585-1595.

115. Local L-arginine delivery after balloon angioplasty reduces monocyte binding and induces apoptosis / J. Niebauer, S. P. Schwarzacher, M. Hayase at al. // Circulation. October 26. 1999; 100(17): 1830 1835.

116. Long-term smoking impairs platelet-derived nitric oxide release K. Ichilci, H. Ikeda, N. Haramalci at al. // Circulation. December 15. 1996; 94(12): 3109 -3114.

117. Loscalzo J. An experiment of nature: genetic L-arginine deficiency and NO insufficiency// J. Clin. Invest. 2001. 108: 663-664.

118. Loscalzo J. Nitric Oxide Insufficiency, Platelet Activation, and Arterial Thrombosis // Circulation Research/ 2001. 88: 756-762.

119. M. Lefer Nitric oxide: nature's naturally occurring leukocyte inhibitor //Circulation. February 4. 1997; 95(3): 553 554.

120. M. Tajima and H. Sakagami Tetrahydrobiopterin impairs the action of endothelial nitric oxide via superoxide derived from platelets // Br. J. Pharmacol. November 5. 2000; 131(5): 958 964.

121. M. W. Vaughn, L. Kuo and J. C. Liao Effective diffusion distance of nitric oxide in the microcirculation // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. May 1. 1998; 274(5): 1705H- 1714.

122. Mechanisms of increased vasculars superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / J. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi at al. // Circulation, April 9, 2002; 105(14): 1656 1662.

123. Megakaryocytes from patients with coronary atherosclerosis express the inducible nitric oxide synthase A. de Belder, M. Radomski, V. Hancock at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. May 1. 1995; 15(5): 637 641.

124. Mevastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, reduces stroke damage and upregulates endothelial nitric oxide synthase in mice editorial comment / S. Amin-Hanjani, N. E. Stagliano, M. Yamada at al. // Stroke. April 1. 2001; 32(4): 980 986.

125. Molecular and kinetic characterization and cell type location of inducible nitric oxide synthase in fish / J. B. Barroso, A. Carreras, F. J. Esteban at al. // J. Physiol Regulatory Integrative Comp. Physiol. August 1. 2000; 279(2): 650R -656.

126. Monsada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacology Rev. 1991. 43; 109-42.

127. Murad F. Neurotransmitssions // 1994. v. X, №2.- p.l.

128. Muscara M.N., Wallase J.L. Nitric oxide. Therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors // Am. J. Physiol. 1999. v. 276. p. G1313-G1316.

129. NAD(P)H oxidase-dependent platelet superoxide anion release increases platelet recruitment / Krotz F., Sohn H. Y., Gloe T. at al. // Blood/ 2002. 100: 917-924.

130. Nitric oxide activity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina / K. Kugiyama, H. Yasue, K. Okumura at al. // Circulation. August 1. 1996; 94(3): 266 272.

131. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / Graaf J.C., J.D. Banga, S. Moncada at al. // Circulation. 1992. 85: 2284-2290.

132. Nitric oxide inhalation inhibits platelet aggregation and platelet-mediated pulmonary thrombosis in rats / Z. Nong, M. Hoylaerts, N. Van Pelt at al. // Circ. Res. November 19. 1997; 81(5): 865 869.

133. Nitric Oxide Inhibits Thrombin Receptor-activating Peptide-induced Phosphoinositide 3-Kinase Activity in Human Platelets / Pigazzi A., Heydrick S., FolliF. at al.//J. Biol. Chem. 1999.274: 14368-14375.

134. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / E. Freedman, J. Loscalzo, M. R. Barnard at al. // J. Clin. Invest. July 15/ 1997; 100(2): 350 356.

135. Nitric oxide synthase inhibition and platelet function / Bodzenta-Lukaszyke A., A. Gabryelewicz, A. Lukaszyk at al. // Thromb. Res. 1994. 75: 667-672.

