Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Божок, Алла Александровна

• Божок, Алла Александровна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Божок, Алла Александровна

Перечень условных обозначений и сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования.

Глава 3. Оптимизация адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

3.1. Анализ эффективности адъювантной химиотерапии рака молочной железы, включающей антрациклины, в сравнении с режимом СМР.

3.2. Изучение роли таксанов в адъювантной терапии рака молочной железы.

Глава 4. Отдаленные результаты адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы исследование ЕСТО).

Глава 5. Оптимизация неоадъювантной системной терапии операбельного и местно-распространенного рака молочной железы.

5.1. Роль таксанов в неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы.

5.2. Значение продолжительности неоадъювантной химиотерапии:

РАС х4 против БАС хб.

5.3. Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии (АТ) и эндокринотерапии (анастрозол/ экземестан) в группе больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы»

Актуальность темы. За последнее десятилетие достигнут определенный прогресс в лечении рака молочной железы (РМЖ). Однако заболеваемость и смертность от этого заболевания остаются весьма значительными. За 10 лет (с 1990 г. по 2000 г.) в мире было диагностировано более 10 миллионов новых случаев рака, а умерло от этого заболевания более 7 миллионов человек, что составило 13% от общего количества смертей (8ЫЬиуа К., 2002). Заболеваемость растет, в 2000 году было зарегистрировано более 1 млн. новых случаев РМЖ - наиболее частого онкологического заболевания у женщин (20% от общего количества вновь выявленных случаев рака). Основной причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин был РМЖ - 7% от общего количества смертей от онкологических заболеваний на нашей планете и 15% от числа смертей у женщин. В 2000 г. в мире от РМЖ умерла 471 тысяча женщин. Самая высокая смертность от РМЖ по данным тех же авторов в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США. Россия занимает промежуточное положение. В то же время соотношение количества новых случаев и количества смертей за год от РМЖ за последние годы несколько улучшилось благодаря успехам в диагностике и лечении и является довольно высоким по сравнению с другими локализациями рака -2.19. В ряде стран достигнуты значительные успехи в ранней диагностике РМЖ благодаря государственным программам скрининга и использованию современных диагностических технологий. И, как следствие, наблюдается сокращение смертности от РМЖ.

В России за последние несколько лет отмечена стабилизация показателей смертности (Чиссов В.И., 2002, Мерабишвили В.М.,' 2003) несмотря на отсутствие государственных программ скрининга, что обусловлено внедрением массовых профилактических осмотров и использованием современных эффективных схем системного лечения. С

1990 г. по 2001 г. заболеваемость РМЖ в России увеличилась на 49,4% (с 39.6 случаев на 100 ООО женщин до 59.2 случаев), а смертность от РМЖ возросла лишь на 38,2% (с 20.4 случаев на 100 000 женщин до 28.2 случаев), то есть соотношение заболеваемость/смертность при РМЖ в России близко к общемировому - 2.1, и эти цифры подтверждают благоприятную тенденцию в эпидемиологии РМЖ: рост заболеваемости превышает рост смертности.

Мета-анализ EBCTCG (научная группа по изучению раннего РМЖ в Оксфордском университете) при участии НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова показал, что комбинированная химиотерапия длительностью 6 месяцев и более значительно сокращает относительные показатели смертности от РМЖ как в группе больных моложе 50 лет (ежегодно на 27%), так и в группе 50-69 лет (ежегодно на 11%). В абсолютном выражении это означает увеличение показателей 10-летней выживаемости на 7-11% для женщин моложе 50 лет и на 2-3% для женщин в возрасте 50-69 лет. Более того, указанный анализ выявил дальнейшее относительное сокращение смертности на 11% благодаря применению режимов, содержащих антрациклины, что в абсолютном выражении означает увеличение 5-летней выживаемости на 3%. Наиболее эффективно применение адъювантной антрациклин-содержащей химиотерапии у молодых женщин, страдающих РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы.

С появлением в 1990-х новых сильнодействующих соединений, в частности, таксола и доцетаксела, возникла необходимость скорейшей оценки их эффективности и места в терапии РМЖ. Потребовалось около 10 лет для понимания значения и места таксанов в терапии больных распространенными формами РМЖ. В ряде исследований комбинаций антрациклинов и таксанов при метастатическом РМЖ было доказано преимущество таксан-содержащих режимов по частоте объективных ответов и продолжительности жизни пациентов (Luck Н., 2000, Jassem J.,'2001). Это послужило основанием для изучения эффективности таксанов в адъювантной терапии РМЖ.

На сегодняшний день получены результаты лишь нескольких из этих исследований (Henderson I.C., 2000, Mamounas Е.Р., 2001). В указанных испытаниях ставится ряд стратегических целей: 1) усиливается ли эффективность терапии от добавления таксанов; 2) в каких режимах целесообразно применять таксаны (последовательных или комбинированных; 3) имеет ли значение число курсов химиотерапии (4 против 8); 4) определить значение интенсивности химиотерапии (дозо-уплотненных режимов). Получены результаты трех рандомизированных исследований последовательного назначения паклитаксела и предварительные результаты двух исследований с доцетакселом в комбинированном и последовательном варианте применения.

Паклитаксел разрешен к применению в США для адъювантной терапии РМЖ «операбельных» стадий с метастазами в лимфоузлы. Основанием для разрешения препарата к применению послужили результаты испытания CALGB 9344, в котором после 4 циклов химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) части больных проводили лечение 4 циклами паклитаксела в дозе 175 мг/м.кв. Уже на 33 месяце наблюдения в группе, в которой больные последовательно получали паклитаксел, показатели безрецидивной и общей выживаемости были достоверно выше - было показано абсолютное увеличение безрецидивной выживаемости на 5% и общей выживаемости на 3%. Однако, это исследование стало примером того, что полагаться на ранние результаты для выбора стратегии терапии весьма ненадежно, так как при более длительном наблюдении положительное влияние последовательного назначения паклитаксела уменьшалось. Кроме того, дизайн этого исследования оказался несовершенным и закономерно возник вопрос - является ли выявленное преимущество следствием большей продолжительности химиотерапии или все же, следствием применения паклитаксела? Также следует отметить, что при незапланированном подгрупповом анализе не было выявлено различий у больных с рецептор-положительными опухолями, получавших адъювантный тамоксифен. Насколько существенна эта находка, покажут дальнейшие исследования.

