Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы, основанная на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2/neu. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кочетова, Ирина Александровна

• Кочетова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кочетова, Ирина Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы---------------------------------------------------------.

Глава 3. Результаты

3.1. Исследование эффективности применения герцептнна в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu

3.2. Исследование эффективности применения герцептина в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения.

3.3. Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы, основанная на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2/neu.»

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью повсеместно. Согласно оценкам ВОЗ, каждый год регистрируется около 1 млн. 200 тыс. новых случаев заболевания (В.М.Мерабишвили, 2008). Эти неутешительные факты заставляют искать новые подходы к лечению рака молочной железы.

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволил идентифицировать мишени (targets) для противоракового лечения. Под таргетной терапией понимают использование лекарственных средств, специфически направленных на блокирование одного или нескольких критических патогенетических путей, вовлеченных в опухолевый рост и метастазирование (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., 2007).

Исторически к биологически направленной (таргетной) терапии следует относить в первую очередь эндокринотерапию, мишенями которой являются рецепторы стероидных гормонов. Она обладает высокой эффективностью, проста в применении и хорошо переносится (Bernard-Marty С, 2003). Сегодня уже доказано, что неоадъювантная эндокринотерапия не уступает по своей эффективности неоадъювантной химиотерапии в лечении гормонозависимого РМЖ у постменопаузальных больных, обладая при этом меньшей токсичностью (Semiglasov V.F. et al., 2004; Семиглазов В.Ф. и др., 2007). Остаётся открытым вопрос, каким препаратам стоит отдать предпочтение при проведении неоадъювантной эндокринотерапии и как долго проводить такое лечение.

С 2005 г. гиперэкспрессия белка HER-2/neu рассматривается как важная мишень для проведения лечения другим таргетным препаратом -трастузумабом (герцептином®). Гиперэкспрессия HER-2/neu свойственна опухолям с отягчённым прогнозом, однако, появление в арсенале онкологов трастузумаба (герцептина®) позволяет изменять неблагоприятное течение заболевания.

Лечебный эффект герцептина® впервые был продемонстрирован у женщин с НЕК2-положительным метастатическим РМЖ: ответ на монотерапию герцептином® был отмечен у 35% больных, а при сочетании препарата со стандартной химиотерапией объективный ответ опухоли удваивался. Также существенные успехи применения герцептина® достигнуты при включении его в лечебные схемы более ранних (операбельных) стадий РМЖ после выполнения хирургического удаления опухоли.

Всё это послужило основанием для изучения эффективности герцептина® в неоадъювантной (предоперационной) терапии у больных с местно-распространенными формами РМЖ с повышенной экспрессией HER2/neu. На сегодняшний день, данные о применении герцептина® в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы немногочисленны. Кроме того, ни в одном из исследований не представлены данные об отдаленных результатах лечения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение эффективности таргетной терапии больных раком молочной железы, основанной на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER-2/neu.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения трастузумабом (герцептином®) в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы.

2. Изучить эффективность применения трастузумаба (герцептина®) в сочетании с химиотерапией у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения.

3. Провести сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у постменопаузальных больных с ЭР+ и /или ПР+ РМЖ.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации представлены результаты исследования биологически направленной (таргетной) неоадъювантной терапии рака молочной железы, включающей применение не только гормональных и химиотерапевтических препаратов, но также и трастузумаба (герцептина®).

Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной железы (клиническое исследование, динамическая маммография, ультразвуковое исследование) в результате применения неоадъювантной таргетной терапии.

Практическая значимость

1. На основании оценки результатов проведённых клинических исследований даны рекомендации по практическому применению терапии герцептином® при местно-распространённом HER2-положительном РМЖ с целью улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения.

2. Даны рекомендации по применению неоадъювантной эндокринотерапии у постменопаузальных больных с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий ».

Положения, выносимые на защиту.

1. Добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения.

2. Применение герцептина® в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения увеличивает частоту объективных ответов, время до прогрессирования и показатели общей выживаемости.

