Химиолучевая терапия в комбинированном лечении местнораспространенного Her2-позитивного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Белохвостова, Анна Сергеевна

• Белохвостова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Белохвостова, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................3

ГЛАВА 1. Обзор литературы...........................................................................................

1.1. Местнораспространенный рак молочной железы.......................................12

1.2. Особенности клинического течения Her2-позитивного рака

молочной железы....................................................................................................13

1.3. Лекарственная терапия больных Шй-позитивным раком

молочной железы ...................................................................................................14

1.4. Хирургическое лечение местнораспространенного рака

молочной железы....................................................................................................22

1.5. Современные возможности лучевой терапии в комбинированном лечении рака молочной железы.............................................................................27

1.6. Заключение......................................................................................................33

ГЛАВА 2. Материалы и методы......................................................................................

2.1. Клиническая характеристика больных и методы лечения..........................34

2.2. Методы обследования......................................................................................38

2.3. Лекарственная терапия....................................................................................41

2.4. Режимы лучевой терапии................................................................................42

2.5. Хирургическое лечение...................................................................................44

2.6. Оценка нежелательных явлений.....................................................................45

2.7. Статистическая обработка данных.................................................................46

ГЛАВА 3. Непосредственные результаты лечения .......................................................

3.1. Клиническая регрессия опухолевого процесса.............................................47

3.2. Оценка степени патоморфоза опухоли..........................................................49

ГЛАВА 4. Отдаленные результаты лечения..................................................................

4.1. Оценка общей выживаемости.........................................................................55

4.2. Оценка безрецидивной выживаемости..........................................................56

4.3. Сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости

в зависимости от режима фракционирования......................................................58

4.4. Оценка влияния операции на отдаленные результаты лечения..................61

ГЛАВА 5. Нежелательные явления .................................................................................

5.1. Общая и гастроинтестинальная токсичность................................................64

5.2. Кардиотоксичность..........................................................................................65

5.3. Гематологическая токсичность.......................................................................71

5.4. Лучевые реакции и повреждения...................................................................72

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................................74

ВЫВОДЫ.......................................................................................................................80

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................................................81

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................................................82

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................83

ПРИЛОЖЕНИЯ.............................................................................................................97

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиолучевая терапия в комбинированном лечении местнораспространенного Her2-позитивного рака молочной железы»

Рак молочной железы (РМЖ) сохраняет лидирующие позиции в показателях заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин [105]. Так, в России в 2016 г. зарегистрировано 439 случаев РМЖ на 100000 населения, из них порядка 30% составили распространенные формы [6]. Несмотря на разработку новых лекарственных средств, смертность от данной патологии остается высокой. Нег2-позитивный подтип опухоли составляет от 10 до 30% всех случаев заболевания, его течение характеризуется плохим прогнозом, ранним висцеральным метастазированием и частым поражением головного мозга.

Лечение местнораспространенного рака молочной железы (МР РМЖ) комбинированное или комплексное системной терапии, лучевой терапии и хирургического лечения различного объёма. Согласно большинству зарубежных и отечественных рекомендаций, первым является лекарственный этап, включающий цикловую противоопухолевую химиотерапию и, в случае Нег2-позитивного рака, таргетные препараты, основным из которых является трастузумаб, который представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно взаимодействующее с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (Нег2). Появление новых таргетных агентов явилось поводом для изучения их комбинаций в различных режимах химиотерапии. Использование двойной блокады показало свое преимущество перед монотаргетным подходом [47, 49, 103].

Основой цитостатической терапии являются препараты таксанового ряда (доцетаксел, паклитаксел). Хотя схемы с использованием препаратов антрациклинового ряда не уступают по своей эффективности, их совместное применение с таргетной терапией, а именно трастузумабом, ограничено по причине потенциальной кардиотоксичности. Также свою эффективность показали

производные платины, и все последние исследования включают комбинацию таксанов, препаратов платины и таргетных агентов [41, 98].

В случаях, когда первично неоперабельная опухоль в результате проведения неоадъювантого лекарственного лечения становится операбельной, следующим этапом является хирургическое лечение. В таких ситуациях лучевая терапия проводится в послеоперационном периоде. Показаниями к ней являются: 1. органосохраняющее хирургическое лечение, что малоприменимо для местнораспространенного рака молочной железы; 2. наличие метастатического поражения лимфатических узлов и/или размер первичной опухоли более 5,0 см [36]. Но так ситуация складывается не всегда, и достаточно часто проведенная химиотерапия оказывается недостаточно эффективной. В данной ситуации вполне оправдано проведение предоперационной (индукционной) лучевой терапии [92].

В доступной отечественной и зарубежной литературе не упомянуты исследования, специально посвященные изучению режимов лучевой терапии при различных биологических подтипах опухоли, равно как их радиочувствительности. Что на современном этапе представляется актуальным, в значительной степени обусловленным потребностями клиники и сможет существенно повлиять на продолжительность жизни больных РМЖ. Помимо этого, с включением в системную терапию таргетных препаратов, обладающих определенным спектром токсичности, изучение их одновременного применения с лучевой терапией также является крайне важным [60, 99, 114].

Современный подход к хирургическому лечению РМЖ носит органосохраняющий характер. Даже при ранних (Па и IIb стадиях) операбельных формах РМЖ проводится неоадъювантная химиотерапия, направленная на сокращение размеров опухоли, что приводит к уменьшению объема резекции и лучшему косметическому результату. Но МР РМЖ пока остается абсолютным противопоказанием для такого рода хирургических вмешательств, так как риск развития местного рецидива повышается. Как правило, операции имеют расширенный характер, что сопровождается удалением органа и, зачастую, ведет к развитию функциональных нарушений. Поэтому разработка новых подходов

может помочь избежать агрессивного лечения и улучшить качество жизни пациента в дальнейшем.

Таким образом, актуальной и нерешенной задачей остается изучение эффективности и безопасности одномоментного применения лучевой, химио- и таргетной терапии, а также разработка и изучение эффективных режимов лучевой терапии при местнораспространенном Нег2-позитивном РМЖ.

Степень разработанности исследования

В доступной литературе и современных рекомендациях, крайне ограничена информация о тактике лечения местнораспространенных опухолей молочной железы у которых отсутствует эффект от проведенных стандартных режимов химиотерапии. Так, в случае неэффективности двух режимов лекарственной терапии согласно ряду рекомендаций показано индивидуальное лечение на усмотрение врача. Таким образом, можно сделать вывод о том, что данная тема недостаточно разработана и имеет научный и практический интерес.

Цель и задачи исследования

Целью работы является повышение эффективности лечения больных местнораспространенным Нег2-позитивным РМЖ путем одновременного применения химиолучевой (ХЛТ) и таргетной терапии.

1. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты одновременной ХЛТ в комбинации с трастузумабом или без в лечении больных МР РМЖ (ША-ШС стадии).

2. Провести сравнительную оценку эффективности двух режимов фракционирования предоперационной ЛТ: традиционное (РОД 2 Гр) и ускоренное гиперфракционирование (РОД 1,5+1,5 Гр с временным интервалом между фракциями 5-6 часов) в комбинированном лечении больных МР РМЖ (ША-ШС стадии).

