Первичное (химиотерапевтическое и таргетное) лечение местно-распространенных форм рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Шамина, Елена Александровна

• Шамина, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шамина, Елена Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты

3.1. Неоадъювантное применение трастузумаба у пациентов с НЕЕ12-позитивным местно-распространенным и воспалительным раком молочной железы.

3.2. Хирургический аспект неоадъювантного использования трастузумаба при НЕЯ2 -положительном местно-распространенном раке молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичное (химиотерапевтическое и таргетное) лечение местно-распространенных форм рака молочной железы»

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2007). Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1 млн. 200 тыс. женщин заболевают РМЖ. Неуклонный рост заболеваемости связан как с улучшением диагностики этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. У 1/3 больных РМЖ выявляются местно-распространенные опухоли.

Более чем у половины больных РМЖ на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы. У 25% женщин без метастазирования РМЖ в подмышечные лимфатические узлы на момент операции и у 75% с метастазами диссеминация процесса развивается в первый десятилетний период наблюдения.

Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение.

Несмотря на то, что диагностика рака молочной железы, как опухоли визуальной локализации, не представляет особых трудностей, удельный вес запущенных случаев среди всех впервые выявленных остается высоким. Это обусловливает высокую смертность от данной патологии и неудовлетворительные отдаленные результаты лечения.

Для лечения больных местно-распространенным РМЖ, как часть комплексного лечения, на сегодняшний день применяются более 40 цитостатических агентов, а также их комбинации. До настоящего времени нет общепризнанных стандартов лечения этой патологии.

Целью предоперационной химиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы является уменьшение размеров опухоли с целью выполнения органосохраняющего лечения, а также воздействие на первичный очаг и микрометастазы для улучшения прогноза заболевания.

Местно-распространенный и воспалительный РМЖ (МР/ВРМЖ) составляют около 6-10% от всех новых случаев РМЖ, и женщины с таким диагнозом имеют прогноз хуже, чем с ранним, операбельным заболеванием. Именно поэтому, местно-распространенный рак молочной железы представляет интерес, как область для постоянного медицинского изучения. Предоперационная, системная (неоадъювантная) терапия играет важную роль у пациентов с местно-распространенным РМЖ и воспалительным РМЖ, улучшая хирургическое лечение, дает возможность выполнить органосохраняющие операции, а также лечение микрометастазов с минимальной задержкой. Диапазон цитостатических режимов, используемых как оптимальный стандарт, должен ещё разрабатываться, но антрациклин-содержащая терапия во многом превосходит остальные схемы, особенно при воспалительном РМЖ (NCCN Guidelines 2009).

Воспалительная форма рака молочной железы является редкой, но агрессивной опухолью, встречается примерно в 5% от всех случаев рака молочной железы. Характерными особенностями этой опухоли являются стремительное развитие клинических проявлений, быстрое прогрессирование заболевания (появление регионарных и отдаленных метастазов), резистентность к лечению, плохой прогноз. ВФРМЖ относится к категории местно-распространенного рака, т.е. первично-неоперабельного, по международной классификации TNM классифицируется как T4d.

Таким образом, ВФРМЖ можно характеризовать как особую форму заболевания с низкими показателями выживаемости и небольшими сроками жизни до и после прогрессирования заболевания. По данным литературы, включение в схему системного лечения воспалительной формы рака молочной железы современных препаратов (паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, гемзар, препараты платины), дополнямых трастузумабом при HER2-положительных опухолях, значительно увеличивает эффективность терапии.

В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HERI (erb Bl), HER2/neu (erb B2), HER3 (erb B-3) и HER4 (erb B4). В нормальных условиях ErbB рецепторы регулируют межклеточную и клеточно-стромальную взаимосвязь через систему сигнальной трансдукции, в конечном счете, оказывая влияние на жизнедеятельность клетки, ее пролиферацию, ангиогенез, смерть и клеточную адгезию. Дисрегуляция этих сигнальных путей может привести к злокачественной трансформации.

Амплификация гена HER2/neu и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10-34% инвазивных форм РМЖ. Повышенная экспрессия HER2 - неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии.

Успешное применение трастузумаба в паллиативном лечении метастатических форм РМЖ дало основание для его применения в неоадъювантном (предоперационном) лечении.