3. Ингибитор ароматазы (анастразол) эффективнее тамоксифена при проведении предоперационной терапии у постменопаузальных больных с ЭР+ и /или ПР+ РМЖ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописи, включает 28 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 98 источников, в том числе 27 отечественных и 71 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кочетова, Ирина Александровна

Выводы

НЕЯ2/пеи-позитивный статус опухоли является прогностически неблагоприятным признаком: 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость оказались значительно ниже в группе больных с HER2-позитивными опухолями по сравнению с ШЖ.2-негативными опухолями (показатель 3-летней безрецидивной выживаемости равнялся 44,4% против 70,4%, 3-летней общей выживаемости - 66,7% против 81,5% соответственно).

У больных с НЕЯ2-позитивным РМЖ добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии (АТхЗ—>Тх4—»CMFx3) улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения в сравнении с применением одной химиотерапии: полный патоморфологический регресс (pCR) достиг 57,1% против 33,3% (р<0,05), показатели 3-летней безрецидивной выживаемости — 71,4% против 44,4% (р=0,03) и имеется тенденция к увеличению показателей 3-летней общей выживаемости -75,2% против 66,7% соответственно (р=0,09).

Применение герцептина® в сочетании с неоадьювантной химиотерапией у больных местно-распространённым РМЖ с НЕЯЗ/пеи-позитивным статусом опухоли позволяет у 100% выполнить хирургическое вмешательство, увеличив частоту органосохраняющих операций в 3 раза (с 11,8% до 38,1%).

У больных метастатическим РМЖ с ШЖ2/пеи-позитивным статусом опухоли добавление герцептина® к монотерапии таксанами (доцетакселом) увеличивает показатели общего объективного ответа на лечение, удлиняя продолжительность времени до прогрессирования заболевания и улучшая общую выживаемость: медиана времени до прогрессирования в группе "Доцетаксел+Герцептин" равнялась 10,1 мес. против 6,8 мес. в группе "Доцетаксел" (р=0,036), медиана общей выживаемости - 20,1 мес. против 12,0 мес. соответственно (р=0,13).

5. Анастрозол превосходит тамоксифен в качестве неоадъювантной эндокринотерапии у больных РМЖ постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов: общий объективный ответ равнялся 80,0% в группе "анастрозол" против 56,0% в группе "тамоксифен" (р<0,05); показатель 7-летней безрецидивной выживаемости равнялся - 68,0% против 36,0% (в группе "тамоксифен") (р=0,048).

Практические рекомендации

1. У больных с местно-распространённым НЕЯ2-позитивным РМЖ целесообразно применение содержащей таксаны химиотерапии в сочетании с таргетной терапией трастузумабом (герцептином®).

2. У пожилых постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ РМЖ T2-4N1M0, имеющих противопоказания к применению антиэстрогенов (тамоксифена), целесообразно проведение неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кочетова, Ирина Александровна, 2009 год

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность.// Маммология .- 2006.-№1.-с.9.

2. Арзуманов А.С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования. СП6.-2002.- с.40.

3. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез.- СПб.: Наука. -2000. -с. 199.

4. Бжадуг О.Б. Роль герцептина в лечении рака молочной железы.//Вместе против рака. Спецвыпуск: Новое в химиотерапии злокачественных новообразований, с.31-33.

5. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии 2005.-№ 4.- с.434-443.

6. Ввозный Э.К. Гормонотерапия рака молочной железы.//М., 1999.- с. 1324.

7. Ганыпина И.П. Применение Герцептина в неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 // Фарматека. Спецвыпуск ASCO-2007., с. 1317.

8. Ганыпина И.П., Степанова Е.В. Место герцептина в онкологической практике//Русский медицинский журнал. 2003. - №11. - с .680-684.

9. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринотерапии опухолей.- М. 2000. - с.207.

10. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркёры как факторы' прогноза при раке молочной железы//Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко, Санкт-Петербург, 2004.- с.41-50.

11. Добренький A.M. Добренький М.Н. Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы//Вестник Российского научногоцентра рентгенорадиологии МЗ'России 2006 -№5.- с. 25-28.

12. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб- 2007.- с: 164-165.

13. Мерабишвили.В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. СПб.-2003.-c.144.

14. Носов Д.А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста //Материалы V Российской онкологической конференции.- Москва, 2001

15. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при онкологических заболеваниях.// Материалы III съезда онкологов и радиологов CHF.-Минск.- 2004.- с.113-116.

16. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Тюляндин С.А. Местное и системное лечение метастатического рака молочной- железы //Современное лекарственное лечение местно-распротсраненного и, метастатического рака молочной железы.- СПб, «Грифон».- 1997.- с.26-36

17. Семиглазов В.Ф:, Семиглазов В.В. Значение Герцептина в таргетной адъювантной терапии рака, молочной, железы.// Фарматека.- 2007.-№18.-с.12-16.

18. Семиглазов^ В.Ф., Семиглазов^ В.В., Клетцель А.А., и др. Новые результаты эндокринотерапии рака молочной железы, (роль аромазина).//Вопросы онкологии. 2004.-№6.-с.729-737.

19. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и^ инвазивные опухоли молочной железы.- СПб., 2006,- с.211'.

20. Семиглазов« В.Ф., Семиглазов В;В., Нургазиев К.Ш: Обоснование стандартов лечения-рака молочной железы.- Алматы,- 2007.- с.364.

21. Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории* к практике// Русский медицинский журнал. 2006. - №14 - с. 1028-1031

22. Чиссов В.И., Старинский В.В1, Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. М., 2003. - с.176.

23. Allred D.C., Clark G.M., Tandon А.К. et al». HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in sity carcinoma.// J Clin Oncol.- 1992. Vol.10. - p.599-605.

24. Archer C.D., Ellis P.A., Dowsett M. et al. C-erbB2 positivity correlates with poor apoptotic response to chemotherapy in primary breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.- 1998.- Vol.50 (abstr.237).

25. Bacus SS, Zelnick CR, Plowman G. et al. Expression, of the erbB-2 family of growth factor receptors and their ligands in breast cancers. Implication for tumor biology and clinicaltbehavior. Am J Clin Pathol.- 1994.- 102(4 Suppl 1).- p. 13-24.

26. Bangemann N., Burstein H., Harvey V., et al. Trastuzumab A Review of its Use in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Overexpressing HER2.// Drugs.- 2002.-Vol. 62.- p.209-243.

27. Bangemann N., Kuhle A., Ebert A, et al. Capecitabine combined with Trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2-overexpressing metastatic breast cancer// Ann Oncol.- 2000.- Vol .11 (abstr.143).

28. Вепг C.C., Scott G.K., Sarup J.C., et al. Estrogen-dependent, tamoxifen-resistant tumorogenic growth of MCF-7 cells transfected with HER-2/neu. Breast Cancer Res Treat 1992.- Vol.24.-p.85-95.

29. Bland к. I., Fuchs A., Wittliss J.L. Menopausal status as a factor in the distributions of estrogen and progestin receptors in breast cancer.//Annual Meeting of the Forum on Fundamental surgical Problems. Surg. Forum.-1981.-32:- p.410-412.

30. Bland K.I., Fuchs A., Wittliss J.L. Menopausal status as a factor in the distributions of estrogen and progestin receptors in breast cancer. Annual Meeting of the Forum on Fundamental surgical Problems. Surg. Foram.-1981,- Vol.32.-p.410-412.

31. Burstein HJ, et al. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stage II or III breast cancer. J Clin Oncol 2003.-Vol.21:p.46-53.

32. Buzdar A.U., Valero V., Theriault R.L. et al. Pathological complete response to chemotherapy is related to hormone receptor status.// Proc. Breast Cancer Conf., San Antonio.- 2003.-p.302.

33. Goombes R'.C, Hall E, Gibson L et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal" women with primary breast cancer. //N. Engl! J. Med.- 2004.- Vol. 350.- p.4081-1092.

34. Coon Js, Marcus E., Gupta-Burt>S. et al. Amplification and overexpression of'topoisomerase Па- predict response to< anthracycline-based' therapy in locally advanced'breast cancer.// Clin. Cancer Res.- 2002. -Vol.8.- p.- 10611067.

