Выявление, прогноз и лечение рака молочной железы в репродуктивном возрасте: модифицирующая роль беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович

• Дашян, Гарик Альбертович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Рак молочной железы у молодых

Рак молочной железы и беременность

Антиангиогенная терапия рака молочной железы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Маммография

2.2. Ультразвуковое исследование

2.3. Рентгеновская компьютерная томография

2.4. Динамическая МРТ молочных желез

2.5. Гистологическое исследование

2.6. Исследование ДНК

2.7. Оценка информативности представленных клинических испытаний

Глава З.Диагностическое значение маммографии, ультразвукового исследования, КТ-маммография и МРТ-маммографии в выявлении опухолей молочной железы у молодых (<45 лет) женщин, в том числе с РМЖБ

3.1. Маммографическое исследование в диагностике РМЖ

3.2. Ультразвуковое исследование в диагностике РМЖ

3.3. КТ в диагностике рака молочной железу у больных молодого возраста

3.4. МРТ в диагностике рака молочной железу у больных молодого возраста 1Ю

3.5. Алгоритм применения лучевых методов получения изображений опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Глава 4.

4.1. Анамнестические, клинические и морфологические характеристики больных РМЖ, развившегося на фоне беременности (РМЖБ)

4.2. Молекулярно-генетические особенности РМЖБ

Глава 5.

5.1. Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы, возникшем на фоне беременности

5.2. Метастатический РМЖБ

5.3. Беременность после лечения РМЖ: риск прогрессирования и прогноз

Глава б.Антиангиогенная терапия при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu у больных молодого возраста

6.1. Эффективность применения бевацизумаба в сочетании с трастузумабом и химиотерапией при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu у больных молодого возраста.

6.2. Эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-негативном метастатическом раке молочной железы у больных молодого возраста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление, прогноз и лечение рака молочной железы в репродуктивном возрасте: модифицирующая роль беременности»

Актуальность темы.

В России, как и в большинстве западных стран, отмечается увеличение материнского возраста. Ожидается, что это увеличение, приведет к увеличению частоты рака молочной железы, развивающегося во время беременности.

Рак молочной железы, развившийся на фоне беременности (РМЖБ) является редкой и недостаточно изученной патологией. До сих пор бытует мнение, что беременность неблагоприятно влияет на клиническое течение рака молочной железы. Теоретическим обоснованием этого представления является то, что высокие уровни циркулирующих гормонов во время беременности могут стимулировать агрессивный, безудержный рост опухоли.

Однако, несколько недавних исследований, сравнивших беременных заболевших РМЖ с небеременными больными опровергают это мнение. У больных, соответствующих по возрасту и стадии заболевания, в независимости от беременности, не было отличий в показателях выживаемости.

Как показали немногочисленные исследования, больные с диагностированным РМЖ на фоне беременности, имеют более «позднюю» стадию заболевания, в сравнении с небеременными больными. В исследовании Ргопго, у 74 % больных РМЖБ (все моложе 40 лет), наблюдалось поражение подмышечных лимфоузлов, в сравнении с 37 % больными РМЖ из популяции такого же возраста.

Как известно, физиологические изменения во время беременности значительно меняют архитектуру молочной железы, и это может явиться причиной существенной задержки выявления заболевания. В результате этих изменений в молочной железе во время беременности «задержка диагноза» происходит с высокой частотой, что возможно и является причиной более низкой выживаемости беременных больных РМЖ, по сравнению с небеременными женщинами.

К сожалению, до сих пор нет рекомендаций и диагностических алгоритмов для обследования беременных с подозрением на РМЖ, до конца не определена лечебная тактика.

Главным препятствием для адекватного эффективного лечения является гетерогенность этих опухолей и существование различных биологических подтипов, отличающихся как по ответу на терапию, так и по прогнозу.

В настоящее время проводятся клинические исследования целого ряда новых «мишеней», определяющих природу заболевания и испытания соответствующих средств, воздействующих на конкретные мишени. Есть надежда, что «таргетная» (биологически направленная) терапия обеспечит лучший контроль заболевания, комбинирование «таргетной» терапии с химиотерапией или эндокринотерапией облегчит индивидуализацию лечения отдельных подтипов РМЖ.

При раке молочной железы избыточная экспрессия HER2, как правило, связана с повышенным образованием сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF). При НЕ112-положительных опухолях наблюдается существенное усиление ангиогенеза. По данным доклинических исследований, избыточная экспрессии VEGF способствует биологически агрессивному поведению НЕ112-положительных опухолей. Кроме того, отмечена значимая связь между HER2 и VEGF, свидетельствующая о худшем прогнозе при первичном раке молочной железы. Поэтому можно полагать, что сочетание антиангиогенного препарата бевацизумаба с анти-НЕЯ2 препаратом трастузумабом может подавлять рост опухоли, вызванный избыточной экспрессией HER2 и VEGF на клетках карциномы молочной железы.

Ряд последних исследований и клинических испытаний свидетельствуют о том, что молодой возраст сам по себе является 5 неблагоприятным прогностическим признаком безотносительно к другим классическим факторам прогноза. Кроме того, в молодом возрасте чаще встречается, так называемый, базально-подобный РМЖ (по молекулярно-генетической классификации подтипов РМЖ). Значительная часть этих опухолей является «трижды негативным» (ЕЯ-, НЕЮ-), нередко они встречаются у молодых женщин с мутациями гена ВЯСА1 (чаще всего в семьях с наличием РМЖ или рака яичников у кровных родственников).

Все эти сведения недостаточно проанализированы и изучены применительно к раку молочной железы, ассоциированному с беременностью.

Из всего вышеизложенного становится очевидным, что к настоящему времени остается ряд дискутабельных вопросов, касающихся современной диагностики, выбора эффективного системного лечения РМЖ, ассоциированного с беременностью.

Целью настоящего исследования является усовершенствование выявления и лечения больных раком молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Задачи:

1. Оценить значение некоторых диагностических методов (ультразвуковое исследование, рентгеномаммография, цифровая маммография, магнитно-резонансная томография) в выявлении опухолей МОЛОЧНОЙ железы У-МОЛОДЫХ (<45 лет) женщин, в том числе у беременных женщин.

2. Изучить анамнестические, клинические и патоморфологические (включая иммуногистохимические) особенности рака молочной железы, развившегося на фоне беременности (РМЖБ).

3. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста (<45 лет).

4. Оценить эффективность таргетной анти-VEGF и анти-НЕЯ2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в комбиниции с химиотерапией при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu у больных молодого возраста.

5. Оценить эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.

6. Создать алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для раннегй диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения была оценена выживаемость больных РМЖ развившегося на фоне беременности в зависимости от клинико-морфологических и генетических признаков. Были определены оптимальные методы лечения, а также проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu как у данной группы больных, так и у молодых больных РМЖ в целом. По данным рандомизированных проспективных исследований таргетного лечения, проводимых отделениием опухолей молочной железы НИИ онколгии им. H.H. Петрова оценена эффективность применения (анти-VEGF и анти-НЕ112) бевацизумаб + трастузумаб в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-позитивном и эффективность применения бевацизумаба при НЕ11-2/пеи-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.

Совместно с лабораторией молекулярной генетики определено значение мутации генов ВЯСА 1/2 у больных РМЖ ассоциированной с беременностью.

