Клинико-генетические ассоциации полиморфизма генов иммунорецепторного аппарата и воспалительных заболеваний кишечника у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Малахинова, Наталия Ардановна

• Малахинова, Наталия Ардановна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малахинова, Наталия Ардановна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.4-5 стр.

ВВЕДЕНИЕ.6-14 стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.15-38 стр.

1.1 .Современное представление о болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, этиологии и патогенезе ВЗК.15-23 стр.

1.2. МЮ-подобные и То11-подобные рецепторы.23-26 стр.

1.3. Ассоциация полиморфных аллелей гена М0П2/САК015 с ВЗК. .27-34 стр.

1.4.Ассоциация полиморфных аллелей гена ОЮ5 и ВЗК в различных популяциях.34-36 стр.

1.5. Ассоциация полиморфных аллелей генов толл-подобных рецепторов с ВЗК в различных популяциях.37-38 стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.39-60 стр.

2.1. Материалы исследования.39-41 стр.

2.2. Методы исследования.41-60 стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ.61-83 стр.

3.1. Общая характеристика больных с ВЗК.61-64 стр.

3.2. Клиническая характеристика пациентов с болезнью Крона.64-74 стр.

3.3. Клиническая характеристика больных с НЯК.74- 78 стр.

3.4. Анализ клинической характеристики больных с БК и НЯК в детском возрасте.79-83 стр.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ . 84- 106 стр.

4.1.Определение ассоциации ПА 908R, 702W, c.3020insC гена

NOD2/CARD 15, 30Q гена DLG5, 299G гена TLR4 с БК у детей.84-88 стр.

4.2,Определение аллельной частоты c.3020insC, 702W, \ 908R гена NOD2/CARD15, 30Q гена DLG5, 299G гена TLR при НЯК и в популяционном контроле.88- 91 стр.

4.3.Определение риска развития БК и НЯК в зависимости от наличия двух полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15.92 стр.

4.4.Определение риска развития БК и НЯК в зависимости от сочетания ПВ гена NOD2/CARD15 и ПВ R30Q гена DLG5 или

ПВ D299G гена TLR4.93-94стр.

4.5.Относительный риск развития БК в зависимости от наличия ПВ c.3020insC, R702W, G908R гена NOD2/CARD15, R30Q гена DLG5,

D299G гена TLR4 .94 -95 стр.

4.6.Относительный риск развития НЯК в зависимости от наличия ПВ гена NOD2/CARD15, DLG5, TLR4.95-97 стр.

4.7.Ассоциация локализации БК от ПВ генов NOD2/CARD15,

DLG5, TLR4 .97-103 стр.

4.8.Анализ клинических симптомов БК в зависимости от носительства полиморфных аллелей 702W и c.3020insC гена NOD2/CARD15.103-105 стр.

4.9.Определение ассоциации пенетрирующей формы БК с полиморфными аллелями 702W и c.3020insC гена NOD2/CARD

105-106 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические ассоциации полиморфизма генов иммунорецепторного аппарата и воспалительных заболеваний кишечника у детей»

Актуальность исследования

Болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (ИЯК) объединяются термином воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости, возрастание частоты поражения лиц молодого возраста, тяжесть течения, наличие опасных для жизни осложнений отмечаются различными исследователями (1,8).

Характерной особенностью эпидемиологии ВЗК в последние годы является увеличение распространенности ВЗК среди детей (144). За десятилетний период времени с 1996 по 2006 годы заболеваемость БК у детей в Северной Калифорнии возросла с 2,2 до 4,3 на 100 тысяч, а НЯК - с 1,8 до 4,9 на 100 тысяч. Распространенность БК у детей в 2006 году достигла 12 на 100 тысяч, а НЯК-19,5 (35). В результате исследования, проведенного в Англии и Ирландии, заболеваемость ВЗК 5,2 на 100 тысяч детей (186). В исследовании учёных других стран распространенность ВЗК 2,2 -7,0 на 100 тысяч у детей (60). По данным Ьапйю1г Е. (1997) в Дании у 40% манифестация ВЗК наблюдалась до достижения 10- летнего возраста (136). Веай1е Я.М. (2006) также указывает, что 25% случаев ВЗК манифестировало в детском возрасте (47).

В Российской Федерации в 1997 году было проведено единственное эпидемиологическое исследование взрослых пациентов с ВЗК. При этом распространённость БК в Московской области составила 3,5 на 100 тысяч населения и заболеваемость БК 0,3 на 100 тысяч населения, а распространённость НЯК была 22,3 на 100 тысяч населения и заболеваемость НЯК 1,7 на 100 тысяч населения (18).

Актуальность изучения обусловлена поиском путей ранней диагностики ВЗК, связанных с тяжёлыми необратимыми нарушениями структуры и функции желудочно-кишечного тракта в зоне поражения, внекишечными поражениями и осложнениями, иногда приводящими к летальному исходу, при увеличении манифестации и роста частоты неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Среди факторов, способствующих развитию хронических ВЗК, генетическую предрасположенность относят к одним из наиболее установленных факторов риска (15,28). В результате трёх различных исследований в 2001 году у больных с БК на длинном плече 16-ой хромосомы в пределах локуса IBD1 был идентифицирован ген NOD2 (107,116,157). NOD2 = nucleotide-binding oli-gomerization domain containing 2 - нуклеотид-связывающий олигомерообра-зующий, включающий два домена, ген. В дальнейшем из- за наличия двух доменов активации каспазы в NOD2 произошло переименование гена с NOD2 в С ARDI 5. CARD 15 =caspase recruitment domain containing protein 15 - кодирует белок 15, содержащий домены активации каспазы. Три наиболее частых ПА 702W, 908R, с3020insC в гене NOD2/CARDI5 полиморфных варианта в этом гене, по данным King Kathy (2006), повышают риск развития заболевания в гетерозиготном состоянии в 2-4 раза, а в гомозиготном состоянии в 20-40 раз (126).

Генетическую предрасположенность к ВЗК часто связывают с полиморфными вариантами генов ИОВ2/САВ1)15, ПЮ5 и ТЬЯ4 (24, 86, 193, 198,208). Однако степень влияния полиморфных вариантов гена ЫОВ2/САВ£)15 у населения разных стран на восприимчивость к ВЗК и клинические проявления заболеваний имеют существенные отличия. Различается частота полиморфных вариантов генов МОВ2/СА1Ю15, ОЮ5, ТЬЯ4 в разных странах (40, 53, 119,151, 179).

В российской популяции у пациентов с манифестацией БК и НЯК в детском возрасте неизвестна частота полиморфных вариантов генов И002/САК015, 0Ь05 и ТЫ14, не определен риск развития БК и НЯК при наличии полиморфных вариантов генов ЫОП2/САЮЭ15, ИЬС5 и ТЬВ.4. Требует изучения влияние полиморфных вариантов генов АЮВ2/САШЭ15, ВЬС5, ТЫ14 на особенности течения БК и НЯК в детском возрасте.

