Поиск новых антиагрегационных средств - производных бензимидазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, Авфукова, Юлия Сергеевна

• Авфукова, Юлия Сергеевна
• 2005

Оглавление диссертации Авфукова, Юлия Сергеевна

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ДОНОРЫ ОКСИДА АЗОТА (N0) - ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В

МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ.

1.1 Биологический синтез N0.

1.2. Роль N0 как нейромедиатора, в регуляции различных функций организма.

1.3. Пути изучения химических веществ, генерирующих NO.

1.3.1. Гуанидины и родственные соединения.

1.3.2. Нитро-, нитрозопроизводные.

1.3.3. Оксимы.

1.3.4. Нитрозотиолы.

1.3.5. Комплексы N0 с нуклеофилами (ноноаты).

1.3.6. Производные гетероциклов.

1:3.7. Фуроксаны.

1.4. Лекарственные препараты - доноры N0.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Исследование агрегации тромбоцитов.

2.2. Определение протромбинового времени.

2.3. Оценка частичного активированного тромбопластинового времени.

2.4. Регистрация образования активных форм кислорода нейтрофилами человека.

2.5. Изучение уровня свободного кальция [Са ]i в цитоплазме лимфоцитов человека.

2.6. Определение острой токсичности перспективного лекарственного препарата.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование антиагрегационной способности новых доноров N0, натрия нитропруссида и ацетилсалициловой кислоты in vitro.

3.1Л. Модель АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

3.1.2. Модель коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.

3.2. Изучение антиагрегационной активности потенциальных лекарственных средств (вещества 3 и 9) в условиях in vivo.

3.2.1. Внутривенное введение.

3.2.2. Пероральное введение.

3.3. Влияние вещества 9 на плазменный гемостаз.

3.4. Оценка способности вещества 9 влиять на образование нейтрофилами человека активных форм кислорода.

3.5. Регистрация изменение содержания уровня свободного кальция [Са ]i в цитоплазме лимфоцитов человека.

3.6. Определение острой токсичности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск новых антиагрегационных средств - производных бензимидазола»

Актуальность проблемы. Эндотелиальный релаксирующий фактор или оксид азота (N0) стимулирует дыхательную мускулатуру и вызывает расширение сосудов. Он образует S-нитрозотиолы, активирующие растворимую цитозолъную гуанилатциклазу, катализирующую синтез циклического 5-гуанозинмонофосфата (цГМФ). Последний снижает содержание свободного кальция: - одного из основных участников многоступенчатого процесса гемостаза. Это приводит к угнетению агрегации тромбоцитов и изменению скорости других стадий гемокоагуляции, сопряженных с содержанием данного иона в плазме и клетках крови (30).

В настоящее время в качестве медикаментозных средств при лечении тромбозов, инфаркта миокарда, нарушений микроциркуляции и др. в клинической практике используется ограниченный круг лекарственных препаратов, наиболее значимыми из которых являются ацетилсалициловая кислота (аспирин), пентоксифиллин (трентал), тиклопидин (тиклид), клопидогрель (плавике), гепарин, антикоагулянты непрямого типа действия и фибринолитики (39, 57,, 68), применение которых может сопровождаться развитием целого ряда побочных эффектов.

Оксид азота вызывает различные биологические эффекты: расслабляет гладкие мышцы > сосудов, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта; снижает адгезию и агрегацию нейтрофилов и тромбоцитов, повышает проницаемость сосудов, способствуя отеку тканей; обеспечивает репродуктивную функцию у мужчин (в качестве нейромедиатора периферической нервной системы); вызывает отторжение трансплантированных органов; усиливает токсическое действие макрофагов в отношении опухолевых клеток, бактерий, грибков, простейших, т.е. повышает функции неспецифической защиты; улучшает вентиляционно-перфузионное соотношение и оксигенацию и др.

В связи с выше изложенным, важное значение для фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистый системы приобретает создание новых высокоактивных и малотоксичных лекарств, способствующих образованию оксида азота и, в силу этого, подавляющих активность клеточного (тромбоцитарного) и, вероятно, плазменного звена гемостаза.

Целью проведенного исследования явился скрининг новых доноров оксида азота (N0) с последующим выбором наиболее активного и малотоксичного потенциального противотромботического лекарственного препарата.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Сопоставить влияние новых доноров N0 на индуцированную агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего изучения.

2. Исследовать антиагрегационный эффект перспективных медикаментозных средств в условиях in vivo.

3. Выявить возможность отобранной субстанции влиять на свертываемость крови в условиях in vivo.

4. Оценить способность потенциального лекарственного препарата изменять уровень свободного кальция [Ca2+]i в цитоплазме форменных элементов крови.

5. Изучить влияние наиболее эффективного антиагрегационного соединения на способность нейтрофилов образовывать активные формы кислорода («дыхательный взрыв»),

6. Определить его острую токсичность (LD50).

Научная новизна. Впервые, в экспериментах (с донорской кровью и на кроликах) доказано, что новые доноры N0 могут угнетать индуцированную агрегацию тромбоцитов как в условиях in vitro, так и при внутривенном и пероральном введениях (in vivo), но не влияют свертываемость крови. Ранее возможность данной группы соединений по влиянию на клеточный и плазменный гемостаз не изучалась. Показано, что наиболее перспективная- субстанция (вещество 9) усиливает "дыхательный взрыв" нейтрофилов (способность последних образовывать активные формы кислорода), сниженный вследствие патологических состояний (гистеоцитоз, гипертоническая болезнь П степени). Установлено, что низкие показатели токсичности (LD50 = 8900 мг/кг) вещества 9 позволяют отнести его к V классу практически нетоксичных соединений (Сидоров К.К., 1973 г.).

Практическая значимость работы. Для терапии сердечнососудистых заболеваний предлагается потенциальное малотоксичное вещество, обладающее антиагрегационным действием, и как следствие этого, улучшающее микроциркуляцию.

Полученные данные по изучению вещества 9 являются основной частью пакета документов, предназначенных для представления в МЗ РФ с целью получения разрешения на первую фазу клинических испытаний в качестве противотромботического лекарственного препарата.

Кроме того, успешное решение данной задачи позволит химикам-синтетикам продолжить дальнейший синтез новых химических веществ из группы новых доноров N0 с заданными свойствами. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Влияние вновь синтезированных доноров N0 на индуцированную агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro.

2. Отбор наиболее перспективных веществ, эффективно угнетающих функцию тромбоцитов в условиях живого организма (кролика).

3. Изучение способности потенциального антиагреганта уменьшать уровень [Са ]i и повышать сниженную активность нейтрофилов человека.

4. Определение острой токсичности соединения, предлагаемого для клинических испытаний.

