Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Шумилов, Петр Валентинович

• Шумилов, Петр Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шумилов, Петр Валентинович

Введение

Глава 1. Современные представления о патогенезе воспалительных заболеваний кишечника у детей (Обзор литературы)

1.1. Воспалительные заболевания кишечника у детей, 16 теории развития

1.2. Генетические аспекты развития ВЗК

1.3. Иммунные аспекты развития ВЗК

1.4. Значение иммунологической толерантности в 44 патогенезе ВЗК

1.5. Роль микрофлоры в патогенезе ВЗК

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследуемых больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Особенности генотипа у детей с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом и его влияние на риск развития и клиническое течение воспалительных заболеваний кишечника

3.1. Ассоциации БК и НЯК у детей с полиморфными 88 вариантами генов и риск развития ВЗК при различных генотипах

3.2. Влияние полиморфного генотипа на клиническую 105 картину и течение болезни Крона у детей

3.3. Влияние полиморфного генотипа на клиническую 119 картину и течение неспецифического язвенного колита у детей

Глава 4. Особенности иммунного воспаления у детей с болезнью

Крона и неспецифическим язвенным колитом 4.1. Особенности спектра цитокинов в нативной сыворотки крови у детей с ВЗК

4.2. Особенности продукции цитокинов культурой 148 цельной крови у детей с ВЗК

4.3. Особенности продукции цитокинов культурой 169 изолированных моноцитов периферической крови у детей с

4.4. Особенности экспрессии генов основных цитокинов и 184 ТЫ14- и N002 рецепторов у детей с ВЗК

Глава 5. Особенности пристеночной микрофлоры у детей с ВЗК и 204 ее иммунологическое и клиническое значение

5.1. Состав пристеночной микрофлоры и ее клиническое 204 значение у детей с ВЗК

5.2. Особенности иммунной реакции на индигенную 225 микрофлоры кишечника у детей с ВЗК

Глава 6. Взаимодействие клинико-патогенетических факторов в 238 развитии и течении болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей

Глава 7. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей»

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) до настоящего времени остаются одной из наиболее серьезных и нерешенных проблем в педиатрии и гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений, и летальности болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК) занимают одно из ведущих мест в структуре болезней ЖКТ [1,9].

В последние годы отмечается стремительный рост НЯК и, особенно, БК во всем мире, включая индустриально развитые страны, где тенденция роста наиболее высока. Характерной особенностью эпидемиологии ВЗК в последние десятилетия является увеличение распространенности данной патологии среди молодых людей [184]. По данным Тигипеп Р., е! а1. (2006) заболеваемость БК и НЯК у детей и подростков в Финляндии за последнее десятилетие удвоилась [261]. Примерно у 1/3 пациентов первая манифестация ВЗК происходит до достижения ими 18 лет. ВеаШе Я.М. е1 а1. (2006) указывают, что 25% ВЗК манифестируют в детском возрасте [66]. По данным Ви11ег Н., е1 а1. (2002) распространённость этих заболеваний у детей в разных странах колеблется от 2,2 до 6,8 на 100000 населения [81]. В Англии и Ирландии частота впервые выявленных ВЗК у детей составляет 5,2 на 100 тысяч [237].

В Российской Федерации было проведено единственное эпидемиологическое исследование БК в 1997г., согласно которому распространённость БК в Московской области равна 3,5 на 100 тысяч взрослого населения, заболеваемость БК составляет 0,3 на 100 тысяч взрослого населения [21]. Характерной особенностью эпидемиологии ВЗК в России является поздняя диагностика и преобладание тяжелых осложненных форм с высокой летальностью (в 3 раза выше, чем в большинстве стран). Эпидемиологических исследований ВЗК в детском возрасте в Российской Федерации не проводилось.

Этиология ВЗК до сих пор остается неизвестной. С современных позиций патогенез ВЗК рассматривают как взаимодействие генетической предрасположенности, нарушенной иммунной реактивности, в первую очередь на уровне слизистой оболочки кишечника, нарушенной барьерной функции кишки и повышенной чувствительности к воздействию факторов внешней среды, в том числе кишечной микрофлоре и специфическим антигенам [164]. Совокупность этих факторов приводит к патологической иммуно-воспалительной реакции в кишечнике с формированием и поддержанием хронического воспаления в пищеварительном тракте.

Генетическая предрасположенность подтверждается многими зарубежными исследованиями. Высокий, 15-кратный риск развития ВЗК отмечается у родственников первой степени родства [18, 39]. Наиболее высокая конкордантность у монозиготных близнецов отмечается при БК и составляет 72% [75].

В результате трёх различных исследований в 2001 году у больных с БК на длинном плече 16-ой хромосомы в пределах локуса IBD1 был идентифицирован ген NOD2 [137, 147, 203]. Три наиболее частых ПА 702W, 908R, с3020/ш,С в гене NOD2/CARD15 полиморфных варианта в этом гене, по данным King Kathy (2006), повышают риск развития заболевания в гетерозиготном состоянии в 2-4 раза, а в гомозиготном состоянии в 20-40 раз [161].

Генетическую предрасположенность к ВЗК часто связывают с полиморфными вариантами генов NOD2/CARD15, DLG5, OCTN1, OCTN2, TLR4, TNFA, IL-1RArJL-J0 [32, 114, 250, 257, 271]. Однако степень влияния этих полиморфных вариантов генов у населения разных стран на развитие ВЗК и клинические проявления заболеваний имеют существенные отличия. Частота полиморфизмов генов в разных популяциях существенно различается [58, 73, 154, 197, 229].

В российской популяции у пациентов с манифестацией БК и НЯК в детском возрасте неизвестна частота полиморфных вариантов генов

NOD2/CARD15, DLG5, OCTN1, OCTN2, TLR4, TNFA, IL-1RA и IL-10, не определен риск развития БК и НЯК при наличии полиморфных генотипов. Большой интерес представляет исследование особенностей клинической картины и течения БК и НЯК в детском возрасте в зависимости < от полиморфных вариантов генов, выявление генетических критериев, которые позволили бы предупредить о развитии вероятных осложнений у пациентов с ВЗК. Однако до настоящего времени подобное исследование у детей с ВЗК в российской популяции не проводилось.

Точные механизмы иммунопатогенеза БК и НЯК остаются до конца не известными. С современных позиций патогенез ВЗК рассматривают как генетически детерминированную дисрегуляцию иммунной системы хозяина на патоген-ассоциированные молекулы, в том числе резидентную микрофлору кишечника и антигены пищи. В первую очередь эта дисрегуляция проявляется на уровне слизистой оболочки кишечника, где происходит максимальное взаимодействие микрофлоры с различными компонентами иммунной системы. В результате изменений функций клеток, участвующих в поддержании адекватного локального иммунного ответа происходит не контролируемое высвобождение растворимых медиаторов воспаления, итогом чего является развитие патологии, в том числе ВЗК [213].

Иммунопатогенез БК и НЯК отличаются уровнем дифференцировки и активации Т-клеточного звена иммунитета. При обоих заболеваниях идет активация Т-клеток, но при БК в силу преобладания в слизистой CD4-icneTOK с фенотипом Т-хелперов 1 типа (Thl) идет продукция преимущественно IFNy, TNFa и IL-23. В то время как при НЯК в слизистой отмечается повышение СБ4-клеток с фенотипом Т-хелперов 2 типа (Th2) и, следовательно, гиперпродукция IL-5 и IL-13 [76, 163, 263]. Подобная активация Thl возможно связана с подавлением контролирующих механизмов, в частности регуляторных клеток (CD4+CD25+,Th3) [258]. Важную роль в этом процессе играют и функциональные нарушения Trl-клеток, которые секретируют в высоких дозах IL-10, цитокин, подавляющий активность Thl-клеток [131]. Детальные исследования на лабораторных животных показали, что длительная стимуляция продукции цитокинов Thl-клетками вызывает активацию макрофагов, которые, в свою очередь, продуцируя IL-12, IL-18 и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, вызывая дальнейшую стимуляцию Thl-клеток. Активированные макрофаги в свою очередь так же продуцируют спектр различных воспалительных цитокинов - TNF, IL-1, IL-6, что, в конечном счете, приводит к продукции неспецифических медиатров воспаления и повреждению тканей, а, следовательно, манифестации заболевания [258]. Итогом чрезмерной Т-клеточной активности при ВЗК является возникновение чрезмерного и продолжительного синтеза цитокинов в очаге воспаления.

