Химиотерапия без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Характеристика молекулярно-биологических маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Зейналова, Камала Руфат кызы

• Зейналова, Камала Руфат кызы
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зейналова, Камала Руфат кызы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие сведения о пациентах и краткая характеристика молекулярно-биологических маркеров.

2.2. Режимы лечения больных метастатическим НЕ11-2(+) РМЖ.

2.3. Режимы лечения больных местно-распространенным

НЕЫ2(+) РМЖ.

2.4. Методика клинического обследования.

2.5. Методика морфологического исследования.

2.6. Иммуногистохимический метод определения экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухоли.

2.7. Статистический анализ результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Эффективность таксанов в комбинации с Трастузумабом в I линии лечения метастатического НЕЯ-2(+) рака молочной железы. Сопоставление полученных результатов с экспрессией молекулярно-биологических маркеров в опухоли.

3.1.1. Эффективность таксанов в комбинации с Трастузумабом в I линии лечения больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2.

3.1.2. Результаты лечения больных метастатическим НЕЯ-2(+) раком молочной железы в зависимости от экспрессии в опухоли молекулярно-биологических маркеров.

3.2. Эффективность и безопасность применения различных режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с Трастузумабом у больных местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы. Сопоставление полученных результатов с экспрессией молекулярно-биологических маркеров в опухоли.

3.2.1. Эффективность применения различных режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с Трастузумабом у больных местно-распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

3.2.2. Безопасность применения различных режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с Трастузумабом у больных местно-распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

3.2.3. Результаты лечения больных местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы в зависимости от экспрессии в опухоли молекулярно-биологических маркеров.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиотерапия без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Характеристика молекулярно-биологических маркеров»

Актуальность темы

Опухоли молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2 обычно характеризуются резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, гипоэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, усиленным ангиогенезом. Показана также меньшая чувствительность НЕ11-2 положительных (НЕ11-2(+)) опухолей к цитостатической терапии (химиотерапии, эндокринотерапии, лучевой терапии). В результате, опухоли с НЕК-2(+) статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии.

Анализ опубликованных данных показал, что в настоящее время нет комплексной оценки экспрессии НЕЫ-2 и других молекулярно-биологических маркеров (апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования) при раке молочной железы (РМЖ) и влияния указанных факторов на клиническое течение заболевания.

В клинической практике для лечения НЕЯ-2(+) опухолей успешно используется Трастузумаб (Герцептин — рекомбинантные моноклональные антитела против НЕЯ-2). Трастузумаб имеет регистрацию в России, США и других странах.

Установлено, что Трастузумаб эффективен при самостоятельном применении. Однако наиболее впечатляющими являются результаты его клинического применения в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Разработаны эффективные комбинации Трастузумаба с Винорельбином, Паклитакселом, Доцетакселом при диссеминированном РМЖ. Установлено, что добавление Трастузумаба в неоадъювантные режимы лечения РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2 позволяет увеличить частоту полных морфологических регрессий. Однако нет единого мнения о наиболее рациональных комбинациях при местно-распространенном и метастатическом НЕЯ-2(+) РМЖ.

Установлено, что комбинация Доксорубицина и Трастузумаба высокоэффективна, но с учетом повышенного риска развития кардиотоксичности, одновременное применение Трастузумаба и Доксорубицина в настоящее время не рекомендуется вне рамок клинических исследований. Также установлено, что последовательное назначение химиотерапии и Трастузумаба — не рационально. Следовательно, существует необходимость в разработке режимов применения Трастузумаба с химиотерапией без антрациклинов.

В отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей продолжает накапливаться опыт сочетания Трастузумаба с неантрациклинсодержащими режимами химиотерапии.

Опубликованный промежуточный анализ адъювантного применения Трастузумаба в 5 международных исследованиях свидетельствует об улучшении показателя безрецидивной выживаемости при незначительном риске развития кардиотоксичности. Тем не менее, существует определенная группа больных, у которых, несмотря на терапию Трастузумабом в ближайшие 12-24 мес. после операции развивается прогрессирование заболевания. Лечебная тактика для таких больных также не разработана.

Немногочисленные молекулярно-биологические исследования позволили выявить ряд маркеров, которые могут предсказывать эффективность терапии Трастузумабом. Понимание молекулярных механизмов противоопухолевой активности Трастузумаба, которые могут быть вовлеченными в первичную или приобретенную резистентность, и поиск путей ее преодоления важно для дальнейшего улучшения выживаемости больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2. В последнее время накапливается все больше данных о том, что определение молекулярно-биологических маркеров дает дополнительную информацию о возможной эффективности использования химиотерапии и Трастузумаба у больных РМЖ. Дополнительные исследования позволили бы выделить значимые молекулярно-биологические маркеры, пригодные к использованию в клинической практике при НЕЯ-2(+) РМЖ.

Цели исследования

Повышение эффективности лекарственной терапии больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2.

Задачи исследования

1. Разработать новые режимы химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом (Доцетаксел + Карбоплатин, Паклитаксел + Винорельбин) при НЕЫ-2(+) РМЖ.

2. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных метастатическим НЕЯ-2(+) РМЖ.

3. Определить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров апоптоза, ангиогенеза, пролиферации, метастазирования на результаты лечения больных местно-распространенным НЕЯ-2(+) РМЖ.

4. Оценить переносимость комбинации Трастузумаба с неантрациклиновыми режимами химиотерапии при НЕК-2(+) РМЖ.

Материалы и методы

Новые режимы химиотерапии без антрациклинов изучены у 73 больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2.

Молекулярно-биологические маркеры изучены у 60 больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЫ-2. Иммуногистохимические методы с использованием антител к различным молекулярно-биологическим маркерам (9 антител) включали определение экспрессии: Кл67, Вс1-2, УЕОБа, РТЕКГ, БОРЫ, МиС4, рАк1, Топоизомераза П-альфа и 8100А4.

Научная новизна

Впервые дана клиническая и морфологическая характеристика новых режимов химиотерапии без антрациклинов в сочетании с Трастузумабом.

Впервые в мире проведен широкий спектр молекулярно-биологических исследований, характеризующих пролиферацию, апоптоз, ангиогенез и метастазирование у больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2. Проведено сопоставление полученных результатов с клиническим течением болезни. Впервые получены сведения о соотношении экспрессии молекулярно-биологических маркеров и эффективности лечения при НЕЯ-2(+) РМЖ.