Апробация работы.

Работа выполнена в соответствии с НИР МГМСУ (№ Государственной регистрации 01200100390). Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и внутренних болезней, внутренних болезней №5, военно-экстремальной медицины, Протокол №2 от 08.09.03 г.

Публикации и доклады.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Основное содержание работы доложено на научно практической конференции «Лекарства — Человеку», 2002 г., г. Харьков; VII Национальной конференции «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза», 2002 г., г. Москва; 60-й юбилейной открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВМА "Медицина в начале нового века: достижения и перспективы», 2002 г., г. Волгоград; X российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2003 г., г. Москва; 2-м съезде Российского Научного Общества фармакологов, 2003 г., г. Москва; XXV Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, 2003 г., Г. Москва.

Объем работы. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 37 рисунков и 23 таблицы и. состоит-из введения, трех глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований), заключения, выводов, списка литературы. Библиография включает 228 источников литературы, в том числе 73 отечественных и 155 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Авфукова, Юлия Сергеевна

выводы.

1. В условиях in vitro антиагрегациониая активность ряда вновь синтезированных доноров оксида азота не уступает таковой ацетилсалициловой кислоты.

2. Потенциальные антиагреганты - диендиамин индольного ряда, замещенный по положению 1 индольного фрагмента, (вещество 3) и диендиамин индольного ряда, не замещенный по положению 1 индольного фрагмента, (вещество 9) после внутривенного введения кроликам значительно подавляют индуцированную функциональную активность тромбоцитов. Эффект равен аналогичному у ниропруссида натрия, но превышает его по длительности.

3. При пероральном введении животным вещества 3 и 9 угнетают действие АДФ на тромбоциты.

4. Вещество 9 (в большей степени, чем вещество 3) нивелирует действие арахидоновой кислоты на активность тромбоцитов.

5. Перспективный антиагрегант на короткий срок усиливает сниженную способность нейтрофилов человека вырабатывать активные формы кислорода.

6. Потенциальный лекарственный препарат (вещество 9) относится к V классу практически не токсичных соединений.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты влияния новых доноров оксида азота на агрегацию тромбоцитов используются в учебном процессе на кафедре фармакологии МГМСУ при чтении лекций и ведении практических занятий по теме "Средства, влияющие на гемостаз".

Результаты доклинического исследования потенциального антиагреганта являются основной частью документации, необходимой для представления в Министерство здравоохранения РФ с целью получения разрешения на проведение первой фазы клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

N0 известен как мощный ингибитор агрегации тромбоцитов. Его образование способствует сохранению текучести крови, благодаря торможению тромбогенеза. Факторы, регулирующие возникновение и утилизацию N0 в эндогенных условиях, обеспечивают во многом нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы.

В связи с выше изложенным, важное значение для современной фармакологии приобретает поиск веществ, способствующих появлению N0 как агента, угнетающего спонтанную и индуцированную способность кровяных пластинок к склеиванию. Особенностью действия этих веществ является ферментативное освобождение N0, чем они, в принципе, отличаются от известного и широко применяемого в медицинской практике нитропруссида натрия.

В первой серии опытов было установлено, что из 9 новых доноров NO (1 соединение не растворялось в НгО, ДМСО и ТВИН-80) вещества 3 и 9 угнетали АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, причем первое из изученных веществ действовало более выражено (на 30% от контроля) и не уступало по эффективности ацетилсалициловой кислоте в наиболее п активной использованной концентрации 10" (рис. 34).

Применение коллагена, как еще одного индуктора агрегации тромбоцитов, в аналогичной постановке опытов, не вызывало подавление функции тромбоцитов.

Для окончательного вывода о способности изучаемых соединений угнетать агрегацию тромбоцитов были проведены опыты, в условиях живого организма при их внутривенном и пероральном введениях.

Согласно рекомендациям профессора В.Г. Граника

Государственный научный центр по антибиотикам), в лаборатории которого осуществлялся синтез изучаемых веществ для последующего исследования были отобраны соединения 1, 3, 8, 9, как наиболее мощные либераторы N0. вещество 3 вещество 9 АСК

10-7М

10-6М

10-5М

10-4М

10-ЗМ

Рис. 34. Изменение оптической плотности плазмы кроликов, обогащенной тромбоцитами, под влиянием веществ 3, 9 и ацетилсалициловой кислоты на модели АДФ-индуцированной агрегации форменных элементов крови (в % по отношению к контролю).

По влиянию на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении все исследованные вещества легко разделялись на две группы. В первую группу были отнесены соединения 1 и 8. Оба они ни в один из исследуемых промежутков времени не изменяли процент падения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы, инкубированной с АДФ. Имеющиеся незначительные колебания плотности (50-59%) не выходили за пределы нормы (56-57,8%) и были статистически не существенны.

Во вторую группу вошли соединения 3, 9 и натрия нитропруссид (как эталонный лекарственный препарат). Все они вызывали однонаправленное изменение процесса агрегации тромбоцитов - подавляли его. Однако, существовали значимые количественные и временные различия в эффекте. Так, натрия нитропруссид активно (достоверно) угнетал агрегацию тромбоцитов уже через 15 минут после введения. Эта временная точка единственная, в которой нам удалось наблюдать активность - причем, значительную. Уже через 1 час (а тем более через 3 часа) эффект исчезал. Активность соединения 3, соединение 9 проявлялась позднее: через 3 и 1 час соответственно. При этом количественное влияние на агрегацию было выражено статистически одинаково (рис 35).

Таким образом, эти серии экспериментов показали способность веществ 3 и 9 угнетать вызываемую АДФ склеивание кровяных пластинок после внутривенного введения, что еще раз доказывает справедливость сделанного нами предварительного вывода. Кроме того, подтвердилась способность натрия нитропруссида ингибироватъ индуцированную агрегацию тромбоцитов при интравазальной аппликации.

В условиях перорального назначения, вещества 1 и 8 (5 и 10 мг/кг соответственно), не вызывали значимых колебаний агрегации тромбоцитов в течение всего периода наблюдения (4 часа). Следует упомянуть о некой тенденции к ослаблению этой функции тромбоцитов к 4 часу на фоне

Рис. 35. Влияние веществ 3, 9 и натрия нитропруссида при внутривенном введении на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов (в % по отношению к контролю).

Рис. 36. Изменение функциональной активности тромбоцитов кроликов под влиянием перорального введения веществ 3 и 9 на модели АДФ-индуцированной агрегации (в % по отношению к контролю), соединения 1 (25%); однако, высокий коэффициент вариабельности (почти 14%) делал эту разницу с контролем не достоверной.