Практическая значимость

Разработан алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РМЖ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин, и особенно при возникновении РМЖ на фоне беременности.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дашян, Гарик Альбертович

Выводы

1. Отсутствие должной онкологической настороженности врачей акушер-гинекологов и, как следствие, неполное клиническое и инструментальное (УЗИ, биопсия) обследование беременных женщин обуславливают значительный удельный вес (58,2%) запущенных (местно-распространенных) и метастатических форм рака молочной железы, возникшего на фоне беременности (РМЖБ). К моменту установления диагноза у 85% больных РМЖБ определяются метастазы опухоли в региональные лимфатические узлы, а у 22,6%- отдаленные метастазы в различные органы.

2. Высокая «общая рентгеновская плотность» ткани молочной железы у молодых пациентов затрудняет рентгено-маммографическую диагностику (цельный вес ложноотрицательных заключений равняется 11,6%). Ультразвуковое исследование молочных желез беременных женщин (помимо полной безопасности) имеет преимущество перед рентгеномаммографией (чувствительность - 91,75% против 89,3%).

3. В отдельных случаях, особенно при выявлении опухоли вскоре после родов (72,04%) случаев), приходится прибегать к более сложным методам лучевой диагностики, включая КТ-маммографию и MP-маммографию. Эти методы характеризовались большей чувствительностью при выявлении опухолей (93,75%) и 94,7%- соответственно), в том числе непальпируемых и при оценке мультицентричности роста опухоли, имеющей решающее значение при планировании типа хирургического вмешательства -радикальной мастэктомией или органосохраняющей операции.

4. Лишь 39,8% опухолей больных РМЖ на фоне беременности были признаны первично операбельными (I, IIa, IIb стадии) после комплексного и инструментального обследования, включая сонографию и различного рода биопсии (тонкоигольная, трепан-биопсия).

5. Больные местно-распространненым РМЖБ (37,6% от общего числа) подверглись неоадъювантной химиотерапии (4-6 циклов), включавшей антрациклины и/или таксаны (доцетаксел, паклитаксел). Общий объективный

178 ответ (СЯ+РЯ) на лечение наблюдался у 51,4% больных РМЖБ и у 43,9% больных РМЖ аналогичного возраста из общей популяции больных (р<0.05). Полный патоморфологический регресс опухоли наблюдался у 20% больных РМЖБ и у 54 из 321 (16,8%) больных РМЖ из общей популяции (р>0.5).

6. При 7-летнем сроке наблюдения местно-региональные рецидивы опухоли в группе больных РМЖБ, подвергавшихся мастэктомией по Пейти-Дайсону, выявлено в 3,6% случаев (у 2 из 55 больных) и в 5,1% случаев (у 30 из 588 больных РМЖ общей популяции), [р>0.5]. При выполнении органосохраняющих операций местный рецидив выявлен у 1 из 17 (5,8%) больных РМЖБ и у 10 из 185 (5,4%) больных РМЖ из общей популяции (р>0.5).

7. Опухоли больных РМЖ, возникшие на фоне беременности, относительно редко (40,5%>) экспрессируют рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. При этом показатели общей 5-летней выживаемости при ЭР/ПР - положительных опухолях значительно выше, чем при ЭР/ПР -отрицательных опухолях (87,9% против 66,2%, р=0.008).

8. Экспрессия или амплификация НЕЯ2-пеи, выявленная у 24,6% больных РМЖБ, оказывала особенно неблагоприятное прогностическое влияние на больных, не получавших анти-НЕ112 терапию (показатель 5-летней общей выживаемости равнялся 38% против 89%, в группе с НЕ112-отрицательными опухолями, р=0.05).

9. Не выявлено отличий частоты мутации генов ВЯСА1 (2,9%) и ВЯСА2 (2,9%>) у больных РМЖ возникшем на фоне беременности в сравнении с молодыми (<45 лет) больными РМЖ общей популяции.

10. У больных метастатическим РМЖ на фоне беременности проведение в 1 линии химиотерапии, включавшей антрациклины и/или таксаны (доцетаксел, паклитаксел), позволяет достигнуть объективный ответ на лечение у 1/3 больных (33,3 против 25,5%) в группе молодых (<45 лет) больных РМЖ, р=0.054). Стабилизация процесса установлена у 50% и 61,6% соответственно (р>0.5).

11. У молодых больных РМЖ (<45 лет) добавление анти-УЕОР терапии к комбинации трастузумаб + доцетаксел при НЕК2+ опухолях позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования с 13,7 месяцев до 16,5 месяцев (р=0.07).

12. При относительно раннем выявлении опухоли (I, ПА, НВ стадии) у больных РМЖ на фоне беременности выполнение адекватного местного (операция +/- лучевая терапия) и системного лечения (химиотерапия) обеспечивает такие же высокие результаты как и у больных РМЖ из общей популяции (показатели 5-летней общей выживаемости 86,0% против 78,3%; р>0.5)

Практические рекомендации

1. В общем комплексе первичного обследования беременных женщин включается осмотр, пальпация, и ультразвуковое исследование молочных желез. При наличии подозрения на опухоль выполняются последующие этапы обследования, включая аспирационную биопсию или, даже, трепан-биопсию и, при необходимости другие лучевые методы получения изображения, включая рентгеномаммографию с «абдоминальной» защитой.

2. Проведение больным РМЖ, возникшем на фоне беременности, адъювантной химиотерапии (схемы БАС, БЕС, таксан-содержащие режимы) обеспечивает такие же высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, какие наблюдаются в общей популяции больных РМЖ соответствующего возраста. Побочные токсические реакции (нейтропения ПЫУст) отмечены у 2 % больных.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дашян, Гарик Альбертович, 2012 год

1. Адамян JI.B., Жордания К.И., Белобородое СМ. Репродуктивная функция у онкологических больных. Как сохранить возможность иметь детей // Вопросы онкологии- 2004. т.50. -№3. С. 279-292.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦим. Н.Н.БлохинаРАМН. -2006,-т. 17.-№ 3 (прил.І).-С. 45-77.

3. Дамениа А.О. Рак молочной железы у молодых женщин : автореф. дис.канд. мед. наук / А. О. Дамениа. СПб., 2007. 22 с.

4. Зикиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Зикиряходжаев Д.З., Сангинов Д.Р. Значение маммографии в диагностике рака молочной железы у молодых женщин. // Доклады Академии Наук Республики Таджикистан. Душанбе, 2006. - 9 - 49 - С. 873-879.

5. Имянитов E.H. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза билатерального рака молочной железы. Автореф. дис. докт. мед. наук. -СПб., 2001.-С. 6-11.

6. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007.-212 с.

7. Кампалова-Полевая Е.Б. Рак молочной железы у молодых женщин: Автореф. дис. кан. мед.наук./УМосква 1975. - С.З.

8. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России. // Гормонозависмые опухоли: Материалы ІХВсероссийской конференции онкологов.// Санкт-Петербург-2002- С.27-29.

9. Ю.Константинова М.М., Шикина В.Е., Макшанцев А.Ю. Клиническийопыт использования бевацизумаба (Авастина) у больных метастатическим раком молочной железы с неустановленным HER2/neu И ER/PR-рецепторным статусом.// Фарматека.- 2011.-N 7.-С.33-36

10. П.Крючков А.Н., Фрейнд Г.Г. Неоангиогенез и плотность сети микрососудов в раке молочной железы // Арх. патол. 2008. - Т. 70, № 1.-С. 62-65.

11. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионова К.П. Рак молочной железы.- M., 2005.- 480 с.

12. Лукьянченко А.Б., Корженкова Г.П., Зернов Д.И. Возможности МРТ в алгоритме обследования пациенток с заболеваниями молочной железы.// Маммология.- №1, 2006. с. 39-43.