Научно-практическая значимость

Новые характеристики злокачественных опухолей, полученные при изучении молекулярно-биологических маркеров, имеют фундаментальное значение, позволяя выделить группу больных, имеющих более неблагоприятный прогноз, меньшую чувствительность к терапии с включением Трастузумаба и нуждающихся в использовании особых терапевтических подходов. Исследование направлено на разработку и внедрение в медицинскую практику новых прогностических факторов течения болезни и определения рациональных методов химиотерапии в сочетании с Трастузумабом. Разработаны новые эффективные комбинации Трастузумаба и химиотерапии без антрациклинов у больных РМЖ с гиперэкспрессией НЕК-2.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Состоит из введения, оглавления, списка сокращений, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, приложений, библиографии. Результаты работы отражены в 17 таблицах. Текст иллюстрирован 30 рисунками. В библиографическом указателе 5 источников отечественной и 272 — иностранной литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зейналова, Камала Руфат кызы

выводы

1. Комбинация Трастузумаба с таксанами в I линии лечения больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2 позволяет добиться высокого непосредственного эффекта (67,6%), длительного времени до прогрессирования (19,1 мес.) и высокого процента 1-летней (97,3%) и 2-летней (67,6%) общей выживаемости.

2. Высокая экспрессия УЕОР (интенсивное окрашивание цитоплазмы >25% клеток) коррелирует со значительным уменьшением медианы времени до прогрессирования (р=0,039).

3. При изучении экспрессии в опухоли больных со временем до прогрессирования болезни < 2 лет высокий уровень Ю67 (> 40% в 77,3%), высокая экспрессия УЕОБ (значимое окрашивание цитоплазмы > 25% опухолевых клеток в 37,9%) и Торо2а (интенсивное (> 4 баллам) окрашивание опухолевых клеток в 75,9% случаев) наблюдались чаще, чем в опухоли пациентов со временем до прогрессирования болезни > 2 лет: Кл67 (в 33,3%), УЕОБ (в 0%), и Торо2а (в 37,5%).

4. При изучении экспрессии Вс1-2 в опухоли больных со временем до прогрессирования болезни > 1 года частота высокой экспрессии Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 50% клеток) составила 66,7%, при времени до прогрессирования болезни < 1 года высокая экспрессия Вс1-2 не отмечена (р=0,0001; г,г5=0,59).

5. Высокая и умеренно высокая экспрессия Вс1-2 (окрашивание цитоплазмы > 1% клеток) в опухоли является маркером длительной продолжительности эффекта (ПР + ЧР), достигнутого при I линии химиотерапии таксанами и Трастузумабом (р=0,060) у больных метастатическим НЕЯ-2(+) рака молочной железы.

6. При неоадъювантной терапии местно-распространенного HER-2(+) рака молочной железы IIIA-IIIC стадии (36 больных) доказана высокая эффективность комбинации режимов химиотерапии без антрациклинов. Наиболее эффективен режим лечения Доцетаксел 75 мг/м + Карбоплатин AUC 5 + Трастузумаб. По клиническим данным, частота ПР + ЧР составила 83,3%. Частота полной морфологической регрессии опухоли достигнута в 58,8% случаев. Побочные эффекты были умеренные.

7. У больных местно-распространенным HER-2(+) раком молочной железы высокая экспрессия MUC4 и Торо2а коррелирует с укорочением безрецидивного периода после неоадъювантной химиотерапии + Трастузумаб + операция (р < 0,05 для каждого маркера).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зейналова, Камала Руфат кызы, 2011 год

1. Барышников, А.Ю. Проблемы лекарственной резистентности / А.Ю. Барышников, Е.В. Степанова // Материалы III ежегодной Российской онкологической конференции. — С.-Пб., 1999.

2. Добренькая, Е.М. Влияние рецепторного статуса и амплификации HER2/neu на прогноз у больных первично-операбельным раком молочной железы / Е.М. Добренькая, М.Н. Добренький // Успехи современного естествознания. — 2009. — №7.

3. Копнин, Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены /Б.П. Копнин. — М., 1998.

4. Рощин, Е.М. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы / Е.М. Рощин, А.А. Зубанова, И.В. Колядина // Медицинский Альманах. — 2010. — № 3. — С. 12.

5. Степанова, Е.В. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I-II стадии / Е.В. Степанова, Е.И. Загрекова, В.Д. Ермилова // Архив патологии. — 2003. — № 3. — С. 14-17.

6. Adams, J. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival /J. Adams, S. Cory // Science. — 1998. — Vol. 281. — P. 1322-6.

7. Albertazzi, E. Expression of metastasis-associated genes h-mtsl (S100A4) and nm23 in carcinoma of breast is related to disease progression /Е.Albertazzi, F. Cajone, B.Leone et al. // DNA Cell Biol. — 1998. — Vol. 17.—P. 335-42.

8. Alimandi, M. Cooperative signaling of ЕгЬВЗ and ErbB2 in neoplastic transformation and human mammary carcinomas /М. Alimandi, A. Romano, M. Curia etal.//Oncogene.— 1995.—Vol. 10.—P. 1813-21.

9. Allen, L.F. CI-1033, an Irreversible pan-erbB receptor inhibitor and its potential application for the treatment of breast cancer /L.F. Allen,

10. A. Eiseman, D.W. Fry et al. // Semin Oncol. — 2003. — Vol. 30 (5 suppl. 16).—P. 65-78.

11. Altaha, R. Increased risk of brain metastases in patients with HER 2/neu positive breast carcinoma /R. Altaha, E. Crowell, G. Hobbs et al. // Cancer. — 2005. —Vol. 103. —P. 442-3.

12. Ambartsumian, N. Tissue-specific posttranscriptional downregulation of expression of the S100A4 (mtsl) gene in transgenic animals /N. Ambartsumian, J. Klingelhofer, M. Grigorian et al. // Invasion Metastasis.1998.—Vol. 18. —P. 96-104.

13. Amundadottir, L. Signal transduction pathways activated and required for mammary carcinogenesis in response to specific oncogenes /N. Ambartsumian, J. Klingelhofer, M. Grigorian et al. // Oncogene. — 1998.1. Vol. 16.—P. 737-46.

14. Archer, S. Expression of ras p21, p53 and c-erbB-2 in advanced breast cancer and response to first line hormonal therapy /S. Archer, A. Eliopoulos, D. Spandidos et al. // Br J Cancer. — 1995. — Vol. 72. — P. 1259-66.

15. Arteaga, C.L. Trastuzumab, an appropriate first-line single-agent therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer /C.L. Arteaga // Breast Cancer Res. —2003.—Vol. 5. —P. 96-100.

16. Audie, J. Expression of human mucin genes in respiratory, digestive, and reproductive tracts ascertained by in situ hybridization /J. Audie, A. Janin, N. Porchet et al. // J Histochem Cytochem. — 1993. — Vol. 41. — P. 147985.

17. Audie, J. Mucin gene expression in the human endocervix /J. Audie, D. Tetaert, P. Pigny et al. // Hum Reprod. — 1995. — Vol. 10. — P. 98-102.