При этом пути введения высокую активность проявили вещества 3 и 9. Оба они качественно и количественно действовали практически одинаково. Значительное угнетение процесса агрегации, индуцированного АДФ, выявилось к первому часу (30%), достигало максимума через 2 часа (40%) и, как тенденция (15-25%), сохранялась все 4 часа наблюдения (рис. 36).

При использовании АА в качестве индуктора агрегации эксперименты выполнялись также в условиях перорального введения. Мы полагали, что такая постановка опытов вполне оправдана возможностью назначения изучаемых веществ (в отличие от нитропруссида натрия) не только внутривенно.

Оказалось, что вещество 9 начинает действовать уже через 1 час после аппликации, при этом, степень инициации агрегации кровяных пластинок арахидоновой кислотой падала на треть. Еще более значимо действие индуктора (АА) подавлялось ко второму часу - более чем вдвое. К концу периода наблюдения (4 часа) действие арахидоната было сопоставимо с контролем.

Эффект вещества 3, в сравнении с соединением 9, развивался позже, но сохранялся свыше 4 часов. Количественно к концу первого часа он выявлялся как тенденция (до 10%), становился статистически значимым через 2 часа (32%) и продолжал расти весь период наблюдения (38% к 4 часу).

Таким образом, агрегация тромбоцитов, индуцированная АА, эффективно подавлялась веществами 3 и 9 (последним в большей степени), вводимыми per os. Активность проявлялась на протяжении более двух часов для соединения 9 и более 4 - для соединения 3 (рис. 37).

Рис. 37. Изменение агрегации тромбоцитов кроликов, индуцированной арахидоновой кислоты, под влиянием перорального введения вещества 3 и 9 (в % по отношению к контролю).

Полученные данные позволили отобрать для дальнейшего изучения плазменного гемостаза, некоторых аспектов механизма действия и острой токсичности одно из двух соединений (вещество 9), которое, как оказалось впоследствии, по результатам исследований профессора В.Г. Граника (разработчика данных соединений в Государственном Научном Центре по антибиотикам) является наиболее сильным донором N0 из всего ряда изучаемых химических соединений.

Как и следовало ожидать, вещество 9 на показатели плазменного гемостаза (активированное частичное тромбопластновое время и протромбиновое время) эффекта не оказало, т.к. общеизвестно, что способностью одновременно подавлять как агрегацию тромбоцитов, так и свертывание крови обладает только гепарин и его низкомолекулярные соединения (эноксапарин, фраксипарин и др.).

К сожалению, определить степень изменения уровня [Са ]i в лимфоцитах человека не удалось, т.к. интенсивность свечения Fura-2/АМ, как активатора кальциевых каналов, перекрывалась свечением вещества 9 после предварительной инкубации с ним данных форменных элементов крови.

Учитывая, что вещество 9 слабее угнетало модель агрегации, индуцированной АДФ, нежели арахидоновой кислотой, которая в тромбоцитах является субстратом для образования тромбоксана А2 (ТхАг), мы попытались выяснить, как данное соединение влияет на индуцированное fMLP образование супероксид анион радикала (CV*) нейтрофилами человека, предварительно ослабленное развитием патологических процессов (гистеоцитоз, гипертоническая болезнь II ст.). Данная постановка опыта была выбрана в связи с тем, что для осуществления завершенного фагоцитоза, сопровождающегося полным уничтожением патогенных микроорганизмов, фагоциты, в том числе и нейтрофилы, образуют так называемые активные формы кислорода (АФК), к которым относятся радикалы кислорода и соединения, легко превращающиеся в такие радикалы. К АФК относятся супероксид анион радикал (02"*), гидроксилрадикал (ОН*) и гидроксиперикиси липидов (ROO*). Все эти соединения имеют на внешней молекулярной орбитали один неспаренный электрон, что и определяет их высокую реакционную способность, приводящую к взаимодействию с молекулами клетки: белком, РНК, ДНК и др., сопровождающемуся потерей их биологической активности.

Следует отметить, что наряду с защитными функциями (инактивация бактериальных токсинов), радикалы кислорода (при длительном действии) часто оказывают пагубное влияние на окружающие клетки, вплоть до их гибели. По этой причине поиск химических соединений, кратковременно усиливающих образование АФК или подавляющих этот процесс, является актуальной задачей современной фармакологии.

После инкубации вещества 9 с цельной кровью в результате взаимодействия N0 с Ог"* возникает высоко реактивное соединение пероксинитрит (ONOO") (рис. 38), который, по-видимому, эффективно влияет на липидные компоненты цитоплазматической мембраны клеток, в том числе остатки АА (58).

Вследствие этого, возможно, нарушается выделение АА из фосфолипидного слоя плазматических мембран, а следовательно, ее последующий метаболизм с образованием тромбоксана А2 (ТхА2) в тромбоцитах, как- известно, являющегося мощным эндогенным вазоконстриктором и проагрегантом, что снижает функциональную активность кровяных пластинок. f

N03" +2e^N02" +e^ NO' +02^ N02 +H,0 » N03'

Рис. 38. Схема синтеза, превращения и основных путей влияния оксида азота на биохимические, физиологические и патологические процессы (цитировано по Суховой Т.В., 2000 г.)

Следовательно, полученные данные позволяют предположить, что одним из возможных механизмов антиагрегационного действия вещества 9 может оказаться активация процесса образования радикалов кислорода в цельной крови («дыхательный взрыв»), позволяющая снизить уровень тромбогенных факторов.

Еще одним фактом, свидетельствующим о перспективности данного соединения, является высокое значение LD50 (8900 мг/кг), что соответствует V классу токсичности и позволяет отнести его к практически нетоксичным веществам (К.К. Сидоров, 1973 г.).

Суммируя все выше изложенное (с учетом проведенных экспериментов, выявивших способность доноров N0 угнетать индуцированную агрегацию тромбоцитов), можно констатировать, что как нитропруссид натрия (спонтанный либератор N0), так и вещества 3 и 9 (энзимозависимый продуцент N0) в организме кроликов при парэнтеральной (вена) аппликации мощно тормозят склеивание кровяных пластинок.

Можно считать также доказанной способность новых доноров N0 (соединения 3 и 9) всасываться из ЖКТ и проявлять свою антиагрегационную активность в условиях энтерального назначения. Разумеется, по сравнению с интравазальным введением, она проявляется несколько позже, но сохраняется на значительно большой срок (вещества действовали более 2-4 часов на АА-индуцированную агрегацию и около 3 часов на АДФ-индуцированную).