Предварительные результаты двух дополнительных исследований паклитаксела в последовательной адъювантной терапии также пока не подтвердили его преимущества. Дизайн исследования NSABP В-2 8 (США) был аналогичен исследованию CALGB: 4 цикла АС сравнивали с 4 циклами АС с последующей терапией 4 циклами паклитаксела в дозе 225 мг/м.кв. у 3060 женщин с РМЖ «операбельных» стадий с метастазами в лимфоузлы (Mamounas Е.Р., 2001). При наблюдении в среднем до 34 месяцев не отмечено положительного влияния последовательной терапии паклитакселом на безрецидивную выживаемость (81% в обеих группах, Р=0,38) и общую выживаемость (90% против 92%, Р=0,98). Кроме того, одномоментно с химиотерапией всем больным старше 50 лет (безотносительно уровня рецепторов эстрогенов) назначался тамоксифен, что могло нивелировать эффект адъювантной химиотерапии.

В исследовании BCIRG 001 оценивалось комбинированное использование доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида - схема TAC в дозах 75/50/500 мг/м.кв. сравнивалась со стандартным режимом FAC. В исследование была включена 1491 пациентка, страдающая РМЖ с метастазами в лимфоузлы. Получены результаты исследования через 55 месяцев наблюдения (Martin M., 2003). Установлено, что риск рецидива достоверно снижается в группе TAC - на 28% в относительном выражении и на 7% в абсолютном (Р=0.001). Отмечено также достоверное улучшение показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и на 6% в абсолютном выражении, Р=0.008). Важно отметить, что польза применения схемы TAC в меньшей степени зависела от гормонально-рецепторного и НЕИ2-статуса, чем режимы с паклитакселом. Таким образом, в исследовании BCIRG 001 впервые статистически значимо доказано преимущество комбинации таксотера с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной химиотерапии больных РМЖ с поражением 1-3-х лимфоузлов по сравнению со стандартным режимом FAC. При поражении метастазами 4-х и более лимфоузлов преимуществ TAC над FAC не выявлено.

К настоящему моменту получено также подтверждение преимущества последовательного применения антрациклинов и доцетаксела в адъювантной терапии РМЖ. В исследовании PACS 01 Французской федерации онкологических центров сравнивалась эффективность адъювантной химиотерапии FEC100 х 6 и терапии FEC100 х 3 —> Т х 3 (Coliman С.А., 2004). 5-летнее наблюдение показало, что при добавлении таксотера увеличивается безрецидивная выживаемость (5-летняя безрецидивная выживаемость в контрольной группе 73.2%, в основной группе, получавшей таксотер, 78.3%, Р=0.014), при этом относительный риск рецидива снижается на 17%. Показатели общей выживаемости также были достоверно выше в группе, получавшей таксотер (90.7% против 86.7% в основной группе, Р=0.017), риск смерти снижался на 23%. При подгрупповом анализе установлено, что результаты лечения не зависели от рецепторного статуса опухоли.

Следует отметить, что ретроспективный анализ подгрупп в испытаниях CALGB и NSABP свидетельствует о том, что включение паклитаксела в адъювантную терапию может быть наиболее эффективным у больных с отсутствием экспрессии эстрогеновых рецепторов (ЭР). Эти результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения вопроса, какой группе больных РМЖ добавление паклитаксела и доцетаксела в схему адъювантного лечения наиболее целесообразно для улучшения отдаленных результатов.

Отдельного рассмотрения заслуживает проблема неоадъювантной терапии РМЖ. Первые исследования комбинированной химиотерапии при РМЖ на предоперационном этапе начались в 1985-1990 гг. и доказали высокую ее эффективность в отношении объективных ответов при местно-распространенном РМЖ (Семиглазов В.Ф., 1992, 1994, Fisher В., 1997).

Вопрос о влиянии предоперационной антрациклинсодержащей химиотерапии на выживаемость рассматривался в исследовании NSАВР В-18 - крупнейшего исследования, в котором сравнивали неоадъювантную и адъювантную химиотерапию при операбельном РМЖ (Mamounas Е.Р., 2001). В первых сообщениях утверждалось, что неоадъювантная (4 цикла АС -доксорубицин+циклофосфамид) и адъювантная терапия (4 цикла АС) обладают одинаковой эффективностью в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило увеличить количество органосохраняющих операций (68% против 60% в группе больных, получавших адъювантную химиотерапию). При изначально одинаковых прогностических факторах лучшие исходы отмечены у больных с полным ответом на терапию, подтвержденным морфологически. Таким образом, полный морфологический регресс (pCR) опухоли является независимым прогностическим фактором и может использоваться для оценки эффективности неоадъювантной терапии. На ASCO-2004 авторы сообщили об улучшении показателей безрецидивной выживаемости у больных моложе 50 лет, получавших неоадъювантную химиотерапию (АС х4), что совпало с нашими результатами (Semiglazov V.F., 1994) .

С целью увеличения pCR, и таким образом, возможного улучшения показателей выживаемости предпринимаются попытки использования новых препаратов, в частности, таксанов. Группа исследователей NSABP недавно представила результаты исследования NSABP В-27, в котором изучали влияние пред- и послеоперационной химиотерапии доцетакселом (4 цикла) после предварительных 4 циклов неоадъювантной терапии АС (4 цикла) на показатели безрецидивной и общей выживаемости в сравнении с неоадъювантной химиотерапией АС х4. Исследование показало, что добавление неоадъювантной терапии доцетакселом достоверно увеличивает частоту pCR (с 13% при использовании одной схемы АС х4 до 30%), а также частоту клинического ответа на терапию и уменьшает частоту гистологически подтвержденных метастазов в лимфоузлы. Изучение выживаемости продолжается.

Подобный дизайн был и в другом крупном рандомизированном исследовании, проведенном в Шотландии (Aberdeen study, Hutcheon A.W., 2003). Пациенты с ранее не леченным большого размера (более 3 см) или местно-распространенным РМЖ получали предоперационно АС х8 либо АС х4—» Т х4. Исследование показало, что добавление таксотера достоверно увеличивает частоту как клинических ответов (94% против 66% в группе АС), так и полных морфологических регрессов (34% против 16%). При промежуточном анализе было установлено увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших таксотер.

Ведутся также активные исследования оптимальной 1 продолжительности неодъювантной химиотерапии. В некоторых из них показано преимущество большего количества циклов химиотерапии по сравнению со стандартными 4 циклами, используемыми повсеместно после публикации результатов исследования EORTC (Buzdar A.U., 2002, NSABP В-27, 2001). Кроме того, последовательное использование режимов, не обладающих перекрестной резистентностью, также может увеличить не только непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии, но и улучшить отдаленные результаты лечения, что было показано в исследованиях Aberdeen trial (Heys S.D., 2002), NSABP B-27.