С другой стороны накоплено достаточно много новой информации о роли врожденного иммунитета в патогенезе ВЗК, что ставит под сомнение первичность Thl и Th2 ответов в возникновении БК и НЯК. Возможно, эти ответы являются следствием дефектов, в механизмах врожденных иммунных ответов. Процесс распознавания микробных агентов с помощью врожденного иммунитета, происходит через То11-подобные рецепторы (TLR), которые располагаются на мембране клеток, и протеинами NOD, располагающимися в цитоплазме. Эти рецепторы обладают строгой специфичностью. Возможно, функциональная активность TLR и NOD нарушены при ВЗК. Трансфекционные исследования показали, что мутации NOD2 приводят к дефектной способности отвечать на липополисахариды (LPS) при БК [153].

Все эти исследования совместно с наблюдением животных моделей и генетическими ассоциациями, являются серьезными фактами, объясняющими огромную роль дефектов врожденного иммунитета в качестве ключевого компонента в основе развития ВЗК и, особенно, БК. Достаточно ли одиночных дефектов иммунитета или только их комбинация необходима для запуска и поддержания воспалительного процесса пока неизвестно, и требует дальнейшего исследования.

При обоих заболеваниях отмечается дисфункция эффекторных и регуляторных клеток, как приобретенного, так и врожденного звена иммунной системы, гиперпродукция медиаторов воспаления, что приводит к «неконтролируемому воспалению» [163, 213]. Однако связь этих процессов с активностью и клиническими проявлениями ВЗК требует уточнения.

С другой стороны, микрофлора кишечника является необходимым и, возможно, ключевым фактором в развитии ВЗК и их поддержании. Микрофлора ЖКТ состоит более чем на 1014 бактериальных клеток, что примерно в 10 раз больше количества соматических и гаметных клеток в теле человека. [60]. Такая высокая концентрация микрофлоры в просвете кишечника может служить причиной того, что многие микробные патогены могут быть потенциальным этиологическим фактором ВЗК. Хотя конкретная инфекционная причина ВЗК не установлена, современные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют об утрате иммунологической толерантности к нормальной микрофлоре при развитии хронического воспаления в кишечнике при ВЗК. [244]. Это подтверждают данные, полученные при изучении экспериментальных моделей ВЗК у животных, у которых было выявлено, что в стерильных условиях симптомы воспаления у них носят маловыраженный характер [70, 107, 189, 206, 218, 222, 225, 241, 255], а типичные проявления экспериментального колита проявляются только после экспозиции обычным микробным сообществом. [107, 222, 241]. У пациентов с ВЗК было отмечено, что пассаж фекальных масс по кишечнику усиливает симптомы воспаления вовлеченных тканей. 95% пациентов с болезнью Крона с локализацией в толстой кишке чувствуют улучшение после хирургического отвода пассажа кала через илеостому, но при этом у этих же пациентов после восстановления пассажа кала по кишечнику симптомы быстро возвращались [140].

В клинических исследованиях у больных с ВЗК было выявлено, что интестинальная микрофлора претерпевает большие изменения. Они включают в себя высокую сосредоточенность бактерий в мукозном слое, как в воспаленных, так и невоспаленных участках кишки [252]. Однако, имеющиеся данные недостаточны для понимания механизмов развития этих заболеваний и их клинических проявлений.

ВЗК характеризуются чрезвычайным разнообразием клинических проявлений, темпов прогрессирования и развития осложнений, особенно в детском возрасте. Это требует дифференцированных подходов в диагностике и подборе разной степени агрессивности проводимой терапии. Для обеспечения адекватной тактики ведения больных необходимы четкие диагностические и прогностические критерии, которые до настоящего времени отсутствуют.

Таким образом, научные исследования, изучающие патогенетические механизмы развития ВЗК, направленные на разработку информативных критериев диагностики и прогноза, крайне актуальны.

Цель исследования

Установить факторы прогноза развития и течения БК и НЯК у детей на основании комплексного изучения полиморфизма генов, показателей иммунного воспаления, пристеночной микрофлоры кишечника при разных клинических вариантах ВЗК для оптимизации диагностики, лечения и профилактики заболеваний.

Задачи исследования

1. Изучить частоту полиморфных аллелей генов NOD2/CARD15 (G908R, R702W, c.3020insC), DLG5 (R30Q), OCTN1 (L503F), OCTN2 (-207 G/C), TLR4 (D299G), IL-1RA (VNTR-полиморфизм), TNFA (-308 g/a), IL-10 (1082 g/a) y детей с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом, их ассоциацию с заболеваниями и разными клиническими вариантами течения и относительный риск развития.

2. Определить особенности иммунного воспалительного процесса у детей при разных вариантах течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита по результатам спонтанной и стимулированной продукции цитокинов в культуре цельной крови и изолированных моноцитов, экспрессии информационной РНК цитокинов и паттерн-распознающих рецепторов (TLR4, NOD2) в клетках крови и слизистой оболочки кишечника.

3. Изучить состав пристеночной микрофлоры и оценить значение отдельных ее представителей (группа В. fragilis, группа С. leptum, группа C.coccoides, род Bifidobacterium, род Lactobacillus, род Prevotella и кластер Atopobium) при' разных вариантах течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.

4. Исследовать характер взаимосвязей генетических, иммунных и микробиологических показателей в особенностях развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.

5. Определить диагностически значимые показатели генотипа, иммунного воспаления, пристеночной микрофлоры кишечника в развитии и течении болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.

6. Разработать факторы прогноза развития, течения и эффективности проводимой терапии при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите на основании показателей генотипа, иммунного воспаления и пристеночной микрофлоры кишечника.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение генотипа, иммунного воспаления, пристеночной микрофлоры кишечника у детей при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите.

Впервые проведено исследование частоты полиморфных вариантов G908R, R702W, c.3020insC tqkzNOD2/CARD15, R30Q гена DLG5, L503F гена OCTN1, -207 G/C гена OCTN2, D299G гена TLR4, VNTR-полиморфизм гена

IL-1RA, -308 g/a гена TNFA, -1082 g/a гена IL-10 y детей с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом в Российской Федерации, изучены ассоциации генотипов с данными болезнями и рассчитан риск развития заболеваний.

Впервые показана роль полиморфных генотипов в развитии особенностей течения и прогрессирования заболеваний, выявлены факторы прогноза развития для каждой нозологической формы.

Установлены особенности иммунного воспаления в зависимости от клинических форм, локализации процесса и течения у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

Показана роль пристеночной микрофлоры кишечника, особенности состава и значение отдельных ее представителей при течении разных клинических форм болезни Крона и неспецифического язвенного .колита у детей.

Впервые изучены взаимосвязи генотипа, иммунной реакции и пристеночной микрофлоры кишечника при различных клинических вариантах болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей. Выявлены особенности иммуно-воспалительной реакции у детей с различными вартантами полиморфного генотипа.

Выявлены генетические маркеры прогноза эффективности проводимой терапии при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите у детей.

Практическая значимость

Выявленные особенности генотипа, иммунного воспаления и пристеночной микрофлоры кишечника способствуют ранней диагностики, прогнозированию активности, течения и эффективности проводимой терапии при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите у детей.

Показано, что прогноз течения и исхода болезни Крона и неспецифического язвенного колита должен строиться на комплексной оценке особенностей генотипа, иммунного воспаления и пристеночной микрофлоры кишечника.

Наиболее диагностически значимыми при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите у детей являются: исследование полиморфных вариантов G908R, R702W, c.3020insC гена NOD2/CARD15, R30Q гена DLG5, L503F гена OCTN1, -207 G/C гена OCTN2, D299G гена TLR4, VNTR-полиморфизм гена IL-1RA, -308 g/a гена TNFA, определение популяционного уровня Lactobacillus и Bifidobacterium в биоптатах слизистой оболочки кишечника и уровня IgG-антител к лактобациллам и бифидобактериям, так как позволяют информативно оценить активность и построить прогноз течения заболеваний и эффективности терапии.

Показано, что оценка иммунного воспаления должна базироваться на комплексном исследовании уровня цитокинов в нативной сыворотке, их спонтанной и стимулированной продукции в культуре крови и экспрессии их генов в крови и тканях, так как исследование только сывороточного уровня не отражает истинного характера иммуно-воспалительной реакции.

На основании проведенного исследования выявлены факторы прогноза развития, течения и эффективности проводимой терапии при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите у детей.

Внедрение в практику

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику гастроэнтерологических отделений Российской детской клинической больницы, детской городской клинической больницы № 13 имени Н.Ф. Филатова г. Москвы, отделения гастроэнтерологии НЦЗД РАМН.