13. Лукьянченко А.Б., Корженкова Г.П., Зернов Д.И., Долгушин Б.И. Возможности MP-маммографии в диагностике рака молочной железы. Материалы научной конференции 5-й съезд онкологов и радиологов стран СНГ.// Узбекистан. Ташкент.- 15 мая 2008г.- с.245-246.

14. Луценко C.B., Кисилев С.М., Фельдман Н.Б. и др. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах / Введение в молекулярную медицину. Под ред. М.А. Пальцева. - М.: Медицина. - 2004. - С. 446-495.

15. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. — Москва, 2002.

16. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. // СПб-2006.-С. 108, 170, 256-259.

17. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования на Северо-Заподном Федеральном округе России.//СПб- 2005. С. 19.

18. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. // СПб.: Медицинская пресса 2003. -С. 144.

19. Пароконная А.А, Савельева Г.М., Нечушкин М.И.,.Любченко Л.Н, Лушникова A.A., Кампова-Полевая Е.Б., Портной С.М. Рак молочной железы и беременность // Материалы XII Российского Онкологического конгресса, 18-20 ноября 2008 г, Москва, - С. 53-54.

20. Пароконная А. А.,. Лушникова A.A. // Опухоли женской репродуктивной системы. -2009. -№2 С.12-17.

21. Полевая Е.Б., Портной СМ. Рак молочной железы и беременность // Материалы V Ежегодной российской онкологической конференции. — Москва, 27—29 ноября 2001 г. 36-38 с.

22. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы.// Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. В.Ф. Семиглазова. М.: МЕДпресс-информ, 2009.- 176 с.

23. Семиглазов В.Ф.,. Бит-Сава Е. М, Соколенко А. П., Имянитов Е. Н. / Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы// Медицинский академический журнал. — 2006. — Том 6,N 1 .1. С. 95-101.

24. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г. Диагностика опухолей молочной железы. // СПб-1993- С.24.

25. Семиглазов В.Ф., Дамениа А.О., Кочетова.И.А. и др. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет.// Вопросы онкологии.- 2007.-№6. с.674 - 677.

26. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алма-Ата 2001 - С.345.

27. Семиглазов В.Ф., Ржанков C.B., Мигманова Н.Ш. Отдаленные результаты лечения 3359 больных раком молочной железы // Вопр. Онкологии. 1984,-С. 12, 25-30.

28. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др./ Гормонотерапия операбельного рака молочной железы // Медицинский академический журнал. — 2003. — Том 3,N 3 . — С. 79-87.

29. ЗО.Семиглазов В.Ф, Семигалзов В.В, Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. // СПб.- 2006 С.230.3¡.Терновой С.К, А.Б. Абдураимов. Лучевая маммология. Руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007 - 128 с.

30. Фисенко Е. Ультразвуковая диагностика злокачественных новообразований молочной железы / Е. Фисенко // Врач. 2004. - №11. -61-63.

31. ЗЗ.Чиссов В.И, Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. Москва: Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена 2002. - С.270.

32. Шипуло М.Г, Островская И.М, Лисаченко й.В. Лучевые методы в диагностике узловых образований молочных желез.//Вестн. рентгенол. и радиол.-1992.-N 1.-С.58.

33. Щербаков A.M., Герштейн Е.С, Анурова О.А, Кушлинский Н.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы первого и второго типа при раке молочной железы. // Вопросы онкологии. 2005. - Т.51 -№3. -С.317-321.

34. AdamiHO, MalkerB, Holmberg L et al. The relation between survival and age at diagnosis in breast cancer // N Engl J Med.-1986. -Vol.315.-P.559-563.

35. Adams J, Carder P, Downey S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in breast cancer: comparison of plasma, serum, and tissue VEGF and microvessel density and effects of tamoxifen // Cancer Res. 2000. Vol.60. P.2898-2905.

36. Aebi S, Gelber S, Castigleone-Gerstsch M et al. Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer?// Lancet. 2000. -Vol.355. -P. 1869-1874.

37. Aguirre G., Kovalski K., Ossowski L. Tumor dormancy induced by downregulation of urokinase receptor in human carcinoma involves integrin and МАРК signaling // J. Cell Biol. 1999. Vol. 147. P. 89-104.

38. Aguirre-Ghiso J., Estrada Y., Liu D., Ossowski L. ERK(MAPK) activity as a determinant of tumor growth and dormancy; regulation by p38(SAPK) // Cancer Res. 2003. Vol.63. P.1684-1695.

39. Aguirre-Ghiso J., Liu D., Mignatti A. et al. Urokinase receptor and fibronectin regulate the ERK(MAPK) to p38(MAPK) activity ratios that determine carcinoma cell proliferation or dormancy in vivo // Mol. Biol. Cell. 2001. Vol.12. P. 863-879.

40. AlbainKS, AllredDC, Clark GM. Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there age differentials? // J Natl Cancer Inst Monogr. 1994. -Vol.16. -P.35-42.

41. Albrektsen G, Heuch I, Kvale G: The short-term and long-term effect of a pregnancy on breast cancer risk: A prospective study of 802,457 parous Norwegian women. Br J Cancer 72:480-484, 1995.

42. Alon T., Hemo I., Itin A. et al. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity // Nat. Med. 1995. Vol. 1. P. 1024-1028.

43. American College of Radiology, —Illustrated Breast Imaging Reporting and Data System BIRADS,D 3rd ed. Philadelphia, PA: Amer. College of Radiol, 1998.

44. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual, 5th edition, Philodelphia, PA: Lippincot-Raven // 1997. -P. 171-180.

45. Anderson JM: Mammary cancers and pregnancy. Br Med J 1:1124-1127, 1979.

46. AndrulisIL, Bull SB, Blackstein ME et al. neu\erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto Breast Cancer Study Group // J Clin Oncol. 1998. -Vol. 16.P. 1340-1349.

47. Applewhite RR, Smith LR, DeVicenti F: Carcinoma of the breast associated with pregnancy and lactation. Am Surg 39:101-104, 1973.

48. Bachelder R., Crago A., Chung J., et al. Vascular endothelial growth factor is an autocrine survival factor for neuropilin-expressing breast carcinoma cells // Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 5736-5740.

49. Bartelink H. Impact of radiation dose on local control, fibrosis and survival after breast conserving treatement: 10 years results often EORTC trial 22881-10882. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. 2006.

50. Bartelink H., Horiot J., Poortmans P., et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation //N. Engi. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1378-1387.

51. Bartheau P, Steinberg SM, Merino MJ. C-erbB-2, p53, and nm23 gene product expression in breast cancer in young women: immunohistochemical analysis and clinicopathologic correlation // Hum Pathol. -1998. -Vol.29.-P.323-329.

52. Belembaogo E., Feillel V., Chollet P. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 126 operable breast cancers. // Eur. J. Cancer. -1992. -Vol. 28A. p.896-900.

53. Bellamy W. T., Richter L., Frutiger Y., Grogan T. M. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignancies // Cancer Res. 1999. Vol. 59. P. 728-733.

54. Berg JW, Hutter RV: Breast cancer. // Cancer. -1995. Vol.75. - P.257-269.

55. Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al: Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J Clin Oncol 17:855-861, 1999.

56. Betson JR, Golden ML: Cancer and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 81:718-728, 1961.

57. Blakely LJ, Buzdarm AU, Lozada JA, et al. Effects of pregnancy after treatment for breast carcinoma on survival and risk of recurrence. Cancer 2004; vol. 100:465-9.

58. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20 years follow-up // N Engl J Med. 1995.-Vol.332. -P.901-926.

59. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer //N Engl L Med. 1981. -Vol.304.-P.10-15.