В ряде исследований предпринимались попытки выявления факторов, предсказывающих ответ опухоли в ответ на неоадъювантную терапию (Colleoni M., 1999, Petit T., 2001, Penault-Llorca F., 2003). Это направление представляет большой интерес, так как позволит значительно повысить эффективность предоперационной терапии путем отбора больных. С другой стороны, знание биологических характеристик опухоли и современный арсенал препаратов для лечения РМЖ позволяют индивидуализировать предоперационное лечение. В последние годы предпринимаются попытки использовать на предоперационном этапе не только цитостатики, но и эндокринотерапию (Miller W., 2000, Eiermann W., 2000, Ellis M., 2001, Dixon J., 2002, Семиглазов В.Ф.с соавт., 2000, 2002, 2003, 2004).

Из вышеизложенного становится очевидным, что к настоящему времени остается ряд дискутабельных вопросов, касающихся выбора наиболее эффективного системного лечения как операбельного, так и местно-распространенного РМЖ. Среди них:

-сравнительное изучение эффективности различных вариантов адъювантной химиотерапии на основе антрациклинов и таксанов,

-изучение эффективности различных вариантов неоадъювантной химио- и эндокринотерапии при операбельном и местно-распространенном РМЖ,

-разработка подходов к индивидуализации системного лечения операбельного и местно-распространенного РМЖ.

Целью настоящего исследования является усовершенствование терапии раннего и местно-распространенного рака молочной железы для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Задачи:

1. Оценить эффективность адъювантной химиотерапии на основе антрациклинов и таксанов (по показателям безрецидивной и общей выживаемости) в проспективных рандомизированных исследованиях.

2. Провести сравнительный анализ эффективности адьювантной и неоадьювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы.

3.Изучить непосредственную эффективность различных режимов неоадъювантной химиотерапии и неоадъювантной эндокринотерапии.

4.По результатам проспективных рандомизированных исследований проанализировать наиболее значимые факторы, характеризующие непосредственные и отдаленные результаты неоадъювантной системной терапии РМЖ.

5. Изучить переносимость и частоту побочных токсических эффектов различных режимов адъювантной и неоадъювантной системной терапии РМЖ

Научная новизна работы.

1. Впервые в условиях крупного (1200 больных) проспективного рандомизированного исследования доказана эффективность включения таксанов в комбинированную адъювантную терапию РМЖ путем прямого сопоставления двух режимов, имеющих одинаковую продолжительность.

2. Впервые в нашей стране в рандомизированном испытании проведен сравнительный анализ эффективности адъювантной и неоадъювантной химиотерапии с включением таксанов при операбельном РМЖ. При этом впервые изучены прогностические и предсказывающие факторы, определяющие успех указанной терапии.

3. Впервые в мировой практике произведено изучение эффективности и переносимости неоадъювантной химиотерапии в сравнении с первичной эндокринотерапией у постменопаузальных больных РМЖ с положительными рецепторами стероидных гормонов.

4. На большом клиническом материале произведен анализ основных прогностических и предсказывающих маркеров для обоснования индивидуализации планирования неоадъювантной химио- и эндокринотерапии раннего и местно-распространенного РМЖ.

Практическая значимость исследования.

1. На основании оценки результатов проведенных клинических исследований даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

2. Даны рекомендации по применению различных вариантов неоадъювантной химиотерапии с целью «снижения» стадии РМЖ и выполнения органосохраняющих операций.

3. Предложен комплекс предсказывающих факторов для индивидуализации выбора предоперационной системной терапии

Внед рение в практику.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на заседаниях хирургического отдела НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова МЗ РФ, обществе онкологов Санкт - Петербурга и Ленинградской области.

Результаты работы также представлялись:

- на Ш съезде онкологов стран СНГ, проходившем в Минске в 2004 г.,

- 40 и 41 Ежегодном митинге Амеиканского общества клинических онкологов (ASCO) в Новом Орлеане (2004 г.) и Орландо (2005),

-14 и15 Конгрессе по противораковому лечению (ICACT) в Париже в 2004 и 2005 гг.,

- 1-м немецко-российском конгрессе гинекологов и акушеров в 2004 Берлине.

- 7-й Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен, 2001, 2005),

- 11-й Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО) в 2001 г. в Лиссабоне,

-11 Конгрессе Европейского общества хирургической онкологии (ЕЗБО) в 2002, Лилль, Франция,

- 27 и 28 конгрессах Европейского Общества Медицинской Онкологии (Е8МО), Ницца, Франция , 2002; Вена, Австрия, 2004.

На основании результатов исследования в 2004 г. опубликованы методические рекомендации МЗ РФ по Северо-Западному федеральному округу «Адъювантная системная терапия рака молочной железы».

По материалам работы имеется патент на изобретение: «Способы комплексной оценки чувствительности опухоли при РМЖ к химиотерапии», Патент №2220418 от 27.12.2003.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ, Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, Областного онкологического диспансера Ленинградской области, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной . Медицинской Академии им. И.И.Мечникова.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Божок, Алла Александровна

выводы.

1. Включение паклитаксела в схему адъювантной химиотерапии РМЖ А (доксорубицин) —» СМБ увеличивает показатели безрецидивной выживаемости с 73% до 81% (РЮ.01) при удовлетворительной переносимости.

2. При операбельном РМЖ (Т2М)-1, ТЗМЫ) неоадъювантная химиотерапия с включением паклитаксела (АТ—>СМР) является высокоэффективным лечебным режимом: частота полного морфологического регресса (рС11) достигает 23%, значительно превышая обычную после 4 циклов антрациклин-содержащей неоадъювантной химиотерапии частоту рС11 (3-14%).

3. Полный морфологический регресс опухоли (рС11), достигнутый с помощью неоадъювантной химиотерапии, является наиболее значимым прогностическим признаком, определяющим высокую выживаемость. По значимости этот фактор превосходит два других независимых признака - состояние подмышечных лимфатических узлов и экспрессии стероидных гормонов. Риск рецидива заболевания у больных с полным морфологическим регрессом в 3 раза ниже, чем в группе без рС11 (Р=0.006). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных с рСЯ и без такового составили соответственно 89% и 75%.

4. Проведение последовательной неоадьювантной химиотерапии, включающей паклитаксел и антрациклины (АТ—> СМБ), при операбельном РМЖ позволяет увеличить частоту органосберегающих операций с 34% у больных без первичного системного лечения до 65% (Р<0.001) без увеличения частоты локальных рецидивов.