Основные научные положения и выводы внедрены в педагогический процесс курса гастроэнтерологии и диетологии ФУВ кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Результаты исследования использованы при подготовке методических рекомендаций «Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит», утверждённые Министерством здравоохранения Республики Бурятия.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета РГМУ, сотрудников отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, отдела гастроэнтерологии с гепатологичсекой группой НЦЗД РАМН, Российской детской клинической больницы и детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова г. Москвы; «Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе» (Москва, 2008); VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008); XV, XVI Конгрессах детских гастроэнтерологов России и стран СНГ» (Москва, 2008, 2009); Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); 11-ом Международном Славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2009» Санкт-Петербург, 2009); 2-ом международном конгрессе по пробиотикам «Санкт-Петербург - Пробиотики-2009» (Санкт-Петербург, 2009); III Всероссийской научно-практической конференции детских диетологов (Москва, 2009); 11 Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010); VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них 16 статей опубликовано в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 459 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав материалов собственного исследования, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, содержащего 280 источников (45 отечественной и 235 зарубежной литературы). Работа проиллюстрирована 213 таблицами и 99 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шумилов, Петр Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Развитие и особенности течения воспалительных заболеваний кишечника определяются комплексным взаимодействием патогенетических факторов: генетических, иммунологических и микробиологических. Генетическая предрасположенность является ведущей, обусловливая степень активности иммуно-воспалительных реакций, клинических проявлений и прогрессирования патологического процесса у детей.

2. Развитие болезни Крона у детей ассоциировано с полиморфными вариантами R702W (р<0,01, OR=2,84), c.3020insC (р<0,01, OR=3,00) гена NOD2/CARD15, L503F (р<0,05, OR=l,58) гена OCTN1, -207 G/C (р<0,05, OR=l,61) гена OCTN2, VNTR-полиморфизмом с длиной фрагмента 488 гена IL-1RA (р<0,05). Риск развития болезни Крона возрастает при сочетанных полиморфных генотипах и максимален при сочетании двух полиморфных аллелей tqk&NOD2/CARD15 (OR=12,5 р<0,05).

3. Развитие неспецифического язвенного колита у детей ассоциировано с полиморфным вариантом L503F (р<0,01, OR=1,90) гена OCTN1. Повышенный риск развития неспецифического язвенного колита отмечен при сочетании L503F гена OCTN1 с -207 G/C гена OCTN2 (OR=2,32 р<0,05) и L503F гена OCTN1 с VNTR-полиморфизмом TznalL-lRA (OR=l,97 р<0,05).

4. Активность иммуно-восполительной реакции определяет особенности развития клинических форм и течения воспалительных заболеваний кишечника у детей. Показателями высокой активности при болезни Крона является изолированный илеит, поражение верхних отделов пищеварительного тракта, стенозирующее и/или пенетрирующеей течение и наличие внекишечных проявлений. При неспецифическом язвенном колите высокая активность проявляется тотальным колитом и наличием внекишечных проявлений.

5. Популяционные уровни отдельных представителей пристеночной микрофлоры кишечника {Bacteroides fragilis, Lactobacillus, Clostridium leptum, Clostridium coccoides, Atopobium, Bifidobacterium) отличаются при разных формах воспалительных заболеваний кишечника у детей. Наиболее информативны изменения микрофлоры при неспецифическом язвенном j колите. Повышение уровня Lactobacillus ассоциировано с высокой клинической активностью (RR=2,92 р<0,05), а повышенные значения Bifidobacterium - с низкой клинической активностью (RR=1,32 р<0,05) неспецифического язвенного колита.

6. У детей с неспецифическим язвенным колитом отмечается нарушение иммунологической толерантности к представителям облигатной микрофлоры кишечника. Повышение уровня IgG-антител к лактобациллам и бифидобактериям у них увеличивает риск развития высокой клинической активности (RR=2,07 р<0,05) и тотального колита (RR=2,33 р<0,05).

7. Наличие в генотипе полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15, -207 G/C гена OCTN2 у детей с болезнью Крона и полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15, D299G гена TLR4 у детей с неспецифическим язвенным колитом сочетаются с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и угнетением противовоспалительной активности. Генотипы с D299G гена TLR4 при БК и 207 G/C гена OCTN2 при НЯК вызывают низкую активность иммунного воспаления.

8. Носительство полиморфной аллели -207 G/C гена OCTN2 ассоциировано с гормонозависимостыо и повышает ее риск у детей с болезнью Крона (RR=1,34 р<0,05) и неспецифическим язвенным колитом (RR=1,49 р<0,05).

9. Повышенный риск хирургического лечения ассоциирован с полиморфизмом R702W гена NOD2/CARD15 у детей с болезнью Крона (RR=3,29 р<0,05) и полиморфизмами R702W гена NOD2/CARD15 (RR=7,43 р<0,05) и -308 g/a гена TNFA (RR=4,08 р<0,05) у детей с неспецифическим язвенным колитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения клинических форм и особенностей течения воспалительных заболеваний кишечника у детей необходимо исследование полиморфных вариантов G908R, R702W, c.3020insC гена NOD2/CARD15, R30Q гена DLG5, L503F гена OCTN1, -207 G/C гена OCTN2, D299G гена TLR4, VNTR-полиморфизм гена IL-1RA, -308 g/a гена TNFA, имеющих важное значение для прогноза прогрессирования заболеваний и эффективности терапии.

2. Детям с болезнью Крона, носителям полиморфных аллелей R702W, c.3020insC гена NOD2/CARD15 и -207 G/C гена OCTN2, и больным с неспецифическим язвенным колитом, носителям полиморфных аллелей G908R, R702W гена NOD2/CARD15, L503F гена OCTN1, D299G гена TLR4, VNTR-полиморфизм гена IL-1RA, показана тактика ведения с более интенсивной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапией из-за риска высокой активности иммунного воспаления и необходимости хирургического лечения.

3. Для прогнозирования эффективности стероидной и иммуносупрессивной терапии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника рекомендовано исследование полиморфного варианта -207 G/C гена OCTN2.

4. Лицам, имеющим отягощенную наследственность по воспалительным заболеваниям кишечника, показано исследование полиморфных вариантов R702W, c.3020insC гена NOD2/CARD15, R30Q гена DLG5, L503F гена OCTN1, -207 G/C гена OCTN2, D299G гена TLR4, VNTR-полиморфизм гена IL-1RA с целью определения риска развития болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шумилов, Петр Валентинович, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. М.: ГЭОТАР -Мед., 2001.-500 с.

2. Алиева Э.И., Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей.//Педиатрия.-2001. №6 - С. 75-78.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезни желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. 483 с.

4. Баранов A.A., Володин Н.Н, Самсыгина Г.А //Рациональная фармакотерапия детских заболеваний (руководство). М: Литера, 2007. -Том 2.-С. 171-187.

5. Белоусова Е.А. Болезнь Крона проблемы и перспективы лечения // Materia Medica. - 2003. № 2-3. С. 42-44.

6. Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона // Фарматека,- 2009.- №13.- С. 38-44.

7. Бельмер C.B., Симбирцев A.C., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей // Русский медицинский журнал — 2003. —Т. 11 №3. -С. 116-118.

8. Газизова А.Р. Виноградова H.A. Камилов Ф.Х. Взаимосвязь воспалительных факторов и экскреторной функции поджелудочной железы в период обострения хр. панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 12. №5. -С.69.

9. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона- М: ОАО «Издательство «Медицина». 2007. - С.37-38.

10. Ю.Гудкова Р.В. Жукова С.Г. Крумс Л.М. Сывороточные цитокины при глютеновой энтеропатии // Российский гастроэнтерологический журнал -2001. №2.-С. 121.

11. Ивашкин В.Т. Ген болезни Крона: имеет ли он значение для современной клинической практики? // Рос. журн. гастроэнерол., гепатол., колопроктол-2004—Том XIV, № 4.-С. 4-7.

12. Кабанова И.Н. Состояние моторной функции толстой кишки у больных с НЯК по данным динамической сцинтиграфии кишечника. Дис. канд. мед. наук-М, 1990.-150с.

13. Каншина O.A., Каншин H.H. Неспецифический язвенный колит у детей и взрослых М., 2002. - 212с.

14. Комаров Ф.И., Осадчук A.M., Осадчук М.А., Кветной И.М. Неспецифический язвенный колит.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008.- 256 с.

15. Лоранская И.Д. Неспецифический язвенный колит. Патогенетические механизмы воспаления, диагностика, прогноз // Дис. . д-ра мед. наук-М.-2001.-С. 23-33,37-43, 119-132.