3. Оценить влияние операции мастэктомии на отдаленные результаты лечения в комплексной терапии местнораспространенного Нег2-позитивного РМЖ.

4. Оценить токсические реакции, развивающиеся при одновременной ХЛТ местнораспространенного Нег2-позитивного РМЖ в комбинации с трастузумабом.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале - 73 больные Нег2-позитивным РМЖ T3-4N0-3M0 стадий, изучена эффективность проведения одновременной ХЛТ в комбинации с таргетной терапией трастузумабом. Впервые применена методика ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 1,5+1,5 Гр и интервалом 5-6 часов до СОД 60 Гр с одновременной химио- и таргетной терапией у больных МР РМЖ. Выполнен сравнительный анализ эффективности предоперационной одновременной химиолучевой и таргетной терапии в зависимости от биологического подтипа Нег2-позитивного МР РМЖ. Ретроспективно оценена роль мастэктомии у больных Нег2-розитивным МР РМЖ, получавших ЛТ после недостаточного ответа опухоли на индукционную химиотерапию по схеме АС.

Выполнен сравнительный анализ частоты развития и степени выраженности нежелательных явлений, ранних и поздних лучевых осложнений.

Теоретическая и практическая значимость

Разработанные методики ХЛТ позволяют улучшить непосредственные результаты лечения, а также показатели общей и безрецидивной выживаемости больных Нег2-позитивным МР РМЖ.

Разработанная методика ускоренного гиперфракционирования у больных МР РМЖ позволяет сократить сроки проведения ЛТ с 6 до 4 недель без

увеличения частоты и степени выраженности ранних лучевых реакций и поздних повреждений, продемонстрировала преимущество перед традиционно фракционированной ЛТ по критериям общей и безрецидивной выживаемости. Установлены безопасность, воспроизводимость и эффективность данной методики, что позволяет рекомендовать её к применению в профильных онкологических учреждениях.

Отсутствие различий в общей и безрецидивной выживаемости у больных МР РМЖ, получивших и не получивших радикальную мастэктомию после неоадьювантной химиолучевой и таргетной терапии, делает необходимым проспективное сравнение этих подходов. Это в дальнейшем может привести к отказу от хирургического компонента комплексного лечения данной категории пациенток.

Анализ частоты и выраженности лучевых реакций и повреждений у 73 больных МР РМЖ после проведенного комплексного лечения, демонстрирует безопасность используемых методик.

Методология и методы диссертационного исследования

Материалом для исследования являются данные отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России о результатах лечения 73 больных местнораспространенным Нег2-позитивным раком молочной железы, наблюдаемых в центре с 2008 по 2015 гг.

Лекарственная терапия начиналась с проведения 4 курсов полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 с интервалом 21 день) с эффектом лечения в виде стабилизации либо продолженного роста опухоли, с последующей сменой режима на доцетаксел (два курса 75 мг/м2 с интервалом 21 день) одновременно с лучевой терапией на зону поражённой молочной железы и зон лимфооттока. Всем пациенткам таргетная терапия трастузумабом проводилась в течение одного года в адъювантном

режиме. Все больные, имевшие люминальный В Нег2-позитивный вариант опухоли, вне зависимости от группы, получали гормонотерапию в течение пяти лет после завершения первичного лечения в объёме ХЛТ+/- операция.

Лучевую терапию больным, включённым в исследование, проводили по радикальной программе - на область молочной железы, ипсилатеральные парастернальные, подмышечные и надподключичные лимфоколлекторы. В работе были использованы два режима облучения: с традиционным фракционированием дозы РОД 2 Гр и с ускоренным гиперфракционированием РОД 1,5+1,5 Гр (с временным интервалом между фракциями 5-6 часов). Лучевую терапию во всех случаях проводили 5 раз в неделю до СОД 60 Гр на первичную опухоль и лимфоколлекторы до СОД 50 Гр при традиционном режиме и 51 Гр при ускоренном режиме.

Положения, выносимые на защиту

1. Одновременное применение предоперационной (индукционной или неоадъювантной) ХЛТ в комбинации с трастузумабом улучшает результаты как общей (р = 0,01), так и безрецидивной (р = 0,007) выживаемости в сравнении с аналогичным лечением без трастузумаба.

2. Разработанный режим ускоренного гиперфракционирования дозы по схеме 1,5+1,5 Гр с интервалом 5-6 часов до СОД 60 Гр у больных Нег2-позитивным МР РМЖ достоверно улучшает показатели общей (р = 004) и безрецидивной (р = 0,013) выживаемости в сравнении с традиционным режимом фракционирования РОД 2 Гр до СОД 60 Гр в комбинации с аналогичной лекарственной терапией.

3. Добавление трастузумаба к химиотерапии доцетакселом в комбинации с радикальным курсом лучевой терапии у больных Нег2-позитивным МР РМЖ не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений, в том числе, со стороны сердечно-сосудистой системы.

Апробация диссертационного исследования

Результаты диссертации представлены в виде устных докладов на всероссийских научно-практических конференциях и конгрессах: Межрегиональная научно-практическая конференция «Роль лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении больных злокачественными новообразованиями» (г. Воронеж, 23 ноября 2014 года); Первая научно-практическая конференция «Пути реализации междисциплинарного взаимодействия ученых Московской области» (г. Москва, 15 мая 2014 года); Конференция молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии» (г. Обнинск, 20 ноября 2015 года); III Ежегодный Конгресс Российского общества онкомаммологов (г. Сочи, 8-10 сентября 2016 года); I всероссийский конгресс РАТРО «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития» (г. Сочи, 27-28 апреля 2017 года); IV ежегодный конгресс Российского общества онкомаммологов (г. Сочи, 7-9 сентября 2017 года)

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 15 февраля 2018 года (протокол № 36).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Статьи:

1. Белохвостова, А.С. Таргетная терапия в лечении Нег2-позитивного рака молочной железы / А.С. Белохвостова, И.А. Смирнова, А.А. Енилеева // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Т. 56, № 2. - С. 84-88.

2. Белохвостова, А.С. Возможности терапии Нег2-позитивного местнораспространенного рака молочной железы / А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1. - С.43-47.

3. Белохвостова А.С. Отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения больных местнораспространенным Нег2-позитивным раком молочной железы / А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7, № 2. - С. 14-18.

4. Белохвостова А.С. Безопасность химиолучевой терапии в комбинации с таргетной терапией у больных местнораспространенным Нег2-позитивным раком молочной железы / А.С. Белохвостова А.С., И.П. Асланиди, Ю.А. Рагулин, Т.В. Пекшина, А.Б. Оркина, И.А. Жарикова // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2017. № 4. - С. 14-19.

Тезисы:

1. Белохвостова, А.С. Эффективность таргетной терапии Her2/neu-позитивного рака молочной железы в зависимости от длительности применения трастузумаба / А.С. Белохвостова, И.А. Смирнова, И.А. Жарикова, А.А. Енилеева // Материалы XVI Российского онкологического конгресса. - Москва, 2012. - С. 139.

2. Белохвостова, А.С. Различные режимы фракционирования в лечении местнораспространенного Нег2-позитивного рака молочной железы / А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин // Сибирский онкологический журнал. - 2013. -Приложение № 1. - С. 13.