5. Не выявлено достоверных отличий в показателях безрецидивной выживаемости при сравнении адъювантной и неоадъювантной химиотерапии в режиме АТ—> СМР (81%) и 77% соответственно, Р>0.05).

6. По непосредственной эффективности режим АТ превосходит режим БАС в качестве неоадъювантного лечения операбельного и местно-распространенного РМЖ: частота полных морфологических регрессов (рСЛ) составила соответственно 28% и 14% (Р=0.007).

7. Наиболее значимым независимым фактором, предсказывающим непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии у больных первичным РМЖ, является уровень экспрессии рецепторов эстрогенов. При ЭР(-) опухолях вероятность полного клинического регресса увеличивается в 2 раза (Р<0.001) и полного морфологического регресса в 6 раз (Р<0.001).

8. При анализе расширенного комплекса признаков в общей группе больных операбельным и местно-распространенным РМЖ, получающих неоадъювантную химиотерапию, установлено независимое предсказывающее значение экспрессии рецепторов прогестерона (Р<0.001), степени гистологической злокачественности (Р=0.0002) и. экспрессии НЕЯ-2/пеи (Р=0.02). При отсутствии экспрессии рецепторов прогестерона, высокой степени гистологической злокачественности и гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи вероятность полного морфологического регресса увеличивается в 3 раза (Р<0.001).

9. У женщин в постменопаузе с ЭР(+) и/или ПР(+) РМЖ полный морфологический регресс (рСЯ) при проведении неоадъювантной химиотерапии, включающей таксаны и антрациклины (АТ), наблюдается относительно редко (12.8%). Вероятность полного морфологического регресса увеличивается в 1.6 раза при гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи и высокой степени гистологической злокачественности, обладающих независимым предсказывающим значением в этой группе больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве адъювантной химиотерапии РМЖ предпочтение следует отдавать комбинированной химиотерапии БАС (6 циклов). Этот вариант лечения превосходит по эффективности доксорубицин в монорежиме и схему СМБ.

2. Использование паклитаксел-содержащего режима АТ —> СМБ в качестве адьювантного лечения операбельных форм РМЖ позволяет улучшить отдаленные результаты лечения без увеличения токсичности.

3. В качестве неоадъювантной химиотерапии операбельного (Т2-ЗМ)-1) и местно-распространенного РМЖ (Т2-ЗЫ2, Т4Ы0-2) следует использовать паклитаксел-содержащие режимы (АТ, АТ-^СМТ), так как они обладают значительно большей эффективностью в отношении непосредственных результатов лечения (рСЯ), чем стандартные режимы на основе антрациклинов (АС, БАС).

4. Для назначения неоадъювантной химиотерапии при раннем РМЖ следует учитывать комплекс предсказывающих факторов. При операбельном РМЖ неоадъювантную химиотерапию следует рекомендовать при отрицательных рецепторах стероидных гормонов, высокой степени гистологической злокачественности и гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи.

5. Выбор вида неоадъювантной терапии для больных РМЖ постменопаузального возраста должен основываться на комлексе факторов. Для больных РМЖ Т2-ЗМ)-2, Т4М)-2 с высокой степенью гистологической злокачественности и гиперэкспрессией НЕК-2/пеи в опухоли предпочтительнее проведение предоперационной химиотерапии в режиме АТ безотносительно уровня рецепторов ЭР и ПР. Во всех остальных случаях при ЭР(+) и/или ПР(+) опухолях предпочтение следует отдать первичной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы, так как вероятность достижения полного морфологического регресса как при химио-, так и при эндокринотерапии крайне низка и речь идет лишь о создании благоприятных условий для операции при минимальной выраженности побочных эффектов от лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Божок, Алла Александровна, 2006 год

1. Арзуманов A.C. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2002. - 53 с.

2. Арзуманов A.C. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования.// СП6.-2002.-40 с.

3. Бернштейн Л.М. Гормонотерапия онкологических больных.// Проблемы современной онкологии: 4-й Всеросс. Съезд онкологов: Тез докл.-Ростов- на- Дону. 1995.-Т.2- С.279- 281.

4. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.// СПб. Наука. -2000. -199 с.

5. Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Васюта Н.Ю. и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Совр. медицина. 1988. - №10. - С. 96-99.

6. Возный Э.К. Гормонотерапия рака молочной железы. // М. 1999.

7. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринотерапии опухолей.// М. 2000. - 207 с.

8. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Возможности применения кселоды (капецитабина) в лечении диссеминированного рака молочной железы, резистентного к антрациклиновым антибиотикам и таксотеру (доцетакселу) // Совр. онкология. 2002. - Т.4, №4 - С. 182-185.

9. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Опыт применения таксотера (доцетаксела) в лечении диссеминированного рака молочной железы с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков и кселоды //

10. Гормонозависимые опухоли: Матер. 9-й Всерос. конф. онкологов. -СПб., 2000.-С. 119-121.

11. Герштейн Е.С. Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы II В к н: Новое в терапии рака молочной железы (ред. Н. И. Переводчикова) М. - 1998. - С. 19-24.

12. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы // Маммология. 1992. - №1. - С. 52-56.

13. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. СПб.: Медицинская пресса, 2003. - 144 с.

14. Моисеенко ВМ, Семиглазов ВФ, Тюляндин CA. Современное лекарственное лечение местно-распротсраненного и метастатического рака молочной железы.// СПб, «Грифон».- 1997.-254 с.

15. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы.// В кн: «Новое в терапии рака молочной железы» (ред.Н И. Переводчикова) -М.-1998.-С.25-31.

16. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (под ред.проф.В.М.Мерабишвили). Мед.пресса, Санкт-Петербург, 2003.

17. Переводчикова Н.И: Таксол в клинической практике. М.: Полина, 2001.- 239 с.

18. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию и лечению) // Хирургия. 1980. -№12.-С. 27-31.

19. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы// Общая онкология. JI. - 1989. -с.546-552.

20. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.// С.-Пб., 1992, 240 с.

21. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1992. - №8. - С. 936-942.

22. Семиглазов В.Ф. Проблема рака молочной железы на пороге XXI века.// Актовая реч. Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. H.H. Петрова. СПб. 1997. -16с.

23. Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы: Пособ. для врачей. -СПб., 1998.-24 с.

24. Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Иванова O.A. и др. Эффективность адъювантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином, доксорубицином) у больных раком молочной железы Пб-Ша стадией //Вопр. Онкологии. 1998. - N 4. - С.403-407.