Большой интерес представляет исследование особенностей клинической картины и течения БК и НЯК в детском возрасте в зависимости от полиморфных вариантов генов N002/СА1Ю15, ЭЬС5 и ТЬК4, выявление генетических критериев, которые позволили бы предупредить о развитии вероятных осложнений у пациентов с ВЗК. Однако до настоящего времени подобное исследование у детей с ВЗК в российской популяции не проводилось.

Всё выше изложенное определяет актуальность изучения ассоциации полиморфных аллелей генов МОВ2/СА1Ю] 5, ОЮ5 и ТЫ14 с БК и НЯК у детей, проживающих на территории Российской Федерации.

Цель исследования: совершенствовать качество диагностики и профилактики воспалительных заболеваний кишечника у детей путем определения полиморфных аллелей генов МСЮ2/САМ)15 (70290811, с3020шяС), ВШ5 (30<3) и ТЬЯ4 (2990). Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинической картины, локализацию воспалительного процесса, наличие внекишечных проявлений и осложнений при БК иНЖ у детей.

2. Выявить ассоциацию полиморфных аллелей генов МОП2/САКЛ15 (702\¥, 90811, c3020m.sC), ПШ5 (ЗОр) и ТЬЯ4 (2990) с ВЗК у детей в результате сопоставления исследуемых аллельных частот у пациентов и в популяци-онном контроле.

3. Определить относительный риск развития БК и НЯК в детском возрасте в зависимости от наличия полиморфных аллелей генов Ы002/СА1Ю15

0908Я, 3020/гаС), 1ЭШ5 (ЯЗОО) и ТЫ14 (Б2990).

4. Изучить влияние полиморфных вариантов генов Ы002/СА1Ю15, ИГМЗ и ТЬЯ4 на особенности клинического течения, локализацию воспалительного процесса, наличие внекишечных проявлений и осложнений при БК у детей.

5. Оценить информативность анализа полиморфных аллелей генов ИСЮ2/САМ)15 (К702\¥, 090811, 3020/гаС), ОШ5 (ЯЗОС}) и ТЬЯ4 (02990) для диагностики и профилактики у детей с БК и НЯК.

Научная новизна:

1. У пациентов с манифестацией БК и НЯК в детском возрасте впервые в России проведено исследование полиморфных вариантов генов ЫОВ2/СА1Ю15 (Ы702\У, С908Я, 3020Ш5С), ИШ5 (ИЗОС)), ТЬЯ4 (Б2990).

2. Выявлено, что полиморфные аллели 702\\^ и с3020ш5С гена И002/СА1Ю15 у детей достоверно ассоциированы с БК. При этом ассоциации полиморфного аллеля 908Я гена АЮИ2/СА1Ю15, 300 гена 2990 гена ТЬЯ4 с БК у детей в России не выявлено.

3. Доказана ассоциация аллелей 702\¥ и с3020/гаС гена ЫОй2/СА1Ю15 с особенностями клинической картины и течения БК у российских детей.

4. Рассчитан относительный риск развития БК в детском возрасте в зависимости от наличия полиморфных вариантов генов ИОВ2/САВ£)15 (К.702^¥, 090811, 3020/гаС), ВЮ5 (1130(2), ТЬЯ4 (02990) у детей с БК в сравнении с популяционным контролем.

5.Выявлено отсутствие ассоциации полиморфных аллелей генов И002/СА1Ю15 (702W, 90811, сЗОгОтэС), ШвЗ (30(2), ТЬЯ4 (2996) с НЯК у российских детей. Установлено, что относительный риск развития НЯК при наличии у ребёнка полиморфных вариантов генов МОВ2/СА1Ю15 (R702W, 090811, с3020ш$С), (1130(3), ТШ4 (Б2990) не повышен. Практическая значимость

Данное исследование создает предпосылки для уточнения роли генетических факторов в развитии воспалительных заболеваний кишечника у детей. и

Результаты проведенного исследования позволяют разработать дополнительные генетические критерии для выделения групп детей с повышенным относительным риском развития БК. У пациентов с БК полиморфные аллели c3020insC и 702W гена NOD2/CARD15 могут служить дополнительным критерием в оценке клинического течения заболевания, возможной локализации воспалительного процесса и осложнений. Полученные в ходе исследования результаты показали, что полиморфные аллели генов NOD2/CARD15 (702W, 908R, c3020insC), DLG5 (30Q), TLR4 (299G) нецелесообразно использовать в качестве диагностического критерия НЯК у детей. Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные аллели 702W и с3020/ш-С гена NOD2/CARD15 достоверно ассоциированы с болезнью Крона в детском возрасте у пациентов, проживающих в России.

2. Относительный риск развития болезни Крона в детском возрасте повышен у носителей полиморфных аллелей 702W гена и с3020ш^С гена NOD2/CARD15.

3. Полиморфный аллель 702W гена NOD2/CARD15 влияет на клинические аспекты болезни Крона:

• локализация болезни Крона в подвздошной кишке и перианальной области достоверно ассоциирована с наличием полиморфного аллеля 702W гена NOD2/CARD] 5;

• пенетрирующее течение достоверно ассоциировано с наличием полиморфного аллеля 702W гена NOD2/CARD15.

4. Выявлено отсутствие ассоциации полиморфных аллелей c.3020zraC, 908R, 702W гена NOD2/CARD15, 30Q гена DLG5, 299G гена TLR4 с неспецифическим язвенным колитом и полиморфных аллелей 908R гена NOD2/CARD15, 30Q гена DLG5, 299G гена - с болезнью Крона в детском возрасте. Внедрение результатов работы

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику гастроэнтерологических отделений Российской Детской Клинической Больницы, детской городской клинической больницы № 13 имени Н.Ф. Филатова города Москвы.

Основные научные положения и выводы внедрены в педагогический процесс курса гастроэнтерологии и диетологии ФУВ кафедры детских болезней № 2 государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Результаты исследования использованы при подготовке методических рекомендаций «Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит», утверждённые Министерством здравоохранения Республики Бурятия. Используются в лекционном курсе по педиатрии кафедры акушерства с курсом педиатрии при обучении студентов медицинского факультета Бурятского государственного университета.

Апробация диссертационной работы состоялась 29 июня 2010 года на научной конференции кафедры детских болезней №2 ГОУ ВПО РГМУ. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на XIV Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва 6-8 октября 2008г.); VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва 21-23 октября 2008г.); XI международном Славяне - Балтийском научном форуме «Санкт - Петербург- Гастро 2009» (г. Санкт-Петербург, 20-22 мая 2009г.); научно-практической конференции врачей ДГКБ №13 (г. Москва, декабрь 2009г.). Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, из них в 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов исследований. Изданы методические рекомендации «Воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит», утверждённые министерством здравоохранения Республики Бурятия. Связь с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в рамках плана научно- исследовательских работ государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Номер государственной регистрации 01200904945.