16. Морозова H.A. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстого кишечника (язвенный колит и болезнь Крона): Автореф. дис. канд. мед. наук. М.Д997.-24С.

17. Морозова H.A. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстого кишечника (язвенный колит и болезнь Крона): Автореф. дис. канд. мед. наук. М.Д997.-24С.

18. Насыхова Ю.А., Иващенко Т.Э., Семенов Н.В., Барановский А.Ю., Баранов B.C.// Генетические факторы предрасположенности к болезни Крона. Медицинская генетика. 2007. Т 6. №5. С.35-38.

19. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 1997.- №2.- С.67-71.

20. Рачкова Н.С., Хавкин А.И. Воспалительные заболевания кишечника. Проблемы дифференциальной диагностики и лечения // Детская гастроэнтерология и нутрициология 12 февраля 2006 г, том 14, № 3: 154159.

21. Ривкин B.JI. // Международный медицинский журнал .- 1998.- №11-12,-С.941.

22. Румянцев В.Г. Болезни толстой кишки и аноректальной области. М.: Анахарсис, 2007.- 224 с.

23. Румянцев В.Г. Новое в диагностике и лечении воспалительных заболеваний кишечника: один из примеров прогресса медицины XXI века // Терапевтический архив. 2006. —№2. - С. 76 - 80.

24. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Неспецифический язвенный колит у детей // Consillium medicum. 2002.- Т.4 №6. - С. 23-29.

25. Рязанова О.В., Потапов A.C., Цимбалова Е.Г., Полякова С.И., Строкова С.И. Опыт применения энтерального питания при лечении ребёнка со стенозирующей формой болезни Крона // Педиатрическая фармакология. -2007. том 4.- №4 -С. 84.

26. Семенов Н.В. Клинико-генетические критерии прогноза различных вариантов течения болезни Крона: Автореф. . канд. мед. наук.- Спб., 2009.- 24с.

27. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - №2. - С. 16-22.

28. Степанова Е.В. Клинико-генетические аспекты болезни Крона: Автореф. . канд. мед. наук.- М., 2008.- 24с.

29. Сурикова O.A. Неспецифический язвенный колит у детей. // Детский доктор. 2000. - №1. - С. 45-50.

30. Филин В.А., Салмова B.C., Вартапетова Е.Е. Современные аспекты этиологии и патогенеза неспецифического язвенного колита. // Педиатрия №6, 2000, С.- 95-99.

31. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. 272с.

32. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы // СПб.: Наука, 2001. Т.3-4. 390с.

33. Хаитов P.M. Иммунная система жкт: особенности строения и функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. №5. - С. 4-7.

34. Халиф И.Л. Болезнь Крона. Что нужно знать клиницисту // Гастроэнтерология №2.- 2008.- приложение Consilium medicum.- С.46-49.

35. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение.- М., 2004.-88с.

36. Цимбалова Е.Г. Клинико лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей: Автореф. . дисс. . канд. мед. наук. - М., 2005-24с.

37. Щербаков П.Л. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит // Детский доктор.-2000.- №4.-С.22-26.

38. Щиголева Н.Е. Клиника, течение и исходы медикаментозной терапии неспецифического язвенного колита у детей // Дисс. . канд. мед. наук. -2000.-С. 6-12.

39. Яблокова Е.А., Горелов М.А., Ратникова И.В., Сичинава И.В., Грамматопуло М.И., Полотнянко Е.Ю., Борисова Е.В. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. -2006. №5. - С. 99-102.

40. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Цветкова Н.В. Характеристика скринингового иммуноферментного теста для определения антител к условно-патогенным бактериям //Аллергия, астма и клинич. иммунол. -1999. №9. - С. 148-151.

41. Яхонтова О.И., Рутгайзер Я.М., Валенкевич JI.H. Язвенный колит, болезнь Крона // Хронические болезни кишечника. Монография. — СПб. Издательство «Деан»,- 2002. С. 159-164; 284-291.

42. Abbas А.К. Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. //Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 787-793.

43. Abreu M.T., Taylor K.D., Lin Y.C. Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing disease in patients with Crohns disease // Gastroenterology. — 2002. Vol. 123. - P. 679 - 688.

44. Abreu M.T., Masauki F., Moshe A. TLR Signaling in the Gut in health and disease // The Journal of Immunology. 2005. - Vol.174. - P.4453 - 4460.

45. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D., Gray P.W., Goeddel D.V Human tumor necrosis factor and related cytotoxins. // Chichester: J. Wiley & Sons. 1987. P. 39-51-148.

46. Ahmad Т., Armuzzi A., Bunce M., Mulcahy-Hawes K., Marshall S.E. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohns disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P. 854 - 866.

47. Ahmad T, Tamboli CP, Jewell D, et al. Clinical relevance of advances in genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastroenterology 2004; 126:1533^9.

48. Albiger В., Dahlberg S., Henriques-Normark В., Normark S. Role of the innate immune system in host defense against bacterial infections: focus on the Tolllike receptors // J. Intern. Med. 2007. - Vol. - 261 №6. - P.511-528.

49. Annese V., Latiano A., Bovio P. Genetic analysis in Italian families with inflammatory bowel disease supports linkage to the IBD1 locus: a GISC study // Eur. J. Hum. Genet. 1999. -Vol.7. -P.567-73.

50. Annese V., Lombardi G., Perri F. Variants of CARD 15 are associated with an aggressive clinical course of Crohn's disease an IBD study //The Am. J. of Gastroenterol. -2005. -Vol.l00№l. -P. 84-92.

51. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V et al. Phenotypic and functional features of human Thl7 cells. // J Exp Med. 2007. - Vol. 204. - P. 1849-1861.

52. Armuzzi A, Ahmad T, Ling KL, de Silva A, Cullen S, van Heel D, Orchard TR, Welsh KI, Marshall SE, Jewell DP. Genotype-phenotype analysis of the Crohn's disease susceptibility haplotype on chromosome 5q31. // Gut. 2003. -Vol. 52, №8.-P. 1133-1139.

53. Arnott I.D., Nimmo E.R., Drummond H.E. CARD15/NOD2, TLR4 and CD 14 mutations in Scottish and Irish Crohns disease patients: evidence for genetic heterogeneity within Europe? //Genes Immun. 2004. -Vol. 5. - P.417-425.

54. Arnott ID, Landers CJ, Nimmo EJ et al. Sero-reactivity to microbial components in Crohn's disease is associated with disease severity and progression, but not NOD2/CARD 15 genotype. // Am J Gastroenterology. -2004. Vol. 99. - P. 2376-2384.

55. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005. - Vol.307. - P. 19151920.

56. Bairead E., Harmon D.L., Curtis A.M. Association of NOD2 with Crohns disease in a homogenous Irish population // Eur. J. Hum. Genet. 2003. — Vol.11.-P. 237-244.

57. Balish E, Warner T. Enterococcus faecalis induces inflammatory bowel disease in interleukin-10 knockout mice. // Am J Pathol. 2002. - Vol. 160. - P. 22532257.

58. Barmada M.M., Brant S.R., Nicolae D.L. A genome scans in 260 inflammatory bowel disease-affected relative pairs //Inflammatory bowel disease. 2004. -Vol.10.-P. 15-22.

59. Barnich N, Carvalho FA, Glasser A-L et al. CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E. coli, supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease. // J Clin Invest. 2007. - Vol. 117. - P. 1566-1574.

60. Beattie R.M, Croft N.M., Fell J.M., Afzal N.A., Heuschkel R.B. Inflammatory bowel disease //Arch. Dis. Child. 2006. - Vol.91, №5. - P.426-432.

61. Bianchi V., Maconi G., Ardizzone S. Association of NOD2/CARD15 mutations on Crohn's disease phenotype in an Italian population // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. -Vol. 19№3. -P. 217-223.

62. Bischoff S., Mayer J., Manns M. Allergy and the gut // International Archives of Allergy and Immunology. 2000. -Vol. 121№4. -P.270-283.

63. Blum S., Alvares S., Haller D. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells. // Antonie van Leewenhoek. 1999. - Vol. 76. - P. 199-205.

64. Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. // Curr Opin Gastroenterol. 1999. - Vol. 11.- P. 648-656.

65. Boirivant M., Marini M., Di Felice G., et. al. Lamina propria T cells in Crohn's disease and other gastrointestinal inflammation show defective CD2 pathway-induced apoptosis. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 557-565.

66. Boirivant M., Pica R., DeMaria R., et. al. Stimulated human lamina propria T cell manifest enhanced FAS-mediated apoptosis. // J. Clin. Invest. 1996. — Vol. 98.-P. 2616-2622.