3. Белохвостова, А.С. Химиолучевая терапия в лечении местнораспространенного Нег2-позитивного рака молочной железы / А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин, Г.Г. Аминов, А.Г. Золотков, А.Б. Оркина // Материалы VII Всероссийского съезда онкологов. - С.-Петербург, 2013. - С. 251252.

4. Белохвостова, А.С. Одновременная химиолучевая терапия с еженедельным введением паклитаксела в лечении больных первично-резистентным местнораспространенным раком молочной железы / А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин // Перспективные направления в онкологии и

радиологии: материалы конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба. - Обнинск, 2015. - С. 112-114.

5. Belokhvostova, A.S. Radiotherapy plus trastuzumab in the treatment of Her2-positive locally advanced breast cancer / A.S. Belokhvostova, Y.A. Ragulin // Annals of oncology. - 2015. - V. 26, Supplement № 3. - P. 1114-1115.

6. Belokhvostova, A. Local hyperthermia for inflammatory breast cancer / Y. Ragulin, O. Kurpeshev, V. Galkin, T. Lebedeva, A. Belokhvostova // European Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 72, Supplement № 1, - P. S11-S12.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав: 1) обзор литературы; 2) материал и методы; 3) непосредственные результаты лечения; 4) отдаленные результаты лечения; 5) нежелательные явления; заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы и приложения. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 22 рисунками. Список использованной литературы включает 116 источников, из них 19 отечественных, 97 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Белохвостова, Анна Сергеевна

РМЖ занимает лидирующее место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. В последнее десятилетие проведено большое число клинических исследований по изучению современных лекарственных препаратов. Также интенсивно идет совершенствование хирургических техник, включающих разработку методик онкопластических резекций и одномоментных реконструкций молочной железы. Анализ имеющихся данных, показывает, что при раннем РМЖ удалость достичь явного улучшения выживаемости и повышения качества жизни пациентов. Чего нельзя сказать о местнораспространенных формах заболевания.

Терапия МР РМЖ длительная, чаще всего носит комплексный характер. Согласно всем современным рекомендациям (ESMO, NCCN, RUSSCO, РООМ), на первом этапе всем больным показано проведение химиотерапии. Если при раннем РМЖ проведение химиотерапии, чаще всего, направлено на уменьшение размеров опухоли для выполнения более экономных резекций и получения лучшего косметического эффекта, то в случае МР РМЖ речь идет о достижении операбельного состояния и определения чувствительности опухоли к химиотерапии. В том случае, если мы не сталкиваемся с первичной химиорезистентностью и получаем хороший ответ на лечение в виде полной клинической регрессии опухоли и регионарных метастазов, то дальнейшая тактика ведения таких пациентов не вызывает сложностей. К сожалению, так происходит не всегда. При большой опухолевой массе, зачастую мы либо не получаем ответа на лечение, либо видим прогрессирование процесса. И даже проведение следующей линии химиотерапии не всегда дает положительные результаты. В этих случаях четких рекомендаций нет. В связи с этим в МРНЦ им. А.Ф. Цыба с 2008 по 2015 гг проведено исследование, целью которого явилось повышение эффективности лечения больных местнораспространенным НЕЯ2-позитивным РМЖ путем одновременного применения химиолучевой и таргетной терапии.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

1. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты одновременной ХЛТ в комбинации с трастузумабом или без в лечении больных МР РМЖ (ША-ШС стадии).

2. Провести сравнительную оценку эффективности двух режимов фракционирования предоперационной ЛТ: традиционное (РОД 2 Гр) и ускоренное гиперфракционирование (РОД 1,5+1,5 Гр с временным интервалом между фракциями 5-6 часов) в комбинированном лечении больных МР РМЖ (ША-ШС стадии).

3. Оценить влияние операции мастэктомии на отдаленные результаты лечения в комплексной терапии местнораспространенного Нег2-позитивного РМЖ.

4. Оценить токсические реакции, развивающиеся при одновременной ХЛТ местнораспространенного Нег2-позитивного РМЖ в комбинации с трастузумабом.

В проведенное исследование включено 73 женщины с первично неоперабельным Нег2-позитивным МР РМЖ (ША, ШВ, ШС стадиями), у которых клиническим ответом на химиотерапию по схеме доксорубицин+циклофосфан была стабилизация опухолевого процесса, либо отмечен продолженный рост опухоли. Преимущественно в исследование включены больные ШВ стадией заболевания (64%), у которых имело место поражение подмышечных лимфатических узлов, соответствующее N1. В изучаемой группе больных 67% составили женщины старше 50 лет, что имело значение при назначении гормонотерапии.

Критериями исключения являлись: первично отечно-инфильтративная форма РМЖ, первично-множественный синхронный рак молочных желез, пациентки с выраженной сердечно-сосудистой патологией, индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов, входивших в схему лечения.

До лечения всем больным проведено обследование в стандартном объеме: трепан-биопсия первичной опухоли и тонкоигольная аспирационная биопсия

регионарных лимфоузлов, ультразвуковое/МРТ исследование молочных желез и лимфоколлекторов (подмышечные, надключичные и подключичные лимфатические узлы), маммография, УЗИ органов брюшной полости, органов малого таза, СКТ органов грудной клетки, сцинтиграфия скелета, по показания МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. Обязательно проводилась оценка состояния сердечно-сосудистой системы путем сбора анамнеза, выполнения ЭКГ и ЭХО-КГ. Наличие серьезной патологии (ИБС с нарушением ритма сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность) являлось противопоказанием к участию в исследовании.

Все пациентки разделены на две группы: группа А - пациентки, получившие четыре цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 с интервалом 21 день) с эффектом лечения в виде стабилизации, либо наличия продолженного роста опухоли, с последующей сменой режима на доцетаксел с трастузумабом. Проведение двух курсов химиотерапии доцетакселом (75 мг/м2 с интервалом 21 день) в комбинации с трастузумабом одновременно с лучевой терапией на зону поражённой молочной железы и зон лимфооттока. Таргетная терапия трастузумабом проводилась в течение одного года. Больные этой группы получали лечение в период 2012-2015 гг., когда трастузумаб был зарегистрирован для применения в нео- и адъювантном режимах. И группа В - пациентки, получившие четыре цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 с интервалом 21 день) с эффектом лечения в виде стабилизации либо продолженного роста опухоли, с последующей сменой режима на доцетаксел (два курса 75 мг/м2 с интервалом 21 день) одновременно с лучевой терапией на зону поражённой молочной железы и зон лимфооттока. Всем пациенткам таргетная терапия трастузумабом проводилась в течение одного года в адъювантном режиме. Все больные этой группы получали лечение в период 2008-2012 гг., когда трастузумаб зарегистрирован для применения только в адъювантном режиме для больных неметастатическим РМЖ.

Все больные, имевшие люминальный В Нег2-позитивный вариант опухоли, вне зависимости от группы, получали гормонотерапию в течение пяти лет после завершения первичного лечения в объёме ХЛТ+/- операция.