18. Barraclough, R. Molecular cloning and sequence of the gene for p9Ka. A cultured myoepithelial cell protein with strong homology to S-100, a calcium-binding protein /R. Barraclough, J. Savin, S. Dube et al. // J Mol Biol. — 1987.—Vol. 198. —P. 13-20.

19. Bartsch, R. Capecitabine and Trastuzumab in Heavily Pretreated Metastatic Breast Cancer /R. Bartsch, C. Wenzel, G. Altorjai et al. // J Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 3853-8.

20. Bartsch, R. Her2 and progesterone receptor status are not predictive of response to fulvestrant treatment /R. Bartsch, C. Wenzel, G. Altorjai et al. // Clin Cancer Res. — 2007. — Vol. 13. — P. 4435-39.

21. Baselga, J. Phase II Trial of Pertuzumab and Trastuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast

22. Cancer That Progressed During Prior Trastuzumab Therapy /J. Baselga,

23. K. Gelmon, S. Verma et al. // J Clin. Oncol. — 2010. — Vol 28, N7. — P. 1138-44.

24. Beenken, S.W. Molecular biomarkers for breast cancer prognosis: Coexpression of c-erbB-2 and p53 /S.W. Beenken, W.E. Grizzle, D.R. Crowe et al. //Ann Surg. — 2001. — Vol. 233. — P. 630-8.

25. Belsches-Jablonski, A.P. Src family kinases and HER2 interactions in human breast cancer cell growth and survival /A.P. Belsches-Jablonski, J.S. Biscardi, D.R. Peavy et al. // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 1465-75.

26. Benz, C.C. Estrogen-dependent, tamoxifenresistant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu /C.C. Benz, G.K. Scott, J.C. Samp et al. // Breast Cancer Res Treat. — 1993. — Vol. 24. — P. 85-95.

27. Berardo, M. bcl-2 and apoptosis in lymph node positive breast carcinoma /M. Berardo, R.Elledge, C. de Moor et al. // Cancer. — 1998. — Vol. 82 (7). — P. 1296-302.

28. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch /G. Bergers, L. Benjamin // Nat Rev Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 401-10.

29. Boni, R. Immunohistochemical localization of the Ca2 binding S100 proteins in normal human skin and melanocytic lesions /R. Boni, G. Burg, A. Doguoglu et al. // Br J Dermatol. — 1997. — Vol. 137. — P. 39-43.

30. Brazil, D. Advances in protein kinase B signalling: AKTion on multiple fronts /D. Brazil, Z. Yang, B. Hemmings et al. // Trends Biochem Sci. — 2004. — Vol. 29. — P. 233-42.

31. Briffod, M. Immunohistochemistry on Cell Blocks From Fine-Needle Cytopunctures of Primary Breast Carcinomas and Lymph Node Metastases /M. Briffod, K. Hacene, V. Le Doussal et al. // Mod Pathol. — 2000. — Vol. 13 (8). —P. 841-50.

32. Brown, D.C. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology /D.C. Brown, K.C. Gatter // Histopathology. — 1990. — Vol. 17. — P. 489503.

33. Bunnell, C.A. Multicenter phase II study of trastuzumab (T) and vinorelbine (V) as first-line therapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer /C.A. Bunnell, H.J. Burstein, P.K. Marcom et al. // Breast cancer. ■— 2002.

34. Burstein, H. Trastuzumab and vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2+ metastatic breast cancer: The TRAVIOTA study /H. Burstein, A. Keshaviah, A. Baron et al. // ASCO Ann Meet Proc. — 2006. — Vol. 24, 18S. — P. 650.

35. Burstein, H. Neratinib, an Irreversible ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced ErbB2-Positive Breast Cancer /H. Burstein, Y. Sun, L. Dirix et al. // J Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28. — P. 1301-07.

36. Cantley, L.C. New insights into tumor suppression: Pten suppresses tumor formation by restraining the phosphoinostide 3-kinase/Akt pathway /L.C. Cantley, B.G. Neel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96. — P. 4240-50.

37. Carlomagno, C. CerbB2 overexpression decreases the benefit of adjuvant Tamoxifen in early-stage breast cancer without ancillary lymph node metastases /C. Carlomagno, F. Perrone, C. Gallo et al. // J Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14. — P. 2702-08.

38. Carraway, K. Muc4/sialomucin complex in the mammary gland and breast cancer /K. Carraway, S. Price-Schiavi, M. Komatsu et al. // J Mammary Gland Biol Neoplasia. —2001.—Vol. 6. —P. 323-37.

39. Chan, S.K. The role of the epidermal growth factor receptor in breast cancer /S.K. Chan, M.E. Hill, W.J. Gullick // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. — 2006. —Vol. 11 (1) —P. 3-11.

40. Chan, A. Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients: an international phase II trial /A. Chan, M. Martin, M. Untch et al. // Br. J Cancer. — 2006. — Vol. 95.1. P. 788-93.

41. Chevallier, B. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate /B. Chevallier, H. Roche, J. Olivier et al. // Am J Clin. Oncol. — 1993. — Vol. 16. —P. 223-28.

42. Chow, L. Safety and efficacy of neratinib (HKI-272) in combination with paclitaxel in patients with solid tumors /L. Chow, Z. Jiang, R. Epstein et al. // J Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, 15s (abs. 3557).

43. Christodoulou, C. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage treatment in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer /C. Christodoulou, G. Fountzilas, E. Razi et al. // Proc Am Soc Clin. Oncol. — 2003. —Vol. 22. —P.42.

44. Chung, J. Nuclear-cytoplasmic partitioning of phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) differentially regulates the cell cycle and apoptosis /J. Chung, C. Eng // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65.1. P. 8096-100.

45. Ciardiello, F. Epidermal growth factor receptor (EGFR) as a target in cancer therapy: understanding the role of receptor expression and other molecular determinants that could influence the response to anti-EGFR drugs

46. F. Ciardiello, G. Tortora // Eur. J. Cancer. — 2003. — Vol. 39 (10). — P. 1348-54.

47. Clark, G.M. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients/ G.M. Clark, Jr.G.W. Sledge, C.K. Osborne et al. // J Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 5. — P. 55-61.

48. Clark, A. Constitutive and Inducible Akt Activity Promotes Resistance to Chemotherapy, Trastuzumab, or Tamoxifen in Breast Cancer Cells /A. Clark, K.West, S. Streicher et al. // Mol Cancer Ther. — 2002. — Vol. 1 (9). — P. 707-17.

49. Clayton, A. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer /A. Clayton, S. Danson, S. Jolly et al. // Br J Cancer. — 2004. — Vol. 91. — P. 639-43.

50. Coon, J. Amplification of topoisomerase Ila or c-erbB-2 predicts response to doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer /J. Coon, E. Marcus, S. Gupta-Burt et al. // Breast Cancer Res Treat. — 2000. —■ Vol. 64. — P. 78.