60. Bonnier P, Romain S, Chaprin C et al. Age as a prognostic and biological features // Int J Cancer. 1995. -Vol.62. -P. 138-45.

61. Broet P, Rochefordiere A, Scholl SM et al. Contralateral breast cancer: Annual incidence and risk parameters // J Clin Oncol. 1995. -Vol.13. -P.1578-83.

62. Budman DR, Berry DY, Cirrincione C et al. Dose and dose intensity as determinats of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer: The Cancer and Leukemia Group B // J Natl Cancer Inst. -1998. -Vol.90. -P. 1205-1211.

63. Burnstein H., Parker L., Savoie J. Phase II trial of the anti-VEGF antibody bevacizumab in combination with vinorelbine for refractory advanced breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2002. Vol. 76. SI 15.

64. Byrd BF, Bayer DS, Robertson JC, et al: Treatment of breast tumors associated with pregnancy and lactation. Ann Surg 155(6):940, 1962.

65. Canter JW, Oliver GC, Zaloudek CJ: Surgical diseases of the breast during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 26:853-864, 1983.

66. Carmeliet P., Jain R. K. Angiogenesis in cancer and other diseases // Nature 2000. Vol. 407. P. 249-257.

67. Carter CL, Allen C, HensonDE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24740 breast cancer cases // Cancer. 1989.-Vol.63. -P. 181187.

68. Chabner E, Nixon A, Gelman R. Family history an treatment outcome in young women after breast-conserving surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer // J Clin Oncol.- 1998.-Vol.l6.-P.2045-51.

69. Chan A, Pintilie M, Vallis K, Girourd C, Goss P. Breast cancer in women <35 years: Review of 1002 cases from a single institution // Annals of Oncology.- 2000 Vol. 11.- P. 1255-1262.

70. Cheek JH: Cancer of the breast in pregnancy and lactation. Am J Surg 126:729-731, 1973.

71. Cheek JH: Survey of current opinions concerning carcinoma of the breast in association with pregnancy. Arch Surg 66:664-672, 1953.

72. Chung M, Chung HR, Bland KI, Wanebo HJ. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women // Cancer.-1996-Vol. 77.-P.97-103.

73. Clahsen PC, van de Velde CJ, Duval C te al. The utility of mitotic index, oestrogen receptor and Ki-67 measurements in the creation of novel prognostic indices for node-negative breast cancer // Eur J Surg Oncol.-1999-Vol.25.-P.356-363.

74. Clark G.M., Sledge G.W., Osborne C.K. et al. Survival from first recurrence; relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients // J. Clin. Oncol. 1987. Vol. 5. P. 55-61.

75. Clark RM, Chua T: Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol.- 1989.- 1:11-18.

76. Clark RM, Reid J: Carcinoma of the breast in pregnancy and lactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1978.-4:693-698.

77. Clark RM, Whelan T, Levine M et al. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer: An update // J Natl Cancer Inst. 1996. -Vol.88. -P. 1659-64.

78. Claus EB, RischNJ, Thompson WD. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer // Am J Epidemiol. 1990.-Vol.131.-P.961-72.

79. Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer // Cancer. 1996. -Vol.77.-P.2318-24.

80. Claus EB. Genetic epidemiology of breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.-Vol.l6.-P.49-53.

81. Coates A, Assessing individual benefit. NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer //Bethesda, MD, Natl Institutes of Helth.- 2000.-P.il 1-113.

82. Cohen-Kerem R, Railton C, Oren D, Lishner M, Koren G. Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention. Am J Surgery 2005;190:467-73

83. Colditz GA. Epidemiology of breast cancer // Cancer.- 1993.-Vol.71.-P.480-9.

84. ColditzGA, Willett WC, Hunter DJ et al.Family history, age and risk of breast cancer// JAMA.- 1993 -Vol.270-P.338-43.

85. Colleoni M, Gelber RD, Gelber S et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy // The Breast 2001.- 10 (Suppl 3).-P.101-105.

86. Colleoni M, Orvieto E, Nole F et al. Prediction of response to primary chemotherapy for operable breast cancer //J Cancer.- 1999.-Vol.35.-P.574-579.

87. ColleoniM, Rotmensz N, Robertson C et al. Very young women (<35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation // Ann. of0ncology.-2002 P.273-279.

88. Cook LS, White E, Schwartz SM et al. A population-based study of contralateral breast cancer following a first primary breast cancer // Cancer Caus Control 1996.-Vol.7.- P.382-90.

89. Cooper DR, Butterfield J: Pregnancy subsequent to mastectomy for cancer of the breast. Ann Surg.-1970.- vol.171:429-433.

90. Cox DR. Regression models and lifetables // J R Statistically Soc.-1972.-Vol.34.-P. 187-202.

91. Crosby CH, Barclay THC: Carcinoma of the breast: Surgical management of patients with special conditions. Cancer 28:1628-1636, 1971.

92. Dales J.P., Garcia S., Bonnier P., et al. Prognostic significance of VEGF receptors, VEGFR-1 (Flt-1) and VEGFR-2 (KDR/Flk-1) in breast carcinoma // Ann. Pathol. 2003. Vol. 23. P. 297-305.

93. Demarsky LJ, Neishtadt EL: Breast cancer and pregnancy. Breast 7:17-21, 1980.

94. Demicheli R., Terenziani M., Valagussa P. et al. Local recurrences following mastectomy: support for the concept of tumor dormancy // J. Nati. Cancer mst. 1994. Vol. 86. P. 45-48.

95. DeNardo S.J. Radioimmunodetection and therapy of breast cancer // Semin. Nucl. Med. 2005. Vol. 35. P. 143-151.

96. DiFronzo LA, O'Connell TX: Breast cancer in pregnancy and lactation. Surg Clin N Am 76(2):267-278, 1996.

97. Donegan WL: Cancer and pregnancy. CA Cancer J Clin 33:194, 1983.

98. Donegan WL: Pregnancy and breast cancer. Obstet Gynecol 1977.-vol.50:244-251,.

99. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group E. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 1687-1717.

100. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trial //Lancet.-1998.-Vol.352.-P.930-942.

101. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: 2000 analysis overview results. Fifth Meeting of the Early Breast Cacer Trialists Group, Oxford, United Kingdom // September. 2000. -P.21-23.

102. Easton DF, Narod SA, Ford D et al. The genetic epidemiology of BRCA 1 //Lancet 1994.-Vol.344.-P.761(Letter).

103. EBCTCG. Small improvements in treatment regimens produce large cumulative effects in early breast cancer // San Antonio Breast Cancer Symposium. 2006.

104. Eifel P., Axelson J. A., Costa J. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3,2000 // J. Nati. Cancer mst. 2001. Vol. 93. P. 979989.

105. Eliceiri B. P., Paul R., Schwartzberg P.L. et al. Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability //Mol. Cell. 1999. Vol. 4. P. 915-924.

106. Elkhuizen PH, van de Vijver MJ, Hermans J et al. Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: high incidence in young patients and association with poor survival // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998.-Vol.40.-P.859-867.

107. Ellis IO, Schnitt SJ, Sastre-Garau X et al. Invasive breast carcinoma // Iyon.-2005.-P.13.

108. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. 1 .The value of histological grade in braest cancer: experience from a large study with long-term follow-up // Histopathology.-1991 .-Vol. 19.-P.403-410.

109. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of primary breast cancer //Ann Oncol.-2001.-Vol. 12.-P. 1047-1048.

110. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor // J. Mol. Med. 1999. Vol. 77. P. 527-543

111. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor // Endocr. Rev. 1997. Vol. 18. № 1. P. 4-25.