35. Del Mastro L., Bruzzi P., Venturini v. et al. HER2 expression*and1 efficacy of dose-dense anthracycline-containing adjuvant chemotherapy (CT) йъеаг1у breast cancer (ВС) patients.// Proc Am Soc Clin Oncol.-2004.-Vol.23.(abstr.571).

36. Dirix LY, Prove A, Sweldens C. Phase II study of docetaxel, carboplatin and trastuzumab (THC) in patients with locally advanced breast cancer. ASCO 2007, abstr. 1062.

37. Dirix LY, Prove A, Sweldens C. Phase II study of docetaxel, carboplatin and trastuzumab (THC) in patients with locally advanced breast cancer. ASCO 2007, abstr. 1062.

38. Duffy M.G. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically usefull?// Clin. Biochem.- 2001.- Vol.34.-p.347-352.

39. Eiermann W., Gianni L., Semiglasov V. et al. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO).// Proc AM SOC Clin Oncol.- 2003.- Vol.22 (abstr.37).

40. Gusterson B.A., Gelber R.D., Goldhirsch A., et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. /Я Clin Oncol.- 1992.- Vol.10.- p. 1049-56.

41. Hackel P.O.-, Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways// Current Opinion^ on Cell Biology. 1999. - Vol. 11.- p.184-189.

42. Harries M, Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine-Related Cancer.- 2002.- p.75-85.

43. Harris LN, Burstein HJ. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage 11ЯН breast cancer.// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2003.- Vol.22 (abstr. 86).

44. Herceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Genentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.

45. Hortobagyi GN. Trastuzumab in the treatment of breast cancer (Editorial). //N Engl J Med.- 2005.- Vol. 353.- p.1734-36.

46. Hotaling ТЕ, Reitz B. The humanized anti-HER2 antobody rhuMAB Her2 mediates antibody dependet cell-mediated cytotoxicity via FcgRIII. Proceedings of the American Association of Cancer Research 37471.

47. Houston<S.Ji, Plunkett T.A., Barnes. D.M>, Smith P., Rubens R.D., Miles D.W. Overexpression of c-erbB2 is an independent marker of resistance to endocrine therapy in; advanced breast cancer. //Br J Cancer 1999.- Vol.3 p. 168-71.

48. Hurley J, Doliny P, Silva O, et aL Neoadjuvant Herceptin/Taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. //Proc Am Soc Clin,Oncol.- 2002.- Vol.21, (abstr. 196).

49. Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First-Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. //The Oncologist.-2002.-Vol. 7,- p.410-417.

50. Jarvinen T.A., Kononen J., Pelto-Huikko M. et al. Expression of topoisomerase Iialpha is associated'with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c- erbB-2 overexpression in, breast cancer.// Am. J. Pathol.-1996.-Vol.148.- p.2073-2082.

51. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, et al. Adjuvant Docetaxel or Vinoralbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer.// N Engl J Med:- 2006.- Vol.354.- p.809-20:

52. Longo R., Torino F., Gasparini G. Target' Therapy of Breast Cancer. //Current Pharmaceutical1Design.-2007.-Vol.l3- p.497-517.

53. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy.// Semin.Oncor.-1978.- Vol.5.- p.428-433.

54. Moghal N., Sternberg P.W. Multiple positive and8- negative regulators» of signaling by the EGF-receptor.// Current'Opinion on Cell Biology.-1999:-УоГ.11.- p.190-196.^

55. Molucon C, Vanlemmens L, et al. Pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy- (trastuzumab and docetaxel) in HER2 positive (3+) locally advanced breast cancer patients.// Breast Cancer Res Treat.-2003.- Vol.82 (abstr. 253).

56. Muss H.BI, Thor A.D., Berry D.A. et ah C-erbB-2' overexpression and response to > adjuvant therapy in women, with' node-positive early breast cancer.//N.Engl.J!Med.-1994.- Vol.330.-p. 1260-1266.