51. Datta, S. Cellular survival: a play in three Akts /S. Datta, A. Brunet, M. Greenberg // Genes Dev. — 1999. — Vol. 13. — P. 2905-27.

52. Depowski, P.L. Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer /P.L. Depowski, S.I. Rosenthal, J.S. Ross //Mod. Pathol. — 2001. — Vol. 14. — P. 672-76.

53. Di Cristofano, A. The multiple roles of PTEN in tumor suppression /A. Di Cristofano, P. Pandolfi // Cell. — 2000. — Vol. 100. — P. 387-90.

54. Dowsett, M. Overexpression of HER-2 as a resistance mechanism to hormonal therapy for breast cancer /M. Dowsett // Endocr Relat Cancer. — 2001, —Vol. 8. —P. 191-95.

55. Du Manoir, J. Strategies for delaying or treating in vivo acquired resistance to trastuzumab in human breast cancer xenografts /J. du Manoir, G. Francia, S. Man et al. // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 904-16.

56. Eccles, S.A. The role of c-erbB-2/HER2/neu in breast cancer progression and metastasis /S.A. Eccles // J Mammary Gland Biol Neoplasia. — 2001. — Vol. 6.—P. 393-406.

57. Elledge, R. HER-2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer: a Southwest Oncology Group study /R. Elledge, S. Green, D. Ciocca et al. // Clin. Cancer Res. — 1998. — Vol. 4. — P. 7-12.

58. Engelkamp, D. SI00 alpha, CAPL, and CACY: molecular cloning and expression analysis of three calcium-binding proteins from human heart /D. Engelkamp, B. Schafer, P. Erne et al. // Biochemistry. — 1992. —Vol. 31.1. P. 10258-64.

59. Esteva, F. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer /F. Esteva, V. Valero, D. Booser et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 1800-08.

60. Esther, R. Mutation Analysis of the Putative Tumor Suppressor Gene PTEN/MMAC1 in Primary Breast Carcinomas /R. Esther, K. Lan et al.// Cancer Research. — 1997. — Vol. 57. — P. 3657-59.

61. European Medicines Agency. Herceptin: summary of product characteristics.2009.

62. Feilotter, H. Analysis of the 10q23 chromosomal region and the PTEN gene in human sporadic breast carcinoma /H. Feilotter, V. Coulon McVeigh et al. // Br. J Can. — 1999. — Vol. 79. — P. 718-23.

63. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor /N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr Rev. — 1997. — Vol. 18 (1). — P. 4-25.

64. Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells /N. Ferrara, W. Henzel // BiochemBiophys Res Commun. — 1989. —Vol. 161 (2). — P. 851-58.

65. Ferrero-Poiis, M. Relationship between cerbB-2 and other tumor characteristics in breast cancer prognosis /M. Ferrero-Poiis, K. Hacene, C. Bouchet et al. // Clin. Cancer Res. — 2000. — Vol. 6. — P. 4745-54.

66. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease /J. Folkman // Nat. Med.=N. — 1995. — P. 27-31.

67. Fonatsch, C. Assignment of the human Ki-67 gene (MK167) to 10q25-qter /C. Fonatsch, M. Duchrow, H. Rieder et al. // Genomics. — 1991. — Vol. 11.1. P. 476-77.

68. Forbes, J. BCIRG 007 : Randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin first line in HER2 positive metastatic breast cancer /J. Forbes, J. Kennedy, T. Pienkowski et al. // ASCO. — 2006.1.A516.

69. Franklin, M.C. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex /M.C. Franklin, K.D. Carey, F.F. Vajdos et al. // Cancer Cell. — 2004. — Vol. 5 (4). — P. 317-28.

70. Fritz, P. c-erbB2 and topoisomerase II protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: A retrospective study /P. Fritz, C. Cabrera, J. Dippon et al. // Breast Cancer Res. — 2005. — Vol. 7.1. P. 374-84.

71. Gabos, Z. Prognostic significance of human epidermal growth factor rceptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer /Z. Gabos, R. Sinha, J. Hanson et al. // J Clin. Oncol. — 2006.1. Vol. 24. —P. 5658-63.

72. Gennari, R. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2 /R. Gennari, S. Menard, F. Fagnoni et al. // Clin. Cancer Res. — 2004.1. Vol. 10.—P. 5650-55.

73. Geyer, C. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer /C. Geyer, J. Forster, D. Lindquist et al. // N Engl J Med. — 2006. — Vol. 355.—P. 2733-43.

74. Gianni, L. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer: A randomized phase III trial with a parallel HER2-negative cohort (the NOAH trial) /L. Gianni, V. Semiglazov, G. Manikhas et al. — 2008-2009.

75. Gori, S. High incidence of brain metastases in PIER2 overexpressing metastatic breast cancer patients responsive to weekly paclitaxel and trastuzumab treatment /S. Gori, C. Aristei, A. Mosconi et al. //Ann Oncol. — 2003. — Vol. 14 (suppl. 4), iv4.

76. Goto, K. Cloning of the sequences expressed abundantly in established cell lines: identification of a cDNA clone highly homologous to S-100, a calcium binding protein /K. Goto, H. Endo, T. Fujiyoshi // J Biochem (Tokyo). — 1988. —Vol. 103. —P. 48-53.

77. Han, H. Dose-dense docetaxel, carboplatinum and trastuzumab (ddTCH) as neoadjuvant therapy for human epidermal receptor 2 (HER2) positive breast cancer /E. Gottfried, Y. Konecny, M. Gloria et al. // J. Clin. Oncol. — 2007.

78. Vol. 25, N 18S (June 20 Supplement). — P. 11003.

79. Harris, L. Predictors of Resistance to Preoperative Trastuzumab and Vinorelbine for HER2-Positive Early Breast Cancer /L. Harris, F. You, S. Schnitt et al. // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13 (4).

80. Heintz, N.H. Amplification of the c-erbB-2 oncogene and prognosis of breast adenocarcinoma /N.H. Heintz, K.O. Leslie, L.A. Rogers et al. // Arch Pathol Lab Med. — 1990. — Vol. 114. —P. 160-63.

81. Holbro, T. The ErbB2-ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit: ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation /T. Holbro, R. Beerli, P. Maurer et al. // Proc Natl Acad Sei USA. — 2003. — Vol. 100.1. P. 8933-38.

82. Holmes, F.A. Phase II trial of Taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer /F.A. Holmes, R.S. Walters et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 1991, — Vol. 83. —P. 1797-805.

83. Hortobagyi, G. Overview of treatment results with trastuzumab (Herceptin) in metastatic breast cancer /G. Hortobagyi, I. Dahabreh, H. Linardou et al. // Semin Oncol. — 2001. — 28 (suppl. 18). — P. 43-47.

84. Hudis, C.A. Trastuzumab-mechanism of action and use in Clinical practice /C.A. Hudis //N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357 (1). — P. 39-51.