25. Семиглазов В.Ф., Гершанович М.Л., Иванов В.Г. Неоадъювантная (предоперационная) гормонотерапия первичного рака молочной железы Т2-3 N0-1 МО.// Вопр. Онкологии. 1999.

26. Семиглазов В.Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы.// Вопр.

27. Онкологии. 2000.-№. 1 .-С. 18-27.

28. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алма-Ата. - 2001. - 344 с.

29. Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Божок A.A. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина).// Совр.онкол.- 2003.- т.5 №3.- С. 103-107.

30. Семиглазов ВВ.Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы.// СПб., «Эскулап».-2004.-47 с.

31. Топузов Э.Э.: Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде.// Автореферат дисс. д-ра мед наук.- 2004.43 С.

32. Тюляндин С. А. Таксол (паклитаксел) некоторые итоги и перспективы клинического использования // Таксол в клинической практике / ред. H.H. Переводчиков. - М.: Полина, 2001. - С. 232-239.

33. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Мат. 4-й ежегодной Рос. онкологической конф. М., 2000. - С. 43-45.

34. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М.: Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. -270 с.

35. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. М.: Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2003.- 176 с.

36. Aas Т, Geisler S, Eide GE et al.: Predictive value of tumor cell proliferation in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy.// Eur J Cancer .-2003.-39(4).-P. 438-446.

37. Abrams JS, Vena DA, Baltz J et al: Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial.// J Clin Oncol.-1995.-13.-P. 2056-2065.

38. Allred DC, Clark GM, Tandon AK et al.: Her-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma.// J Clin Oncol.-1992.- 10.-P. 599-605.

39. Amat S, Penault-Llorca F, Cure H et al.: Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy.// Int J 0ncol.-2002.-20(4).-P. 791-796.

40. Anelli A, Brentani RR, Gadelha AP et al.: Correlation of p53 status with outcome of neoadjuvant chemotherapy using paclitaxel and doxorubicin in stage HIB breast cancer.// Ann 0ncol.-2003.- 14(7).-P. 1156.

41. Beuzeboc P, Mosseri V, Scoll S et al.: Adriamycin based combination chemotherapy significantly improves overall survival in high risk premenopausal breast cancer patients.//Breast Cancer Res Treat.-1991.-11.-P.166 (abstract).

42. Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C et al.: Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute.//.! Clin Oncol.-1998.-16.-P.93-100.

43. Bonetti A, Zaninelli M, Leone R et al: bcl-2 but not p-53 expression is associated with resistance to chemotherapy in advanced breast cancer.// Clin Cancer Res.-1998.- 4.-P. 2331-2336.

44. Borg A, Tandon AK, Sigurdsson H et al.: Her-2/neu amplification predicts poor survival in node-positive breast cancer.// Cancer Res.-1990.- 50.-P. 4332-4337.

45. Borrega P., Lorenzo A, Madronal C et al. Dose-dense neoadjuvant treatment with biweekly docetaxel (T) plus epirubicin (E) for locally advanced breast cancer (LABC). An ONCOPAZ Cooperative Group Study.// Proc Am Soc Clin Oncol.-2004.- 23 (abstr. 736).

46. Bottini A, Berruti A, Bersiga A et al.: p53 but not bcl-2 immunostaining is predictive of poor clinical complete response to primary chemotherapy in breast cancer patients.// Clin Cancer Res.-2000.- 6.- P. 2751-2758.

47. Bottini A, Berruti A, Brizzi MP et al.: Single agent epirubicin versus the combination epirubicin plus tamoxifen as primary chemotherapy in breast cancer patients. A single institution phase III trial.// Proc Am Soc Clin Oncol.-2003.- 22 (abstract 80).

48. Bouchet C, Spyratos F, Martin PM et al.: Prognostic value of urokonase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitors PAI-1 and PAI-2 in breast carcinomas.// Br J Cancer.-1994.- 69.- P. 398-405.

49. Broet P, Spyratos F, Romain S et al.: Prognostic value of uPA and p53 accumulation measured by quantitave biochemical assays in 1245 primary breast cancer patients: a multicenter study.// Br J Cancer.-1999.- 80.- P. 536545.

50. Buchholtz TA, Davis DW, McConcey DJ et al.: Chemotherapy-induced apoptosis and Bcl-2 levels correlate with breast cancer response to chemotherapy.// Cancer J.-2003.- 9.- P. 33041.

51. Buzdar AU, Singletary SE, Valero V et al.Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial.// Clin Cancer Res.- 2002.- 8.- P. 1073-1079.

52. Buzdar AU, Valero V, Theriault RL et al.: Pathological complete response to chemotherapy is related to hormone receptor status.// San Antonio Breast Cancer Symposium.- 2003 ( abstract 302).

53. Cals L, Nouyrigat P, Tchiknavorian X et al: Neoadjuvant weekly paclitaxel and epirubicin in patients with inflammatory and T4 breast cancer (IBC-T4BC): Results of a VAR Cancer Society trial.// Proc Am Soc 0ncol.-2004.-23 (abstr .719)

54. Campiglio M, Somenzi G, Ogliati C et al.: Role of proliferation in HER2 status predicted response to doxorubicin.// Int J Cancer .-2003.- 105(4).-P. 568-573.

55. Carmichael J: UKCCCR trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs. epirubicin and Taxol (ET) in the first-line treatment in women with metastatic breast cancer (MBC).//Proc Am Soc Clin 0ncol.-2001.- 20.-P.22a(abstr 84).

56. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer.// J Clin Oncol.-1999.- 17.-P. 2341-2354.

57. Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, et al: Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer.// Lancet.-2003.- 362.-P. 362-369.

58. Chang JCN, Wooten EC, Tsimelzon A et al: Gene expression patterns for de novo and acquired docetaxel resistance in patients with locally advanced breast cancer.// Proc Am Soc 0ncol.-2003.- 22.-P.9 (abstr.32).

59. Chollet P, Amat S, Cure H et al: Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer.// Br J Cancer.-2002.- 86(7).- P. 1041-1046.

60. Clahsen PC, van de Velde CJ, Duval C et al: p53 protein accumulation and response to adjuvant chemotherapy in premenopausal women with node-negative early breast cancer. //J Clin Oncol.-1998.- 16.-P. 470-479.

61. Clark GM, Allred DC, Hilsenbeck SG et al: Mitosin (a new proliferation marker) correlates with clinical outcome in node-negative breast cancer.// Cancer Res.-1997.- 57.-P. 5505-5508.