Структура и объём диссертации

Представленная диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав материалов собственного исследования с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 215 источников, из них 33 отечественной и 182 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Малахинова, Наталия Ардановна

ВЫВОДЫ

Манифестация болезни Крона (БК) в сравнении с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) достоверно чаще происходила в возрастной период от 12 до 17 лет. Дебют НЯК в возрасте до трех жизни ребенка был достоверно чаще, чем при БК.

2. Выявлено, что достоверно чаще при манифестации БК в детском возрасте встречается воспалительная форма в сравнении с пенетрирующей формой БК. Не определено достоверных различий между частотой встречаемости стрикту-рирующей формы с пенетрирующей и воспалительной формой БК. Потеря веса, повышение температуры, наличие свищей, стриктур, анальных трещин достоверно чаще встречается при БК, чем при НЯК. У детей с НЯК в сравнении с БК было достоверно чаще выявлено наличие примеси крови в стуле и учащенный стул.

3. Болезнь Крона у детей ассоциирована с полиморфными аллелями (ПА) 702и с3020тзС гена N002 и не получено ассоциации дебюта БК в детском возрасте с ПА 90811 гена ШБ2, 30(2 гена ОЬС5, 299С гена ТШ4. Для детей с НЯК не выявлено ассоциаций с ПА 90811, 702XV, сЗОгОпгеС гена МЮ2, 30<3 гена 299в гена Т1Л14.

4.0тносительный риск развития БК в 2,9 раза выше у детей-носителей ПА ^02W гена ЖЮ2/САБШ15 (ОР=2,9, ДИ 1,2-7,2, р<0,05) и в 2,3 раза выше у детей-носителей ПА с3020тБС гена ЖЖ2/САБШ15 (ОР=2,3, ДИ 1,2-4,3, р<0,05). При сочетании двух различных ПВ гена ЖЮ2/САБШ15 (Я702Ч/, 0908Я, с3020тзС) риск развития болезни Крона возрастает более чем в 9 раз (ОР=9,2, ДИ 1,3-78, р<0,05).

5. Поражение подвздошной кишки и перианальной области, пенетрирующая форма болезни Крона у детей ассоциировано с ПА 702XV гена N002/0АКТ) 15. В клинической картине БК при наличии ПА 702XV гена ЖЮ2/САШЭ15 характерно наличие абдоминального болевого синдрома. Ассоциации ПА 702\^ гена ЖЮ2/САШЭ15 с другими клиническими симптомами не обнаружено. Не получено ассоциации ПА с3020тзС гена N002 с локализацией БК, формой заболевания и внекишечными проявлениями, клиническими симптомами заболевания.

6. Генетическое исследование полиморфных аллелей 702\\^ и с3020тзС гена ЖЮ2/САШ)15 является информативным для определения риска развития и прогноза течения БК у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование полиморфных аллелей 702\\^ и с3020тзС гена N002/0АЯЕ) 15 рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия диагностики и прогноза течения болезни Крона у детей.

2. Носители полиморфных аллелей 702и с3020тзС гена МЖ2/САШ)15 могут рассматриваться как группа риска по развитию болезни Крона в детском возрасте и требуют дополнительного диспансерного наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малахинова, Наталия Ардановна, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. М.: ГЭОТАР -Мед., 2001.-500 с.

2. Алиева Э.И., Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей. // Педиатрия. -2001. №6 - С. 75-78.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М., 1998. С.483.

4. Баранов A.A., Володин Н.Н, Самсыгина Г.А//Рациональная фармакотерапия детских заболеваний (руководство). М: Литера, 2007.- Том 2.- С. 171-187.

5. Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона // Фарматека.- 2009.- №13.- С. 38-^4.

6. Бельмер C.B., Симбирцев A.C., Михайлова Т.Л. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей // Русский медицинский журнал.- 2003. -Т. 11 №3. -С. 116-118.

7. Богданович Н.Е. Лозовская Л.И. // Педиатрия.- 1982.-№2.-С.42- 45.

8. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона.- М: ОАО «Издательство «Медицина». 2007. - С.37-38.

9. Златкина А., Белоусова Е. Воспалительные заболевания толстой кишки. Современные аспекты патогенеза и лечения. Врач, февраль, 1996, С.- 911.

10. Ю.Ивашкин В.Т. Ген болезни Крона: имеет ли он значение для современной клинической практики? // Рос. журн. гастроэнерол., гепатол., колопрок-тол.-2004-Том XIV, № 4.- С. 4-7.

11. Кабанова И.Н. Состояние моторной функции толстой кишки у больных с НЯК по данным динамической сцинтиграфии кишечника. Дис. канд. мед. наук-М, 1990.-150с.

12. Каншина O.A., Каншин H.H. Неспецифический язвенный колит у детей и взрослых.- М., 2002. 212с.

13. Комаров Ф.И., Осадчук А.М., Осадчук М.А., Кветной И.М. Неспецифический язвенный колит.- М.: ООО «Медицинское информационное аген-ство», 2008.- 256 с.

14. Лоранская И.Д. Неспецифический язвенный колит. Патогенетические механизмы воспаления, диагностика, прогноз // Дис. .д- ра мед. наук М. - 2001. - С. 23-33, 37-43, 119-132

15. Морозова H.A. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстого кишечника (язвенный колит и болезнь Крона): Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. М.Д997.-24С.

16. Насыхова Ю.А., Иващенко Т.Э., Семенов Н.В., Барановский А.Ю., Баранов B.C.// Генетические факторы предрасположенности к болезни Крона. Медицинская генетика. 2007. Т 6. №5. С.35-38.

17. Никитин И.Г., Тотолян Г.Г, Прушковская М.П, Соколов А.А, Модестова Е.В, Федоров И.Г, Н.В.Петренко, Г.И.Сторажаков. Поражение печени убольной неспецифическим язвенным колитом. РЖГГИ 5, 2007

18. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Коло-проктол. 1997.- №2.- С.67-71.

19. Ривкин B.JL // Международный медицинский журнал .- 1998.- №11-12.-С.941.

20. Румянцев В.Г. Болезни толстой кишки и аноректальной области. М.: Анахарсис, 2007.- 224 с.

21. Румянцев В.Г. Новое в диагностике и лечении воспалительных заболеваний кишечника: один из примеров прогресса медицины XXI века // Терапевтический архив. 2006. -№2. - С. 76 - 80.

22. Рязанова О.В., Потапов A.C., Цимбалова Е.Г., Полякова С.И., Строкова С.И. Опыт применения энтерального питания при лечении ребёнка со стенозирующей формой болезни Крона//Педиатрическая фармакология. — 2007.-том 4.-№4-С. 84

23. Семенов Н.В. Клинико-генетические критерии прогноза различных вариантов течения болезни Крона: Автореф. . канд. мед. наук,- Спб., 2009.-24с.