112. Ferrara N., Gerber H. P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. 2003. Vol. 9. P. 669-676.

113. Ferrara N., Kerbel R.S. Angiogenesis as a therapeutic target // Nature. 2005. Vol. 438. P. 967-974.

114. Fidler, Ellis L.M. The implications of angiogenesis for the biology and therapy of cancer metastasis // Cell. 1994. Vol. 79. P. 185-188.

115. Fisher B, Andarson S, Wolmark N et al. Chemotherapy with or without for patients with ER-negative breast cancer and negative nodes: Results from NSABP B23 // J Clin Oncol.- 2001.-Vol.l9.-P.931-942.G

116. Fisher B, Redmond C, Poisson R et al. Eight-year of randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer // N Engl J Med.-1989.-Vol.320.-P.822-831.

117. Fisher B. Personal contributions to progress in breast cancer research and treatment //Semin Oncol.- 1996.-Vol.23.-P.414-427.

118. Folkman J. Angiogenesis // Annu. Rev. Med. 2006. Vol. 57. P. 1-18.

119. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease //Nat. Med. 1995. Vol. 1. P. 27-31.

120. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engi. J. Med.- 1971.- Vol. 285. P.-l 182-1186.

121. Folkman J. Tumorangiogenesis // Adv. CancerRes. 1985.V. 43. P. 175-200.

122. Folkman J., Kalluri R. Cancer without disease // Nature. 2004. Vol. 427. P. 787.

123. Fowble B, Schultz D, Overmoyer B et al. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1994.-Vol.30.-P.23-33.

124. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, Kahn B, Bower JE. Breast cancer in young women: reproductive and late health effects of treatment. J ClinOncol 2003; vol. 21:4184-93.

125. Gasparini G. The rationale and future potential of angiogenesis inhibitors in neoplasia // Drugs. 1999. Vol. 58. P. 17-38.

126. Gasparini G., Toi M., Gion M. et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma // JNCI. 1997. Vol. 89. P. 139-147.

127. Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A et al. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early-stage braest cancer // J Clin Oncol 2001 -Vol. 19.-P. 1671 -1675.

128. Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A, et al: Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early-stage breast cancer. J Clin Oncol.- 2001.- 19:1671-1675,.

129. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, et al: Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol.- 2004.- 15:13481351,.

130. Giacalone PL, Laffargue F, Benos P: Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey. Cancer 86:22662272, 1999.

131. Gianni L: Dose-adjusting epirubicin in patients with altered liver function: When classical pharmacology makes good practical sense. Eur J Cancer. 2003. - Vol. 39. - P. 557-559.

132. Goldbrisch A, Gelber RD, Yothers G et al. Adjuvant therapy of very young women with breast cancer: Need for tailored treatments // J Natl Cancer Inst Monogr 2001.-Vol.30.-P.44-51.

133. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M. The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. The International Breast Cancer Study Group // Ann Oncol.-I990.-Vol.l.-P.183-188.

134. Goldhirsch A, Gelber RD. Patient-specific factors: young patients. In: NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer //Bethesda, MD, NIH.- 2000.-P.33-37.

135. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer // J Natl Cancer Inst 1998.-Vol.90.-P.1601-1608.

136. Gottardi G, Scanzi F, Zurrida S et al. Clinical and prognostic usefulness of immunohistochemical determination of Ki-67 in breast cancer // Breast 1993.-Vol.208.-P.33-36.

137. Guidi A. J., Fischer L., Harris J. R., Schnitt S. J. Micro vessel density and distribution in ductal carcinoma in situ of the breast // J. Nati. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 614-619.

138. Guinebretiere J. M., Le Monique G., Gavoille A. et al. Angiogenesis and risk of breast cancer in women with fibrocystic disease // J. Nati. Cancer mst. 1994. Vol. 86. P. 635-636.

139. Haagensen CD, Stout AP: Carcinoma of the breast: Criteria of operability. Ann Surg 118:859-870, 1943.

140. Hanahan D., Christofori G., Naik P., Arbeit J. Transgenic mouse models of tumour angiogenesis: the angiogenic switch, its molecular controls, and prospects for preclinical therapeutic models // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A:23. P. 86-93.

141. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Korsary C. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women // Monogr Natl Cancer Inst.-1994.-Vol.16.-P.7-14.

142. Hankey BF, Curtis RE, Naughton MD. A retrospective cohort analysis of second breast cancer risk for primary breast cancer patients with an assessment of the affect of radiation therapy // J Natl Cancer Inst.-1983 .-Vol.70.-P.797-804.

143. Harbeek N, Dettmar P, Thomssen C et al. Risk-group discrimination in node-negative breast cancer using invasion and proliferation markers: 6-year median follow-up // Br J Cancer.- 1999.-Vol.80.-P.419-426.

144. Harbeek N, Ross JS, Yurdseven S et al. HER2\neu gene amplification by fluorescwnce in situ hybridization allows risk-group assessment in node-negative breast cancer // Int J Oncol.- 1999.-Vol.14.-P.663-671.

145. Harmey J. H., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy // Bioessays. 2002. Vol. 24. P. 280-283.

146. Harris JR, Morrow M, Bonadona G: Cancer of the breast, in De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed 4. Philadelphia, JB Lippincott, 1993.

147. Hartmann L, Schaid D, Woods J et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer // N Engl J Med 1999.-Vol.340.-P.77-84.

148. Hartveit FM, Lilleng PK, Maehle BO. Efferent vascular invasion in the axillary nodes in breast carcinoma: a potent prognostic factor // Asta Oncol 2000.-Vol.39.-P.309-312.

149. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, AllredDC. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in braest cancer // J Clin Oncol 1999.-Vol. 17.-P. 1474-1481.

150. Heffelfinger S. C., Miller M. A., Yassin R. et al. Angiogenic growth factors in preinvasive breast disease // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5. P. 2867-2876.

151. Henderson I. Adjuvant systemic therapy for early breast cancer //Cancer 1994.-Vol.74.-P.401 -409.

152. Hicklin D. J., Ellis L. M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 1011-1027.

153. Hislop TG, Elwood JM, Coldman AJ. Second primary cancers of the breast: Incidence and risk factors // Br J Cancer.- 1984.-Vol.49.-P.79-85.

154. Holleb AI, Farrow JH: The relation of carcinoma of the breast and pregnancy in 283 patients. Surg Gynecol Obstet.- 1962.- 115:65-71.

155. Holli K, Isola J. Effect of age on the survival of breast cancer patients // Eur J Cancer 1997.-Vol.33.-P.425-428.

156. Hoover HC: Carcinoma of the breast in pregnancy and lactation, in Bland KI (ed): The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases. Philadelphia, WB Saunders, 1991.

157. Hortobagyi GN, Yap HY, Kau SW, et al: A comparative study of doxorubicin and epirubicin in patients with metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol. 1989. - Vol. 12. - P. 57-62.

158. Houlston RS, McCarter E, Parbhoo S et al. Family history and of breast cancer // J Med Genet.- 1992.-Vol.29.-P. 154-7.

159. Ishida A., Murray J., Saito Y. et al. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in smooth muscle cells // J. Cell. Physiol. 2001. Vol. 188. P. 359-368.

160. Isola J, Helin HJ, Helle MJ, Kallioneimi OP. Evaluation of cellproliferation in breast carcinoma. Comparison of Ki-67timmunohistochemical study, DNA flow cytometric analysis and mitotic count // Cancer 1990-Vol.65-P. 1180-1184.

161. Itakura J., Ishiwata T., Shen B. et al. Concomitant over-expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in pancreatic cancer // Int. J. Cancer. 2000. Vol. 85. № 1. P. 27-34.