57. Paik S., Bryant J., Park C. et al. ErbB-2 and! response to doxorubicin in! patients- with axillary lymph node-positive, hormone-receptor-negative breast cancer.// J. Natl.Cancer Inst.-1990.- Voh90:- p.1361-1'370.

58. Pegram M!, Hsu S., Lewis G., et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers.//Oncogene.- 1999.- Vol.18.- p.2241-51.

59. Piccart-Gebhart MJ, Procter- M, et al. Trastuzumab after Adjuvant chemotherapy in HER-2 Positive Breast Cancer. New Engl Jt Med.- 2005:-Vol.6.-p:l659-72.

60. Ravdin P.M;, Olivotto L, Speers C. et al. Should? estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication» for chemotherapy in T1N0 breast cancer? // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.-2003.- Vol:22 (abstr.55).

61. Romond E. Advances in- monoclonal antibody therapy for breast* cancer: joint'analysis of NSABP-B-31 and, NCCTG-N9831. Proc Am Soc Clin; Oncol. 2005. Late-breaking Scientific Symposium.

62. Romondi EHf Perezf EA, Bryant Л et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast4 cancer. //N Engl J Med.-2005.- Vol:353.- p. 1673-84.

63. Rond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab' plus adjuvant? chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer.// N Engl J Med.-2005.- Vol.353.- p. 1673-1684.

64. Ross JS, Fletcher JA. HER-2/neu gene and protein in breat cancer. American Journal of Clinucal Pathology.-1999.- Vol.112.- p.53-67.

65. Shibuya>K., Mathers C., Boschi-Pinto C. et all Global and regional estimates of cancer mortality and incidence by site: II. Results for the global burden of disease 2000.// Cancer.- 2002.- VoF2. -p.37.

66. Slamon D., Eiermann, W., Robert N., Pienkowski Т., Martin,M., Pawlicki'

67. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.//Science.-1987.- p.177-182.

68. Stal O., Sullivan S., Wingren S., et al. C-erbB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer.// Eur J Cancer. -1995. Vol.31 A.- p. 2185-2190.

69. Steger G.G., Wenzel C., Locker G.J., et al. Pilot-trial of trastuzumab+weekly epidoxorubicin/docetaxel in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer preliminary results.//Proc Am Soc Clin Oncol.-2002.-Vol.39b(abstract 1966).

70. Stern D.F., Hefferman P.A., Weinberg R.A. pl85, a product of the neu proto-oncogene, is a reseptorlike protein, associated- with tyrosine kinase activity.//Mol Cell Biol. 1986.- p. 1729-1740.

71. Tan-Chiu E, Piccart M. Moving forward with Herceptin in the adjuvant setting. Oncology.- 2002.- Vol.63.-p.57-63.

72. Tetu В., Brisson J. Prognostic significance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy.// Cancer. 1994. - Vol.73. - p.2359-2365.

73. Thorpe SM, Rose C, Rasmussen BB et al. Steroid hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat.-1986.- Vol.7.-p.91-98.

74. Tzahar E., Waterman H., Chen X. et al. A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor.// Mol Cell Biol. 1996.- Vol.16.- p.5276-5287.

75. Untch M., Kahlert S., Moebus V. et al. Negative steroid receptors are a good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (ВС) -results of a randomized trial.// Proc. Am. Soc. Oncol.- 2003.-Vol.22 (abstract 35).

76. Van Pelt AE, Mohsin S, et al. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results. //Clin Breast Cancer.- 2003.- Vol.4.-p.348-53.

77. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer.// J Clin Oncol.- 2002.- Vol.20.- p.719-26.

78. Yamauchi H., O'Neil A., Gelman R., et al. Prediction of response to antiestrogen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating levels of extracellular domain of the HER-2/c-neu protein. //J Clin Oncol.-1997.- Vol.l5.-p.2518-25.

79. Zhu L., Chow LW., Loo WT et al. HER-2/neu expression predicts the response to antiaromatase neoadjuvant therapy in primary breast cancer: subgroup analysis from celecoxib antiaromatase neoadjuvant trial.// Clin Cancer Res.-2004.- Vol.l0.-p.4639-4644.p)