62. Clark GM, Dressier LG, Owens MA et al: Prediction of relapse or survival in patients with node-negative breast cancer by DNA flow cytometry.// N Engl J Med.-1989.- 320.-P. 627-633.

63. Colleoni M. Best timing and duration of adjuvant chemotherapy.//The Breast.-2001.-10(Suppl.l):S9.

64. Common Toxicity Criteria. Http://ctep.cancer.gov/reporting/CTC

65. Coon JS, Marcus E, Gupta-Burt S et al.: Amplification and overexpression of topoisomerase Ha predict response to anthracicline-based therapy in locally advanced breast cancer.// Clin Cancer Res.-2002.- 8.-P. 1061-1067.

66. Crowe Jr JP, Gordon NH, Hubay CA et al.: Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast.// Surg Gynecol Obstet.- 1991.-173.-P. 273-278.

67. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C et al.: Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: Predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer.// Clin Cancer Res.-2003.- 9.-P. 1039-1046.

68. De Witte JH, Sweep CG, Klijn JG et al.: Prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor (PAI-1) in cytosols and pellet extracts derived from 892 breast cancer patients.// Br J Cancer.-1999.- 79.-P. 1190-1198.

69. Degeorges A, de Roquancourt A, Extra JM et al.: Is p53 a protein that predicts the response to chemotherapy in node negative breast cancer?// Breast Cancer Res Treat.-1998.- 47.-P. 47-55.

70. Del Mastro L, Bruzzi p, Venturini M et al: HER2 expression and efficacy of dose-dense anthracycline-containing adjuvant chemotherapy (CT) in early breast cancer (BC) patients.// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2004.-23( abstact 571).

71. Di Leo A, Chan S, Paesmans M et al: HER-2/neu as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either singleagent Doxorubicin or single-agent Docetaxel.// Breast Cancer Res Treat.-2004.- 86(3).-P. 197-206.

72. Dublin EA, Miles DW, Rubens RD et al.: p53 immunohistochemical staining and survival after adjuvant chemotherapy for breast cancer.//Int J Cancer.-1997,- 74.-P. 605-608.

73. Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials.// Lancet.-1998.- 352.-P.930-942.

74. Elledge RM, Green S, Ciocca D et al.: HER-2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer: a Southwest Oncology Group Study.// Clin Cancer Res.-1998.- 4.-P. 7-12.

75. Esteva FJ, Pusztai L, Symmans WF et al.: Clinical relevance of HER-2 amplification and overexpression in human cancers.// Ref Gynecol Obstet.-2000.- 7,- P. 267-276.

76. Estevez LG, Cuevas JM, Anton A et al.: Weekly docetaxel as neoadjuvant, chemotherapy for stage II and III breast cancer.// Clin Cancer Res.- 2003.- 9.-P. 686-692.

77. Faneyte JF, Schrama JG, Peterse JL et al.: Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: predictive markers and relation with outcome.// Br J Cancer.- 2003,- 10.- 88(3).-P. 406-412.

78. Fisher B, Brown A, Mamounas E et al.: Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Breast and Bowel Project B-18.//J Clin Oncol.-1997.-15.-P.2483-2493.

79. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.// J Clin Oncol.-1998.-16.-P.2672-2685.

80. Fisher B, Redmond C, Wickerham DL et al.: Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: Thhe National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience.//J Clin Oncol.-1089.-7.-P.572-582.

81. Frasci G, D'Aiuto G, Cornelia P et al: Two-month cisplatin-epirubicin-paclitaxel (PET) weekly administration for the treatment of large operable breast cancer. SICOG 0105 phase II study.// Proc Am Soc Clin 0ncol.-2004.-23 (abstr.601).

82. Fumoleau P, Tubiana-Hulin M, Ronieu G et al: A randomized study of 4 versus 6 cycles of adriamycin-taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.-2001.~ 69.-P.298 (abstr 508).

83. Garcia Mata J, Calvo L, Mel JR et al. Biweekly administration of doxorubicin plus docetaxel (AT) as neoadjuvant treatment of stage IIB and III breast cancer (BC).// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2003.-22 (abstr 249).

84. Gasparini G, Barbareschi M, Doglioni C et al.: Expression of bcl-2 protein predicts efficacy of dajuvant treatments in operable node-positive breast cancer.//Clin Cancer Res.-1995.- l.-P. 189-198.

85. Gasparini G.: Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer.// Crit Rev Oncol Hematol.-2001.- 37.- P.97-114.

86. Giai M., Roagna R, ponzone R, et al: Prognostic and predictive relevance of c-erbB2- and ras expression in node positive and negative breast cancer.// Anticancer Res.-1994.- 14.- P.1441-1450.

87. Gonzales-Angulo AM, Krishnamurthy S, Yamamura Y et al: Lack of association between amplification of her-2 and response to preoperative taxanes in patients with breast carcinoma.// Cancer.-2004.- 101(2).-P. 258263.

88. Grondahi-Hansen J, HilsenbeckSG, Christensen IJ et al.: Prognostic significance of PAI-1 and uPA in cytosolic extracts obtained from node-positive breast cancer patients.// Breast Cancer Res Treat.-1997.- 43.-P. 153163.

89. Henderson I.C. Adjuvant chemotherapy: taxanes the "pro" position. Presented at. National Insitutes of Health Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast cancer, Novemberl, 2000, Bethesda, MD.

90. Holmes FA, Fritsche HA, Loewy JW et al: Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay.//J Clin Oncol.-1990.- 8.-P. 1025-1035.

91. Holmes FA, Walterrs RS, Theriault RL et al: Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer.// J Natl Cancer Inst.-1991,-83.-P.1797-1805.

92. Hortobagyi G.N., Buzdar A.I. Strom E.A. et al. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer // Cancer. Let. 1995. — Vol. 90. - P. 103109.

93. Hosmer DW, Lemeshow S.: Applied logistic regression.// New York, John Wiley&Sons, Inc. 1989.

94. Hurley J, Doliny P, De Zarraga F et al.Platinum salts and docetaxel as primary therapy of locally advanced and inflammatory breast cancer: the final report of three sequential studies. //Proc Am Soc Clin 0ncol.-2003.- 22 (abstr 238).

95. Hutcheon A.W., Heys S.D., Miller I.D. et al. Improvements in survival in patients receiving primary chemotherapy with docetaxel for breast cancer: a randomized controlled trial// Breast Cancer Res Treat.- 2001.- 69.-P. 298 (Abstract 506).