162. Jacjuemier J, Eisinger F, Guinebretiere JM et al. Intraductal component and BRCA 1 -associated breast cancer // Lancet.1996.-Vol.348.-P.1098.

163. Jacquemier J, Seradour B, Hassoun J, Piana L. Special morphologic features of invasive mammary carcinomas in women under 40 years of age // Breast Dis 1985 -Vol. l.-P.l9-22.

164. Jain R. K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy // Nat. Med. 2001. Vol. 7. № 9. P. 987-989.

165. Jeng MH, Shupnik MA, Bender TP et al. Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells // Endocrinology.- 1998 -Vol. 139 -P.4164-4174.

166. Kabrun N., Buhring H. J., Choi K. et al. Flk-1 expression defines a population of early embryonic hematopoietic precursors // Development.1997. Vol. 124. P. 2039-2048.

167. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol 2005;6:328-33

168. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J Am Stat Assoc.- 1958.-Vol.53.-P.457-81.

169. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. P. 727-739.

170. Kim K. J., Li B. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo // Nature. 1993. Vol. 362. P. 841-844.

171. King RM, Welch JS, Martin JL, et al: Carcinoma of the breast associated with pregnancy. Surg Gynecol Obstet 160:228-232, 1985.

172. Kollias J, Elston CW, Ellis 10 et al. Early-onset breast cancer-histopathological and prognostic considerations // Br J Cancer.-1997.-Vol.75.-P.1318-1323.

173. Kollias J, Sibbering DM, Holland et al. Breast screening for women aged <50-results from a family history clinic // Breast.-1995.-Vol.4-P.265.

174. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, et al: Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet 350:319-322, 1997.

175. Kroman N, JensenMB, Wohlfahrt J et al. Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study // BMJ-2000.-Vol.320.-P.474-478.

176. Kurts JM, Spitalier JM, Amalric R et al. Mammary recurrences in women younger than forty // Int J Radiat Oncol Bior Phys.-1988.-Vol.l5.-P.271-6.

177. Kurtz JM, Jacquenier J, Amalric R et al. Why are local recurrences after breast-conserving therapy more frequent in younger patients? // J Clin Oncol 1990.-Vol.8.-P.591-8.

178. Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, et al: Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. N Engl J Med 331:5-9, 1994.

179. Lamerato L., Havstad S., Gandhi S. et al. Breast cancer recurrence and related mortality in US patients with early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. 16S. Abstract738.

180. Lenaz L, Page JA. Cardiotoxicity of adriamycin and related anthracyclines // Cancer Treat Rev.- 1976.-Vol.3.-P.l 11-120.

181. Leon DA, Carpenter LM, Broeders MJ, et al: Breast cancer in Swedish women before age 50: Evidence of a dual effect of completed pregnancy. Cancer Causes Control 6:283-291, 1995.

182. Li C. Y., Shan S., Huang Q. et al. Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models // J. Natl. Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 143-147.

183. Linch HT, Watson P, Conway TA, Linch JF. Natural history and age of onset of hereditary breast cancer // Cancer.- 1992.-Vol.69.-P. 1404-7.

184. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma // Int. J. Cancer 2000. Vol. 89. P. 5162.

185. Linderholm B., Tavelin B., Grankvist K., Henriksson R. Vascular endothelial growth factor is of high prognostic value in node-negative breast carcinoma//J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 3121-3128.

186. Lindley C. Vasa Sh, Sawyer WT, Winer EP. Quality of life and preferences for treatment following systemic adjuvant therapy for early-stage breast cancer //J Clin Ocol.- 1998.-Vol.l6.-P.1380-1387.

187. Liu C. D., Tilch L., Kwan D., McFadden D. W. Vascular endothelial growth factor is increased in ascites from metastatic pancreatic cancer // J. Surg. Res. 2002. Vol. 102. № 1. P. 31-34.

188. Lohrisch C, Di Leo A, Piccart MJ. Optimal adjuvant cytotoxic therapy for breast cancer // The Breast 2001.- (Suppl 3)P. 106-113.

189. Lundin J, Lundin M, Holli K et al. Omission of histologic grading from clinical decision making may result in overuse of adjuvant therapies in breast cancer: results from a nationwide study // J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19.-P.28-36.

190. Lynch HT, Conway T, Fitzgibbons R et al. Age-of-onset heterogeneity in hereditary breast cancer: Minimal clues for diagnosis // Breast Cancer Res Treat.- 1988.-Vol.l2.-P.275-85.

191. Marcus JN, Watson P, Page DL et al. Hereditary breast cancer: Pathobiology, prognosis and BRCA 1 and BRCA 2 gene lineage // Cancer.-1996.-Vol.77.-P.697-709.

192. Marcus JN, Watson P, Page DL, Lunch HT. Pathology and heredity of breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.-1994.-Vol.l6.-P.23-34.

193. Matthews RH, McNeese MD, Montague ED, Oswald MJ. Prognostic implications or age in breast cancer patients treated with tumorectomy and irradiation or with mastectomy // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1988.-Vol.14.-P.659-63.

194. Max MH, Klamer TW: Pregnancy and breast cancer. South Med J 76:1088-1090, 1983.

195. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist. 2000. Vol. 5. suppl 11. P. 3-10.

196. Meng S., Tripathy D., Frenkel E. P. et al. Circulating tumor cells in patients with breast cancer dormancy // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P. 8152-8162.

197. Mettler FA, Upton AC, Kelsey CA et al. Benefits versus risks from mammography // Cancer 1996.-Vol.77.-P.903-9.

198. Mignot L, Morvan F, Berdah J, et al: Pregnancy after treated breast cancer. Results of a case-control study. Presse Med 15:1961- 1964, 1986.

199. Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National breast screening study: 1. Breast cancer detection and death rates among women aged 40-49 years // Can Med Assoc J 1992.-Vol.147.-P. 1459-76.

200. Miller K. D., Chap L. I., Holmes F. A. et al. Randomized phase IIItrial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in201patients with previously treated metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 792-799.

201. Miller R, Mulvihill S: Small head size after atomic radiation. Teratology 14:355-357, 1976.

202. Miralem T., Steinberg R., Price D., Avraham H. VEGF(165) requires extracellular matrix components to induce mitogenic effects and migratory response in breast cancer cells // Oncogene. 2001. Vol. 20. P. 5511-5524.

203. Mueller BA, Simon MS, Deapen D, Kamineni A, Malone KE, Daling JR, et al. Chilbearing and survival after breast carcinoma in young women. Cancer 2003;98:1131-40.

204. Nakai M, Uchida K, Teuscher C. The development of male reproductive organ abnormalities after neonatal exposure to tamoxifen is genetically determined // J Androl.- 1999.-Vol.20.-P.626-634.

205. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review. 2003.

206. National Institutes of Health Consensus Development Conference // J Natl Cancer Inst Monogr 2001.-Vol.30.-P.l-152.

207. Naumov G. N., Bender E., Zurakowski D. et al. A model of human tumor dormancy: an angiogenic switch from the nonangiogenic phenotype // J. Nati. Cancer mst. 2006. Vol. 98. P. 316-325.

208. Nemoto T, Vana J, Bedwani RN et al. Management and survival of female breast cancer: results of a national survey by the AmericanCollege of Surgeons // Cancer 1980.-Vol.45.-P.2917-2924.

209. Nettleton J, Long J, Kuban D, et al: Breast cancer during pregnancy: Quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 87:414-418, 1996.

210. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors // FASEB J. 1999. Vol. 13. P. 9-22.