24. Степанова Е.В. Клинико-генетические аспекты болезни Крона: Автореф. . канд. мед. наук.- М., 2008.- 24с.

25. Сурикова O.A. Неспецифический язвенный колит у детей. Детский доктор №1,2000, С. 45-50.

26. Филин В.А., Салмова B.C., Вартапетова Е.Е. Современные аспекты этиологии и патогенеза неспецифического язвенного колита. // Педиатрия №6, 2000, С.- 95-99.

27. Халиф И.Л. Болезнь Крона. Что нужно знать клиницисту // Гастроэнтерология №2.- 2008.- приложение consilium medicum.- С.46-49.

28. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение.- М., 2004.-88с.

29. Цимбалова Е.Г. Клинико лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей: Автореф. . дисс. . канд. мед. наук. - М., 2005.-24с.

30. Яблокова Е.А., Горелов М.А., Ратникова И.В., Сичинава И.В., Граммато-пуло М.И., Полотнянко Е.Ю., Борисова Е.В. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. -2006. №5. - С. 99-102

31. Яхонтова О.И., Рутгайзер Я.М., Валенкевич Л.Н. Язвенный колит, болезнь Крона // Хронические болезни кишечника. Монография. СПб. Издательство «Деан».- 2002. - С. 159-164; 284-291.

32. Abbott D.W, Wilkins A., Asara J.M., Cantley L.C. The Crohns disease protein, NOD2, requires RIP2 in order to induce ubiquitinylation of a novel site of NEMO // Curr. Biol. 2004. -Vol. 14. - P. 2217-2227.

33. АЬгеи M.T., Taylor K.D., Lin Y.C. Mutations in NOD2 are associated with fi-brostenosing disease in patients with Crohns disease // Gastroenterology. -2002. Vol. 123. - P. 679 - 688.

34. Abreu M.T., Masauki F., Moshe A. TLR Signaling in the Gut in health and disease // The Journal of Immunology. 2005. - Vol.174. - P.4453 - 4460.

35. Ahmad Т., Armuzzi A., Bunce M., Mulcahy-Hawes K., Marshall S.E. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohns disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P. 854 - 866.

36. Albiger В., Dahlberg S., Henriques-Normark В., Normark S. Role of the innate immune system in host defense against bacterial infections: focus on the Toll-like receptors // J. Intern. Med. 2007. - Vol. - 261 №6. - P.511-528.

37. Arnott I.D., Nimmo E.R., Drummond H.E. CARD 15/NOD2, TLR4 and CD 14 mutations in Scottish and Irish Crohns disease patients: evidence for genetic heterogeneity within Europe? //Genes Immun. 2004. -Vol. 5. - P.417-425.

38. Annese V., Latiano A., Bovio P. Genetic analysis in Italian families with inflammatory bowel disease supports linkage to the IBD1 locus: a GISC study // Eur. J. Hum. Genet. 1999. -Vol.7. -P.567-73.

39. Annese V., Lombardi G., Perri F. Variants of CARD 15 are associated with an aggressive clinical course of Crohn's disease an IBD study //The Am. J. of Gastroenterol. - 2005. -Vol.l00№l. -P. 84-92.

40. Baccala R., Gonzales-Quintial R., Lawson B.R., Stern M.E., Kono D.H., Beutler B., Theofilopoulos A.N. Sensors of the innate immune system: their mode of action // Nat. Rev. Reumatol. 2009. - Vol.5№8. - P. 448-456.

41. Bairead E., Harmon D.L., Curtis A.M. Association of NOD2 with Crohns disease in a homogenous Irish population // Eur. J. Hum. Genet. 2003. - Vol.11. -P. 237-244.

42. Barmada M.M., Brant S.R., Nicolae D.L. A genome scans in 260 inflammatory bowel disease-affected relative pairs //Inflammatory bowel disease. 2004. -Vol.10.-P. 15-22.

43. Beattie R.M, Croft N.M., Fell J.M., Afzal N.A., Heuschkel R.B. Inflammatory bowel disease //Arch. Dis. Child. 2006. - Vol.91№5. - P.426^132.

44. Becker C.E., Neill L.A. Inflammasomes in inflammatory disorders: the role of TLRs and their interactions with NLRs //Semin. Immunopathol. 2007. -Vo1.29№3k>-P.23 9-248.

45. Begue B., Dumant C., Bambou J.C. Microbial induction of CARD15 expression in intestinal epithelial cells via toll-like receptor 5 triggers an antibacterial response loop // J. Cell Physiol. 2006. -Vol. 209№2. -P.241-252.

46. Bellanti J.A., Zeligs B.J., Malka-Rais J., Sabra A. Abnormalities of Thi function in non-IgE food allergy, celiac disease, and ileal lymphonodular hyperplasia: a new relationship? //Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2003. -Vol. 90№6. -P.84-89.

47. Bianchi V., Maconi G., Ardizzone S. Association of NOD2/CARD15 mutations on Crohn's disease phenotype in an Italian population // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. -Vol. 19№3. -P. 217-223.

48. Bischoff S., Mayer J., Manns M. Allergy and the gut // International Archives of Allergy and Immunology. 2000. -Vol. 121№4. -P.270-283.

49. Bonen D.K., Niclolae D.L., Moran T. Racial differences in NOD2 variation: characterization of NOD2 in African-Americans with Crohns disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. -P. 29.

50. Bourma G., Strober W. The immunological and genetic basis of IBD // Nature Rev. Immunol. -2003. Vol. 3. - P. 521-533.

51. Brant S.R., Fu Y., Fields C.T. American families with Crohn's disease have strong evidence for linkage to chromosome 16 but not to chromosome 12 // Gastroenterology. 1998. -Vol. 115. -P.1056-1061.

52. Brant S.R., Picco M.F., Achkar J. P. Defining complex contributions of NOD2/CARD15 gene mutations, age at onset, and tobacco use on Crohn's disease phenotypes // Inflamm. Bowel Dis. 2003. -P. 9281-9289

53. Browning B.L., Huebner C., Peterman I. Association of DLG5 variants with inflammatory bowel disease in the New Zealand Caucasian population and meta-analysis of the DLG5 R30Q variant // Inflamm. bowel disease. 2007. -Vol. 13№9.-P. 1069-1076.

54. Buller H., Chin S., Kirschner B., Kohn J., Markowitz J., Moore D., Murch S., Taminiau J. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: Working Group Report of the First World Congress of Pediatric Gastroenterology,

55. Hepatology, and Nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. -Vol. 35. -P.151-158.

56. Burning C., Molnar T., Nagy Ferenc. Nod2 gene polymorphism in patients with inflammatory bowel disease: is Hungary different? //World J. Gastroenterol. 2005.-Vol. 11№ 3. - P. 407-411.