136. Nitrosocaptopril. Molecular Characterization and effects on the vasculature and on platelets / Lescalzo J., Smith D., Fndon N. at al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. vol 249. №3. p. 726-729.

137. N-Nitropyrazoles, a new source of nitrogene monoxide / Grigoriev N.D., Levina V.I., Shevelev S.A. et al.// Mendeleev Comm. 1996. №1. p. 11-12.

138. NO modulates monocyte chemotactic protein-1 expression in endothelial cells under cyclic strain / B.S. Wung, J.J. Cheng, S.-K. Shyue at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. December 1. 2001; 21(12): 1941 1947.

139. On the protective mechanisms of nitric oxide in acute pancreatitis / J Werner, C. F. Castillo, J A Rivera at al. // Gut. September 1. 1998; 43(3): 401 -407.

140. Oral L-Arginine in patients with coronary artery disease on medical management / A. Blum, L. Hathaway, R. Mincemoyer at al. // Circulation. May 9. 2000; 101(18): 2160 2164.

141. Oral L-arginine inhibits platelet aggregation but does not enhance endothelium-dependent dilation in healthy young men / Adams M.R., C.J. Forsyth, W. Jessup at al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. 26: 1054-1061.

142. Pathogenic role of oxidative stress in vascular angiotensin-converting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / M. Usui, K. Egashira, S. Kitamoto at al. // Hypertension. October 1. 1999; 34(4): 546 551.

143. Physical activity prevents age-related impairment in Nitric Oxide availability in elderly athletes / S. Taddei, F. Galetta, A. Virdis at al. // Circulation. June 27. 2000; 101(25): 2896 2901.

144. Platelet-derived nitric oxide and coronary risk factors / H. Ikeda, Y. Takajo, T. Murohara at al. // Hypertension. April 1. 2000; 35(4): 904 907.

145. Practical nitric oxide measurement employing a nitric oxide-selective electrode. / Ichimori K., H. Ishida, M. Fukahori at al. // Rev. Sci. Instrum. 1994. 65: 1-5.

146. Protective effect of S-nitrosylated oci-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury / N. Ikebe, T. Akaike, Y. Miyamoto at al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. December 1. 2000; 295(3): 904 911.

147. R. Cereda Drugs future. 1997. - v. 22. - №3, 242.

148. R. H Boger and S. M Bode-Boger The clinical pharmacology of L-arginine / Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. January 1. 2001; 41(1): 79 99.

149. Radomski M.W., R.M.J. Palmer, and S. Moncada. An L-arginine nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. 87: 5193-5197.

150. Rang N.P., Dale. M.M., Ritter J.M Nitric oxide // Pharmacology. 1999. p. 188-197.

151. Regression or progression: dependency on vascular nitric oxide / R. C. Candipan, B.-Y. Wang, R. Buitrago at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. January 1. 1996; 16(1): 44 50.

152. Role of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cell migration / T. Murohara, B. Witzenbichler, I. Spyridopoulos at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. May 1. 1999; 19(5): 1156 1161.

153. Role of Nitric Oxide in Experimental Obliterative Bronchiolitis (Chronic Rejection) in the Rat E. A. Kallio, P. K. Koskinen, E. Aavik at al. // J. Clin. Invest. December 15. 1997; 100(12): 2984 2994.

154. Role of transforming growth factor (3-1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis / M. Koyanagi, K. Egashira, M. Kubo-Inoue at al. // Hypertension. January 1. 2000; 35(1): 86 90.

155. Rovira-J. Nitric oxide // Rev. Esp Fnestesiol. Reanim. 1995 Jan. 42 (1): 15-23. S. Moncada, A. Higgs, and R Furchgott International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research // Pharmacol. Rev., June 1, 1997; 49(2): 137 - 142.

156. S. S. Segal, S. E. Brett and W. C. Sessa Codistribution of NOS and caveolin throughout peripheral vasculature and skeletal muscle of hamsters // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. September 1. 1999; 277(3): 1167H- 1177.