96. Hutcheon AW, Heys SD, Sarkar TK, Aberdeen Breast Group.neoadjuvant docetaxel in locally advanced breast cancer.//Breast Cancer Res Treat.-2003 .79,- Suppl 1.-SI9-24.

97. Hutcheon AW, Heys SD, Sarkar TK, et al: Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: A five year update of the Abeerden Trial.// Breast Cancer Res Treat.-2003.- 82:.-S9 (suppl 1, abstr.ll).

98. Ikeda T, Jinno H, Kitajima M et al: chemo sensivity-related genes of breast cancer detected by DNA microarray.// Proc Am Soc 0ncol.-2003.- 22.-P.9 (abstr.34).

99. Janicke F., Schmitt M, Pache L et al.: Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node-negative breast cancer.//Breast Cancer Res Treat.-1993.-24.-P. 195-208.

100. Jarvinen TA, Kononen J, Pelto-Huikko M et al: Expression of topoisomerase Iialpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 overexpression in breast cancer.// Am J Pathol.-1996.- 148(6).-P.2073-2082.

101. Konecny G, Thomssen c, Pegram M, et al: Her-2/neu gene amplification and response to Paclitaxel in patients with metastatic breast cancer.//Proc Am Soc Clin Oncol.-2001.-Vol 20.-P.23a (abstr 88).

102. Kuerer HM, Newman LA, Smith TL et al: Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph noderesponse to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy.// J Clin OncoL-1999.- 17(2).-P. 441-444.

103. Limentani SA, Brufsky AM, Erban JK et al. Dose dense neoadjuvant treatment of women with breast cancer utilizing docetaxel and vinorelbine with growth factor support.// Proc Am Soc Clin 0ncol.-2003.- 22 (abstr 251).

104. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T et al: p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents.// Cell.-1993.- 74.-P. 957-967.

105. Ma X-J, Wang W, Salunga R et al.: Gene expression signatures assotiated with clinical outcome in breast cancer via laser capture microdissection.// Breast Cancer Res Treat.-2003.- 82 (abstract 29).

106. MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel Id I et al: DNA topoisomerase Ilalpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer.//Br J Cancer.-2002.- 89(4).-P. 666-671.

107. Mamounas E.P., Fisher B. Preoperative (neoadjuvant) chemotherapy in patients with breast cancer.//Semin.Oncol.- 2001,- 28.-P. 389-399.

108. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky BC et al.: Paclitaxel (T) following doxorubicin/cyclophosphamide (AC) as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results from NSABP B-28.// Proc Am Soc Oncol.-2003.- 22.-P.4 (abstr 12).

109. Manders P, Beex LV, Tjan-Heijen VC et al: Vascular endothelial growth factor levels do not predict efficacy of systemic adjuvant treatment as assessed in 1127 breast cancer patients.// Int J 0ncol.-2004.- 25(2).-P. 511-517.

110. Martin M, Villar A, Sole-Calvo A et al.: FAC versus CMF as adjuvant treatment for operable breast cancer: a GEICAM study.// Proc Am Soc Clin Oncol.-2001 .-Vol.20.- P.32a (abstract).

111. Martin-Richard M, munoz M, Albanell J et al: Serial Topoisomerase II expression in primary breast cancer and response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy.// Oncology.-2003,- 66(5).-P. 388-394.

112. Mauriac L, Mac Grogan G, Avril A et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carvinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124-month median follow-up.// Ann Oncol.-1999.-N10.-P.47-52.

113. McLaughlin R, O'Hanlon D, McHale T et al: Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer//. Ir J Med Sei.-2001,- 170(1).-P. 11-13.

114. Mottolese M, Benevolo M, Del Monte G et al.: Role of p53 and BCL-3 in high-risk breast cancer patients treated with adjuvant anthracicline-based chemotherapy.// J Cancer Res Clin Oncol .-2000.-126.-P. 722-729.

115. Muss HB, Thor AD, Berry DA et al.: c-erbB-2 overexpression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer.//N Engl J Med.-1994.- 330.-P. 1260-1266.

116. NSABP: The effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and Cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27.//Breast Cancer Res Treat.- 2001.-69.-P.210.

117. Ogston KN, Miller ID, Schofield AC et al: Can patients' likelihood of benefiting from primary chemotherapy for brest cancer be predicted before commencement of treatment? //Breast Cancer Res Treat.-2004.- 86(2).-P. 181-189.

118. Paik S, Bryant J, Park C et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone-receptor-negative breast cancer.// J Natl Cancer Inst.-1998.- 90.-P. 1361-1370.

119. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome.// Int J 0ncol.-2003.- 22(6).-P. 1319-1325.

120. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al.: Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome.// Int J 0ncol.-2003.- 22 (6).-P. 1319-1325.

121. Perou CM, Sorlie T, Elsen MB et al.: Molecular portraits of human breast tumours.// Nature.-2000.- 406.-P. 747-752.

122. Petit T., Borel C, Ghnassia JP et al.: Chemotherapy response of breast cancer depends on HER-2 status and anthracycline dose intensity in the neoadjuvant setting.// Clin Cancer Res.-2001.- 7.-P. 1577-1581.

123. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M.: Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer.// J Clin Oncol.-2001.-19.-P.3103-3110.

124. Piccart MJ, Lohrisch C, Di Leo A. Best types of adjuvant chemotherapy .//The Breast.-2001.-10(Suppl 1):S8.

125. Poelman SM, Adeyanju MO, Robertson MA et al: Human breast cancer susceptibility to paclitaxel therapy is independent of Bcl-2 expression.// Clin Cancer Res.-2000.- 6.-P. 4043-4048.

126. Powles TJ, Hickish TF, Makris A et al: Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer.// J Clin Oncol.-1995.-N 13.-P.547-552.

127. Pusztai 1, Krishnamurthy S, Perez-Cardona J et al.: Expression of BAG-1 and BCL-2 proteins before and after neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer.// Cancer Invest.- 2004, in press.

128. Ravdin P, Olivotto IA, Speers C et al.: Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication for chemotherapy in TINO breast cancer?// Proc Am Soc Clin 0ncol.-2003.- 22 (abstract 55).

129. Ravdin PM, Green S, Albain KS et al.: Initial report of the S WOG Biological Correlative Study of c-erbb-2 expression as a predictor of outcome in a trial comparing adjuvant CAFt with Tamoxifen alone.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-17 (abstract 374).

130. Reichman BS, Seidman AD, Crown JPA et al: Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer.//J Clin Oncol.-1993.- 11.-P. 1943-1951.