В какой-то степени сделанным выводам противоречит отсутствие эффекта у соединений 1 и, особенно, 8. Оба они согласно структурным особенностям должны значимо продуцировать N0, тем более, в условиях in vivo. Однако, мы не смогли зафиксировать изменений агрегации тромбоцитов под влиянием названных веществ на фоне введения АДФ ни in vitro, ни in vivo. Можно допустить, что эти вещества в биологических системах образуют недостаточное количество N0, либо появляющийся оксид азота экранируется от точек инициации агрегации.

Хотелось бы подчеркнуть, что проведенные эксперименты убедительно свидетельствуют- о перспективности поиска мощных антиагрегантов, эффективных при энтеральном и парентеральном назначениях, среди производных данного ряда. Одно из них, вещество 9, может быть рекомендовано в качестве объекта доклинических исследований по программе Министерства Здравоохранения РФ и, скорее всего, после их завершения станет предметом клинических испытаний как регулятор микроциркуляции (ингибитор агрегации тромбоцитов).

Возможно, наряду с ним окажется полезным и вещество 3, однако, окончательный вывод можно будет сделать после проведения дополнительных исследований.

Список литературы диссертационного исследования Авфукова, Юлия Сергеевна, 2005 год

1. Аналог АСТН5-10 вызывает дыхательный взрыв, связанный с фагоцитами крови человека / Асташкин Е.И., Петров Е.А., Глезер М.Г. и др. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. -Москва. 2001. - №3. - с. 25-29.

2. Рак и тромбоз / Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К. и др. // Москва-Обнинск. 2000. - 153 с.

3. Баркаган З.С., А.П. Мамот Основы диагностики нарушений гемостаза // Москва. 1999. - 220 с.

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия: новые данные доказательной медицины // Ж. Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №3. - с. 75-80.

5. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. - т. 63. - с. 924.

6. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / / Вестник РАМН. 2000. - 4: 5-10.

7. Влияние небиволола на микроциркуляцию, агрегацию тромбоцитов и реологию крови у больных артериальной гипертонией / Задионченко B.C., Сандомирская А.П., Адашева Т.В. и др. // Ж. Кардиология. 2002. -№5.-с. 14-18.

8. Влияние соединения 9 на образование радикалов кислорода («дыхательный взрыв») и содержание свободного кальция Са2+. в образцах цельной крови / Муляр. А.Г., Гасанов М.Т., Карамышева Е.И. и др. // «Лекарства-Человеку», Харьков, 2002. с. 161-168.

9. Генерация оксида азота при восстановлении / Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Арзамазцев А.П. и др. // Ж. Химия гетероциклических соединений. 1999. - №7. - с. 902-906.

10. Граник В.Г. Основы медицинской химии // Москва. 2001. - 384 с.

11. Граник В .Г., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота (Химический аспект) // Известия Академии Наук. Серия химическая. -2002. №8ю - с.1268-1311.

12. Граник В.Г., Жунгиету Григоре Основные принципы конструирования лекарств // Кишинев. 2000. - 350 с.

13. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования // Успехи химии. 1997. - т. 66. -№8, с. 792-807.

14. Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Левина В.И. Генерации оксида азота при восстановлении антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда // Химия гетероциклических соединений. 1998. - №12.

15. Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В., Арзамазцев А.П. и.др.// Химия гетероциклический соединений. 1999. - №7. - с. 902

16. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности //

17. Русский медицинский журнал. Кардиология. 2002. - т.Ю. - №1. - с.11-15.

18. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения под редакцией М.Д. Машковского // Москва. 1997. -выпуск 2 «Лекарственные средства, действующие на сердечнососудистую систему. - 390 с.

19. Карпов Ю.А. Норваск новые данные от эффективности и безопасности // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». - Москва. - 1999. - с. 65-67.

20. Клещев АЛ. Окись азота общий метаболит ряда, азотсодержащих вазодилататоров и активаторов гуанилатциклазы. Гипотензивные свойства свободной и связанной с железом окиси азота // авт. дисс. к. м. н. - Москва. - 1986.

21. Клещев А.Л., Демидов М.Я., Седов К.Р. Биохимические аспекты действия натрия нитропруссида // Ж. Экспериментальная и клиническая фармакология 1994. - т. 51. - №2. - с. 74-78

22. Крылов Ю.Ф., В.М. Бобырев Фармакология // Москва. 1999.

23. Лаптев А.О., Талибов О.Б. Молсидомин и нитраты. Альтернатива или дополнение. // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 170-171.

24. Левина В.И., Пятакова Н.В., Бусыгина О.Г. и др. Химия гетероциклический соединений. 2000

25. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. Москва. - 1991. - с. 1030.

26. Маколкин В.И. Проблема цитопротекции у больных ИБС // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. -с. 86-89.

27. Машковский М.Д. «Лекарственные средства» // Харьков. 2001. -14 издание. - 1110 с.

28. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Биохимия. - 2000. -т.65.-вып. 4.-с. 485.

29. Мирошниченко В.П., Бусыгина О.Г., Северина И.С. Вопросы медицинской химии. 1989. - №4. - с. 60-66.

30. Муляр А.Г. Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов // диссертация на соискание степени доктора медицинских наук, Москва, 1995, с.220

31. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний во врачебной практике // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 33-38.

32. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / Проскуряков С.Я., Бикетов С.И., Иванников А.И. и др. // Иммунология. -2000ю №1. - с. 9-20.

33. Перспективы поиска новых антиагрегантов среди производных 1,2,4-триазола / Муляр А.Г., Крылов Ю.Ф., Титов И.А. и др. // сборник «Лекарства человеку». Вильнюс. - 1998. - с. 3.

34. Поиск доноров NO. 1. Оксимы хинонукледонов-3 / Койков Л.Н., Алексеева Н.В., Григорьев Н.Б. и др. // Ж. Химия гетероциклических соединений. 2001. - №5. - с. 26-32.

35. Поиск и создание перспективных антикоагулянтов, антиагрегантов и местных гемостатиков / Муляр А.Г. Крылов Ю.Ф., Мутин И.Н. и др. // сборник «Лекарства человеку». Москва. - 1998. - с. 6.

36. Померанцев В.П. Возможности лекарственной терапии ишемической болезни // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». -Москва 1999.-с. 158-162.

37. Производные 1,2-диазетин-1,2-диоксида новый класс генераторов оксида, обладающих сосудорасширяющей активностью / Шварц Г.Я., Григорьев Н.Б., Северина И.С. и др. // Хим.-Фарм. Журнал. - 1994. -№4. -с. 38-42.

38. Прохорович Е.А., Шаев В.А. Лечебно-профилактическое действие эйконола при ИБС и стенокардии // Труды I международного научного форума «Кардиология-99». Москва. - 1999. - с. 312-322.