67. Bonen D.K., Niclolae D.L., Moran T. Racial differences in NOD2 variation: characterization of NOD2 in African-Americans with Crohns disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. -P. 29.

68. Bourma G., Strober W. The immunological and genetic basis of IBD // Nature Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 521-533.

69. Bourma G., Strober W. The immunological and genetic basis of IBD // Nature Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 521-533.

70. Brant S.R., Fu Y., Fields C.T. American families with Crohn's disease have strong evidence for linkage to chromosome 16 but not to chromosome 12 // Gastroenterology. 1998. -Vol. 115. -P.1056-1061.

71. Brant S.R., Picco M.F., Achkar J. P. Defining complex contributions of NOD2/CARD15 gene mutations, age at onset, and tobacco use on Crohn's disease phenotypes // Inflamm. Bowel Dis. 2003. -P. 9281-9289.

72. Browning B.L., Huebner C., Peterman I. Association of DLG5 variants with inflammatory bowel disease in the New Zealand Caucasian population and meta-analysis of the DLG5 R30Q variant // Inflamm. bowel disease. 2007. -Vol.l3№9. -P.1069-1076.

73. Burke D. Escheerichia coli and ulcerative colitis // J. Royal Society Med.-1997. -Vol. 90№11. -P.612-617.

74. Burning C., Geerdts L., Fiedler T. DLG5 variants in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2006. - Vol.l01№4. -P.786-792.

75. Burning C., Molnar T., Nagy Ferenc. Nod2 gene polymorphism in patients with inflammatory bowel disease: is Hungary different? //World J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 11№ 3. — P. 407-411.

76. Cario E, Podolsky DK. Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease. // Infect Immun. 2000. - Vol. 68. - P. 7010-7017.

77. Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, et al. Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors. // J Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 966-972.

78. Cario E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2 // Gut. 2005. -Vol.54. - P. 1182-1193.

79. Casellas F, Borruel N, Papo M, et al. Anti-inflammatory effects of enterically coated amoxicilin-clavulanic acid in ulcerative colitis. // Inflamm Bowel Dis. -1998.-Vol. 4.-P. 1-5.

80. Cavanaugh J.A., Adams K.E., Quak E.J. CARD15/NOD2 risk alleles in the development of Crohns disease in the Australian population // Ann. Hum. Genet. 2003. -Vol. 67. -P. 35-41.

81. Cavanaugh J.A., Callen D.F., Wilson S.R. Analysis of Australian Crohn's disease pedigrees refines the localisation for susceptibility to inflammatory bowel disease (IBD-1) on chromosome 16. Ann. Hum. Genet. -1998. Vol.62. -P.291-298.

82. Cho J.H., Nicolae D.L., Gold L.H. Identification of novel susceptibility loci for inflammatory bowel disease on chromosomes lp, 3q, and 4q: evidence for epistasis between lp and IBD 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol.95. -P.7502-7507.

83. Cobrin GM, Abreu MT. Defects in mucosal immunity leading to Crohn's disease. // Immunol Rev. 2005. - Vol. 206. - P. 277-295.

84. Collins P., Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management // BMJ. -2006 -Vol.333. -P.340-343.

85. Colombel J.F., Grandbastien B., Gower-Rousseau C. Clinical characteristics of Crohn's disease in 72 families // Gastroenterology. 1996/ -Vol.111. -P.604-607.

86. Cook S.I., Selline J.H. Review article: short chain fatty acids in health and disease // Alim Pharmacol Ther. 1998. -Vol.12, №6. -P.499-507.

87. Cucchiara S., Latino A., Palmieri O. Role of CARD 15, DLG5, OCTN genes polymorphisms in children with inflammatory bowel diseases // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 13№8. -P. 1221-1229.

88. Cukovic-Cavka S., Vermeire S., Hrstic I. NOD2/CARD15 mutations in Croatian patients with Crohn 's disease: prevalence and genotype-phenotype relationship // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 18№8. -P. 895-899.

89. Curran M.E., Lau K.F., Hampe J. Genetic analysis of inflammatory bowel disease in a large European cohort supports linkage to chromosomes 12 and 1 // Gastroenterology. 1998. -Vol.115. -P. 1066-1071.

90. Cuthbert A.P., Fisher S.A., Mirza M.M. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P.867 - 874.

91. Dalton H.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel disease. // Inflammatory bowel disease. 1992. - Vol. 23. - P. 125-147.

92. Daniel K. Podolsky, M.D. Inflammatory bowel disease. // N Engl J Med. -2002. Vol. 347, No. 6. - P. 417-429.

93. Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P et al. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn's disease. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - P. 412-421.

94. Dianda L, Hanby AM, Wright NA, Sebesteny A, Hayday AC, Owen MJ. T cell receptor-alpha beta-deficient mice fail to develop colitis in the absence of a microbial environment. // Am J Pathol. 1997. - Vol. 150. - P. 91-97.

95. Duerr R.H., Barmada M.M., Zhang L. High-density genome scans in Crohns disease shows confirmed linkage to chromosome 14q 11-12 // Am. J. Hum. Genet. -2000. -Vol. 66. -P. 1857-1862.

96. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. // Science. 2006. — Vol. 314.-P. 1461-1463.

97. Economou M, Trikalinos TA, Loizou KT, Tsianos EV, Ioannidis JP. Differential effects of NOD2 variants on Crohn's disease risk and phenotype indiverse populations: a metaanalysis. // Am J Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. -P. 2393-2404.

98. Elson C.O., Cong Y., Iqbal N., Weaver C.T. Immuno-bacterial homeostasis in the gut: new insights into an old enigma. //Semin. Immunol. 2001. - Vol. 13.- 187-194.

99. Esters N., Pierik M., van Steen K. Transmission of CARD15/NOD2 variants within families of patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.99. - P. 299 - 305.

100. Farrell RJ, La Mont JT. Microbial factors in inflammatory bowel disease. // Gastroenterol Clin North Am. 2002. - Vol. 31, № 1. - P. 41-62.

101. Ferraris A., Torres B., Knafelz D. Relationship between NOD2/CARD15, SLC22A4/5, DLG5 polymorphisms and early-onset inflammatory bowel disease: an Italian multicentric study // Inflamm. Bowel Dis. 2006. -Vol.l2№5. —P. 355-361.

102. Fiocci C., Fukushima K. et al. Pitfalls in cytokine analysis in inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10. - P. 63-71.

103. Frank DN, St. Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. -Vol. 104.-P. 13780-13785.

104. Fujino S, Andoh A, Bamba S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 65-70.

105. Fuss I J. Marth T. Neurath M.F., et. al. Anti-interleukin 12 treatment regulates apoptosis of Thl cells in experimental colitis in mice. // Gastroenterology/ 1999.-Vol. 117.-P. 1078-1088.

106. Fuss IJ, Becker C, Yang Z et al. Both IL-12p70 and IL-23 are synthesized during active Crohn's disease and are down-regulated by treatment with anti-IL-12 p40 monoclonal antibody. // Inflamm Bowel Dis. 2006. - Vol. 12. - P. 9-15.

107. Gao M., Cao Q., Luo L.H., Wu M.L., Hu W.L., Si J.M. NOD2/CARD15 gene polymorphisms and susceptibility to Crohn's disease in Chinese Han population // Zhonghua Neike Zazhi. 2005. -Vol. 44. -P.210-221.

108. Gazouli M., Mantzaris G., Archimandritis A.J., Nasioulas G., Anagnon N.P. Single nucleotide polymorphisms of OCTN1, OCTN2, and DLG5 genes in Greek patients with Crohn's disease // Inflamm. Bowel Dis. -2006. -Vol.l2№3. -P. 178-184.

109. Geng X., Biancone L., Dai H.H., et. al. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in Ulcerative Colitis. // Gastroenterology 1998. - Vol. 114. - P. 912-922.

110. Gil A. Por que' la tolerancia oral? // Enfermedad Inflamatoria Intestinal al di 'a. 2004. - № 3. P. 66-70.

111. Glasser AL, Boudeau J, Bamich N et al. Adherent invasive Escherichia coli strains from patients with Crohn's disease survive and replicate within macrophages without inducing host cell death. // Infect Immun. 2001. - Vol. 69.-P. 5529-5537.

112. Glassman M.S., Newman L.J., Berezin S., Gryboski J.D. Cow's milk protein sensitivity during infancy in patients with inflammatory bowel disease // The Am. J. of Gastroenterol. 1990. -Vol. 85№7. -P.838-840.