85. Ignatoski, K. ERBB-2 overexpression confers PI 3 kinase-dependent invasion capacity on human mammary epithelial cells /K. Ignatoski, T. Maehama et al. // Br. J. Cancer. — 2000. — Vol. 82. — P. 666-74.

86. Ilg, E.C. Expression pattern of SI00 calcium-binding proteins in human tumors /E.C. Ilg, B.W. Schafer, C.W. Heizmann // Int J Cancer. — 1996. — Vol. 68. — P. 325-32.

87. Ioachim, E. The prognostic significance of epidermal growth factor receptor (EGFR), C-erbB-2, Ki-67 and PCNA expression in breast cancer / E. Ioachim, S. Kamina, S. Athanassiadou et al. // Anticancer Res. — 1996. — Vol. 16. — P. 3141-47.

88. Jacobson, M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death /M.D.Jacobson et al. // Trends Biochem Sci. — 1996. — Vol. 21. — P. 83-8.

89. Jahanzeb, M. Adjuvant trastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer /M. Jahanzeb // Clin. Breast Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P. 324-33.

90. Jahanzeb, M. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2(+) metastatic breast cancer /M. Jahanzeb, J. Mortimer, F. Yunus et al. // Oncologist. — 2002. — Vol. 7. — P. 410-17.

91. Jukkola, A. c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease /A. Jukkola, R. Bloigu, Y. Soini et al. // Eur J Cancer. — 2001. — Vol. 37. — P. 347-54.

92. Kerbel, R. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer. (McMahon, G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. 2002;2:727-739) /R. Kerbel, J. Folkman // The Oncologist. — 2000. — Vol. 5 (suppl. 11).1. P. 3-10.

93. Kimberly, L. HER-2 Gene Amplification Correlates with Higher Levels of Angiogenesis and Lower Levels of Hypoxia in Primary Breast Tumors /L. Kimberly, E. Blackwell, W. Mark et al. // Clin. Cancer Research. — 2004.1. Vol. 10. —P. 4083-88.

94. Kirkegaard, T. AKT activation predicts outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen /T. Kirkegaard, C. Witton, L. McGlynn et al. // J Pathol. — 2005. — Vol. 207. — P. 139-46.

95. Kirsch, D.G. Brain metastases from breast cancer: Survival by HER2 status in the trastuzumab era /D.G. Kirsch, C.J. Ledezma, C.S. Mathews et al. // ASCO An Meet Proc. — 2004. — Vol. 22, 14S. — P. 779.

96. Klijn, J.G. The Clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in human breast cancer: a review on 5232 patients /J.G. Klijn, P.M. Berns, P.I. Schmitz et al. // Endocr. Rev. — 1992. — 13(1). — P. 3-17.

97. Krajewski, S. Prognostic significance of apoptosis regulators in breast cancer /S. Krajewski, M. Krajewska, B. Turner et al. // Endocrine-Related Cancer. — 1999. —Vol. 6, —P. 29-40.

98. Kurosumi, M. Significance of histopathological evaluation in primary therapy for breast cancer-recent trends in primary modality with pathological complete response (pCR) as endpoint /M. Kurosumi // Breast Cancer. — 2004. —Vol. 11. —P. 139-47.

99. Lane, H. Modulation of p27/Cdk2 complex formation through 4D5-mediated inhibition of HER2 receptor signaling /H. Lane, A. Motoyama, I. Beuvink et al. //Ann Oncol. — 2001. — Vol. 12 (suppl. 1). — S. 21-22.

100. Lee-Hoeflich, S. A Central Role for HER3 in HER2-Amplified Breast Cancer: Implications for Targeted Therapy /S. Lee-Hoeflich, L. Crocker et al. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68 (14).

101. Li, J. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer /J. Li, C. Yen, D. Liaw et al. // Science. 1997. —Vol.275. —P. 1943-47.

102. Lin, N.U. CNS metastases in breast cancer /N.U. Lin, J.R. Bellon, E.P. Winer //J Clin. Oncol. —2004.—Vol. 22. —P. 3608-17.

103. Linderholm, B. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma /B.Linderholm, B.Lindh, B.Tavelin et al. // Int J Cancer. — 2000. — Vol. 89(1). —P. 51-62.

104. Linzer, D. Growth-related changes in specific mRNAs of cultured mouse cells /D. Linzer, D. Nathans // Proc Natl Acad Sci USA. — 1983. — Vol. 80. — P. 4271-75.

105. Lipponen, P. Apoptosis suppressing protein bcl-2 is expressed in well-differentiated breast carcinomas with favourable prognosis /P. Lipponen et al. //J. Pathol. — 1995. — Vol. 177. — P. 49-55.

106. Liu, A.X., Testa J.R., Hamilton T.C. et al. Cancer Res. — 1998. —Vol. 58. — P. 2973-77.

107. Liu, C. Vascular endothelial growth factor is increased in ascites from metastatic pancreatic cancer /C. Liu, L. Tilch, D. Kwan et al. // J Surg Res. — 2002. —Vol. 102(1). —P. 31-4.

108. Llinares, K. Diagnostic value of MUC4 immunostaining in distinguishing epithelial mesothelioma and lung adenocarcinoma /K. Llinares, F. Escande, S. Aubert et al. // Mod Pathol. — 2004. — Vol. 17. — P. 150-7.

109. Lloyd, B. Human S100A4 (p9Ka) induces the metastatic phenotype upon benign tumour cells /B. Lloyd, A. Platt-Higgins, P. Rudland et al. // Oncogene. — 1998. — Vol. 17. — P. 465-73.

110. Lu, Y. The PTEN/MMAC1/TEP tumor suppressor gene decreases cell growth and induces apoptosis and anoikis in breast cancer cells /Y. Lu, Y. Lin, R. LaPushin et al. // Oncogene. — 1999. — Vol. 18. — P. 7034-45.

111. Lu, Y. Src family proteintyrosine kinases alter the function of PTEN to regulate phosphatidylinositol 3-kinase/AKT cascades /Y. Lu, Q. Yu, J. Liu et al.// J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 40057-66.

112. MacGrogan, G. Comparison of quantitative and semiquantitative methods of assessing MIB-1 with the S-phase fraction in breast carcinoma /G. MacGrogan, I. Jollet, S. Huet et al. // Mod Pathol. — 1997. — Vol. 10. — P. 769-76.

113. Mackey, J. Trastuzumab prolongs progression-free survival in hormone-dependent and HER2-positive metastatic breast cancer /J. Mackey,

114. B. Kaufman, M. Clemens et al. // Breast Cancer Res Treat. — 2006. — Vol. 100 (Suppl. 1). —S. 5-6.

115. Maggie, C. Ki67 Index, HER2 Status, and Prognosis of Patients With Luminal B Breast Cancer /C. Maggie, K. Stephen et al. // J Natl Cancer Inst. — 2009.—Vol. 101. —P. 736-50.