Помимо прямого антипролиферативного действия трастузумаб способен инициировать выраженную реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки с гиперэкспрессией НЕБ12. У трастузумаба установлено и наличие антиангиогенной активности.

Оценка эффективности трастузумаба в монорежиме была только первым шагом в его изучении. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата при совместном применении с другими противоопухолевыми препаратами. Большой интерес представляют результаты рандомизированных исследований, убедительно продемонстрировавших способность трастузумаба улучшать непосредственные и отдаленные результаты лечения таксанами и антрациклин-содержащими комбинациями: частота объективных эффектов, их продолжительность и сроки жизни больных были статистически значимо выше при совместном применении химиотерапии и трастузумаба. Говоря о совместном применении трастузумаба с другими цитостатиками, следует особо остановиться на проблеме кардиотоксичности. Нарушение функции миокарда - клинически наиболее значимое побочное действие трастузумаба, описанное при его применении, как в монотерапии, так и в комбинации с некоторыми химиопрепаратами, причем в последнем случае частота кардиомиопатий выше, чем при использовании этих же режимов без трастузумаба.

Предоперационная системная терапия обеспечивает уникальную возможность исследовать механизм действия препаратов. Это особенно важно для молекулярно направленной терапии, подобно трастузумабу (Семиглазов В.Ф., 2008г.).

Оценивая первые результаты "таргетной" терапии, надо иметь в виду, что РМЖ гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль-специфическими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Нацеленное воздействие на эти "сигнальные" пути с помощью новых агентов (трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб и др.) может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в ближайшее время.

Таргетная терапия основана на молекулярной биологии заболевания. В перспективе комбинированное применение мульти-таргетной терапии представляется многообещающим стратегическим направлением успешного лечения рака молочной железы.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных местно-распространенным и воспалительным РМЖ с помощью биологически направленной (таргетной) терапии.

Задачи исследования

1. Оценить показатели клинического ответа опухоли на одну неоадъювантную химиотерапию или в комбинации с таргетной терапией препаратом трастузумаб.

2. Провести сравнительное изучение непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии (по показателям объективного ответа) у больных с НЕК2-положительным и с НЕК2-отрицательным местно-распространенным РМЖ.

3. Изучить степень патоморфоза, включая частоту полного патоморфологического регресса (рСЯ) у больных с НЕИ2-положительной опухолью, получавших и не получавших дополнительную к неоадъювантной химиотерапии таргетную терапию трастузумабом, а у больных с НЕК2-негативной опухолью, получавших одну химиотерапию.

4. Изучить показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕИ2-положительной опухолью, получавших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с таргетной терапией, в сравнении с одной химиотерапией.

5. Определить показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных РМЖ в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли.

Научная новизна

Впервые представлены результаты крупного рандомизированного клинического испытания неоадъювантного таргетного (трастузумаб) и химиотерапевтического лечения местно-распространенных и воспалительных форм РМЖ.

На большом клиническом материале (свыше 300 больных) исследованы пути повышения эффективности лечения агрессивных (НЕЯ2-позитивных) местно-распространенных форм РМЖ.

Определено прогностическое значение величины клинического ответа, степени патоморфологической регрессии опухоли по показателям безрецидивной выживаемости.

Научно-практическая значимость

Результаты данной работы позволят индивидуализировать первичное неоадъювантное лечение больных с местно-распространенным РМЖ, используя доступные для определения в клинической практике биологические "мишени", в частности, величину экспрессии НЕК2.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий".

Положения, выносимые на защиту

1. Непосредственная (локальная) эффективность трастузумаба в комбинации с неоадъювантной химиотерапией у пациентов с НЕБ12-позитивным местно-распространенным РМЖ.

2. Показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕЯ2-положительным РМЖ, получавших одну химиотерапию, в сравнении с такой же химиотерапией с дополнением таргетной терапии.

3. Прогностическое значение:

- величины клинического ответа, включая полный и частичные ответы, на неоадъювантное лечение;

- полного патоморфологического регресса опухоли (рСИ).

4. Безопасность и переносимость неоадъювантной полихимиотерапии в комбинации с трастузумабом.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописи, включает 10 таблиц и 9 рисунков. Список литературы состоит из 151 источника, в том числе 41 отечественных и 110 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шамина, Елена Александровна

Выводы

1. Объективный клинический ответ (СИ. + РЛ) на неоадъювантное лечение наблюдался у 89% больных РМЖ, получавших химиотерапию вместе с трастузумабом, и достоверно реже (у 77%) больных, получавших одну химиотерапию (р=0.019).