39. Пятакова Н.В., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Роль растворимой гуанилатциклазы в реактивации холинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями // Биохимия. 1999. - т. 64. - №1.

40. РЛС «Энциклопедия лекарств» под редакцией Ю.Ф. Крылова // Москва. 2001. - Выпуск 8. - 1505 с.

41. Роль оксида азота в механизме ишемической адаптации головного мозга / Власов Т.Д., Коржевский Д.Э., Гирина М.Б. и др. // Ж.

42. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2001. - №1. - с. 6672.

43. Роль оксида азота в механизме эндотелий-протективного эффекта ишемической адаптации головного мозга / Власов Т.Д., Коржевский Д.З., Гирина М.Б. и др. // Ж. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2002. - №1. - с. 66-71.

44. Сернов JI.H., Гацуда В.В. Элементы экспериментальной фармакологии // Москва. 2000. - 352 с.

45. Синтез и биологическая активность диендиаминкетонов индолинона-3 и пиролин-2-она-4 / Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Алексеева Л.М; и др. // Хим.- Фарм. журнал. 1995. - т. 29. - №9. - с. 22-39

46. Скрининг новых производных оксида азота по влиянию на агрегацию тромбоцитов / Дунаева О.В., Муляр А.Г., Гасанов М.Т. и др. // «Лекарства-Человеку», Харьков, 2002. с. 161-168.

47. Сравнительное изучение действия семакса на Са2+ -ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60 / Асташкин Е.И.,Беспалова Ю.Б., Смирнов О.Н. // Вопросы биологической и фармацевтической химии. -Москва. 2000. - №4. - с. 50-54.

48. Сухова Т.В. особенности свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом // дисс. на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. - 2000. - 155 с.

49. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) под редакцией А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. // Москва. 2001. - 943 с.

50. Шевченко Ю.Л. Большая российская энциклопедия лекарственных средств // Москва. 2002. - 2 т. — 1175 с.

51. Эффекты хронического введения моксонидина у гипертензивных крыс SHR-SP / Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н. и др. // Ж. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63. - №5. -с. 21-23.

52. A neuronal isoform of nitric oxide synthase expressed in pancreatic P-cells controls insulin secretion / A.D. Lajoix, H. Reggio, T. Chardes at al. // Diabetes. June 1. 2001; 50(6): 1311 1323.

53. Adventitial expression of recombinant eNOS gene restores NO production in arteries without endothelium / M. Tsutsui, A. F. Y. Chen, T. O'Brien at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. August 1.1998; 18(8): 1231 1241

54. Arginine intake and risk of coronary heart disease mortality in elderly men / С. M. Oomen, M. J. van Erk, E. J. M. Feskens at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. September 1. 2000; 20(9): 2134 2139.

55. Ascorbic acid enhances endothelial nitric oxide synthase activity by increasing intracellular tetrahydrobiopterin / A. Huang, J. A. Vita, R. C. Venema at al. // J. Biol. Chem. June 2. 2000; 275(23): 17399 17406.

56. Bi and B2 bradykinin receptors on adventitial fibroblasts of cerebral arteries are coupled to recombinant eNOS / M. Tsutsui, H. Onoue, Y. Iida at al. // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. February 1. 2000; 278(2): 367H 372.

57. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature, 1962,1962 (4832), pp. 927-929.

58. Born G.V.R., Cross M. J. Aggregation of blood platelets // J. Physiol., 1963,168 (l),pp. 178-195.

59. Bruckdorfer KR. Antioxidants, lipoprotein oxidation and arterial function // Lipids. 1996. Mar 31 Suppl: 83-5.

60. Castillo J., Rama R., Davalos A. Nitric oxide-related brain damage in acute ischemic stroke // Stroke. 2000. 31(4):852-857.

61. Catalytic Consumption of Nitric Oxide by Prostaglandin H Synthase-1 Regulates Platelet Function / ODonnell V. В., Coles В., Lewis M. J. at al. // J. Biol. Chem 2000. 275: 38239-38244.

62. Cell signaling by reactive nitrogen and oxygen species in atherosclerosis / Patel R.P., Moelleing D., Murphy-Ullrich J. at al. // Free Rad. Biol. Med. 2000 v. 28, p. 1780-1794.1. A I

63. Characterization of receptor-mediated and store-regulated Ca influx in human neutrophils // Biochem. J. 1994. - Vol. 297. - p. 595-601.

64. Chen L.Y. and J.L. Mehta Variable effects of L-arginine analogs on L-arginine-nitric oxide pathway in human neutrophils and platelets may relate to different nitric oxide synthase isoforms // J. Pharm. Exp. Ther. 1996. 276: 253-257.

65. Circadian variation in coronary tone in patients with stable angina: protective role of the endothelium / Tamimi, M. Mansour, C. J. Pepine at al. // Circulation. December 1. 1995; 92(11): 3201 3205.

66. Condliffe A.M., Kitchen E., Chilvers E. R. Neutrophils priming: pathophysioljgical consequences and underlying mechanisms // Clin. Sci. -1998.-Vol. 94.-p. 461-471.

67. Contrasting effects of thiol-modulating agents on endothelial NO bioactivity / A. Huang, H. Xiao, J. M. Samii at al. // J. Physiol. Cell Physiol. August 1. 2001; 281(2): C719 725.

68. Contribution of nitric oxide to metabolic coronary vasodilation in the human heart / A. A. Quyyumi, N. Dakak, N. P. Andrews at al. // Circulation. August 1. 1995; 92(3): 320 326.

69. Coronary vascular nitric oxide activity in hypertension and hypercholesterolemia: comparison of acetylcholine and substance P / Quyyumi, D. Mulcahy, N. P. Andrews at al. // Circulation. January 7. 1997; 95(1): 104 110.

70. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSni Gene / J. E. Freedman, R. Sauter, E. M. Battinelli at al. // Circ. Res. June 25. 1999; 84(12): 1416 1421.

71. Deficient Platelet-Derived Nitric Oxide and Enhanced Hemostasis in Mice Lacking the NOSIII Gene / Freedman, J. E., Sauter, R., Battinelli at al. // Circulation Research. 1999. 84: 1416-1421

72. Direct electrochemical measurement of nitric oxide released from human platelets / Malinski Т., M.W. Radomski, Z. Taha at al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. 194: 960-965.

73. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans //Review Cardiovasc. Res.- 1999. 43: 572-9.

74. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonists: a role for nitric oxide Dhein S., Salameh A., Bercels R. at al. // 1999. 58 (3). p. 397404.

75. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation / R. S. Barua, J. A. Ambrose, L.-J. Eales-Reynolds at al. // Circulation, October 16, 2001; 104(16): 1905 1910.