211. Neville AM, Bettelheim R, Gelber RD et al. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International Breast Cancer Study Group // J Clin Oncol.-1992.-Vol. 10.-P.696-705.

212. Ni Mhuireachtaigh R, O'Gorman DA. Anesthesia in pregnant patients for nonobstetric surgery. J Clin Anesth 2006;18:60-6

213. Northouse LL. Breast cancer in younger women: effects on interpersonal and family relations // J Natl Cancer Inst Monogr.-1994.-Vol.16.-P. 183-190.

214. Novotny DB, May garden SJ, Shermer RW, et al: Fine needle aspiration of benign and malignant breast masses associated with pregnancy. Acta Cytol 35(6):676-686, 1991.

215. Noyes RD, Spanos WJ, Montague ED. Breast cancer in women aged 30 andunder // Cancer.- 1982.-Vol.49.-P.1302-7.

216. Nugent P, O'Connell TX: Breast cancer in pregnancy. Arch Surg 120:1221-1224, 1985.

217. Obermair A., Kucera E., Mayerhofer K. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in human breast cancer: correlation with disease-free survival // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 74. P. 455-458.

218. Orel SG, Schnall MD. High risk screening working group report // J MagnetResonance Imag 1999.-Vol.10.-P.995-1005.

219. Paik S., Shak S., Tang G. et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer // N. Engi. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2817-2826.

220. Partridge AH, Garber JE: Long-term outcomes of children exposed to antineoplastic agents in utero. Semin Oncol 27:712-726, 2000.

221. Patterson EA. Screening and prevention // Monogr Natl Cancer Inst.-1994.-Vol.16.-P.47.

222. Peete CH, Honeycutt HC, Cherny WB: Cancer of the breast in pregnancy. N C Med J 27:514-520, 1966.

223. Peters MV: The effect of pregnancy in breast cancer, in Forrest APM, Kunkler PB (eds): Prognostic Factors in Breast Cancer. Baltimore, Williams and Wilkins, 1968.

224. Peterson M, Fowble B, Solin LJ. Family history status as a prognostic factor for breast cancer patients treated wiyh conservative surgery and irradiation // Breast J 1995.-Vol. 1.-P.202-9.

225. Peto J, Collins N, Barfoot R et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer // J Nutl Cancer Inst 1999- Vol.91.-P.943-949.

226. Petrek JA, Dukoff R, Rogatko A: Prognosis of pregnancy-associated breast cancer. Cancer 67:869-872, 1991.

227. Petrek JA: Breast cancer during pregnancy. Cancer 74:518-527, 1993.

228. Petrek JA: Pregnancy-associated breast cancer. Semin Surg Oncol 7:306-310, 1991.

229. Pinder SE, Murray S, Ellis 10 et al. The importance of the histologic grade of invasive breast carcinoma and response to chemotherapy // Cancer 1998.-Vol.83.-P. 1529-1539.

230. Pinder SE, Wencyk P, Sibbering DM et al. Assessment of the new proliferation marker MIB1 in breast carcinoma using image analysis: associations with other prognostic factors and survival // Br J Cancer.-1995 .-Vol.71 .-P. 146-149.

231. Press MF, Bernstein L, Thomas PA et al. HER2\neu rene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas // J Clin Oncol.-1997-Vol. 15 .-P.2894-2904.

232. Presta L. G., Chen H., O'Conner S. J. et al. Humanization of an antiVascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and the other disorders // Cancer Research. 1997. Vol. 57. P. 4593-4599.

233. Price D. J., Miralem T., Jiang S. et al. Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells // Cell. Growth Differ. 2001. Vol. 12. P.129-135.

234. Pronk L., Vasey P. A. et al. A phase I pharmacokinetic study of the combination of capecitabine and docetaxel in patients with advanced solid tumors // British Journal of Cancer 2000. Vol. 83. P. 22-29.

235. Radford D, Zehnbauer B. Inherieted breast cancer // Surg Clin North Am- 1996.-Vol.76.-P.205-20.

236. Rak J., Yu J. L., Kerbel R. S., Coomber B. L. What do oncogenic mutations have to do with angiogenesis/vascular dependence of tumors? // Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 1931-1934.

237. Ramaswamy B., Elias A. D., Kelbick N. T. et al. Phase II trial of bevacizumab in combination with weekly docetaxel in metastatic breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. P. 3124-3129.

238. Rechefordiere A, Asselain B, Campana F et al. Age as prognostic factor in premenopausal breast cancer // Lancet.- 1993 -Vol.341.-P. 103943.

239. Rechefordiere A, Asselain B, Scholl S et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas: A retrospective review of 149 cases // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994.-Vol.30.-P.35-41.

240. Recht A, Connoly JL, Schnitt SJ et al. The effect of young age on tumor recurrence in the treated breast after conservative surgery and radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.-Vol.14.-P.3-10.

241. Ribeiro G, Jones DA, Jones M: Carcinoma of the breast associated with pregnancy. Br J Surg 73:607-609, 1986.

242. Ribeiro G, Palmer MK: Breast carcinoma associated with pregnancy: A clinician's dilemma. Br Med J 2:1524-1527, 1977.

243. Riccardi A, Tinelli C, Brugnatelli S, et al: Doubling of the epirubicindosage within the 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide regimen:

244. A prospective, randomized, multicentric study on antitumor effect and206quality of life in advanced breast cancer. Int J Oncol. 2000. - Vol. 16.- P. 769-776,

245. Robert J: Epirubicin: Clinical pharmacology and dose-effect relationship. Drugs 1993.- Vol. 45.- P. 20-30 (suppl 2).

246. Robinson A,WatsonW, Leslie K. Targeted treatment using monoclonal antibodies and tyrosine-kinase inhibitors in pregnancy. Lancet Oncol 2007;8:738-43

247. Robson M, Gilewski T, Haas B et al. BRCA-associated breast cancer in young women // J Clin Oncol.- 1998-Vol.16-P. 1642-1649.

248. Rosen PP, Oberman HA. Tumors of the Mammary Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology 1993.

249. Rourqet A, Campana F, Zafrani B et al. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: A 25-year follow-up // Int Radiat Oncol Biol Phys.- 1989.-Vol.l7.-P.719-25.

250. Sankila R, Heinavaara S, Hakulinen T: Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "Healthy mother effect." Am J Obstet Gynecol 170:818-823, 1994.

251. Saphner T., Tormey D. C., Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. P. 2738-2746.

252. Schnitt SJ, Abner A, Gelman R et al. The relationship between microscopic margins of resection and the risk of local recurrence in patients with breast cancer treated with breast-conserving surgery and radiation // Cancer.- 1994-Vol.74.-p. 1746-51.

253. Schumacher M, Schmoor C, Sauerbrei W et al. The prognostic effect of histological tumor grade in node negative breast cancer patients // Breast Cancer Res Treat.- 1993.-Vol.25.-P.235-245.

254. Sekar R, Stone P. Trastuzumab use for metastatic breast cancer in pregnancy. Obstet Gynecol 2007; 110:507-10

255. Shapira DV, Chudley AE: Successful pregnancy following continuous treatment with combination chemotherapy before conception and throughout pregnancy. Cancer 54:800-803, 1984.

256. Shapiro CL, Recht A. Late effects of adjuvant therapy for breast cancer // Mongr Natl Cancer Inst.- 1994.-Vol.16-P.101-12.

257. Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J et al. A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA 1 breast and ovarian cancer susceptibility gene // JAMA 1995 .-Vol.273 .-P. 53 5-41.

258. Sigurdsson H, Baldetorp B, Borg A. Indicators of prognosis in node negative breast cancer // N Engl J Med.- 1990.-Vol.322.-P. 1045-53.