57. Burning C., Geerdts L., Fiedler T. DLG5 variants in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2006. - Vol.l01№4. -P.786-792.

58. Burke D. Escheerichia coli and ulcerative colitis // J. Royal Society Med.-1997. -Vol. 90№ 11. -P.612-617.

59. Carneiro L.A., Travassos L.H., Girardin S.E. Nod-like receptors in innate immunity and inflammatory diseases // Ann. Med. 2007. -Vol. 39№8. -P.581-593.

60. Carneiro L.A., Magalhaes J.G., Tattoli I., Philpott D.J., Travassos L.H. Nodlike proteins in inflammation and disease // J. Pathol. 2008. -Vol.214 №2. -P.136-148.

61. Cario E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2 // Gut. 2005. -Vol.54. - P. 1182-1193.

62. Cavanaugh J.A., Callen D.F., Wilson S.R. Analysis of Australian Crohn's disease pedigrees refines the localisation for susceptibility to inflammatory bowel disease (IBD-1) on chromosome 16. Ann. Hum. Genet. -1998. Vol.62. -P.291-298.

63. Cavanaugh J.A., Adams K.E., Quak E.J. CARD15/NOD2 risk alleles in the development of Crohns disease in the Australian population // Ann. Hum. Genet. 2003. -Vol. 67. -P. 35-41.

64. Chen G., Shaw M.H., Kim Y.G., Nunez G. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease // Annu. Rev. Pathol. 2009. -Vol.4. -P.365-398.

65. Cho J.H., Nicolae D.L., Gold L.H. Identification of novel susceptibility loci for inflammatory bowel disease on chromosomes lp, 3q, and 4q: evidence for epistasis between lp and IBD 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol.95. -P.7502-7507.

66. Collins P., Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management // BMJ. -2006 -Vol.333. -P.340-343.

67. Colombel J.F., Grandbastien B., Gower-Rousseau C. Clinical characteristics of Crohn's disease in 72 families // Gastroenterology. 1996/ -Vol.111. -P.604-607.

68. Cook S.I., Selline J.H. Review article: short chain fatty acids in health and disease // Alim Pharmacol Ther. 1998. -Vol.12, №6. -P.499-507.

69. Crohn B.B., Ginzburg L., Oppenheimer G. D. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity // JAMA. 1932. - Vol. 99 №16. - P.1323-1329.

70. Cucchiara S., Latino A., Palmieri O. Role of CARD 15, DLG5, OCTN genes polymorphisms in children with inflammatory bowel diseases // World J. Gastroenterol. 2007.-Vol. 13№8. -P. 1221-1229.

71. Cukovic-Cavka S., Vermeire S., Hrstic I. NOD2/CARD15 mutations in Croatian patients with Crohn 's disease: prevalence and genotype-phenotype relationship // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 18№8. -P. 895-899.

72. Curran M.E., Lau K.F., Hampe J. Genetic analysis of inflammatory bowel disease in a large European cohort supports linkage to chromosomes 12 and 1 // Gastroenterology. 1998. -Vol.115. -P. 1066-1071.

73. Cuthbert A.P., Fisher S.A., Mirza M.M. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P.867 - 874.

74. Daly M.J., Pearce A.V., Farwell L. Association of DLG5 R30Q variant with inflammatory bowel disease // Eur. J. Hum. Genet. 2005. -Vol. 13. -P.835-839.

75. Dubinsky M.C., Lin Y.C., Dutridge D. Serum immune responses predict rapid disease progression among children with Crohn's disease: immune responses predict disease progression // Am. J. Gastroenterol. 2006. - Vol.l01№2. -P. 360-367.

76. Duerr R.H., Barmada M.M., Zhang L. High-density genome scans in Crohns disease shows confirmed linkage to chromosome 14ql 1-12 // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol. 66. -P. 1857-1862.

77. Esters N., Pierik M., van Steen K. Transmission of CARD15/NOD2 variants within families of patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.99. - P. 299 - 305.

78. Ferraris A., Torres B., Knafelz D. Relationship between NOD2/CARD15, SLC22A4/5, DLG5 polymorphisms and early-onset inflammatory bowel disease: an Italian multicentric study // Inflamm. Bowel Dis. 2006. -Vol.l2№5. -P. 355-361.

79. Ferrante M., Henckaerts L., Joossens M. New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour // Gut. 2007. -Vol. 56№ 10. - P. 1394-1403.

80. Franchi L., Park J.H., Shaw M.H., Garsia M. N., Chen G., Kim Y.G., Nunez G. Intracellular NOD-like receptors in innate immunity, infection and disease // Cell Microbiol. -2008. -Vol.l0№l. -P.l-8.

81. Franchi L., Warner N., Viani K., Nunez G. Function of Nod-like receptors in microbial recognition and host defense // Immunol. Rev. 2009. -Vol.227№l. -P.106 -128.

82. Fukata M., Vamadevan A.S., Abreu M.T. Toll-like receptors (TLRs) and Nodlike receptors (NLRs) in inflammatory disorders // Semin. Immunol. 2009. -Vol.21№4. -P.242 - 253.

83. Gao M., Cao Q., Luo L.H., Wu M.L., Hu W.L., Si J.M. NOD2/CARD15 gene polymorphisms and susceptibility to Crohn's disease in Chinese Han population // Zhonghua Neike Zazhi. 2005. -Vol. 44. - P.210-221.

84. Gazouli M., Mantzaris G., Archimandritis A.J., Nasioulas G., Anagnon N.P. Single nucleotide polymorphisms of OCTN1, OCTN2, and DLG5 genes in Greek patients with Crohn's disease // Inflamm. Bowel Dis. -2006.-Vol.12 №3. P. 178-184.

85. Geddes K., Magalhaes J.G., Girardin S.E. Unleashing the therapeutic potential of NOD-like receptors // Nat. Rev. Drug Discov. -2009. Vol.8№6. -P.465-479.

86. Glassman M.S., Newman L.J., Berezin S., Gryboski J.D. Cow's milk protein sensitivity during infancy in patients with inflammatory bowel disease // The Am. J. of Gastroenterol. 1990. -Vol. 85№7. -P.838 -840.

87. Goyette P., Labbe C., Trinh T.T., Xavier R.J., Rioux J.D. Molecular pathogenesis of inflammatory bowel disease: genotypes, phenotypes and personalized medicine // Ann. Med. 2007. -Vol.39№3. -P. 177-199.

88. Guo Q.S., Xia B., Jiang Y., Qu Y., Li J. NOD2 3020insC frameshift mutation is not associated with inflammatory bowel disease in Chinese patients of Han nationality // World J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 10. -P. 1069-1071.