Дистанционная ЛТ на весь объем молочной железы проводилась на линейном ускорителе Philips SL 75 с энергией пучка 6 МэВ. Дистанционная ЛТ на лимфоколлекторы (подмышечные, надподключичные, парастернальные лимфатические узлы) проводилась на линейном ускорителе Philips SL 20 пучком электронов энергией 18 МэВ, и на гамма-терапевтических установках АГАТ-Р2, РОКУС-АМ с энергией пучка 1,25 МэВ. Использовались два режима облучения: традиционное фракционирование (РОД 2 Гр) и ускоренное гиперфракционирование (РОД 1,5+1,5 Гр c временным интервалом между фракциями 5—6 часов). Лучевая терапия в обоих случаях проводилась 5 раз в неделю до СОД 60 Гр.

Непосредственные результаты оценивались по данным клинического обследования и данных послеоперационной гистологии. Клинический ответ на лечение осуществлялся по данным УЗИ/МРТ молочных желез и путей лимфооттока, маммографии. В группе А полная клиническая регрессия первичной опухоли зарегистрирована в 21 случае (57%), тогда как в группе В она была установлена у 12 больных (33,3%), р = 0,079. Полный клинический ответ в регионарных лимфатических узлах (после неоадъювантного лечения размер не превышал 20 мм без нарушения их эхоструктуры) в группе А отмечен в 18 случаях (48,6%), а в группе В - в 12 случаях (33,3%), р = 0,18.

Степени лечебного патоморфоза 1, 2, 3 и 4 выявлены у 0 (0%) и 4 (22%), 2 (10%) и 7 (38,9%), 9 (45%) и 3 (16,7%), и 9 (45%) и 4 (22,2%) больных групп А и В, соответственно, р = 0,013.

В результате анализа полученных данных по частоте полного клинического ответа первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов, достижения полной морфологической регрессии первичной опухоли можно сделать заключение о преимуществе ХЛТ в комбинации с таргетной терапией трастузумабом.

Очевидно, что данный факт отразился на отдаленных результатах лечения. Показатели 3- и 5-летней ОВ составили 94 против 75% и 94 против 53% в группах А и В, соответственно, р = 0,01. Показатели 3- и 5-летней БРВ составили 71 против 46% и 49 против 37% в группах А и В, соответственно, р = 0,007.

Проведенный сравнительный анализ показателей ОВ и БРВ в группах ускоренного фракционирования с дневным дроблением дозы РОД 1,5+1,5 Гр и традиционным режимом РОД 2 Гр показал преимущество первого. Так, показатели 3- и 5-летней ОВ составили 89 против 76% и 64 против 56% соответственно, р = 0,04. При оценке показателей БРВ выявлено достоверное преимущество применения режима ускоренного фракционирования 1,5+1,5 Гр перед традиционным РОД = 2 Гр. Показатели 3- и 5-летней БРВ составили 75 против 42% и 53 против 24%, р = 0,013.

Помимо всего, анализ полученных данных четко указывает на то, что проведение операции радикальной мастэктомии не влияет на отдаленные результаты лечения. Консервативная тактика ведения данной категории пациентов может позволить избежать косметических и функциональных послеоперационных осложнений.

Переносимость лечения оценивалась по частоте развития общих реакций, проявлений гематологической и кардиотоксичности, а также частоте ранних и поздних лучевых реакции и повреждений. Так, при оценке таких нежелательных явлений как тошнота, рвота, алопеция, периферическая нейропатия степень токсичности в группах не превышала второй. Что касается гематологической токсичности, то при развитии анемии, ее выраженность также не превышала II степени. Наиболее частой формой гематологической токсичности в обеих группах была нейтропения, ее IV степень чаще отмечена в группе В. Все осложнения были обратимыми, и не привели к отмене лечения. В случае фебрильной нейтропении требовалось назначение сопроводительной терапии и коррекции дозы химиотерапии.

Так как в схему лечения входили кардиотоксичные препараты (доксорубицин, трастузумаб) и выполнялась лучевая терапия с включением

парастернельных лимфоколлекторов, риски развития кардиальной дисфункции резко повышалась. Поэтому мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы являлся важной составляющей исследования. Анализ частоты развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы показал, что совместное химиолучевое лечение с предшествующей терапией антрациклинами приводит к развитию ранней хронической кардиотоксичности, при этом добавление трастузумаба не вызвало развития серьезных нежелательных явлений. В исследовании не зарегистрировано ни одного случая острой кардиотоксичности. Последующее наблюдение за больными продолжается.

При оценке лучевых реакции и повреждений преимущественно зарегистрированы местные изменения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. У всех больных в двух группах отмечались кожные реакции по типу гиперемии и шелушения кожи, что соответствует I степени токсичности. Из поздних лучевых повреждений самыми частыми явились гиперпигментация кожи, в группе А частота составила 62%, в группе В - 50%. Помимо кожных реакций на фоне проведения лучевой терапии зарегистрированы острый эзофагит, пневмонит. В группе А частота эзофагита I степени составила 13,5%, в группе В -8,3%. Также отмечены единичные случаи лучевого пневмонита I степени: 1 в группе А (2,7%) и 2 больные в группе В (5,6%).

Таким образом, можно сделать вывод об эффективности одномоментной ХЛТ в комбинации с таргетной терапией трастузумабом у больных Нег2-позитивным МР РМЖ, которая позволяет достичь высоких показателей локорегионарного контроля и увеличить время до системного прогрессирования заболевания. При этом при выборе режима лучевой терапии, предпочтение стоит отдать методу ускоренного гиперфракционирования с РОД 1,5+1,5 Гр до СОД 60 Гр, как более эффективному. В связи с тем, что проведение операции РМЭ не доказало свою эффективность у данной категории больных, целесообразно продолжить поиск наиболее эффективных режимов лучевой терапии в комбинации с системной лекарственной терапией.

ВЫВОДЫ

Полученные данные позволяют сформулировать следующие выводы:

1. Одновременная неоадъювантная ХЛТ с включением в схему трастузумаба приводит к увеличению частоты полного первичного ответа по данным маммографии и УЗИ как в первичной опухоли (57 против 33%, р = 0,08), так и в регионарных лимфатических узлах (49 против 33%, р = 0,18) по сравнению с ХЛТ без трастузумаба.

2. Добавление трастузумаба к неоадъювантной ХЛТ приводит к улучшению 5-летней ОВ (94 против 53%, р = 0,01) и БРВ (49 против 37%, р = 0,007) у больных Нег2-позитивным МР РМЖ.

3. Использование схемы ускоренного гиперфракционирования 1,5+1,5 Гр до СОД = 60 Гр в качестве лучевого компонента неоадъювантной ХЛТ при МР НЖЕ.-позитивном РМЖ приводит к улучшению ОВ (медиана 83 против 72 месяцев, р = 0,048) и БРВ (медиана 81 против 38 месяцев, р = 0,014) по сравнению с традиционным режимом фракционирования.

4. Проведение хирургического лечения после завершения программы неоадъювантного химиолучевого лечения с суммарной дозой ЛТ 60 Гр по данным ретроспективного анализа не улучшает показателей как ОВ (р = 0,55), так и БРВ (р = 0,98), что делает необходимым проспективный анализ у этой категории больных.