113. Goyette P., Labbe C., Trinh T.T., Xavier R.J., Rioux J.D. Molecular pathogenesis of inflammatory bowel disease: genotypes, phenotypes and personalized medicine // Ann. Med. 2007. -Vol.39№3. -P.177-199.

114. Groux H., O'Garra A., Bigler M., et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigenspecific T-cell responses and prevents colitis. // Nature. 1997. - Vol. 389.- P. 737-742.

115. Guo Q.S., Xia B., Jiang Y., Morre S.A., Cheng L., Li J., Crusius J.B., Pena A.S. Polymorphisms of CD 14 gene and TLR4 gene are not associated with ulcerative colitis in Chinese patients // Postgrad. Med. J. 2005. -Vol. 81. -P.526-529.

116. Guo Q.S., Xia B., Jiang Y., Qu Y., Li J. NOD2 3020insC frameshift mutation is not associated with inflammatory bowel disease in Chinese patients of Han nationality // World J. Gastroenterol. 2004. -Vol.10. -P. 1069-1071.

117. Gutierrez O., Pipaon C., Inohara N. Induction of NOD 2 in mielomonocytic and intestinal epithelial cells via nuclear factor-kappa B activation // J. Biol. Chem. 2001. -Vol. 276. -P. 4812-4818.

118. Halme L., Turunen U., Helio T. Familial and sporadic inflammatory bowel disease: a comparison of clinical features and serological markers in agenetically homogeneous population // Scand. J. Gastroenterol. 2002. -Vol.37. -P.692-698.

119. Hampe J., Cuthbert A., Croucher P.J. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohns disease in German and British populations //Lancet.-2001.-Vol. 357.-P. 1925-1928.

120. Hampe J., Grebe J., Nikolaus S. Association of CARD15/NOD2 genotype with clinical course of Crohns disease: a Cohort Study // Lancet. 2002. -Vol.359.-P. 1661-1665.

121. Hamre J., Schreiber S., Shaw S.H. A genome wide analysis provides evidence for novel linkages in a large European cohort // Am. J. Hum. Genet. -1999.-Vol. 64.-P. 808-816.

122. Harper PH, Truelove SC, Lee EC et al. Split ileostomy and ileocolostomy for Crohn's disease of t he colon and ulcerative colitis: a 20 year survey. // Gut. 1983.-Vol. 24.-P. 106-113.

123. Hart AL, Stagg AJ, Frame M, et al. Review article: the role of the gut flora in health and disease, and its modification as therapy. // Aliment Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 16.-P. 1383-1393.

124. Heimesaat M.M., Fischer A., Jahn H.K. Exacerbation of murine ileitis by Toll-like receptor 4 mediated sensing of lipopolysaccharide from commensal Escherichia coli // Gut. 2007. -Vol.56. -P. 941-948.

125. Helio T., Halme L., Lappalainen M. CARD15/NOD2 gene variants are associated with familially occurring and complicated forms of Crohns disease // Gut. 2003. -Vol. 52. -P. 558-562.

126. Henckaerts L., Figueroa C., Vermeire S., Sans M. The role of genetics in inflammatory bowel disease // Curr. Drug Targets. 2008. -Vol.9. -P.361-368.

127. Heresbach D., Gicquel-Douabin V., Birebent B. NOD2/CARD15 gene polymorphisms in Crohn 's disease: a genotype-phenotype analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol.l6№l. -P. 55-62.

128. Hollander D., Vadheim C., Bretholz E. Increased intestinal permeability in patients with Crohns disease and their relatives //Ann. Intern.Med.-1986.-Vol. 105.-P.883-885.

129. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cezard J.P., Belaiche J., Aimer S., Tysk C., Morain C.A., Gassull M. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohns disease // Nature. 2001. - Vol. 411.-P. 599-603.

130. Hugot J.P., Laurent-Puig P.,Gower-Rousseau C. Mapping of a susceptibility locus for Crohns disease on chromosome 16 // Nature. 1996. -Vol. 379. -P. 821-823.

131. Hunter J.O. Nutritional factors in inflammatory bowel disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1998.-Vol. 10 №3.-P.235-237.

132. Ina K., Itoh J., Fukushima K., et. al. Resistance of Crohn's disease T cells to multiple apoptotic signals is associated with a Bcl-2/Bax mucosial imbalance. // J. Immunol.- 1999.-Vol. 163.-P. 1081-1090.

133. Ince MN., Elliott DE. Immunologic and molecular mechanisms in inflammatory bowel disease // Surg Clin North Am. 2007 Jun. - Vol. 87, №3. -P. 681-696.

134. Inohara N, Nunez G. Nods: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis. //Nature Rev. 2003. - № 3. - P. 371-382.

135. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A., et al. // Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. //J. Biol. Chem. 2003. - Vol .278. - P. 5509-5512.

136. Ishiguira Y. Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with endoscopic activity of ulcerative colitis // J. Gastroenterology. 1999. - Vol. 34, № l.-P. 66-74.

137. Issa M, Vijayapal A, Graham MB et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. № 5. — P. 345-351.

138. Itoh J., de La Motte C., Strong S.A., et. al. Decreased Bax expression by mucosal T cells favours resistance to apoptosis in Crohn's disease. // Gut. -2001.-Vol. 49.-P. 6-8.

139. Iwakura Y, Ishigame H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation. // J Clin Invest. -2006. Vol. 116.-P. 1218-1222.

140. Jun Y., Chang-Tai X., Bo-Rong P. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol.15, №7.-P. 788-803.

141. Karban A., Waterman M., Panhuysen C.I. Nod2/CARD15 genotype and phenotype differences between Ashkenasi and Sephardic jews with Crohns disease // Am. J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 99№6. -P. 1134-1140.

142. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science. 2005. -Vol. 307.-P. 731-734.

143. Krajina T., Leithauser F., Moller P., et al. // Colonic lamina propria dendritic cells in mice with CD4+ T cell-induced colitis. // Eur. J. Immunol. 2003. -Vol. 33.-P. 1073-1083

144. Kucharzik T., Maaser C., Lugering A., Kagnoff M., Mayer L., Targan S., DomschkeW. Recent understanding of IBD pathogenesis: implications for future therapies // Inflamm. Bowel. Dis. 2006. - Vol.12, №11. - P. 1068 -1083.

145. Kucharzik T., Maaser C., Lugering A., Kagnoff M., Mayer L., Targan S., Domschke W. Recent Understanding of 1BD Pathogenesis: Implications for Future Therapies. // Inflamm Bowel Dis. 2006. - Vol. 12, №11 - P. 10681083.

146. Kugathasan S., Collins N., Maresso K. CARD15 gene mutations and risk for early surgery in pediatric-onset Crohn's disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol.2. -P. 1003-1009.

147. Kuhn R.J.L., Rennick D., Rajewsky D., Muller W. Interleukin-10 deficient mice develop chronic enterocolitis. // Cell. 1993. - Vol. 75. - P. 263-274.

148. Laharie D., Debeugny S., Peeters M. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring // Gastroenterol. 2001. -Vol. 120. -P. 816-819.

149. Lakastos P.L., Altorjay I., Mandi Y. Interaction between seroreactivity to microbial antigens and genetics in Crohns disease: is there a role for defensins? // Tissue Antigens. 2008. -Vol.71№6. -P.552-559.

150. Lakastos P.L., Fisher S., Claes K. DLG5 R30Q is not associated with IBD in Hungarian IBD patients, but predicts clinical response to steroids in Crohns disease // Inflamm. bowel disease. 2006. -Vol. 12№5. -P.362-368.

151. Lala S., Ogura Y., Osborne C. Crohns disease and the NOD2 gene: a role for paneth cells // Gastroenterol. -2003. -Vol. 125. -P.47-57.

152. Langholz E., Munkholm P. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 35. -P.151-158.

153. Lesage S., Zouali H., Gezard J.P. CARD 15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. - №70. - P. 845- 857.

154. Leung E., Hong J., Fraser A.G. Polymorphisms of CARD 15 and CD 14 genes in New Zealand Crohns disease patients // Immunol. And Cell. Biol. -2005. Vol. 83 №5. - P. 498-503.

155. Li M., Gao X., Guo C.C., Wu K.C., Zhang X., Hu P.J. OCTN and CARD15 gene polymorphism in Chinese patients with inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. 2008. -Vol.14. -P. 4923-4927.

156. Libioulle C, Louis E, Hansoul S et al. Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5pl3.1 and modulates expression of PTGER4. // PLOS Genet. 2007. - № 3. - P. 538-543.