89. Guo Q.S., Xia B., Jiang Y., Morre S.A., Cheng L., Li J., Crusius J.B., Pena A.S. Polymorphisms of CD 14 gene and TLR4 gene are not associated with ulcerative colitis in Chinese patients // Postgrad. Med. J. 2005. -Vol. 81. -P.526-529.

90. Guo Q., Zhu J., Xia B. Polymorphisms of CD 14 gene, but not the mutation of TLR4 gene is associated with colorectal cancer in Chinese patients // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 21. -P. 92-97.

91. Gutierrez O., Pipaon C., Inohara N. Induction of NOD 2 in mielomono-cytic and intestinal epithelial cells via nuclear factor-kappa B activation // J. Biol. Chem. -2001. -Vol. 276. -P. 4812-4818.

92. Halfvarson J., Bodin L., Tysk C. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long term follow-up of concordance and clinical characteristics // Gastroenterology. 2003. -Vol. 124.P. 1767-1773.

93. Halme L., Turunen U., Helio T. Familial and sporadic inflammatory bowel disease: a comparison of clinical features and serological markers in a genetically homogeneous population // Scand. J. Gastroenterol. 2002. -Vol.37. -P.692-698.

94. Hamre J., Schreiber S., Shaw S.H. A genome wide analysis provides evidence for novel linkages in a large European cohort // Am. J. Hum. Genet. — 1999.-Vol. 64.-P. 808-816.

95. Hampe J., Cuthbert A., Croucher P.J. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohns disease in German and British populations // Lancet. -2001. -Vol. 357. -P. 1925-1928.

96. Hampe J., Grebe J., Nikolaus S. Association of CARD15/NOD2 genotype with clinical course of Crohns disease: a Cohort Study // Lancet. 2002. -Vol.359.-P. 1661-1665.

97. Heimesaat M.M., Fischer A., Jahn H.K. Exacerbation of murine ileitis by Toll-like receptor 4 mediated sensing of lipopolysaccharide from commensal Escherichia coli // Gut. 2007. -Vol.56. -P. 941-948.

98. Helio T., Halme L., Lappalainen M. CARD15/NOD2 gene variants are associated with familially occurring and complicated forms of Crohns disease // Gut. 2003. -Vol. 52. -P. 558-562.

99. Henckaerts L., Pierik M., Joossens M. Mutations in pattern recognition receptor genes modulate seroactivity to microbial antigens in patients with inflammatory bowel disease // Gut. 2007. -Vol. 56№11. -P. 1536-1542.

100. Henckaerts L., Figueroa C., Vermeire S., Sans M. The role of genetics in inflammatory bowel disease // Curr. Drug Targets. 2008. -Vol.9. -P.361-368.

101. Heresbach D., Gicquel-Douabin V., Birebent B. NOD2/CARD15 gene polymorphisms in Crohn's disease: a genotype-phenotype analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol.l6№l. -P. 55-62.

102. Hollander D., Vadheim C., Bretholz E. Increased intestinal permeability in patients with Crohns disease and their relatives //Ann. Intern.Med.-1986.-Vol.105.-P.883-885.

103. Hugot J.P., Laurent-Puig P.,Gower-Rousseau C. Mapping of a susceptibility locus for Crohns disease on chromosome 16 // Nature. 1996. —Vol. 379. -P. 821-823.

104. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cezard J.P., Belaiche J., Aimer S., Tysk C., Morain C.A., Gassull M. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohns disease // Nature. 2001. — Vol. 411.-P. 599-603.

105. Hunter J.O. Nutritional factors in inflammatory bowel disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1998.-Vol.10 №3.-P.235-237.

106. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohns disease // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278. -P. 5509-5512.

107. Israeli E., Grotto I., Gilburd B. Anti-Saccharomyces cerevisiae and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease // Gut. 2005. -Vol.54№9. -P. 1232-1236.

108. Jun Y., Chang-Tai X., Bo-Rong P. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol.l5№7. -P. 788-803.

109. Kanneganti T.D., Lamkanfi M., Nunez G. Intracellular NOD-like receptors in host defense and disease // Immunity. 2007. -Vol.27№4. -P.549-559.

110. Karban A., Waterman M., Panhuysen C.I. Nod2/CARD15 genotype and phenotype differences between Ashkenasi and Sephardic jews with Crohns disease // Am. J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 99№6. -P. 1134-1140.

111. Kawai T., Akira S. Signaling to NF-kappa B by Toll-like receptors // Trends Mol. Med. 2007. -Vol. 13№11. - P. 460-469.

112. Kiyono H., Kweon M., Hiroi T., Takahashi I. The mucosal immune sys-temml: from specialized immune defense to inflammation and allergy // Acta Odontol. Scand. 2001. -Vol.59№3. -P. 145-153.

113. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science. 2005. -Vol. 307.-P. 731-734.

114. Kugathasan S., Collins N., Maresso K. CARD 15 gene mutations and risk for early surgery in pediatric-onset Crohn's disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2004. -Vol.2. -P.1003-1009.

115. Laharie D., Debeugny S., Peeters M. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring // Gastroenterol. 2001. -Vol. 120. -P. 816-819.

116. Lakastos P.L., Fisher S., Claes K. DLG5 R30Q is not associated with IBD in Hungarian IBD patients, but predicts clinical response to steroids in Crohns disease // Inflamm. bowel disease. 2006. -Vol. 12№5. -P.362-368.

117. Lakastos P.L., Altorjay I., Mandi Y. Interaction between seroreactivity to microbial antigens and genetics in Crohns disease: is there a role for defenses? // Tissue Antigens. 2008. -Vol.71№6. -P.552-559.

118. Lala S., Ogura Y., Osborne C. Crohns disease and the NOD2 gene: a role for paneth cells // Gastroenterol. -2003. -Vol.125. -P.47-57.

119. Langefeld T., Mohamed W., Ghai R., Chakraborty T. Toll-like receptors and NOD-like receptors: domain architecture and cellular signaling //Adv. Exp. Med. Biol. 2009. -Vol. 653. -P.48-57.

120. Langholz E., Munkholm P. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 35. -P. 151-158

121. Leong R.W.L., Armuzzi A., Ahmad T. CARD15/NOD2 polymorphisms and Crohns disease in the Chinese population //Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. Vol.17. - P. 1465 - 1470.

122. Lesage S., Zouali H., Gezard J.P. CARD 15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. - №70. - P. 845- 857.

123. Leung E., Hong J., Fraser A.G. Polymorphisms of CARD15 and CD14 genes in New Zealand Crohns disease patients // Immunol. And Cell. Biol. -2005. Vol. 83 №5. - P. 498-503.

124. Li M., Gao X., Guo C.C., Wu K.C., Zhang X., Hu P.J. OCTN and CARD 15 gene polymorphism in Chinese patients with inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. 2008. -Vol.14. -P. 4923-4927.