5. Одновременное химиолучевое лечение с включением в схему трастузумаба не сопровождается значимым усилением токсичности, в том числе кардиотоксичности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинация химиолучевой и таргетной терапии в лечении первично-неоперабельного местнораспространенного Нег2-позитивного РМЖ является эффективным методом лечения, который позволяет избежать операции и её осложнений, и тем самым дает возможность рекомендовать методику к использованию в клинической практике.

2. Режим ускоренного гиперфракционирования с дневным дроблением дозы 1,5+1,5 Гр до СЛД 60 Гр в комбинации с химио- и таргетной терапией является предпочтительным в лечении больных первично-неоперабельным Нег2-позитивным МР РМЖ. Установлены безопасность, воспроизводимость и эффективность данной методики, что позволяет рекомендовать её к применению в профильных онкологических учреждениях.

3. Проведение одномоментной химиолучевой и таргетной терапии не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений, в том числе острой и ранней хронической кардиотоксичности. Для предупреждения таких нежелательных явлений, как нейтропения IV степени, целесообразно профилактическое использование колониестимулирующих факторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белохвостова, Анна Сергеевна, 2018 год

1. Беришвили, А.И. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза): дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.13 / Беришвили Александр Ильич. - Москва, 2011. - 212 с.

2. Закиряходжаев, А.Д. Рецидив рака молочной железы после радикальных мастэктомий с одномоментной реконструкцией / А.Д. Закиряходжаев, Е.А. Рассказова // Исследования и практика в медицине. - 2014. - № 1(1). - С. 24-28.

3. Зейналова, К.Р. Достижение полной морфологической регрессии при применении трастузумаба у больных неоперабельным местнораспространенным Her-2+ раком молочной железы / К.Р. Зейналова, Я.В. Вишневская, И.П. Ганьшина // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1. - С. 56-63.

4. Зейналова, К.Р. Трастузумаб в комбинации с доцетакселом и карбоплатином в неоадьювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы с гиперэкспрессиеи her-2 (клинико - морфологическое исследование) / К.Р. Зейналова, Я.В. Вишневская, И.П. Ганьшина // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т.8. - № 3. - С. 103-106.

5. Исмагилов, А.Х. Видеоэндоскопические и реконструктивно-пластические операции в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы III стадии / А.Х. Исмагилов, Р.Ш. Хасанов, С.Н. Наврузов, З.П. Бекназаров // Российский онкологический журнал. - 2009. - № 4. - С. 23-26.

6. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 г. / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва. - 2017. - С. 18-27.

7. Колядина, И.В. Современные возможности терапии Her2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований) / И.В. Колядина, И.В. Поддубная // Современная онкология. -2014. - № 4. - С. 10-20.

8. Остапенко, В. Значение и особенности оперативного лечения местнораспространенного рака молочной железы / В. Остапенко, A. Остапенко // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 5. - С. 578-583.

9. Пак, Д.Д. Подкожная радикальная мастэктомия с одномоментной маммопластикой при лечении больных раком молочной железы / Д.Д. Пак, Л.И. Захарков, Е.А // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 10-12.

10. Петренко, О.Л. Особенности хирургического лечения местнораспространенного рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии / О.Л. Петренко. Ученые записи СПбГМУ им. Академика И.П. Павлова. - 2015. - Т. 22, № 3. - С. 42-47.

11. Ратиани, М.С. Эволюция хирургии рака молочной железы от максимально-радиальной мастэктомии до органосохраняющих операций / М.С. Ратиани, С.В. Якушкевич, С. Ратиани // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы онкологии»: Материалы. - М., 2007. - С. 41-42.

12. Сарибекян, Э.К. Атлас операций при злокачественных опухолях молочной железы / Э.К. Сарибекян, А.Д. Зикиряходжаев, А.А. Волченко, Д.Д. Пак. - Москва, 2015. - С. 8-9.

13. Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией HER2 / В.Ф. Семиглазов // Фарматека. - 2010. - № 14. -С. 12-17.

14. Семиглазов, В.Ф. «Золотой стандарт» диагностики и лечения рака молочной железы/ В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, А.Г. Манихас, В.А. Горбунова. - С. Петербург. 2016. - С. 243-274.

15. Ткачев, С.И. Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы / С.И. Ткачев, З.П.Михина, О.П.Трофимова // Заседание Московского Онкологического Общества: Материалы. - Москва, 2004. - С. 4-7.

16. Ткачев, С.И. Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы / С.И. Ткачев, О.П.Трофимова, В.М. Иванов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2006. - № 3. - С. 44-46.

17. Хайленко, Д.В. Одномоментные реконструктивно-пластические операции при узловых формах рака молочной железы III стадии / Д.В. Хайленко,

Ю.С. Егоров, С.М. Портной, В.А. Хайленко // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21. - С.175-179.

18. Хайленко, Д.В. Органосохряняющие операции в лечении рака молочной железы III стадии / Д.В. Хайленко, С.М. Портной, Ю.С. Егоров, В.А. Хайленко // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - № 12. - С. 52-55.

19. Хмелевский, Е.В. Современая терапия в лечении местнораспространенного и рецидивирующего рака молочной железы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.19 / Хмелевский Евгений Витальевич. - М., 1997. -34 с.

20. Adams, S. Preoperative concurrent pacHtaxel-radiation in locally advanced breast cancer: pathologic response correlates with five-year overall survival / S. Adams, AB. Chakravarthy, M. Donach // Breast Cancer Res Treat. - 2010. - V. 3. - P. 723-732.

21. Alvarado-Miranda, A. Concurrent chemo-radiotherapy following neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer / A. Alvarado-Miranda, O. Arrieta, C. Gamboa-Vignolle // Radiat Oncol. - 2009. - V. 4. - P. 24.

22. Ana Catarina Pinto. Trastuzumab for patients with HER2 positive breast cancer: Delivery, duration and combination therapies / Ana Catarina Pinto, Felipe Ades, Evandro de Azambuja, Martine Piccart-Gebhart // The Breast. - 2013. - Р. 152-155.

23. Anderson, W.F. Inflammatory breast carcinoma and noninflammatory locally advanced breast carcinoma: distinct clinicopathologic entities? / W.F. Anderson // J. Clin. Oncol. - 2003. - V. 21. - Р. 2254-2259.

24. Anon, А. A study comparing kadcyla plus perjeta treatment to chemotherapy combined with herceptin plus perjeta in patients with HER2-positive breast cancer / A. Anon // Clinical Trials. - 2015. Available at: www.clinicaltrials.gov.

25. Anon, А. A study of kadcyla (trastuzumab emtansine) plus perjeta (pertuzumab) following anthracyclines in comparison with herceptin (trastuzumab) plus perjeta and a taxane following anthracyclines as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive primary breast cancer / А. Anon // Clinical Trials. - 2015. Available at: www.clinicaltrials.gov.

26. Anon, A. A study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer who have residual tumor in the breast or axillary lymph nodes following preoperative therapy (KATHERINE) / A. Anon // Clinical Trials. - 2015. Available at: www.clinicaltrials.gov.

27. Arlene Chan. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / Arlene Chan, Suzette Delaloge, Frankie A Holmes, Beverly Moy // The Lancet Oncology. - 2016. - V. 17. - P. 367-377.