116. Masiakowski, P. Nerve growth factor induces the genes for two proteins related to a family of calcium-binding proteins in PC 12 cells /P. Masiakowski, E. Shooter//Proc Natl Acad Sci USA. — 1988. — Vol. 85. — P. 1277-81.

117. McCann, A. Prognostic significance of C-erb B2 and estrogen receptor status in human breast cancer /A. McCann, T. DeDervan, M. O'Regan et al. // Cancer Res. — 1991. — 51. — P. 3296-03.

118. M.D. Anderson Cancer Center. Early stage, HER2-positive breast cancer patients at increased risk of recurrence // Cancer Newsline Audio Podcast Series. — 2009.

119. Moasser, M.M. The oncogene HER2: Its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis /M.M. Moasser // Oncogene. — 2007. — Vol. 26. — P. 6469-87.

120. Molino, A. Ki-67 immunostaining in 322 primary breast cancers: Associations with Clinical and pathological variables and prognosis /A. Molino, R. Micciolo, M. Turazza et al. // Int J Cancer. — 1997. — Vol. 74. — P. 43337.

121. Moniaux, N. Structural organization and classification of the human mucin genes /N. Moniaux, F. Escande, N. Porchet et al. // Front Biosci. — 2001. — Vol. 6. —D1192-1206.

122. Muthuswamy, S.K. Activation of Src family kinases in Neu-induced mammary tumors correlates with their association with distinct sets of tyrosine phosphorylated proteins in vivo /S.K. Muthuswamy, W.J. Muller // Oncogene. —1995. —Vol. 11. —P. 1801-10.

123. Mutter, G.L. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers /G.L. Mutter, M.C.Lin et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 92. —P. 924-930.

124. Nagata, Y. (2004) PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients /Y. Nagata, K.H. Lan, X. Zhou et al. // Cancer Cell. — 2000. — Vol. 6. — P. 117-27.

125. Nagy, P. Decreased accessibility and lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a herceptin-resistant, MUC4-expressing breast cancer cell line /P.' Nagy,

126. E. Friedlander, M. Tanner et al. 11 Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — R 47382.

127. Nahta, R. Mechanisms of disease: Understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer /R. Nahta, D. Yu, M. Hung et al. // Nat Clin. Pract Oncol. — 2006. — Vol. 3. — P. 269-80.

128. Newby, J. Expression of epidermal growth factor receptor and c-erbB2 during the development of tamoxifen resistance in human breast cancer /J. Newby, S. Johnston, I. Smith, M. Dowsett // Clin. Cancer Res. — 1997. — Vol. 3. — P. 1643-51.

129. Nicholson, K.M. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy /K.M. Nicholson, N.G. Anderson // Cell Signal. — 2002. — Vol. 14. —P. 381-95.

130. Nicholson, R. Relationship between EGF-R, c-erbB-2 protein expression and Ki67 immunostaining in breast cancer and hormone sensitivity /R. Nicholson, R. McClelland, P. Finlay et al. // Eur J Cancer. — 1993. — Vol. 7. — P. 101823.

131. NSABP B-44 BETH. ClinicalTrials.gov. // National Institutes of Health. www.Clinicaltrials. gov/NCT00625898. — 2008, December 13.

132. NSABP FB-5. ClinicalTrials.gov. // National Institutes of Health. www.Clinicaltrials. gov/NCT00464646. — 2008, December 17.

133. Obermair, A. Vascular Endothelial Growth factor (VEGF) in human breast cancer: Correlation with disease-free survival /A. Obermair, E. Kucera, K. Mayerhofer et al. // Int J Cancer. — 1997. — Vol. 74. — P. 455-58.

134. Ogata, S. Mucin gene expression in colonic tissues and cell lines /S. Ogata, H. Uehara, A. Chen et al. // Cancer Res. — 1992. — Vol. 52. — P. 5971-78.

135. Okano, J. Akt/protein kinase B isoforms are differentially regulated by epidermal growth factor stimulation /J. Okano, I. Gaslightwala, M. Birnbaum et al. // J Biol Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 30934-42.

136. Parsons, R. PTEN and cancer /R. Parsons, L. Simpson // Methods Mol. Biol.2003. — Vol. 222. — P. 147-66.

137. Peacock, N. Phase II trial of gemcitabine plus trastuzumab in minimally pretreated HER2 overexpressing metastatic breast cancer /N. Peacock, J. Bearden, F. Schnell et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. —■ 2005.

138. Vol. 23, N 16S, Part I of II. — P. 704.

139. Pedrocchi, M. Expression of Ca(2J-binding proteins of the SI00 family in malignant human breast-cancer cell lines and biopsy samples /M. Pedrocchi, B. Schafer, H. Mueller et al. // Int J Cancer. — 1994. — Vol. 57. — P. 684-90.

140. Pegram, M.D. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor /M.D. Pegram, D.M. Reese // Semin Oncol. — 2002. — Vol. 29 (suppl. 11). — P. 29-37.

141. Penault-Llorca, F. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome /F. Penault-Llorca, A. Cayre, F. Bouchet Mishellany et al. // Int J Oncol. — 2003. — Vol. 22 (6). — P. 1319-25.

142. Perez, E. HER2-positive breast cancer: Current treatment strategies /E. Perez, M. Baweja // Cancer Invest. — 2008. — Vol. 26. — P. 545-52.

143. Pérez-Tenorio, G. Southeast Sweden Breast Cancer Group: Activation of Akt/PKB in breast cancer predicts a worse outcome among endocrine treated patients /G. Pérez-Tenorio, O. Stál // Br J Cancer. — 2002. — Vol. 86. — P. 540-45.

144. Perren, A. Immunohistochemical evidence of loss of PTEN expression in primary ductal adenocarcinomas of the breast /A. Perren, L. Weng et al. // Am. J. Pathol. — 1999. — Vol. 155. — P. 1253-60.

145. Piccart, M. The predictive value of HER2 in breast cancer /M. Piccart, C. Lohrisch, A. Di Leo et al. // Oncology. — 2001. — Vol. 61 (suppl. 2). — P. 73-82.

146. Piccart-Gebhart, M. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer /M. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones et al. // N Engl J Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 1659-1672.

147. Pinkas-Kramarski, R. Diversification of Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling by combinatorial receptor interactions /R. Pinkas-Kramarski, L. Soussan, H. Waterman et al. // EMBO J. — 1996. — Vol. 15.—P. 2452-67.

148. Pinto, A. c-erbB-2 oncoprotein overexpression identifies a subgroup of estrogen receptor positive (ER) breast cancer patients with poor prognosis /A. Pinto, S. Andre, T. Pereira et al. // Ann Oncol. — 2001. — Vol. 12. — P. 525-33.