2. После 10 циклов неоадъювантной химиотерапии с добавлением трастузумаба 83% больных местно-распространенным НЕЯ2-позитивным РМЖ стали операбельными против 76%, получавших одну химиотерапию (р=0.07).

3. Отмечена тенденция увеличения частоты выполнения хирургического органосохраняющего лечения у больных местно-распространенным (невоспалительным) РМЖ, получавших дополнительную таргетную терапию в сравнении с одной неоадъювантной химиотерапией (26% против 14%; р=0.085).

4. Добавление анти-НЕК2 терапии к неоадъювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, достоверно увеличивало частоту выполнения органосохраняющих операций у больных НЕК.2-положительным местно-распространенным РМЖ с негативными рецепторами эстрогенов (21 % против 5%; р=0.016).

5. Неоадъювантная химиотерапия вместе с таргетной терапией (трастузумаб) НЕЯ2+ местно-распространенного РМЖ существенно увеличивает частоту полного патоморфологического регресса первичной опухоли [рСЯ] с 23% до 43,7%; р=0,001) и частоту полного патоморфологического регресса как первичной опухоли, так и регионарных метастазов в лимфатических узлах [рЮЦ с 20% до 39% (р=0.002).

6. Включение в схему неоадъювантного лечения трастузумаба сокращает относительный риск рецидива заболевания на 40% (р=0.013), увеличивая показатель 3-летней безрецидивной выживаемости с 57% до 74% (р=0.0126).

Практические рекомендации

Дополнение трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии, содержащей таксаны и антрациклины, значительно увеличивет объективный ответ, что приводит к "уменьшению стадии" местно-распространенного НЕЯ2-положительного РМЖ, увеличивая вероятность выполнения хирургического лечения вплоть до органосохраняющих вмешательств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шамина, Елена Александровна, 2010 год

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. 2006. - №1.- с.9.

2. Арзуманов A.C. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб. 2002. - 53с.

3. Божок A.A. Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дис. д-ра мед. наук. Спб. 2005.

4. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии 2005. - № 4. - с.434-443.

5. Ганыиина И.П. Применение Герцептина в неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. // Фарматека. Спецвыпуск ASCO-2007, с.13-17.

6. Ганыиина И.П., Степанова Е.В. Место герцептина в онкологической практике. // Русский медицинский журнал. -2003.- №11.-с.680-684.

7. Герштейн Е.С., Бассалык JI.C., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы. // Вопр.онкол. 1994. - Т.40 (7-12). С. 266-275.

8. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. -Москва, 2006г.-503с.

9. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы. // Вопр. Онкологии. 1988.- N10. -с. 1178-1181.

10. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы. // Маммология. 1992. - №1. - С. 52-56.

11. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб.- 2007.- с. 164-165.

12. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. СПб.- 2003. - с. 144.

13. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы //Новое в терапии рака молочной железы. Под редакцией Переводчиковой Н.И. - М. -1998.- с. 25-31.

14. Нейштадт Э.Л., Воробьева O.A. Патология молочной железы. Спб.: Фолиант, 2003. - С.90-97.

15. Носов Д.А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. // Материалы V Российской онкологической конференции. Москва, 2001.

16. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (под ред.проф.В.М.Мерабишвили). Мед.пресса, Санкт-Петербург, 2003.

17. Ормерод М.Г., Имре С.Ф. Иммуногистохимия. Световая микроскопия в биологии. Методы. // Пер. с анг. М. Мир. - 1992. -С. 148-194.

18. Переводчикова Н.И. Таксол в клинической практике. М: Полина, 2001 - 239С.

19. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. // М.- 1998.-С. 91.

20. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. // Пер. с англ. М. Мир. - 1987. -С. 74.

21. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И и др. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2N0M0. // Вопр. Онкологии. 1998. - N4. - с.439-442.

22. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при онкологических заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск. 2004. - с.113-116.

23. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Тюляндин С.А. Местное и системное лечение метастатического рака молочной железы. // Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб, «Грифон». -1997.- с.26-36.

24. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., и др. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы. // Русский медицинский журнал. 2007 г. - №25 - с. 19121914.

25. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Значение Герцептина в таргетной адъювантной терапии рака молочной железы. // Фарматека.- 2007. №18. - с. 12-16.

26. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы.- СПб, 2006,- с.211.

27. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы.-Алматы, 2007. - с.364.

28. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность). // Практическая онкология. -2001. Т.З. - №1. - с.21-28.

29. Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Божок A.A. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). // Совр. Онкол. 2003. - Т.5. - №3.- С. 103-107.

30. Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Иванова O.A. и др. Эффективность адъювантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином, доксорубицином) у больных раком молочной железы Пб Illa стадии. // Вопр. Онкологии. - 1998. - N4. - с. 403-407.

31. Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей). // Спб. 1998. - С.24.

32. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Я. и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы. // Вопр. онкологии. 1992. - №8. - С. 936-942.

33. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. М, 2009. - с.93-103, 105-132.

34. Семиглазов B.B. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб., «Эскулап». 2004. - 47 с.

35. Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории к практике. // Русский медицинский журнал. 2006. -№14 - с.1028-1031.

36. Топузов Э.Э. Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации, больных в послеоперационном периоде.

37. Автореф. дис.док. мед. наук. 2004. - с.43.

38. Тюляндин С.А. Таксол (паклитаксел) некоторые итоги и перспективы клинического использования. // Таксол в клинической практике / ред. Н.И. Переводчиков. - М.: Полина, 2001. - С. 232-239.

39. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы. // Мат. 4-й ежегодной Рос. онкологической конф. М., 2000. - С. 43-45.

40. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М.: Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 270 с.

41. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. М., 2003.-с. 176.

42. Материалы III Международной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы", Спб., 2006г. С.29-35, 65.

43. Abrams JS, Vena DA, Baltz J et al: Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial. // J Clin Oncol.-1995.-13.-P. 2056-2065.

44. Allred DC, Clark GM, Tandon AK et al.: Her-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. // J Clin Oncol.-1992. 10.-P. 599-605.

45. Amat S, Penault-Llorca F, Cure H et al.: Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. // Int J Oncol.-2002. 20 (4).-P. 791-796.

46. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ et al. Phase II study off efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab administered on 3-weekly schedule. J Clin Oncol 2005; 23 (10):2162-71.29.

47. Baselga J, Semiglazov V, Manikhas GM et al. Efficacy of neoadjuvant trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer: data from the NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) phase III trial. Eur J Cancer Suppl 2007; 5:193 (abstract 2030).

48. Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C et al. Primaiy chemotherapy in operable breast cancer: eight year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998; 16: 93-100.

49. Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, et al: Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer. // Lancet. 2003. - 362. - P. 362-369.

50. Chia S, Swain SM, Byrd DR, Mankoff DA. Locally advanced and inflammatory breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (5): 786-90. Review.

51. Colleoni M. Best timing and duration of adjuvant chemotherapy. // The Breast. 2001. - 10 (Suppl.l): S9.

52. Collett D (ed). Modelling survival data in medical research. Chapman and Hall 1994, London.

53. Dawood S, Gonzalez-Angulo AM, Peintinger F et al. Efficacy and safety of neoadjuvant trastuzumab combined with paclitaxel and epirubicin: a retrospective review of the M. D. Anderson experience. Cancer 2008; 110(6): 1195-1200.

54. Dirix LY, Prove A, Sweldens C. Phase II study of docetaxel, carboplatin and trastuzumab (THC) in patients with locally advanced breast cancer. ASCO 2007, abstr. 1062.

55. Duffy M.G. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically usefull? // Clin. Biochem. 2001.- Vol.34.-p.347-352.

56. Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. // Lancet.-1998. 352.-P.930-942.

57. Elledge RM, Green S, Ciocca D et al.: HER-2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer: a Southwest Oncology Group Study. // Clin Cancer Res.-1998. 4.-P. 712.

58. Esteva FJ, Pusztai L, Symmans WF et al.: Clinical relevance of HER-2 amplification and overexpression in human cancers. // Ref Gynecol 0bstet.-2000. 7.- P. 267-276.

59. Estevez LG, Cuevas JM, Anton A et al.: Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer. // Clin Cancer Res. 2003.- 9.-P. 686-692.

60. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1998; 16: 2672-85.

61. Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G et al. Cardiac function following combination therapy with paclitaxel and doxorubicin: An analysis of 657 women with advanced breast cancer. Ann Oncol 2001; 13: 1067-1073.

62. Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Proceedings, PostMeeting Edition) 2007; 25 (18S); 532 (abstract).

63. Glück S, McKenna EF Jr, Royce M. XeNA: capecitabine plus docetaxel, with or without trastuzumab, as preoperative therapy for early breast cancer. Int J Med Sei 2008; 5 (6): 341-6.

64. Gusterson B.A., Gelber R.D., Goldhirsch A., et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. // J Clin Oncol. 1992. -Vol.10, - p. 1049-56.

65. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. // Current Opinion on Cell Biology. 1999. - Vol. 11. -p. 184-189.

66. Harries M, Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine-Related Cancer. 2002. - p. 75-85.

67. Harris LN, Burstein HJ. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage II/III breast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - Vol.22 (abstr. 86).

68. Hayes DP, Thor AD, Dressier LG et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357 (15): 1496-506.

69. Herceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Genentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.

70. Hortobagyi GN. Trastuzumab in the treatment of breast cancer (Editorial). // N Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - p.1734-36.

71. Janicke F., Schmitt M, Pache L et al.: Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node-negative breast cancer. // Breast Cancer Res Treat.-1993.-24. P. 195208.

72. Jarvinen TA, Kononen J, Pelto-Huikko M et al: Expression of topoisomerase I alpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 overexpression in breast cancer. // Am J Pathol. 1996. - 148 (6). - P.2073-2082.

73. Joensuu H, KeJIokumpu-Lehtnen PL, Bono P et al; FinHer Study Investigators. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354 (8): 809-20.

74. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, et al. Adjuvant Docetaxel or Vinoralbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer. // N Engl J Med. 2006. - Vol.354. - p.809-20.

75. Limentani SA, Brufsky AM, Erban JK, et al. Dose dense neoadjuvant treatment of women with breast cancer utilizing docetaxel and vinorelbine with growth factor support. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22.

76. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T et al: p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. // Cell. 1993. - 74. -P. 957-967.

77. Molucon C, Vanlemmens L, et al. Pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy (trastuzumab and docetaxel) in HER2 positive (3+) locally advanced breast cancer patients. // Breast Cancer Res Treat. 2003. - Vol.82 (abstr. 253).

78. Muss H.B., Thor A.D., Berry D.A. et al. C-erbB-2 overexpression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. //N.Engl.J.Med. 1994. - Vol.330. - p.1260-1266.

79. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 1.2009.

80. NSABP: The effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and Cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. // Breast Cancer Res Treat.-2001.-69.-P.210.

81. Ogston KN, Miller ID, Schofield AC et al: Can patients' likelihood of benefiting from primary chemotherapy for brest cancer be predicted before commencement of treatment? // Breast Cancer Res Treat.-2004. 86 (2). - P. 181-189.

82. Paik S, Bryant J, Park C et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone-receptor-negative breast cancer. // J Natl Cancer Inst 1998. - 90.-P. 13611370.

83. Pegram M., Hsu S., Lewis G., et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. // Oncogene. 1999.- Vol. 18.- p.2241-51.

84. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome. // Int J Oncol. -2003. 22 (6). - P. 1319-1325.

85. Perou CM, Sorlie T, Elsen MB et al.: Molecular portraits of human breast tumours. // Nature.-2000. 406. - P. 747-752.

86. Petit T, Borel C, Ghnassia JP et al.: Chemotherapy response of breast cancer depends on HER-2 status and anthracycline doseintensity in the neoadjuvant setting. // Clin Cancer Res. 2001. - 7.-P. 1577-1581.

87. Piccart-Gebhart M, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med Volume 353:1659-16.

88. Poelman SM, Adeyanju MO, Robertson MA et al: Human breast cancer susceptibility to paclitaxel therapy is independent of Bcl-2 expression. // Clin Cancer Res. 2000. - 6,- P. 4043-4048.

89. Powles TJ, Hickish TF, Makris A et al: Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. // J Clin Oncol. 1995. - N 13. - P.547-552.

90. Pusztai L, Krishnamurthy S, Perez-Cardona J et al.: Expression of BAG-1 and BCL-2 proteins before and after neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer. // Cancer Invest. -2004, in press.

91. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: 1673-1684

92. Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, Pusztai L, Ravdin PM, Hortobagyi GN. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist 2009; 14 (4): 320-368 Epub 2009 Apr 3. 27.

93. Rouzier R, Perou CM, Symanns WF at al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005; 11 (16): 5678-85.

94. Sant M, Allemani C, Berrino F et al; European Conceited Action on Survival and Care of Cancer Patients (EUROCARE) Working Group. Breast carcinoma survival in Europe and the United States. Cancer 2004; 100 (4): 715-22.

95. Semiglazov V, Eiermann W, Manikhas A et al. Surgical aspects of the NOAH phase IE trial (neoadjuvant trastuzumabHerceptin. in HER2-positive locally advanced breast cancer). Eur J Ganeer Suppl 2008; 6 (7): 115 (abstract 400).

96. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344 (11): 783-792.

97. Smith I, Procter M, Gelber RD et al for the HERA study team. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369 (9555): 29-36.

98. Taves DR. Minimization: a new method of assigning patients to treatment and control group. Clin Pharmacol Ther 1974; 15:443-453.

99. Tetu B.,Brisson J. Prognostic significance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. // Cancer. -1994.-73.- P. 2359-2365.

100. Thor AD, Berry DA, Budman DR et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. // J Natl Cancer Inst. 1998. - 90. - P. 1346-1360.

101. Thorpe SM, Rose C, Rasmussen BB et al: Steroid hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. 1986. - 7. - P. 91-98.

102. Untch M, Eidtmann H, du Bois A et al. Cardiac safety of trastuzumab in combination with epirubicin and cyclophosphamide in women with metastatic breast cancer: results of a phase I trial. Eur J Cancer 2004; 40 (7): 988-97.

103. Valagussa P. HER2 status: a statistician s view. // Ann Oncol.2001. 12, Suppl 1. - S29-34.

104. Van de Vijver MJ, He YD, Van't Veer LJ et al: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. // N Engl J Med.2002. 347. - P. 1999-2009.

105. Van der Hage JA, van der Velde, Julien JP et al: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: Results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. //J Clin Oncol. 2001. - 19. - P.4224-4237.

106. Van Noef ME, Knox WF, Dhesi SS et al.: Assessment of tumor vascularity as a prognostic factor in lymph node negative invasive breast cancer. // Eur J Cancer. 1993. - 29A. - P. 1141-1145.

107. Van Poznak C, Tan L, Panageas KS et al.: Assesment of molecular markers of clinical sensivity to single-agent taxane therapy for metastatic breast cancer. // J Clin Oncol. 2002. - 20. - P. 23192326.

108. Van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al.: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. // Nature.-2002. -415. P. 530-536.

109. Veronese S., Mauri FA, Caffo O et al.: Bax immunohistochemical expression in breast carcinoma: a study with long term follow-up. // Int J Cancer. 1998. - 79. - P. 13-18.

110. Veronese SM, Gambacorta M, Gottardi O et al: Proliferation index as a prognostic marker in breast cancer. // Cancer. 1993. - 71. -P. 3926-3931.

111. Wahl AF, Donaldson KL, Fairchild C et al: Loss of normal p53 function confers sensitization to Taxol by increasing G2/M arrest and apoptosis.// Nat Med.-1996.- 2.-P. 72-79.

112. Weidner N, Semple JP, Welch WR et al.: Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. // N Engl J Med. 1991. - 324. - P.l-8.

113. Wolmark N, Wang J, Mamounas E et al.: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. // J Natl Cancer Inst Monogr. 2001. - P.96-102.

114. Wood WC, Budman DR, Korsun AH et al.: Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. // N Engl J Med.-1994. 330. - P. 1253-1259.

115. Zhang CC, Yang JM, Bash-Babula J et al.: DNA damage increases sensivity to vinca alkaloids and decreases sensivity to taxanes through p53-dependent repression of microtubule-associated protein 4. // Cancer Res.-1999. 59. - P. 3663-3670.

116. Zhu L, Chow LW, Loo WT et al: Her2/neu expression predicts the response to antiaromatase neoadjuvant therapy in primary breast cancer: subgroup analysis from celecoxib antiaromatase neoadjuvant trial. // Clin Cancer Res.-2004.-10 (14).-P. 4639-4644.