76. E.J. Langford, R.J. Wainwright and J.F. Martin Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. January 1.1996; 16(1): 51 55.

77. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans / Simon D.I., J.S. Stamler, E. Loh at al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. 26: 339-342.

78. Effects of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins / Michelson A.D., S.E. Benoit, M.I. Furman at al. // Am. J. Physiol. 1996. 270: Н1640-Ш648.

79. Effects of L- and D-arginine on the basal tone of human diseased coronary arteries and their responses to substance P / D Tousoulis, С Tentolouris, T Crake at al. // Heart. May 1. 1999; 81(5): 505 511.

80. Effects of L-Arginine supplementation on endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms / K. Egashira, Y. Hirooka, T. Kuga at al. // Circulation. July 15. 1996; 94(2): 130 134.

81. Endogenous and exogenous nitric oxide protect against intracoronary thrombosis and reocclusion after thrombolysis / S.K. Yao, S. Akhtar, T. Scott-Burden at al. // Circulation. August 15. 1995; 92(4): 1005 1010.

82. Endogenous nitric oxide protects against platelet aggregations and cyclic flow variations in stenosis and endothelium injured arteries / Yao S.K., J.C. Ober, A. Krishnaswami at al. // Circulation 1992. 86: 1302-1309.

83. Endogenous nitric oxide protects against thromboembolism in venules but not in arterioles / M. A. W. Broeders, G.-J. Tangelder, D. W. Slaaf at al.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. January 1 1998; 18(1): 139 145.

84. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J. P. Cooke at al. // Circulation. March 9. 1999; 99(9): 1141 1146.

85. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and crotid atheroma / H. S. Markus, Y. Ruigrok, N. Ali at al. // Stroke. September 1. 1998; 29(9): 1908 1911.

86. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. Ishigami, K. Tamura at al. // Hypertension. September 1.1998; 32(3): 521 526.

87. Enhanced monocyte tissue factor response after experimental balloon angioplasty in hypercholesterolemic rabbit: inhibition with dietary L-arginine / D. Corseaux, T. Le Tourneau, I. Six at al. // Circulation. October 27. 1998; 98(17): 1776 1782.

88. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact eiythrocytes. A new approach to platelet activation and recruitment / Santos M.T., J. Valles, A.J. Marcus at al. // J. Clin. Invest 1999. 87: 571-580.

89. Estrogen enhances basal nitric oxide release in the forearm vasculature in perimenopausal women / K. Sudhir, G. L. Jennings, J. W. Funder at al. // Hypertension. September 1. 1996; 28(3): 330 334.

90. Expression of inducible nitric oxide synthase inhibits platelet adhesion and restores blood flow in the injured artery / Z.-q. Yan, T. Yokota, W. Zhang at al. // Circ. Res. July 1. 1996; 79(1): 38 44.

91. Feelish M., Schoonofinger K., Noask E. Thiol mediated generator of tromsolermal penetration ensancers // Int. J. Pharm. 1998. vol.167. №112. p. 165-175.

92. Flow stimulates endothelial cells to release a nitrovasodilator that is potentiated by reduced thiol / Cooke J.P., J. Stamler, N. Andon at al. // Am. J. Physiol. 1990. 259: H804-H812.

93. Gibbons GN. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target // Am. J. Cardiol. 1997. 79: 3-8.

94. H.B. Peng, M. Spiecker and J. K. Liao Inducible nitric oxide: An autoregulatory feedback inhibitor of vascular inflammation // J. Immunol. August 15. 1998; 161(4): 1970 1976.

95. Hemostatic function of aspirin-treated platelets vulnerable to cardiopulmonary bypassAltered shear-induced pathway / N. Tabuchi, R. C. G. Gallandat Huet, A. Sturk at al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. September 1. 1995; 110(3): 813 818.

96. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with coronary artery disease / Freedman J.E., B. Hankin, C. Alpert at al. // Circulation. 1996. 94:1-402.

97. Impaired platelet production of nitric oxide predicts presence of acute coronary syndromes / J. E. Freedman, B. Ting, B. Hankin at al. // Circulation. October 13. 1998; 98(15): 1481 1486.

98. Impaired Platelet Production of Nitric Oxide Predicts Presence of Acute Coronary Syndromes / Freedman, J. E., Ting, В., Hankin, B. at al. // Circulation. 1998. 98: 1481-1486

99. In vivo gene transfer of nitric oxide synthase enhances vasomotor function in carotid arteries from normal and cholesterol-fed rabbits / К. M. Channon, H. Qian, V. Neplioueva at al. // Circulation. November 3. 1998; 98(18): 1905 1911.

100. Inhaled nitric oxide increases coronary artery patency after thrombolysis / C. Adrie, K. D. Bloch, PR. Moreno at al. // Circulation. October 15. 1996; 94(8): 1919 1926.

101. Inhaled nitric oxide increases coronary artery patency after thrombolysis / C. Adrie, K. D. Bloch, P. R. Moreno at al. // Circulation. October 15. 1996; 94(8): 1919 1926.

102. Inhibition of endothelial cell activation by nitric oxide donors A. Zampolli, G. Basta, G. Lazzerini at al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. November 1. 2000; 295(2): 818 823.

103. Inhibition of major histocompatibility complex class II gene transcription by nitric oxide and antioxidants / M. Grimm, M. Spiecker, R. De Caterina at al. // J. Biol. Chem. July 19. 2002; 277(29): 26460 26467.

104. Inhibition of nitric oxide biosynthesis promotes P-selectin expression in platelets: role of protein kinase С / Т. Murohara, S. J. Parkinson, S. A. Waldman at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. November 1. 1995; 15(11): 2068-2075.

105. Inhibition of nitric oxide synthase attenuates peroxynitrite generation, but augments neutrophil accumulation in hepatic ischemia-reperfusion in rats / J P. Liu, K. Yin, R. Nagele at al. //. Pharmacol. Exp. Ther. March 1.1998; 284(3): 1139- 1146.

106. Ischemic tolerance in skeletal muscle: role of nitric oxide / S. Pudupakkam, K. A. Harris, W. G. Jamieson at al. // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. July 1. 1998; 275(1): 94H 99.

107. J. P. Cooke, V. J. Dzau Nitric oxide syntase: role in the genesis of vascular Disease annu // Rev. Med. January 1. 1997; 48(1): 489 509.

108. J.L. Balligand and P. J. Cannon Nitric oxide synthases and cardiac muscle: autocrine and paracrine influences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. October 1, 1997; 17(10): 1846 1858.

109. K. G. Lamping and F. M. Faraci Role of sex differences and effects of endothelial NO synthase deficiency in responses of carotid arteries to serotonin Arterioscler//Thromb. Vase. Biol. April 1. 2001; 21(4): 523 528.