28. Aron Goldhirsch. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial / Aron Goldhirsch, Richard D Gelber, Martine J Piccart-Gebhart, Evandro de Azambuja// Lancet. - 2013. - P. 1021-1028.

29. Aryus, B. Remission rates following preoperative chemotherapy and radiation therapy in patients with breast cancer / B. Aryus, W. Audretsch, F. Gogolin// Strahlenther Onkol. - 2000. - V. 4. - P. 411-415.

30. Auchincloss, H. Significance of location and number of axillary metastases in carcinoma of the breast / H. Auchincloss // Ann. Surg. - 1963. - V. 158. - P. 37-46.

31. Awada, A. Safety and efficacy of neratinib (HKI-272) plus vinorelbine in the treatment of patients with ErbB2-positive metastatic breast cancer pretreated with anti-HER2 therapy/ A. Awada, L. Dirix, L. Manso Sanchez, B. Xu, T. Luu, V. Diéras // Ann. Oncol. - 2013. - V. 24. - P. 109-116.

32. Baselga, J. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial / J. Baselga, I. Bradbury, H. Eidtmann, S. Di Cosimo // Lancet. - 2012. - P. 633-640.

33. Bollet, MA. Preoperative radio-chemotherapy in early breast cancer patients: long-term results of a phase II trial / MA. Bollet, L. Belin, F. Reyal // Radiother Oncol. - 2012. - V.1. - P. 82-88.

34. Bollet, MA. Pathological response to preoperative concurrent chemo-radiotherapy for breast cancer: results of a phase II study / MA. Bollet, B. Sigal-Zafrani, L. Gambotti // Eur. J. Cancer. - 2006. -V. 14. - P. 2286- 2295.

35. Chakravarthy, AB. Neoadjuvant concurrent paclitaxel and radiation in stage II/III breast cancer / AB. Chakravarthy, MC. Kelley, B. McLaren // Clin. Cancer. Res. -2006. - V. 12. - P. 1570-1576.

36. Chapman, CH. Postmastectomy radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy: A Review of the Evidence / CH, Chapman, R, Jagsi // Oncology (Williston Park). - 2015. - V. 29. - P. 657-666.

37. Colleoni, M. Pre-operative chemotherapy and radiotherapy in breast cancer / M. Colleoni, F. Nole, I. Minchella // Eur. J. Cancer. - 1998. -V. 34. - P. 641-645.

38. Cox, JD. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / JD. Cox, J. Stetz, TF. Pajak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - V. 31. - P. 1341-1346.

39. De Azambuja, E. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response / E. de Azambuja, AP. Holmes , M. Piccart-Gebhart , E. Holmes // Lancet Oncol. - 2014. - V. 15. - P. 1137-1146.

40. De La Cruz, LM. Restoring anti-oncodriver Th1 responses with dendritic cell vaccines in HER2/neu-positive breast cancer: progress and potential / LM. De La Cruz, NF. Nocera , BJ. Czerniecki // Immunotherapy. - 2016. - V. 8. - P. 1219-1232.

41. Echavarria, I. Multicenter analysis of neoadjuvant docetaxel, carboplatin, and trastuzumab in HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment / I. Echavarria, C. Granja M, Bueno , S. Lopez-Tarruella // Breast Cancer Res Treat. - 2017. - V. 162. - P. 181-189.

42. Elizabeth A. Mittendorf. Primary analysis of a prospective, randomized, single-blinded phase II trial evaluating the HER2 peptide GP2 vaccine in breast cancer patients to prevent recurrence / Elizabeth A. Mittendorf, Alexandros Ardavanis, Jennifer K. Litton, Nathan M. Shumway // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 40. - P. 66192-66201.

43. Ellis, P.A. Phase III randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) +/- pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-

positive MBC: primary results from MARIANNE study / P.A. Ellis, C.H. Barrios, W. Eierman, , M. Toi, , Y. Im, P.F. Conte // Clin. Oncol. - 2015. -V. 33. Abstract 507.

44. Formenti, S.C. Original p53 status predicts for pathological response to 5-fluorouracil and radiation in locally advanced breast cancer / S.C. Formenti, G. Dunnington, H. Lenz // Program Proceedings - American Society of Clinical Oncology. - 1997. - V. 16. - P. 590.

45. Formenti, SC. Preoperative twice-weekly paclitaxel with concurrent radiation therapy followed by surgery and postoperative doxorubicin-based chemotherapy in locally advanced breast cancer: a phase I/II trial / SC. Formenti, M. Volm, KA. Skinner // J. Clin. Oncol. - 2003. - V. 21. - P. 864-870.

46. Gerlach, B. Remission rates in breast cancer treated with preoperative chemotherapy and radiotherapy / B. Gerlach, W. Audretsch, F. Gogolin // Strahlenther Onkol. - 2003. - V. 179. - P. 306-311.

47. Gerratana, L. Pertuzumab and breast cancer: another piece in the anti-HER2 puzzle / L. Gerratana, M. Bonotto, C. Bozza, E. Ongaro // Expert Opin. Biol. Ther. -2017 - V. 30. - P. 1-10.

48. Gianni, L. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2- negative cohort / L. Gianni, W. Eiermann, V. Semiglazov // Lancet Oncol. - 2014. - V. 15. - P. 640-647.

49. Gianni, L. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early Her2-positive breast cancer (NeoShare): a randomized multicenter, open-label, phase 2 trial / L. Gianni, T. Pienkowski, Im Yh // Lancet Oncology. - 2012. - V. 13. - P. 25-32.

50. Guowei Gu. Targeted therapy for breast cancer and molecular mechanisms of resistance to treatment / Guowei Gu, Derek Dustin,Suzanne AW Fuqua // Curr. Opin. Pharmacol. - 2016. - V. 21. - P. 97-103.

51. Halsted, W.S.. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkin's Hospital from June, 1889, to January, 1894 / W.S. Halsted // Ann. Surg. - 1894. - V. 20. - P. 497-555.

52. Hickey, BE. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer / BE. Hickey, DP. Francis, M. Lehman // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. -V. 30. Abstract 5212.

53. Hirofumi Mukai. Patritumab plus trastuzumab and paclitaxel in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing metastatic breast cancer / Hirofumi Mukai, Toshiaki Saeki, Kenjiro Aogi, Yoichi Naito // Cancer Science. - 2016. - V. 107. - P. 1465-1470.

54. Hoang, B. Block copolymer micelles target Auger electron radiotherapy to the nucleus of HER2-positive breast cancer cells / B. Hoang, R.M. Reilly, C. Allen // Biomacromolecules. - 2012. - V. 13. - P. 455-465.

55. Hortobagyi, G. N. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy/ G.N. Hortobagyi, F.C. Ames, A.U. Buzdar // Cancer. - 1988. - V. 62. - P. 2507-2516.

56. Hortobagyi, G.N. Locally advanced breast cancer. In: Advanced therapy of breast disease / G.N. Hortobagyi, S.E. Singletary, T.A. Buchholz// Sec. ed. 2004 BC Decker Inc Hamilton. London. - P. 498-508.