157. Sase K. and T. Michel Expression of constitutive endothelial nitric oxide synthase in human blood platelets // Life Sci. 1995. 57: 2049-2055.

158. Select Flavonoids and Whole Juice From Purple Grapes Inhibit Platelet Function and Enhance Nitric Oxide Release / Freedman J. E., Parker. C., Li L. at al. // Circulation. 2001. 103: 2792-2798.

159. Shultz P.J. and L. Raij Endogenously synthesized nitric oxide prevents endotoxin-induced glomerular thrombosis// J. Clin. Invest. 1992. 90: 1718-1725.

160. Simvastatin restores endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction / K. Bates, C. E. Ruggeroli, S. Goldman at al. // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. August 1. 2002; 283(2): H768 775.

161. Substituted N-Phenylisothioureas: Potent Inhibitors of Human Nitric Oxide Synthase with Neuronal Isoform Selecyivity / Shearer B.C., Lee C., Oplinger J.A. et al. // J. Med. Chem. 1997. vol 40. №12. p. 1901-1905.

162. Supplement of nitric oxide attenuates neutrophil-mediated reperfusion injury / H. Fukuda, Y. Sawa, K. Kadoba at al. // Circulation. November 1 1995; 92(9): 413-416.

163. T. F. Luscher and G. Noll Is It All in the genes. ? : Nitric oxide synthase and coronary vasospasm // Circulation. June 8. 1999; 99(22): 2855 2857.

164. G. Tatoyan and C. Giulivi Purification and characterization of a nitric oxide synthase from rat liver mitochondria // J. Biol. Chem. May 1. 1998; 273(18): 11044- 11048.

165. The protective role of nitric oxide in the brain ischemia / Dobrucki L.W., Kalinowski L., Uracz W. at al. // J. Physiol. Pharmacol. 2000. 51 (4 pt 1): 695703.

166. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women / V. Guetta, A. A. Quyyumi, A. Prasad at al. // Circulation. November 4. 1997; 96(9): 2795 2801.

167. Torgard KE, Ahlner J. Mehanisms of action of nitrates // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1994. Oct. 8 (5):701-17.

168. Tscrudi MR, Luscher TF. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system//Herz. 1996 Jun. 21 Suppl 1:50-60.

169. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. La Fata, J. Plutzky at al. // Circulation. March 31. 1998; 97(12): 1129 1135.

170. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur. Heart J. 1997. 18: E19-E29.

171. Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are reversed by L-arginine: evidence for reduced availability of Nntric oxide during Hyperglycemia

172. D. Giugliano, R. Marfella, L. Coppola at al. 11 Circulation. April 1. 1997; 95(7): 1783 1790.

173. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase: association with endothelial dysfunction and clinical risk factors / T. J. Guzik, N. E. J. West, E. Black at al. // Circ. Res. May 12. 2000; 86(9): 85e 90.

174. Warner T.D. Influence of endothelial mediators on the vascular smooth muscle and curculating platelets and blood cells // Int. Angiol. 1996. Jun; 15(2):93-9.

175. Y. Ding and N. D. Vaziri. Calcium channel blockade enhances nitric oxide synthase expression by cultured endothelial cells // Hypertension. October 1. 1998; 32(4): 718 723.

176. Y. Yang and J. Loscalzo. Regulation of tissue factor expression in human microvascular endothelial cells by nitric oxide // Circulation. May 9. 2000; 101(18): 2144-2148.

177. Zhou Q., G.R. Hellermann and L.P. Solomonson. Nitric oxide release from resting human platelets // Thromb. Res. 1995. 77: 87-96.

178. B2-Adrenoceptors Activate Nitric Oxide Synthase in Human Platelets / Queen L. R., Xu B., Horinouchi K. at al. // Circulation Research. 2000. 87: 3944.