125. Li X., Conklin L., Alex P. New serological biomarkers of inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. 2008. -Vol. 14№33. -P. 5115-5124.

126. Lodes M.J., Cong Y., Elson C.O. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease // J. Clin. Invest. 2004. -Vol. 113. -P. 1296-1306.

127. Ma Y., Oilmen J.D., Li Z. A genome wide search identifies potential new susceptibility loci for Crohns disease // Inflamm. Bowel Dis. 1999. -Vol. 5.-P. 271-278.

128. Malaty H.M., Fan X., Opekun A.R., Thibodeaux C., Ferry G.D. Rising incidence of inflammatory bowel disease among children: a 12-year study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2010. -Vol.50№l. -P.27-31.

129. Martinez Aviles P., Moreno Carazo A., Bellkessam N., Arnal Arambillet P. Salmonellosis and ulcerative colitis. A case report and review of the literature // Rev. Clin. Esp.-1993. -Vol. 192, № 3. P. 116-119.

130. Mathews R.J., Sprakes M.B., McDermot M.F. NOD-like receptors and inflammation // Arthritis Res. Ther. 2008. -Vol.l0№6. -P. 228.

131. Medzhitov R., Janoway C.A. Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system // Science.- 2002.- Vol. 296 P. 298 - 300.

132. Medzhitov R., Biron C.A. Innate immunity // Curr. Opin. Immunol. -2003.-Vol.15. -P. 2-4.

133. Mendoza J.L., Murillo L.S., Fernandez L. Prevalence of mutations of the CARD15/NOD2 gene and relation to phenotype in Spanish patients with Crohns disease // Scand. J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 38. -P.1235-1240.

134. Monsen U., Bernell O., Johansson C., Hellers G. Prevalence of inflammatory bowel disease among relatives of patients with Crohn's disease // Scand. J. of Gastroenterol. 1991. -Vol.26№3. -P.302-306.

135. Munkholm P., Langholz E., Hollander D., Thornberg K., Orholm M., Katz K.D., Binder V. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first-degree relatives // Gut. 1994. -Vol.35№l. - P. 68-72.

136. Nemeth M., Grundtner P., Willheim C. The pattern of evolution and worldwide distribution of CARD 15 variants as evidence for local selection pressure in the historic European populations // Gastroenterol. 2004. - Vol. 126.-P.351.

137. Newman W.G., Gu X., Wintle R.F. DLG5 variants contribute to Crohns disease risk in Canadian population // Hum. Mutat. 2006. -Vol. 27№4. -P.353-358.

138. Noble C.L., Nimmo E.R., Drummond H. DLG5 variants do not influence to inflammatory bowel disease in the Scottish population // Gut. -2005. -Vol. 54№10. -P. 1416-1420.

139. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N., Nicolae D.L., Chen F.F., Ramos R., Britton H., Moran T. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohns disease // Nature. 2001. - Vol. 411. -P. 603-606.

140. Ogura Y., Inohara N.A, Benito A. NOD2, a NOD 1/ Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappa B // J. Biol. Chem. — 2001. -Vol. 276. -P. 4812-4818.

141. Ohmen J.D., Yang H.Y., Yamamoto K.K. Susceptibility locus for inflammatory bowel disease on chromosome 16 has a role in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis // Hum. Mol. Genet. -1996. -Vol.5. -P. 1679-1683.

142. Oostenbrug L.E., van Dullemen H.M., te Meerman G.J., Jansen P.L. IBD and genetics: new developments // Scand. J. of Gastroenterol. 2003. -Vol.239. -P. 63-68.

143. Orholm M., Munkholm P., Langholz E. Familial occurrence of inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. -P. 84-88.

144. Orholm M., Binder V., Sorensen T.I., Rasmussen L.P., Kyvik K.O. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study // Scand. J. Gastroenterol. 2000. -Vol.35. -P. 1075-1081.

145. Ozen S.C., Dagli U., Kilic M.Y. NOD2/CARD15, NOD1/CARD4, and ICAM-1 gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. 2006. - Vol.41 №4. -P. 304-310.

146. Paavola-Sakki P., Ollikainen V., Helio T. Genome wide search in Finnish families with inflammatory bowel disease provides evidence for novel susceptibility loci // Eur. J. Hum. Genet. 2003. -Vol.11. -P. 112-120.

147. Papadakis K.A., Yang H., Ippolitti A. Anti-flagellin (CBirl) phenotypic and genetic Crohn's disease associations // Inflamm. Bowel Dis. -2007. -Vol.13 №5.-P.524-530.

148. Parkes M., Satsangi J., Lathrop G.M. Susceptibility loci in inflammatory bowel disease // Lancet. 1996. -Vol. 348. -P. 1588.

149. Peeters M., Nevens H., Baert F. Familial aggregation in Crohns disease: increased age-adjusted risk and concordance in clinical characteristics // Gastroenterol. -1996. -Vol.111. -P. 597- 603

150. Podolsky D.K. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. -2002. -Vol. 347.-P. 417-429.

151. Polito J.M., Childs B., Mellits E D. Crohn's disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease // Gastroenterol. -1996. Vol.111. -P. 580-586.

152. Quintial R., Lawson B.R., Stern M.E., Kono D.H., Beutler B., Theofilopoulos A.N. Sensors of the innate immune system: their mode of action // Nat. Rev. Reumatol. -2009. -Vol. 5№8. -P. 448-456.

153. Rietdijk S.T., Burwell T., Bertin J., Coyle A.J. Sensing intracellular pathogens-NOD-like receptors // Curr. Opin. Pharmacol. -2008. -Vol.8 №3. -P. 261-266.

154. Riis L., Vind I., Vermeire S. The prevalence of genetic and serologic markers in an unselected European population-based cohort of IBD patients // Inflamm. Bowel Dis. -2007. -Vol.l3№l. -P. 24-32.

155. Rioux J.D., Silverberg M.S., Daly M.S. Genome wide search in Canadian families with inflammatory bowel disease reveals two novel susceptibility loci // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol. 66. -P. 1863-1870.

156. Rosenstiel P., Fantini M., Brautigam K. TNF-alpha and IFN-gamma regulate the expression of the NOD2/CARD15 gene in human intestinal epithelial cells // Gastroenterol. -2003. -Vol.124. -P. 1001-1009.

157. Roth M.P., Petersen G.M., McElree C. Geographic origins of Jewish patients with inflammatory bowel disease // Gastroenterol. 1989. -Vol. 97. -P. 900-904.

158. Roussomoustakaki M., Koutroubakis I., Vardas E.M. NOD2 insertion mutation in a Cretan Crohns disease population // Gastroenterol. 2003. -Vol.124. - P. 272-273.

159. Rumbo ML, Nempont C., Kraehenbuhl J.P. Mucosal interplay among commensal and pathogenic bacteria lessons from flagellin and Toll-like receptor 5 // Febs. Lett. 2006. - Vol.580№ 12. -P. 2976 - 2984.