110. L. Chen, M. N. Salafranca and J. L. Mehta Cyclooxygenase inhibition decreases nitric oxide synthase activity in human platelets // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. October 1.1997; 273(4): 1854H 1859.

111. L-arginine administration during reperfusion improves pulmonary function / Y. Shiraishi, J. R. Lee, H. Laks at al.// Ann. Thorac. Surg. December 1.1996; 62(6): 1580 1586.

112. L-arginine and S-nitrosoglutathione reduce embolization in humans / Z. Kaposzta, P. A. Baskerville, D. Madge at al: // Circulation. May 15. 2001; 103(19): 2371 -2375.

113. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. 2000. v. 190. p. 244-254.

114. Localization and changes in NADPH-diaphorase reactivity and nitric oxide synthase immunoreactivity in rat pulp following tooth preparation / Law A.S., baumgardner K.R., Meller S.T. et al. // J. dent. Res. 1999. - Vol. 78. -№ 10.-p. 1585-1595.

115. Local L-arginine delivery after balloon angioplasty reduces monocyte binding and induces apoptosis / J. Niebauer, S. P. Schwarzacher, M. Hayase at al. // Circulation. October 26. 1999; 100(17): 1830 1835.

116. Long-term smoking impairs platelet-derived nitric oxide release K. Ichiki, H. Ikeda, N. Haramaki at al. // Circulation. December 15. 1996; 94(12): 3109-3114.

117. Loscalzo J. An experiment of nature: genetic L-arginine deficiency and NO insufficiency// J. Clin. Invest 2001. 108: 663-664.

118. Loscalzo J. Nitric Oxide Insufficiency, Platelet Activation, and Arterial Thrombosis // Circulation Research/ 2001. 88: 756-762.

119. M. Lefer Nitric oxide: nature's naturally occurring leukocyte inhibitor //Circulation. February 4. 1997; 95(3): 553 554.

120. M. Tajima and H. Sakagami Tetrahydrobiopterin impairs the action of endothelial nitric oxide via superoxide derived from platelets // Br. J. Pharmacol. November 5. 2000; 131(5): 958 964.

121. M. W. Vaughn, L. Kuo and J. C. Liao Effective diffusion distance of nitric oxide in the microcirculation // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. May 1.1998; 274(5): 1705H-1714.

122. Mechanisms of increased vasculare superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase / J. Guzik, S. Mussa, D. Gastaldi at al. // Circulation, April 9, 2002; 105(14): 1656- 1662.

123. Megakaryocytes from patients with coronary atherosclerosis express the inducible nitric oxide synthase A. de Belder, M. Radomski, V. Hancock at al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. May 1.1995; 15(5): 637 641.

124. Megakaryocytes from patients with coronary atherosclerosis express the Inducible nitric oxide synthase / A. de Belder, M. Radomski, V. Hancock at al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. May 1. 1995; 15(5): 637 641.

125. Mevastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, reduces stroke damage and upregulates endothelial nitric oxide synthase in mice editorial comment / S. Amin-Hanjani, N. E. Stagliano, M. Yamada at al. // Stroke. April 1.2001; 32(4): 980 986.

126. Molecular and kinetic characterization and cell type location of inducible nitric oxide synthase in fish / J. B. Barroso, A. Carreras, F. J. Esteban at al. // J. Physiol Regulatory Integrative Сотр. Physiol. August 1.2000; 279(2): 650R-656.

127. Muscara M.N., Wallase J.L. Nitric oxide. Therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors // Am. J. Physiol. 1999. v. 276. p. G1313-G1316.

128. NAD(P)H oxidase-dependent platelet superoxide anion release increases platelet recruitment / Krotz FT, Sohn H. Y., Gloe T. at al. // Blood/ 2002. 100: 917-924.

129. Nitric oxide activity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina / K. Kugiyama, H. Yasue, K. Okumura at al. // Circulation. August 1. 1996; 94(3): 266 272.

130. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / Graaf J.C., J.D. Banga, S. Moncada at al. // Circulation. 1992. 85: 2284-2290.

131. Nitric oxide inhalation inhibits platelet aggregation and platelet-mediated pulmonary thrombosis in rats / Z. Nong, M. Hoylaerts, N. Van Pelt at al. // Circ. Res. November 19. 1997; 81(5): 865 869.

132. Nitric Oxide Inhibits Thrombin Receptor-activating Peptide-induced Phosphoinositide 3-Kinase Activity in Human Platelets / Pigazzi A., Heydrick S., Folli F. at al. // J. Biol. Chem 1999. 274: 14368-14375.

133. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / E. Freedman, J. Loscalzo, M. R. Barnard at al. // J. Clin. Invest. July 15/ 1997; 100(2): 350-356.

134. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J. E. Freedman, J. Loscalzo, M. R. Barnard at al. // J. Clin. Invest. July 15.1997; 100(2): 350 356.

135. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J. E. Freedman, J. Loscalzo, M. R. Barnard at al. // J. Clin. Invest. July 15 1997; 100(2): 350-356.

136. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J. E. Freedman, J. Loscalzo, M. R. Barnard at al. // J. Clin. Invest. July 15. 1997; 100(2): 350 356.

137. Nitric oxide synthase inhibition and platelet function / Bodzenta-Lukaszyke A., A. Gabryelewicz, A. Lukaszyk at al. // Thromb. Res. 1994. 75: 667-672.

138. Nitrosocaptopril. Molecular Characterization and effects on the vasculature and on platelets / Lescalzo J., Smith D., Fndon N. at al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. vol 249. №3. p. 726-729.

139. N-Nitropyrazoles, a new source of nitrogene monoxide / Grigoriev N.D., Levina V.I., Shevelev S.A. et al. // Mendeleev Comm. 1996. №1. p. 11-12.

140. NO modulates monocyte chemotactic protein-1 expression in endothelial cells under cyclic strain / B.S. Wung, J.J. Cheng, S.-K. Shyue at al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. December 1. 2001; 21(12): 1941 1947.

141. On the protective mechanisms of nitric oxide in acute pancreatitis / J Werner, C. F. CastiUo, J A Rivera at al. // Gut. September 1. 1998; 43(3): 401 -407.

142. Oral L-Arginine in patients with coronary artery disease on medical management / A. Blum, L. Hathaway, R. Mincemoyer at al. // Circulation. May 9. 2000; 101(18): 2160 2164.

143. Oral L-arginine inhibits platelet aggregation but does not enhance endothelium-dependent dilation in healthy young men / Adams M.R., C.J. Forsyth, W. Jessup at al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. 26:1054-1061.