157. Livingston M. Chemokine // Wegmeiser des immunsystems. UNI Press. -2000. P. 13-15.

158. Ma Y., Ohmen J.D., Li Z. A genome wide search identifies potential new susceptibility loci for Crohns disease // Inflamm. Bowel Dis. 1999. -Vol. 5. -P. 271-278.

159. MacDonald T.T., Bajaj-Elliott M., Pender S.L.F. T cells orchestrate intestinal mucosal shape and integrity. // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. — P. 505-510.

160. MacDonald T.T., Monteleone G., Pender SLF. Recent developments in the immunology of inflammatory bowel disease. // Scand. J. Immunol. 2000. -Vol. 51.-P. 2-9.

161. Maeda S, Hsu LC, Liu H, Bankston LA, Iimura M, Kagnoff MF, et al. Nod2 mutation in Crohn's disease potentiates NF-kappaB activity and IL-lbeta processing. // Science. 2005. - Vol. 307. - P. 734-738.

162. Malaty H.M., Fan X., Opekun A.R., Thibodeaux C., Ferry G.D. Rising incidence of inflammatory bowel disease among children: a 12-year study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. -Vol.50, №1. -P.27-31.

163. Martinez Aviles P., Moreno Carazo A., Bellkessam N., Arnal Arambillet P. Salmonellosis and ulcerative colitis. A case report and review of the literature // Rev. Clin. Esp.-1993. -Vol. 192, № 3. P. 116-119.

164. Matsuki T., Watanabe K., Fujimoto J., Takada T., Tanaka R. Use of 16S rRNA Gene-Targeted Group-Specific Primers for Real-Time PCR Analysis of Predominant Bacteria in Human Feces. // Appl. Environ. Microbiol. 2004. -Vol.70, No. 12. - P. 7220-7228.

165. Matsumoto S, Okabe Y, Setoyama H, Takayama K, Ohtsuka J, Funahashi H, Imaoka A, Okada Y, Umesaki Y. Inflammatory bowel disease-like enteritis and caecitis in a senescence accelerated mouse Pl/Yit strain. // Gut. 1998. - Vol. 43.-P. 71-78.

166. Matzinger P. An innate sense of danger. // Semin. Immunol. 1998. -p.399-415.

167. McKenzie BS, Kastelein RA, Cua DJ. Understanding the IL-23/ IL-17 immune pathway. // Trends Immunol. 2006. - Vol. 27. - P. 17-23.

168. Medzhitov R, Janeway C. Innate immunity. // N Engl J Med. 2000. - Vol. 343.-P. 338-344.

169. Medzhitov R., Biron C.A. Innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 2003. -Vol.15.-P. 2-4.

170. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. // Curr. Opin. Immunol. 1997. - Vol.9. - P.4-9

171. Medzhitov R., Janoway C.A. Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system // Science.- 2002 Vol. 296 - P. 298 - 300.

172. Mendoza J.L., Murillo L.S., Fernandez L. Prevalence of mutations of the CARD15/NOD2 gene and relation to phenotype in Spanish patients with Crohns disease // Scand. J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 38. -P. 1235-1240.

173. Monsen U., Bemell O., Johansson C., Hellers G. Prevalence of inflammatory bowel disease among relatives of patients with Crohn's disease // Scand. J. of Gastroenterol. 1991. -Vol.26№3. -P.302-306.

174. Munkholm P., Langholz E., Hollander D., Thornberg K., Orholm M., Katz K.D., Binder V. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first-degree relatives // Gut. 1994. -Vol.35№l. - P. 68-72.

175. Neurath M.F., Finotto S., Fuss I., et. al. Regulation of T-cell apoptosis in inflammatory bowel disease: to die or not to die, that is the mucosal question. // Trends Immunol.-2001.-Vol. 22.-P. 21-26.

176. Newman W.G., Gu X., Wintle R.F. DLG5 variants contribute to Crohns disease risk in Canadian population // Hum. Mutat. 2006. -Vol. 27№4. -P.353-358.

177. Noble C.L., Nimmo E.R., Drummond H. DLG5 variants do not influence to inflammatory bowel disease in the Scottish population // Gut. -2005. -Vol. 54№10.-P. 1416-1420.

178. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N., Nicolae D.L., Chen F.F., Ramos R., Britton H., Moran T. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohns disease // Nature. 2001. - Vol. 411. -P. 603-606.

179. Ogura Y., Inohara N.A, Benito A. NOD2, a NODI/ Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappa B // J. Biol. Chem. -2001. -Vol. 276. -P. 4812-4818.

180. Ohmen J.D., Yang H.Y., Yamamoto K.K. Susceptibility locus for inflammatory bowel disease on chromosome 16 has a role in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis // Hum. Mol. Genet. -1996. -Vol.5. -P. 1679-1683.

181. Onderdonlc AB, Franklin ML, Cisneros RL. Production of experimental ulcerative colitis in gnotobiotic guinea pigs with simplified microflora. // Infect Immun. 1981.- Vol. 32. - P. 225-231.

182. Oostenbrug L.E., van Dullemen H.M., te Meerman G.J., Jansen P.L. IBD and genetics: new developments // Scand. J. of Gastroenterol. 2003. — Vol.239. -P. 63-68.

183. Orholm M., Binder V., Sorensen T.I., Rasmussen L.P., Kyvik K.O. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study // Scand. J. Gastroenterol. 2000. -Vol.35. -P. 1075-1081.

184. Orholm M., Munkholm P., Langholz E. Familial occurrence of inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. -P. 84-88.

185. Ozen S.C., Dagli U, ICilic M.Y. NOD2/CARD15, NOD1/CARD4, and ICAM-1 gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. 2006. - Vol.41№4. -P. 304-310.

186. Paavola-Sakki P., Ollikainen V., Helio T. Genome wide search in Finnish families with inflammatory bowel disease provides evidence for novel susceptibility loci // Eur. J. Hum. Genet. 2003. -Vol.11. -P. 112-120.

187. Packey C.D., Sartor R.B. Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations, and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. // Journal of Internal Medicine. 2008 - Vol. 263.-P. 597-606.

188. Pallone F., Monteleone G., Monteleone I., Biancone L. // Chapter 6. The Immune System in Inflammatory Bowel Disease.Inflammatory bowel diseases.

189. J. Satsangi & L. R. Sutherland. Elsevier: Churchill Livingstone. -Philadelphia. - 2003. - P. 85-93.

190. Parkes M., Satsangi J., Lathrop G.M. Susceptibility loci in inflammatory bowel disease // Lancet. 1996. -Vol. 348. -P. 1588.

191. Peeters M., Nevens H., Baert F. Familial aggregation in Crohns disease: increased age-adjusted risk and concordance in clinical characteristics // Gastroenterol. -1996. -Vol.111. -P. 597-603.

192. Pizarro TT, Arseneau KO, Cominelli F. Lessons from genetically engineered animal models XL Novel mouse models to study pathogenic mechanisms of Crohn's disease. // Am J Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. G665-G669.

193. Polito J.M., Childs B., Mellits E D. Crohn's disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease // Gastroenterol. -1996. — Vol.111. -P. 580-586.

194. Prindiville TP, Sheikh RA, Cohen SH, Tang YJ, Cantrell MC, Silva J Bacteroides fragilis enterotoxin gene sequences in patients with inflammatory bowel disease. // Emerg Infect Dis. 2000. - Vol. 6. - P. 171-174.

195. Qiao L., Braunstein J., Golling M, et. al. Differential regulation of human T cell responsiveness by mucosal versus blood monocytes. // Eur. J. Immunol. — 1996.-Vol. 26.-P. 922-927.

196. Rath HC, Herfarth HH, Ikeda JS, Grenther WB, Hamra TE, Balish E, Taurog JD, Hammer RE, Wilson KH, Sartor RB. // J Clin Invest. 1996. - Vol. 98.-P. 945-953.

197. Rath HC, Schultz M, Freitag R, et al. Different subsets of enteric bacteria induce and perpetuate experimental colitis in rats and mice.// Infect Immun.-2001,-Vol. 69.-p. 2277-85.

198. Rennick DM, Fort MM. Lessons from genetically engineered animal models. XII. IL-10-deficient (IL-10(-/-) mice and intestinal inflammation. // Am J Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. G829-G833.

199. Rioux J.D., Silverberg M.S., Daly M.S. Genome wide search in Canadian families with inflammatory bowel disease reveals two novel susceptibility loci // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol. 66. -P. 1863-1870.

200. Rosenstiel P., Fantini M., Brautigam K. TNF-alpha and IFN-gamma regulate the expression of the NOD2/CARD15 gene in human intestinal epithelial cells // Gastroenterol. -2003. -Vol.124. -P. 1001-1009.