131. Sataloff DM, Mason BA, Prestipino AJ et al: Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome.// J Am Coll Surg.-1995.- 180(3).-P. 297-3066.

132. Scholl SM, Asselain B, Beuzeboc P et al.: Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients tumours considered too large for breast conserving surgery. An update.//Proc Am Soc Clin Oncol.-1995.-14.-P.125(abstr.200).

133. Seidman AD, Fornier M, Esteva FJ et al.: Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification.// J Clin 0ncol.-2001.- 19.-P. 25872595.

134. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli Y.L. et al: Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage Ilb-IIIa breast cancer. //Ann Oncol .-1994.-5.-P. 591-595.

135. Sendman AD, Reichman BS, Crown JP et al: Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer. Activity independent of prior anthracycline response.// J Clin Oncol.-1995.- 13.- P. 1152-1159.

136. Sendman AD, Tiersten A., Hudis C et al: Phase II trial of paxlitaxel by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer.// J Clin Oncol.-1995.- 13.-P. 2575-2581.

137. Shibuya K., Mathers C., Boschi-Pinto C. et al. Global and regional estimates of cancer mortality and incidence by site: Il.results for the global burden of disease 2000.// Cancer.- 2002.- 2(1).-P. 37.

138. Sjostrom J, Blomqvist C, Heikkila P et al.: Predictive value of p53, mdm-2, p21 and mib-1 for chemotherapy response in advanced breast cancer.// Clin Cancer Res.-2000.- 6.-P. 3103-3110.

139. Slamon D.J, Leyland-Jones B, Shak S, et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against Her-2 for metastatic breast cancer that overexpresses Her-2-neu.// N Engl J Med.-2001.- 344.-P. 783-792.

140. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al.: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.// Science.-1987.- 235.-P. 177-182.

141. Sledge GW, O Neill A, Thor AD, et al. Pilot trial of Paclitaxel-herceptin adjuvant therapy for early stage breast cancer (E2198).// Breast Cancer Res Treat.- 2001.- 69.-P. 209 (abstr 4).

142. Sorlie T., Perou CM, Tibshirani r et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.// Proc Natl Acad Sci USA .-2001.-98.-P. 10869-10874.

143. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J et al.: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets.// Proc Natl Acad Sci USA.-2003.- 100.-P. 8418-8423.

144. SorlieT, Perou CM, Tibshirani R et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.// PNAS.-2001,- 98.-P.10869-10874.

145. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al.: Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study.// Proc Natl Acad Sci USA .-2003.-100.-P. 10393-10398.

146. Stal O, Sullivan S, Wingren S, et al: c-erbB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer.// Eur J Cancer.-1995.-31A.-P. 2185-2190.

147. Sun JM, -Han W, Kim DW et al: Clinical relevance of HER-2 expression in node-negative breast cancer patients. //Proc Am Soc Clin Oncol.- 2004.-22 (abstract 598).

148. Symmans WF, Ayers M, Clark EA et al.: Total RNA yield and microarray gene expression profile from fine-needle aspiration biopsy and core-needle biopsy samples of breast carcinoma. //Cancer.-2003.- 97.-P. 2960-2971.

149. Taves DR: Minimization: a new method of assigning patients to treatment and control groups.// Clin Pharmacol Ther.-1974.-15.-P.443-453.

150. Tetu B.,Brisson J. Prognostic sognoficance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy.// Cancer.-1994.-73.-P. 2359-2365.

151. Thor AD, Berry DA, Budman DR et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer.// J Natl Cancer Inst.-1998.- 90.-P. 1346-1360.

152. Thor AD, Berry DA, Budman DR et al: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer.// J Natl cancer Inst.-1998.- 90.-P.1346-1360.

153. Thorpe SM, Rose C, Rasmussen BB et al: Steroid hormone receptors as prognostic ondicators in primary breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.-1986.- 7.-P. 91-98.

154. Untch M, Kahlert S, Moebus V et al.: Negative steroid receptors are a good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (BC) — results of a randomized trial.// Proc Am Soc 0ncol.-2003.- 22 (abstract 35).

155. Untch M., Konecny G., Ditsch N. et al: Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study.// Proc Am Soc Clin 0ncol.-2002.- 21.-P. 34a (abstr.133).

156. Valagussa P. HER2 status: a statistician s view.// Ann Oncol .-2001.-12, Suppl 1.- S29-34.

157. Van Noef ME, Knox WF, Dhesi SS et al.: Assessment of tumor vascularity as a prognostic factor in lymph node negative invasive breast cancer.// Eur J Cancer.-1993.- 29A.-P. 1141-1145.

158. Van Poznak C, Tan L, Panageas KS et al.: Assesment of molecular markers of clinical sensivity to single-agent taxane therapy for metastatic breast cancer.// J Clin 0ncol.-2002.- 20.-P. 2319-2326.

159. Van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al.: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer.// Nature.-2002.- 415.-P. 530-536.

160. Veronese S., Mauri FA, Caffo O et al.: Bax immunohistochemical expression in breast carcinoma: a study with long term follow-up.// Int J Cancer.-1998.-79.-P. 13-18.

161. Veronese SM, Gambacorta M, Gottardi O et al: Proliferation index as a prognostic marker in breast cancer.// Cancer.-1993.- 71.-P. 3926-3931.

162. Wahl AF, Donaldson KL, Fairchild C et al: Loss of normal p53 function confers sensitization to Taxol by increasing G2/M arrest and apoptosis.// Nat Med.-1996.- 2.-P. 72-79.

163. Weidner N, Semple JP, Welch WR et al.: Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. //N Engl J Med .-1991.-324.-P. 1-8.

164. Wolmark N, Wang J, Mamounas E et al.: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18.// J Natl Cancer Inst Monogr.-2001.-P.96-102.

165. Wolmark N, Wang J, Mamounas E et al: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine year results from National Surgical Breast and Bowel Project B-18.// J Natl cancer Inst Monogr .-2001 .-30.-P. 96102.

166. Wood WC, Budman DR, Korsun AH et al.: Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. //N Engl J Med.-1994.- 330.-P. 1253-1259.

167. Zhang CC, Yang JM, Bash-Babula J et al.: DNA damage increases sensivity to vinca alkaloids and decreases sensivity to taxanes through p53-dependent repression of microtubule-associated protein 4.//Cancer Res.-1999.- 59.-P. 3663-3670.

168. Выражаю глубокую благодарность научному консультанту члену-корреспонденту РАМН, Заслуженному деятелю науки РФ, профессору В.Ф.Семиглазову.