144. Pathogenic role of oxidative stress in vascular angiotensin-converting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / M. Usui, K. Egashira, S. Kitamoto at al. // Hypertension. October 1. 1999; 34(4): 546 551.

145. Physical activity prevents age-related impairment in Nitric Oxide availability in elderly athletes / S. Taddei, F. Galetta, A. Virdis at al. // Circulation. June 27. 2000; 101(25): 2896 2901.

146. Platelet-derived nitric oxide and coronary risk factors / H. Ikeda, Y. Takajo, T. Murohara at al. // Hypertension. April 1. 2000; 35(4): 904 907.

147. Platelet-Derived Nitric Oxide and Coronary Risk Factors / Ikeda, H., Takajo, Y., Murohara at al. // Hypertension. 2000. 35: 904-907.

148. Platelet-derived nitric oxide and coronary risk factors / H. Dceda, Y. Takajo, T. Murohara at al. // Hypertension. April 1. 2000; 35(4): 904 907.

149. Practical nitric oxide measurement employing a nitric oxide-selective electrode Ichimori К., H. Ishida, M. Fukahori at al. // Rev. Sci. Instrum. 1994. 65: 1-5.

150. Protective effect of S-nitrosylated ai-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury / N. Ikebe, T. Akaike, Y. Miyamoto at a1. // J. Pharmacol. Exp. Ther. December 1. 2000; 295(3): 904 911.

151. R. Cereda Drugs future. 1997. - v. 22. - №3, 242.

152. R. H Boger and S. M Bode-Boger The clinical pharmacology of L-arginine / Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. January 1. 2001; 41(1): 79 99.

153. Radomski M.W., R.M.J. Palmer, and S. Moncada An L-arginine nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990. 87: 5193-5197.

154. Rang N.P., Dale. M.M., Ritter J.M Nitric oxide // Pharmacology. 1999. p. 188-197.

155. Role of Nitric Oxide in Experimental Obliterative Bronchiolitis (Chronic Rejection) in the Rat E. A. Kallio, P. K. Koskinen, E. Aavik at al. // J. Clin. Invest. December 15. 1997; 100(12): 2984 2994.

156. Role of transforming growth factor P-1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis / M. Koyanagi, K. Egashira, M. Kubo-Inoue at al. // Hypertension. January 1. 2000; 35(1): 86 90.

157. Rovira-J. Nitric oxide // Rev. Esp Fnestesiol. Reanim. 1995 Jan. 42 (1): 15-23. S. Moncada, A. Higgs, and R Furchgott International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research // Pharmacol. Rev., June 1,1997; 49(2): 137- 142.

158. S. S. Segal, S. E. Brett and W. C. Sessa Codistribution of NOS and caveolin throughout peripheral vasculature and skeletal muscle of hamsters // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. September 1.1999; 277(3): 1167H 1177.

159. Sase К. and Т. Michel Expression of constitutive endothelial nitric oxide synthase in human blood platelets // Life Sci. 1995. 57: 2049-2055.

160. Select Flavonoids and Whole Juice From Purple Grapes Inhibit Platelet Function and Enhance Nitric Oxide Release / Freedman J. E., Parker. C., Li L. at al. // Circulation. 2001. 103: 2792-2798.

161. Shultz P.J. and L. Raij Endogenously synthesized nitric oxide prevents endotoxin-induced glomerular thrombosis // J. Clin. Invest 1992. 90: 17181725.

162. Simvastatin restores endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction / K. Bates, С. E. Ruggeroli, S. Goldman at al. // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. August 1. 2002; 283(2): H768 775.

163. Substituted N-Phenylisothioureas: Potent Inhibitors of Human Nitric Oxide Synthase with Neuronal Isoform Selecyivity / Shearer B.C., Lee C., Oplinger J.A. et al. // J. Med. Chem. 19971 vol 40. №12. p. 1901-1905.

164. Supplement of nitric oxide attenuates neutrophil-mediated reperfusion injury / H. Fukuda, Y. Sawa, K. Kadoba at al. // Circulation. November 1 1995; 92(9): 413 416.

165. T. F. Luscher and G. Noll Is It All in the genes. ? : Nitric oxide synthase and coronary vasospasm // Circulation. June 8. 1999; 99(22): 2855 -2857.

166. T-786->C mutation in the 5-Flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm / M. Nakayama, H. Yasue, Mi Yoshimura at al. //Circulation, June 8, 1999; 99(22): 2864 2870.

167. Tatoyan and C. Giulivi Purification and characterization of a nitric oxide synthase from rat liver mitochondria // J. Biol. Chem. May 1.1998; 273(18): 11044- 11048.

168. The protective role of nitric oxide in the brain ischemia / Dobrucki L.W., Kalinowski L., Uracz W. at al. // J. Physiol. Pharmacol. 2000. 51 (4 pt 1): 695-703.

169. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women / V. Guetta, A. A. Quyyumi, A. Prasad at al. // Circulation. November 4. 1997; 96(9): 2795 2801.

170. Torgard-KE, Ahlner-J. Mehanisms of action of nitrates // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1994. Oct. 8 (5):701-17.

171. Tscrudi-MR, Luscher-TF. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system//Herz. 1996 Jun. 21 Suppl 1:50-60.

172. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. La Fata, J. Plutzky at al. // Circulation. March 31.1998; 97(12): 1129 1135.

173. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur. Heart J. 1997. 18: E19-E29.

174. Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are reversed by L-arginine: evidence for reduced availability of Nntric oxide during Hyperglycemia / D. Giugliano, R. Marfella, L. Coppola at al. // Circulation. April 1. 1997; 95(7): 1783 1790.

175. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase: association with endothelial dysfunction and clinical risk factors / T. J. Guzik, N. E. J. West, E. Black at al. // Circ. Res. May 12. 2000; 86(9): 85e 90.

176. Warner T.D. Influence of endothelial mediators on the vascular smooth muscle and curculating platelets and blood cells // Int. Angiol. 1996. Jun; 15(2):93-9.

177. Y. Ding and N. D. Vaziri Calcium channel blockade enhances nitric oxide synthase expression by cultured endothelial cells // Hypertension. October 1. 1998; 32(4): 718 723.

178. Y. Yang and J. Loscalzo Regulation of tissue factor expression in human microvascular endothelial cells by nitric oxide // Circulation. May 9. 2000; 101(18): 2144 2148.

179. Zhou Q., G.R. Hellermann and L.P. Solomonson Nitric oxide release from resting human platelets // Thromb. Res. 1995. 77: 87-96.

180. B2-Adrenoceptors Activate Nitric Oxide Synthase in Human Platelets / Queen L. R., Xu В., Horinouchi K. at al. // Circulation Research. 2000. 87: 39-44.