201. Roth M.P., Petersen G.M., McElree C. Geographic origins of Jewish patients with inflammatory bowel disease // Gastroenterol. 1989. -Vol. 97. -P. 900904.

202. Roussomoustakaki M., Koutroubakis I., Vardas E.M. NOD2 insertion mutation in a Cretan Crohns disease population // Gastroenterol. — 2003. -Vol.124.-P. 272-273.

203. Sartor R.B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134. - P. 577-594.

204. Sartor R.B. Role of commensal enteric bacteria in the pathogenesis of immune mediated intestinal inflammation: lessons from animal models and implications for translational research // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. -Vol.40.-P. 30-31.

205. Sartor RB. // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006. - № 3. - P. 390407.

206. Satsangi J., Parkes M., Louis E. Two-stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3,7 and 12 //Nat. Genet. 1996. -Vol. 14. -P. 199-202.

207. Satsangi J., Rosenberg W., Jewell D.P. The prevalence of inflammatory bowel disease in relatives of patients with Crohns disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. -Vol. 6. -P. 413-416.

208. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S., Colombel J-F. The Montreal classification of inflammatory bowel disease:controversies, consensus, and implications. // Gut. 2006. - Vol. 55. - P. 749-753.

209. Sawczenlco A., Sandhu B.K., Logan R.F., Jenkins H., Taylor C.J., Mian S., Lynn R. // Prospective survey of childhood inflammatory bowel disease in the British Isles // Lancet. 2001. -Vol. 357. - P. 1093-1094.

210. Scanlan PD, Shanahan F, O'Mahony C, Marchesi JR. Cultureindependent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn's disease. // J Clin Microbiol. 2006. - Vol. 44. -P. 3980-8.

211. Sedlack R.E., Whistnant J., Elveback L.R., Kurland L.T. Incidence of Crohns disease in Olmsted County, Minnesota, 1935-1975 // Am. J. Epidemiol. 1980.-Vol. 112, №6. - P.759-763.

212. Selby W, Pavli P, Crotty B et al. Two year combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofazimine for Crohn's disease. // Gastroenterology. 2007. - Vol. 132. - P. 2313-9.

213. Sellon RK, Tonkonogy S, Schultz M, Dieleman LA, Grenther W, Balish E, Rennick DM, Sartor RB. // Infect Immun. 1998. - Vol. 66. - P.5224-523.

214. Shanahan F, O'Mahony J. The mycobacteria story in Crohn's disease. // Am J Gastroenterol.-2005.-Vol. 100.-P. 1537-1538.

215. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease: therapeutic rationale and role // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2004. - Vol.56. - P. 809-818.

216. Spiekermann GM, Walker WA. Oral tolerance and its role in clinical disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001. - Vol. 32. - P. 237-255.

217. Stoll M, Comeliussen B, Costello CM et al. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. // Nat Genet. 2004. - Vol. 36. -P. 476—480.

218. Strober W., Fuss I., Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease//J. Clin. Invest. -2007. -Vol.117. -P.514-521.

219. Strober W., Kitani A., Fuss I., Asano N., Watanabe T. The molecular basis of NOD2 susceptibility mutations in Crohn's disease // Mucosal. Immunol. -2008.-Vol. 1 -P.5-9.

220. Strober W., Murray P.J., Kitani A., Watanabe T. Signaling pathways and molecular interactions of NODI and NOD2 // Immunol. -2006. -Vol.6. №1. -P.9-20.

221. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 44-54.

222. Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, Hale LP, Lochs H. Spatial organization and composition of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. // J Clin Microbiol. 2005. - Vol. 7. - P. 33803389.

223. Targan SR, Karp LC. Defects in mucosal immunity leading to ulcerative colitis. // Immunol. Rev. 2005. - Vol. 206. - P. 296-305.

224. Taurog JD, Richardson JA, Croft JT, Simmons WA, Zhou M, Fernandez-Sueiro JL, Balish E, Hammer RE. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. // J Exp Med. -1994.-Vol. 180.-P. 2359-2364.

225. Thompson N.P., Driscoll R., Pounder R.E. Genetic versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British Twin Study // B.M.J. 1996. -Vol.312.-P. 95-96.

226. Tomer G., Ceballos C. NOD2/CARD15 variants are associated with lower weight at diagnosis in children with Crohn's disease // Am. J. Gastroenterol. -2003. -Vol.98, №11. -P.2479-2484.

227. Toms C., Powrie F. //Control of intestinal inflammation by regulatory T cells. // Microbes Infect. 2001. - Vol. 3. - P. 929-935.

228. Tremelling M., Waller S., Bredin F., Greenfield S., Parkes M. Genetic variants in TNF-alpha, but not DLG5 are associated with inflammatory bowel disease in a large United Kingdom cohort // J. Gastroenterol. Hepatol. -2007. -Vol.22№ 11. -P. 1760-1766.

229. Turunen P., Kolho K., Auvinen A., et al. Incidence of inflammatory bowel disease in Finnish children, 1987-2003 // Inflamm. Bowel. Dis. 2006. -Vol.12, №8.-P. 677-683.

230. Tysk C., Lindberg E., Jarnerot G. Ulcerative colitis and Crohns disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heretability and the influence of smoking // Gut. 1988. -Vol. 29. -P.990-996.

231. Velkamp C., Tonconogy S.L., De Jong Y.P., et. al. Continuous simulation by normal luminal bacteria is essential for the development and perpetuation of colitis in Tgs26 mice. // Gastroenterology 2001. - Vol. 120. - P. 900-913.

232. Vermeire S., Rutgeerts P., Van Steen K. Genome wide scan in a Flemish inflammatory bowel disease population: support for the IBD4 locus, population heterogeneity, and epitasis // Gut. -2004. -Vol.53. -P. 980-986.

233. Vermeire S., Wild G., Kocher K. CARD15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure // Am. J. Hum. Genet. -2002. -Vol.71. -P.74-83.

234. Watanabe T., Kitani A., Murray P.J., Strober W. NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses // Nat. Immunol. -2004. -Vol.5. -P.800-808.

235. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Thl7: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. // Immunity. 2006. -Vol. 24/ - P. 677-688.

236. Weersma R.K., Stokkers P.C., van Bodegraven A.A. Molecular prediction of disease risk and severity in large Dutch Crohn Ds disease cohort. -Gut. 2008. -Vol.9. -P. 29.

237. Weersma R.K., Stokkers P.C., van Bodegraven A.A. Molecular prediction of disease risk and severity in large Dutch Crohn's disease cohort. -Gut. 2008. -Vol.9. -P. 29.

238. Wehkamp J, Fellermann K, Stange EF. Human defensins in Crohn's disease. // Chem Immunol Allergy. 2005. - Vol. 86.- P. 42-54.

239. Wehkamp J., Harder J., Weichenthal M. NOD2 (CARD 15) mutations in Crohns disease are associated with diminished mucosal alpha-defensin expression // Gut. -2004. -Vol.53. -P.1658-1664.

240. Weterman I.T., Pena A.S. Familial incidence of Crohn's disease in The Netherlands and a review of the literature. -Gastroenterol. -1984. -Vol.86 №3. -P.449^152.

241. Williams C.N., Kocher IC., Lander E.S., Daly M.J., Rioux J.D. Using a genome wide scan and meta-analysis to identify a novel IBD locus and confirm previously identified IBD loci // Inflamm. Bowel dis. -2002. Vol. 8. - P.375-381.

242. Wilson AG, Symons JA, Mc Dowell TL, et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor > promotor on transcriptional activation. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. Vol.94. - P. 3195-3199.

243. Yamazaki K, McGovern D, Ragoussis J et al. Single nucleotide polymorphisms in TNFSF15 confer susceptibility to Crohn's disease. // Hum. Mol. Genet 2007. - Vol. 14. - P. 3499-3506.

244. Yamazaki K., Takazoe M., Tanaka T., Ichimori T., Saito S., Iida A., Onouchi Y., Hata A., Nakamura Y. Association analysis of SLC22A4, SLC22A5 and DLG5 in Japanese patients with Crohn disease // Hum. Mutat. -2006. -Vol.27, №4. -P.353-358.

245. Yang H., McElree C., Roth M.P., Shanahan F. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews // Gut. -1993. -Vol.34. -P.517-524.

246. Yang I.A, Fong K.M., Holgate S.T., Holloway J.W. The role of TLR and relayed receptors of innate immune system in Astma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2006. -Vol. 6 №1. -P. 23-28.