57. Horton, J.K. Radiosensitization of Chemotherapy-Refractory, Locally Advanced or Locally Recurrent Breast Cancer With Trastuzumab: A Phase II Trial / J.K. Horton, J. Halle, M. Ferraro // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - V. 76. -P. 998-1004.

58. https: //www.nccn.org/patients/guidelines/stage_III_breast/index.html.

59. Hyun-Ah Kim. Association of human epidermal growth factor receptor 2 with radiotherapy resistance in patients with T1N0M0 breast cancer. Hyun-Ah Kim, Eun-Kyu Kim, Min-Soo Kim // J. Breast. Cancer. - 2013. - V. 16. - P. 266-273.

60. Jacob, J. Prospective monocentric study of the toxicity and the efficacy of concurrent trastuzumab and radiotherapy / J. Jacob, L. Belin, A. Gobillion // Cancer Radiotherapy. - 2013. - V. 17. - P. 183-190.

61. Jankowitz, RC. Safety and efficacy of neratinib in combination with weekly paclitaxel and trastuzumab in women with metastatic HER2-positive breast cancer: an

NSABP Foundation Research Program phase I study / RC. Jankowitz, J. Abraham, AR. Tan, SA. Limentani // Cancer Chemother Pharmacol. - 2013. - V. 72. - P. 1205-1212.

62. Jemal, A. Cancer statistics / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, Y. Hao, J. Xu, M.J. Thun // Cancer J. Clin. - 2009. - V. 59. - P. 225-249.

63. John W. Smith. Epirubicin With Cyclophosphamide Followed by Docetaxel With Trastuzumab and Bevacizumab as Neoadjuvant Therapy for HER2-Positive Locally Advanced Breast Cancer or as Adjuvant Therapy for HER2-Positive Pathologic Stage III Breast Cancer: A Phase II Trial of the NSABP Foundation Research Group, FB-5 / John W. Smith, Marc E. Buyse, Priya Rastogi, Charles E. Geyer // Clinical Breast Cancer. - 2016. - P. 1-7.

64. Johnston, S. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer / S. Johnston, J. Pippen, X. Pivot // J. Clin. Oncol. - 2009. - V. 27. - P. 55385546.

65. Jones, RL. Efficacy and safety of trastuzumab / RL. Jones, IE. Smith // Expert Opin. Drug. Saf. - 2004. - V. 3. - P. 317-327.

66. Krop, I.E. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial / I.E. Krop, S.B. Kim, A. Gonzalez-Martin, P.M. LoRusso, J.M. Ferrero, M. Smitt // Lancet Oncol. - 2014. - V. 15. - P. 689-699.

67. LENT-SOMA scales for all anatomic sites: consensus conference: RTOG/EORTC //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - V. 31, - N. 1. - P. 8-16.

68. Lerouge, D. Combined chemotherapy and preoperative irradiation for locally advanced noninflammatory breast cancer: updated results in a series of 120 patients / D. Lerouge, E. Touboul, JP. Lefranc, C. Genestie, L. Moureau-Zabotto, J. Blondon // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - V. 59. - P. 1062-1073.

69. Lisa, A. Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib / A. Lisa, Carey,

Donald A. Berry, Constance T. Cirrincione, William T. Barry // J. Clin. Oncol. - 2016.

- V. 34. - P. 542-549.

70. Loibl, S. Dual HER2-blockade with pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: a subanalysis of data from the randomized phase III GeparSepto trial / S. Loibl, C. Jackisch, A. Schneeweiss, S. Schmatloch // Ann. Oncol.

- 2016. - Режим доступа: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw610.

71. Lu Cao. Trastuzumab improves locoregional control in HER2-positive breast cancer patients following adjuvant radiotherapy / Lu Cao, Gang Ca, Fei Xu, Zhao-Zhi Yang // Medicine. - 2016. - 95:32.

72. Lu Cao. Diastolic Dysfunction Occurs Early in HER2-Positive Breast Cancer Patients Treated Concurrently With Radiation Therapy and Trastuzumab / Lu Cao, Gang Cai, Cai Chang, Ai-Yu Miao/ Oncologist. - 2015. - V. 20. - P. 605-614.

73. Luca Gianni. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort / Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, V. Semiglazov, A. Manikhas, Ana Lluch // Lancet. - 2010. - V. 375. - P. 377- 384.

74. Madden, J.L. Modified radical mastectomy / J.L. Madden // Surg. Gynecol.

- 1965. - V. 121. - P. 1221-1230.

75. Marc Debled. Surgery following neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive locally advanced breast cancer. Time to reconsider the standard attitude / Marc Debled , Gaëtan MacGrogan, Christelle Breton-Callu, Stéphane Ferron // European Journal of Cancer. - 2015. - V. 5. - P. 1697-1704.

76. Martin, M. A phase two randomized trial of neratinib monotherapy versus lapatinib plus capecitabine combination therapy in patients with HER2+ advanced breast cancer / M. Martin, J. Bonneterre, C. Geyer, Y. Ito, J. Ro, I. Lang // Eur. J. Cancer. - 2013. - V. 49. - P. 3763-3772.

77. Matuschek, C. Long-term outcome after neoadjuvant radiochemotherapy in locally advanced noninflammatory breast cancer and predictive factors for a pathologic

complete remission: results of a multivariate analysis / C. Matuschek, E. Bolke, SL. Roth // Strahlenther Onkol. - 2012. - V. 188. - P. 777-781.

78. Mette, S. Toxicity of dual HER2-blockade with pertuzumab added to anthracycline versus non-anthracycline containing chemotherapy as neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer: The TRAIN-2 study / Mette S. van Ramshorst , Erik van Werkhoven , Aafke H. Honkoop,Vincent O. Dezentj // The Breast.

- 2016. - V. 29. - P. 153-159.

79. Nabholtz, JM. HER2-positive breast cancer: update on Breast Cancer International Research Group trials / JM. Nabholtz, DM. Reese, MA. Lindsay, A. Riva // Clin. Breast. Cancer. - 2002. Abstract 2. - P. 75-9.

80. Newman, L.A. Epidemiology of locally advanced breast cancer / L.A. Newman // Semin. Radiat. Oncol. - 2009. - V. 19. - P. 195-203.

81. Patey, D.H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed / D.H. Patey, W.H. Dyson // Brit. J. Cancer. - 1948. - Vol. 2. -P. 7-11.

82. Perez, C.A. Management of locally advanced carcinoma of the breast. I. Noninflammatory / C.A. Perez, M.L. Graham, M.E. Taylor // Cancer. - 1994. - V. 74. -P. 453-465.

83. Perloff, M. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study / M. Perloff, G.J. Lesnick, A. Korzun // J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 6. - P. 261-269.

84. Pivot, X. On behalf of the phare trial investigators 6 Months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (phare): a randomised phase 3 trial / X. Pivot, G. Romieu, M. Debled // Lancet Oncol.

- 2013. - V. 14. - P. 741-748.

85. Procter, M. Longer-term assessment of trastuzumab-related cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant (HERA) trial / M. Procter, TM. Suter, E. de Azambuja // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. - P. 3422-3428.