160. Sandborn W.J., Loftus E.V., Colombel J.F. Evaluation of serologic disease markers in a population-baseed cohort of patients with ulcerative colitis and Crohn's disease // Inflamm. Bowel Dis. 2001. -Vol.7№3. -P. 192-210.

161. Sartor R.B. Role of commensal enteric bacteria in the pathogenesis of immune mediated intestinal inflammation: lessons from animal models andimplications for translational research // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. -Vol.40.-P. 30-31.

162. Satsangi J., Rosenberg W., Jewell D.P. The prevalence of inflammatory bowel disease in relatives of patients with Crohns disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. -Vol. 6. -P. 413 - 416.

163. Satsangi J., Parkes M., Louis E. Two-stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3,7 and 12 // Nat. Genet. 1996. -Vol. 14. -P. 199 - 202.

164. Sawczenko A., Sandhu B.K., Logan R.F., Jenkins H., Taylor C.J., Mian S., Lynn R. // Prospective survey of childhood inflammatory bowel disease in the British Isles // Lancet. 2001. -Vol. 357. - P.1093 - 1094.

165. Schmidt C., Stallmach C. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2005. -Vol.51№2. -P. 127145.

166. Sedlack R.E., Whistnant J., Elveback L.R., Kurland L.T. Incidence of Crohns disease in Olmsted County, Minnesota, 1935-1975 // Am. J. Epidemiol. 1980. -Vol. 112 №6. - P.759 - 763.

167. Stoll M., Corneliussen B., Costello C.M. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease // Nat. Genet. -2004. -Vol. 36. -P. 476-480.

168. Strober W., Murray P.J., Kitani A., Watanabe T. Signaling pathways and molecular interactions of NODI and NOD2 // Immunol. -2006. -Vol.6. №1. P.9-20.

169. Strober W., Fuss I., Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease // J. Clin. Invest. 2007. -Vol.117. -P.514-521.

170. Strober W., Kitani A., Fuss I., Asano N., Watanabe T. The molecular basis of NOD2 susceptibility mutations in Crohn's disease // Mucosal. Immunol. 2008. -Vol. 1 - P.5-9.

171. Sugimura M., Kinouchi Y., Takahashi S. CARD15/NOD2 mutational analysis in Japanese patients with Crohns disease // Clin. Genet. 2003. -Vol.63.-P. 160-162.

172. Takahashi I., Matsuda J., Gapin L., Winter H., Kai Y., Tamagawa H., Kronenberg M., Kiyono H. Colitis -related Public T cells are selected in the colonic lamina propria of IL-10 deficient mice // Clinical. Immunol. -2002. -Vol.102 №3.-P.237-248.

173. Targan S.R., Landers C.J., Yang H. Antibodies to CBirl flagellin define a unique response that is associated independently with complicated Crohn's disease // Gastroenterol. 2005. -Vol.l28№7. -P.2020-2028.

174. Thompson N.P., Driscoll R., Pounder R.E. Genetic versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British Twin Study // B.M.J. -1996.-Vol.312.-P. 95-96.

175. Tomer G., Ceballos C. NOD2/CARD15 variants are associated with lower weight at diagnosis in children with Crohn 's disease // Am. J. Gastroenterol. -2003. -Vol. 98№11. P.2479 - 2484.

176. Tremelling M., Waller S., Bredin F., Greenfield S., Parkes M. Genetic variants in TNF-alpha, but not DLG5 are associated with inflammatory bowel disease in a large United Kingdom cohort // J. Gastroenterol. Hepatol. -2007. -Vol.22№ 11. -P. 1760 -1766.

177. Tysk C., Lindberg E., Jarnerot G. Ulcerative colitis and Crohns disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heretability and the influence of smoking // Gut. 1988. -Vol. 29. -P.990-996.

178. Veltkamp M., Grutters J.C., van Moorsen C.H., Ruven H.J., van den Bosch J. M. Toll-like receptor 4 polymorphism Asp299Gly is not associatedwith disease course in Dutch sarcoidosis patients // Clin. Exp. Immunol. -2006.-Vol.l45№2.-P.215-218.

179. Vermeire S., Wild G., Kocher K. CARD15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure // Am. J. Hum. Genet. -2002. -Vol.71. -P.74- 83.

180. Vermeire S., Rutgeerts P., Van Steen K. Genome wide scan in a Flemish inflammatory bowel disease population: support for the IBD4 locus, population heterogeneity, and epitasis // Gut. -2004. -Vol.53. -P. 980- 986.

181. Vermeire S., Rutgeerts P. Current status of genetics research in inflammatory bowel disease // Genes and Immunol. -2005. -P. 1-9.

182. Watanabe T., Kitani A., Murray P.J., Strober W. NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses // Nat. Immunol. -2004. -Vol.5. P.800 - 808.

183. Watanabe T., Kitani A., Strober W. NOD2 regulation of Toll like receptor responses and the pathogenesis of Crohn's disease // Gut. - 2006. - P. 1515-1517.

184. Weersma R.K., Stokkers P.C., van Bodegraven A.A. Molecular prediction of disease risk and severity in large Dutch Crohn's disease cohort. Gut. - 2008. -Vol.9. -P. 29.

185. Wehkamp J., Harder J., Weichenthal M. NOD2 (CARD 15) mutations in Crohns disease are associated with diminished mucosal alpha-defensin expression // Gut. -2004. -Vol.53. -P.1658-1664.1. QUff

186. Weterman I.T., Pena A.S. Familial incidence of Crohn's disease in The Netherlands and a review of the literature. -Gastroenterol. -1984. -Vol.86 №3. P.449-452.

187. Williams C.N., Kocher K., Lander E.S., Daly M.J., Rioux J.D. Using a genome wide scan and meta-analysis to identify a novel IBD locus and confirm previously identified IBD loci // Inflamm. Bowel dis. -2002. Vol. 8. -P.375- 381.

188. Yamazaki K., Takazoe M., Tanaka T., Ichimori T., Saito S., Iida A., Onouchi Y., Hata A., Nakamura Y. Association analysis of SLC22A4, SLC22A5 and DLG5 in Japanese patients with Crohn disease // Hum. Mutat. -2006. -Vol.27№4. -P.353 -358.

189. Yang H., McElree C., Roth M.P., Shanahan F. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews // Gut. -1993. -Vol.34. -P.517-524.

190. Yang I.A, Fong K.M., Holgate S.T., Holloway J.W. The role of TLRand relayed receptors of innate immune system in Astma // Curr. Opin. Al>lergy Clin. Immunol. -2006. -Vol. 6 №1. P. 23 - 28.

191. Zouali H., Lesage S., Merlin F. CARD4/NOD1 is not involved in inflammatory bowel disease // Gut. -2003. -Vol.52№l. -P.71- 74.