149. Platt-Higgins, A. Comparison of the metastasis- inducing protein S100A4 (p9ka) with other prognostic markers in human breast cancer /A. Platt-Higgins, C. Renshaw, C. West et al. // Int J Cancer. — 2000. — Vol. 89. — P. 198-208.

150. Ponzone, R. Clinical outcome of adjuvant endocrine treatment according to PR and HER-2 status in early breast cancer /R. Ponzone, R Montemurro, R Maggiorotto et al. //Ann Oncol. — 2006. — Vol. 17 (11). — P. 1631-6.

151. Porchet, N. Structural features of the core proteins of human airway mucins ascertained by cDNA cloning /N. Porchet, J. Dufosse, J. Audie et al. // Am Rev RespirDis. — 1991a.—Vol. 144. —SI 5-18.

152. Prati, R. Histopathologic characteristics predicting HER-2/neu amplification in breast cancer /R. Prati, S. Apple, J. He et al. // Breast J. — 2005. — Vol. 11. — P. 433-39.

153. Press, M. Her-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas /M. Press,

154. Bernstein, P. Thomas et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — P. 2894-904.

155. Price-Schiavi, S. Rat Muc4 (sialomucin complex) reduces binding of anti-ErbB2 antibodies to tumor cell surfaces, a potential mechanism for herceptin resistance /S. Price-Schiavi, S. Jepson, P. Li et al. // Int J Cancer. — 2002. — Vol. 99. —P. 783-91.

156. Rabindran, S.K. Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase /S.K. Rabindran, C.M. Discafani, E.C. Rosfjord et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 3958-65.

157. Riese, D.J. 2nd Specificity within the EGF family/ErbB receptor family signaling network /D.J. Riese 2nd, D.F. Stern // Bioessays. — 1998. — Vol.20. —P. 41-48.

158. Ristimaki, A. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer /A. Ristimaki, A. Sivula, J. Lundin et al. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62. — P. 632-35.

159. Robertson, J. Activity of fulvestrant in a subset of estrogen receptor-positive patients with advanced breast cancer that overexpress HER2 /J. Robertson, A. Agrawal, C. Paish et al. // San Antonio Breast Cancer Symposium. — 2006. — 14-17 December.

160. Robertson, J. Activity of fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer /J. Robertson, G. Steger, P. Neven et al. // Ann Oncol. — 2009.

161. Romond, E. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer /E. Romond, E. Perez, J. Bryant et al. // N Engl J Med.2005. —Vol. 353, —P. 1673-84.

162. Ross, J.S. The Her-2/neu Oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy /J.S. Ross, J.A. Fletcher // Stem Cells.1998.—Vol. 16.—P. 413-28.

163. Rudland, P. Prognostic significance of the metastasis-inducing protein S100A4 (p9Ka) in human breast cancer /P. Rudland, A. Platt-Higgins, C. Renshaw et al. // Cancer Res. — 2000. — Vol. 60. — P. 1595-603.

164. Saitou, M. MUC4 expression is a novel prognostic factor in patients with invasive ductal carcinoma of the pancreas /M. Saitou, M. Goto, M. Horinouchi et al. // J Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. — P. 845-52.

165. Sassen, A. Cytogenetic analysis of HER1/EGFR, HER2, HER3 and HER4 in 278 breast cancer patients /A. Sassen, J. Rochon, P. Wild et al. // Breast Cancer Res. — 2008. — Vol. 10 (1) — R2.

166. Schaller, G. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in a German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer /G. Schaller, N. Bangemann, J. Weber et al. // ASCO Ann Meet Proc. — 2005. — Vol. 23, 16S. — P. 717.

167. Schechter, A. The neu oncogene: An erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen /A. Schechter, D. Stem, L.Vaidyanathan et al. // Nature. — 1984.—Vol.312.—P. 513-16.

168. Schiff, R. Breast cancer endocrine resistance: how growth factor signaling and estrogen receptor coregulators modulate response /R. Schiff,

169. S. Massarweh, J. Shou et al. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9 (Suppl. 1). — R 447-54S.

170. Schmitz, K. Prognostic relevance of activated Akt kinase in node-negative breast cancer: a Clinicopathological study of 99 cases /K. Schmitz,

171. F. Otterbach, R. Callies et al. // Mod Pathol. — 2004. — Vol. 17. — P. 15-21.

172. Seshadri, R. Clinical significance of Her-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer /R. Seshadri, F. Firgaira, D. Horsfall et al. // J Clin. Oncol. — 1993. —Vol. 11. —P. 1936-42.

173. Shibahara, H. MUC4 is a novel prognostic factor of intrahepatic cholangiocarcinoma- mass forming type /H. Shibahara, S. Tamada, M. Higashi et al. // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. — P. 220-9.

174. Shmueli, E. Central nervous system progression among patients with metastatic breast cancer responding to trastuzumab treatment /E. Shmueli, N. Wigler, M. Inbar // Eur J Cancer. — 2004. — Vol. 40. — P. 379-82.

175. Silvestrini, R. p53 and bcl-2 expression correlates with Clinical outcome in a series of node-positive breast cancer patients /R. Silvestrini, E. Benini, S. Veneroni et al. // J Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14(5). — P. 1604-10.

176. Singer, C.F. Predicting the efficacy of trastuzumab-based therapy in breast cancer: Current standards and future strategies / C.F. Singer, W.J. Kostler,

177. G. Hudelist //BBACAN-87666. — 2008. — Vol. 9. — P. 4c:5.

178. Singh, B. Sporadic breast cancers exhibit loss of heterozygosity on chromosome segment 10q23 close to the Cowden disease locus /B. Singh, M. Ittmann, J. Krolewski // 1998. — Vol. 21 (2). — P. 166-71.

179. Sjogren, S. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognosticmarkers /S. Sjogren, M. Inganas, A. Lindgren et al. // J Clin. Oncol. — 1998.1. Vol. 16. —P. 462-69.

180. Slamon, D.J. Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene /D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong et al. // Science. — 1987. — Vol. 235. — P. 177-82.

181. Slamon, D. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer /D. Slamon, W. Godolphin, L. Jones et al. // Science. — 1989.1. Vol. 244. —P. 707-12.

182. Slamon, D. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 /D. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shaket al. // N Engl J Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 783-92.

183. Stál, O. Akt kinases in breast cancer and the results of adjuvant therapy /O. Stál, G. Pérez-Tenorio, L. Akerberg et al. // Breast Cancer Res. — 2003. — Vol. 5. — R37-R44.

184. Stambolic, V., Suzuki A., de laPompa J., et al. Cell. — 1998. — Vol. 95. — P. 29-39.

185. Stemmler, H. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer /H. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera et al. // Breast. — 2006. — Vol. 15. — P. 219-25.