86. Qian-Qian Xu. HER2 amplification level is not a prognostic factor for HER2-positive breast cancer with trastuzumab-based adjuvant treatment: a systematic

review and meta-analysis / Qian-Qian Xu, Bo Pan, Chang-Jun Wang, Yi-Dong Zhou // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 39. - P. 63571-63582.

87. Rabindran, S. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase / S.Rabindran, C. Discafani, E. Rosfjord, M. Baxter, M. Floyd, J. Golas // Cancer Res. - 2004. - V. 64. - P. 3958-3965.

88. Schneeweiss, A. Pertuzumab plus trastusumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-contaning and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with Her-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) / A. Schneeweiss, S. Chia, T. Hickish, V. Harvey // Annals of Oncology. - 2013. - V 24. - P. 1-6.

89. Semiglazov, V. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study / V. Semiglazov, W. Eiermann , M. Zambetti, A. Manikhas // Eurpean Journal Surgery of Oncology. - 2011. - V. 37. - P. 856-863.

90. Semiglazov, VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer / V.F. Semiglazov, E.E. Topuzov, J.L. Bavli // Ann. Oncol. - 1994. -V. 5. - P. 591-595.

91. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up / E. Senkus, S. Kyriakides, F. Penault-Liorca // Annals of Oncology. - 2013. - P. 1-17.

92. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E. Senkus, S. Kyriakides, S. Ohno, F. Penault-Llorca // Ann. Oncol. - 2015. - V. 26. - P. 8-30.

93. Shanta, V. Retrospective analysis of locally advanced noninflammatory breast cancer from Chennai, South India, 1990-1999 / V. Shanta, R. Swaminathan, R. Rama, R. Radhika // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - V. 70. - P. 51-58.

94. Shruti, R. Tiwari. Retrospective study of the efficacy and safety of neoadjuvant docetaxel, carboplatin, trastuzumab/pertuzumab (TCH-P) in nonmetastatic

HER2-positive breast cancer / Shruti R. Tiwari, Prasun Mishra, Paola Raska, Benjamin Calhoun// Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - V. 158. - P. 189-193.

95. Skinner, K.A. Preoperative 5-fluorouracil and radiation therapy for locally advanced breast cancer / K.A. Skinner, G. Dunnington, H. Silberman, B. Florentine, D. Spicer, S.C. Formenti // Am. J. Surg. - 1997. - V. 174. - P. 705-708.

96. Skinner, K.A. Preoperative paclitaxel and radiotherapy for locally advanced breast cancer: surgical aspects / K.A. Skinner, H. Silberman, B. Florentine // Ann. Surg. Oncol. - 2000. - V. 7. - P. 145-149.

97. Smith, IE. Efficacy and safety of Herceptin in women with metastatic breast cancer: results from pivotal clinical studies / Smith, IE // Anticancer Drugs. - 2001. - V. 12. Abstract 4. - P. 3-10.

98. Smyth, L.M. Weekly paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer: overall survival and updated progression-free survival results from a phase II study / L.M. Smyth, N.M. Iyengar, M.F. Chen, S.M. Popper // Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - V. 158. - P. 91-97.

99. Stephanie, G.C. Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review / Stephanie G.C. Kroeze , Corinna Fritz, Morten Hoyer, Simon S. Lo // Cancer Treatment Reviews. - 2017. - V. 53. - P. 25-37.

100. Taher AL-Tweigeri. A multicenter prospective phase II trial of neoadjuvant epirubicin, cyclophosphamide, and 5-fluorouracil (FEC100) followed by cisplatin-docetaxel with or without trastuzumab in locally advanced breast cancer / Taher AL-Tweigeri, Adher AlSayedShafika AlawadiMohamed Ibrahim // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2016. - V. 77. - P. 147-153.

101. Marinko, T. Cardiotoxicity of concomitant radiotherapy and trastuzumab for early breast cancer / Tanja Marinko, Jure Dolenc, Cvetka Bilban-Jakopin // Radiol. Oncol. - 2014. - V. 48. - P. 105-112.

102. Thill, M. Targeted Therapy in HER2-Positive Breast Cancer / M. Thill, C. Kraft, M. Friedrich // Oncol. Res. Treat. - 2016. - V. 39. - P. 295-302.

103. Tiwari, S.R. Retrospective study of the efficacy and safety of neoadjuvant docetaxel, carboplatin, trastuzumab/pertuzumab (TCH-P) in nonmetastatic HER2-positive breast cancer / S.R. Tiwari, P. Mishra, P. Raska, B. Calhoun // Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - V. 158. - P. 189-193.

104. Tobias Engel Ayer Botrel. Lapatinib plus chemotherapy or endocrine therapy (CET) versus CET alone in the treatment of HER-2-overexpressing locally advanced or metastatic breast cancer: systematic review and meta-analysis / Tobias Engel Ayer Botrel, Luciano Paladini, Otavio Augusto C Clark // Core Evidence. - 2013. - V. 8. - P. 69-78.

105. Torre, L.A. Global Cancer Statustics / L.A. Torre , F. Bray , R.L. Siegel // CA Cancer J. Clin. - 2015. - V. 65. - P. 87-108.

106. Touboul, E. Possibility of conservative local treatment after combined chemotherapy and preoperative irradiation for locally advanced noninflammatory breast cancer / E. Touboul, L. Buffat, J.P. Lefranc // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1996. -V. 34. - P. 1019-1028.

107. Untch, M. Lapatinib versus trastuzu- mab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial / Untch, M, Loibl S, Bischoff J, Eidtmann H, Kaufmann M, Blohmer JU // The Lancet Oncology. - 2012. - V. 13. - P. 135-144.

108. Untch, M. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial / M. Untch, C. Jackisch, A. Schneeweiss, B. Conrad // Lancet Oncol. - 2016. - V. 17. -P. 345-356.

109. Vergine, M. Breast-conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced cancer. Preliminary results / M. Vergine, P. Scipioni, S. Garritano, M. Colangelo // Gornal di Chirurgia. - 2013. - V. 34. - P. 254-256.

110. Verma, S. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer / S.Verma, D. Miles, L. Gianni, I.E. Krop, M. Welslau, J. Baselga // N. Engl. J. Med. - 2012. - P. 1783-1791.

111. Von Minckwitz, G. Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study / G. von Minckwitz, M. Rezai, S. Loibl, PA, Fasching // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. - P. 2015-2023.

112. Welslau, M. Patient-reported outcomes from EMILIA, a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer / M. Welslau, V.Dieras, J.H. Sohn, S.A. Hurvitz, D. Lalla, L. Fang // Cancer. - 2014. -V. 120. - P. 642-651.

113. www.nccn.org. Guidelines version 1.2016.

114. Yavas, G. Assessment of concomitant versus sequential trastuzumab on radiation-induced cardiovascular toxicity / G. Yavas, M. Gultekin, O. Yildiz, M. Seyrek. Hum Exp Toxicol. - 2016. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov.

115. Zardavas, D. Optimal adjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer in 2015 / D. Zardavas, T.M. Fouad , M. Piccart // Breast. - 2015. Suppl 2. - P. 143-8.

116. Zhang, H. ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies / H. Zhang, A. Berezov, Q.Wang, G. Zhang, J. Drebin, R. Murali // The Journal of clinical investigation. - 2007. - V. 117. - P. 2051-2058.