259. Silverman P., Lyons J., Fu P. et al. Randomized phase II study of docetaxel +/- bevacizumab for locally advanced unresectable breast cancer: impact on biomarkers of angiogenesis // Breast Cancer Res. Treat. 2006. Vol.100, suppl 1. S242. abstract 5086.

260. Simon R, Altman DG. Statistical aspects of prognostic factors studies in oncology // Br J Cancer 1994.-Vol.69.-P.979-85.

261. Sjogren S, Inganas M, Lindgren A et al. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers // J Clin Oncol.-1998.-Vol.l6.-P.462-469.

262. Skobe M., Rockwell P., Goldstein N. Et al. Halting angiogenesis suppresses carcinoma cell invasion // Nat. Med. 1997. Vol. 3. P. 1222-1227.

263. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2\neu oncogene // Science 1987.-Vol.235.-P. 177-82.

264. Slattery ML, Kerber RA. A comprehensive evaluation of family history and breast cancer risk // JAMA.- 1993.-Vol.270.-P.1563-8.

265. Sledge G. W., Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects // Semin. Oncol. 2002. Vol. 29. P. 104-110.

266. Smith RE, Bryant J, DeCells A et al. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome following doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operablr breast cancer: The NSABP experience // Breast Cancer Treat.- 2001.-Vol.69.-P.209-213.

267. Solin L, Fowble B, Schultz D, Goodman R. Age as a prognostic factor for patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer // Int Radiat Oncol Biol Phys.- 1989.-Vol.l6.-P.373-81.

268. Sood A. K., Seftor E. A., Fletcher M. S. et al. Molecular determinants of ovarian cancer plasticity // Am. J. Pathol. 2001. Vol. 158. P.1279-1288.

269. Storm HH, Jensen OM. Risk of contralateral breast cancer in Denmark 1943-1980 // Br J Cancer 1986.-Vol.54.-P.483-92.

270. Sun CC, Lenoir G, Lynch, Norad SA. In situ breast cancer and BRCA 1 //Lancet- 1996.-Vol.348.-P.408.

271. Surbone A, Petrek JA. Childbearing issues in breast carcinoma survivors // Cancer 1997.-Vol.79.-P. 1271-1278.

272. Surbone A: The complex relationship between pregnancy and breast cancer. Expert Opin Pharmacother 3:429-431, 2002.

273. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program Public-Use CD-ROM (1973-1997). National Cancer Institute, DCCPS, Cancer Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2000, based on the August 1999 submission.5

274. Swanson GM, Lin CS. Survival patterns among younger women with breast cancer: the effects of age, race, stage, and treatment // J Natl Cancer Inst Monogr 1994.-Vol. 16.-P.69-77.

275. Sweet DL, Kinzie J: Consequences of radiotherapy and antineoplastic therapy for the fetus. J Reprod Med 17:241-246, 1976.

276. Takahashi M., Yoshimoto T., Kubo H. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis // Int. J. Hematol. 2004. Vol. 80. P.29-34.

277. Tan AR, Swain SM. Adjuvant chemotherapy for breast cancer: An update // Semin Oncol.- 2001.-Vol.28.-P.359-376.

278. Tancini G, Bonadonna G, Valagussa P et al. Adjuvant CMF in breast cancer: comparative 5-year results of 12 versus 6 cycles // J Clin Oncol.-1983 -Vol. 1 .-P.2-10.

279. Tavassoli A.World Health Organization Classification Tumours // Iyon- 2000- P. 13.

280. Taylor IW, Musgrove EA, Friedlander ML et al. The influence of age on the DNA ploidy levels of breast tumors // Eur J Cancer Clin Oncol.-1985.-Vol. 19.-P.623-8.

281. Thaker P. H., Yazici S., Nilsson M. B. et al. Antivascular therapy for orthotopic human ovarian carcinoma through blockade of the vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptors // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11. P.4923-4933.

282. The effect on primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide: Preliminary results from NSABP protocol B27. 24th Ann San Antonio Breast Cancer Symp //Pittsburg, PA, December.- 2001.

283. Thomas E, Buzdar A, Theriault R et al. Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: Preliminary results of prospective randomized clinical trial // Proc Am Soc Clin Oncol.- 2000.-Vol.20.-P.74a (abstr 285).

284. Torres Filho I. P., Leunig M., Yuan F. et al. Noninvasive measurement ofmicrovascular and interstitial oxygen profiles in a human tumor in SCID mice // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 20812085.

285. Turchetti D, Cortesi L, Federico M et al. BRCA1 mutations and clinicopathological features in a sample of Italian women with early-onset breast cancer // Eur J Cancer.- 2000.-Vol.36.-P.2083-2089.

286. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis // Semin. Cancer Biol. 1999. Vol. 9. P. 211-220.

287. Veikkola T., Karkkainen M., Claesson-Welsh L., Alitalo K. Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptors // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 203-212.

288. Velentgas P, Daling JR, Malone KE et al. Pregnancy after breast carcinoma: outcomes and influence on mortality // Cancer.-1999.-Vol.85.-P.2424-2432.

289. Velentgas P, Daling JR, Malone KE, et al: Pregnancy after breast carcinoma: outcomes and influence on mortality. Cancer.- 1999.- vol. 85/- p. 2424- 2432.

290. Velentgas P, Daling JR, Risk factors for breast cancer in younger women // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.-Vol.l6.-P.49-53.

291. Viale G, Bosari S, Mazzarol G et al. Intraoperative examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients // Cancer.-1999.-Vol.85.-P.2433-2438.

292. Vogel VG. Screening younger women at risk for breast cancer // Monogr Natl Cancer Inst.- 1994.-Vol.l6.-P.55-60.

293. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta // Biol. Reprod. 1997. Vol. 56. P. 489-494.

294. Walker RA, Lees E, Webb MB, Dearing SJ. Breast carcinomas occurring in young women (<35 years) are different // Br J Cancer.- 1996.-Vol.74.- P.1796-1800.

295. Wedam S. B., Low J. A., Yang S. X. et al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P.769-777.

296. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early-stage breast carcinoma // J. Nati. Cancer mst. 1992. Vol. 84. P. 1875-1887.

297. Weidner N., Semple J. P., Welch W. R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma // N. Engi. J. Med. 1991. Vol. 324. P.l-8.

298. White TT, White WC: Breast cancer and pregnancy, a report of 49 cases followed 5 years. Ann Surg 144:384-393, 1956.

299. White TT: Carcinoma of the breast and pregnancy. Ann Surg 139:918, 1954.

300. WHO web site. Available at: http://www.who.int

301. Williams SF, Schilsky RL: Antineoplastic drugs administered during pregnancy. Semin Oncol 27:618-622, 2000.

302. Wilson S, Amsler K, Hyink D, et al. Inhibition of HER-2/(neu/ErbB2) restores normal function and structure to polycystic kidney disease (PKD) epithelia. Biochim Biophys Acta 2006;1762:647-55

303. Winchester DP. Breast cancer in young women // Surg Clin North Am 1996-Vol.76-P.279-87.

304. Winchester DP, Osteen RT, Menk HR. The National Cancer Data Base report on breast carcinoma characteristics and outcome in relation to age // Cancer 1996.-Vol.78.-P.1838-1843.

305. Woo JC, Yu T, Hurd TC: Breast cancer in pregnancy: A literature review. Arch Surg 138:91-99 (incl discussion), 2003.

306. Yang J. C., Haworth L., Sherry R. M., Hwu P. et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. № 5. P.427-434.

307. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, et al: Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy. Arch Intern Med 152:573-576, 1992.