186. Strutz, F. Identification and characterization of a fibroblast marker: FSP1 /F. Strutz, H. Okada, C. Lo et al: // J Cell Biol. — 1995. — Vol. 130. — P. 393-405.

187. Suo, Z. EGFR family expression in breast carcinomas. c-erbB-2 and c-erbB-4 receptors have different effects on survival /Z. Suo, B. Risberg, M. Kalsson, et al.//J Pathol. — 2002.— Vol. 196. —P. 17-25.

188. Takenaga, K. Expression of a calcium binding protein pEL98 (mtsl) during differentiation of human promyelocytic leukemia HL-60 cells /K. Takenaga, Y. Nakamura, S. Sakiyama // Biochem Biophys Res Commun. ■—■ 1994. — Vol. 202.—P. 94-101.

189. Tamada, S. MUC4 is a novel prognostic factor of extrahepatic bile duct carcinoma /S. Tamada, H. Shibahara, M. Higashi et al. // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 4257-64.

190. Tarabykina, S. The dimerization interface of the metastasis-associated protein S100A4 (Mtsl): in vivo and in vitro studies /S. Tarabykina, D. Scott, P. Herzyk et al. // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 24212-22.

191. Teng, D. MMAC1/PTEN mutations in primary tumor specimens and tumor cell lines /D. Teng, R. Hu, H. Lin et al. // Cancer Res. — 1997. — Vol. 57. — P. 5221-25.

192. Tero, A. Amplification and Deletion of Topoisomerase Ha Associate with ErbB-2 Amplification and Affect Sensitivity to Topoisomerase II Inhibitor Doxorubicin in Breast Cancer /A. Tero, T. Minna, et al. // Am J Pathology. — 2000.—Vol. 156, N3.

193. Testa, J. Akt plays a central role in tumorigenesis /J. Testa, A. Bellacosa // Proc Natl Acad Sci USA. — 2001. —Vol. 98. —P. 10983-5.

194. Tokunaga, E. Akt is frequently activated in HER2/neu-positive breast cancers and associated with poor prognosis among hormone-treated patients /E. Tokunaga, Y. Kimura, E. Oki et al. // Int J Cancer. — 2006. — Vol. 118. — P. 284-89.

195. Tsutsui, S. Prognostic significance of the coexpression of p53 protein and c-erbB2 in breast cancer /S. Tsutsui, S. Ohno, S. Murakami et al. // Am J Surg.2003.—Vol. 185. —P. 165-67.

196. Tsutsui, S. Prognostic value of c-erbB2 expression in breast cancer /S. Tsutsui, S. Ohno, S. Murakami et al. // J Surg Oncol. — 2002. — Vol. 79.1. P. 216-23.

197. Umekita, Y. Co-expression of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor-alpha predicts worse prognosis in breast-cancer patients /Y. Umekita, Y. Ohi, Y. Sagara et al. // Int J Cancer. — 2000. — Vol. 89.—P. 484-87.

198. Valabrega, G. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2-overexpressing breast cancer /G. Valabrega, F. Montemurro, M. Aglietta // Annals of Oncology. — 2007. — Vol. 18. — P. 977-984.

199. Van Pelt, A. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results /A. van Pelt, S. Mohsin, R. Elledge et al. // Clin. Breast Cancer. —2003. — Vol. 4. — P. 348-53.

200. Vazquez, F. The PTEN tumor suppressor protein: an antagonist of phosphoinositide 3-kinase signaling /F. Vazquez, W. Seller // Biochem Biophys Acta. — 2000. — Vol. 1470. — M21 -35.

201. Vivanco, I. The phosphatidylinositol 3-kinase/AKT pathway in human cancer IL Vivanco, C. Sawyers // Nat Rev Cancer. — 2002. — Vol. 2. — P. 489-501.

202. Vogel, C. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer /C. Vogel, M. Cobleigh, D. Tripathy et al. // J Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 719-26.

203. Vukelja, S. A phase II study of trastuzumab-DMl, a first-in-class HER2 antibodydrug conjugate, in patients with HER2+ metastatic breast cancer

204. S. Vukelja, H. Rugo, C. Vogel et al. // 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. — 2008, December 10-14. — San Antonio, TX. — Abs. 3136.

205. Weidner, N. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma /N. Weidner, J. Semple, W. Welch et al. // N Engl J Med. — 1991. — Vol. 324. —P. 1-8.

206. Whenham, N. HER2-positive breast cancer: From trastuzumab to innovatory anti-HER2 strategies /N. Whenham, V. D'Hondt, M. Piccart // Clin. Breast Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P. 38-49.

207. Wicha, M.S. The prospects for development of gene therapy for treatment and prevention of breast cancer Plenary Lecture I. /M.S. Wicha // 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. — 1998. — San Antonio, TX.

208. Winstanley, J. The long term prognostic significance of C-erb B2 in primary breast cancer /J. Winstanley, T. Cooke, G. Murray et al. // Br J Cancer. — 1991. — Vol. 63. — P. 447-50.

209. Wolf-Yadlin, A. Effects of HER2 overexpression on cell signaling networks governing proliferation and migration /A. Wolf-Yadlin, N. Kumar, Y. Zhang et al. // Mol. Syst. Biol. — 2006.

210. Yanyuan, W. Clinical significance of Akt and HER2/neu overexpression in African-American and Latina women with breast cancer /W. Yanyuan, M.Hezla, C. Ram et al. // Breast Cancer Research. — 2008. — Vol. 10. — R3, 1844.

211. Yarden, Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer /Y. Yarden // Oncology. — 2001. — Vol. 61 (suppl. 2). — P. 1-13.

212. Yen, L. Heregulin selectively upregulates vascular endothelial growth factor secretion in cancer cells and stimulates angiogenesis /L. Yen, X. You, A. Al Moustafa et al. // Oncogene. — 2000. — Vol. 19. — P. 3460-69.

213. Yu, D. Overexpression of ErbB2 blocks Taxol-induced apoptosis by upregulation of p21Cipl, which inhibits p34Cdc2 kinase /D. Yu, T. Jing, B. Liu et al. //Mol. Cell. — 1998a. — Vol. 2. — P. 581-91.

214. Yu, D. Overexpression of cerbB2/neu in breast cancer cells confers increased resistance to Taxol via mdr-1 -independent mechanisms /D. Yu, B. Liu, M.Tan et al. // Oncogene. — 1996. — Vol. 13. — P. 1359-65.

215. Zhang, J. MUC4 expression at the apical surfaces of endothelial cells: A new contributor to the cell surface properties of blood vessels /J. Zhang, G. Theodore, M. Yasin et al. // Ophthalmol Vis Sci. — 2006. — Vol. 47. — E-Abs. 5006.

216. Zhou, B.P. HER-2/neu blocks tumor necrosis factor-induced apoptosis via the Akt/NF-kappaB pathway /B.P. Zhou, M.C. Hu, S.A. Miller et al. // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 8027-31.