Дисбиоз кишечника у больных восполительными заболеваниями кишечника с сочетанной патологией и/или внекишечными проявлениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Орлова, Надежда Анатольевна

• Орлова, Надежда Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орлова, Надежда Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общие представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе воспалительных заболеваниях кишечника.

1.2. Генетические и аутоиммунные факторы.

1.3. Нарушения кишечной проницаемости и кишечная микрофлора.

1.4. Иммуноморфология желудочно-кишечного тракта и кишечная микрофлора.

1.5. Роль кишечной микрофлоры при воспалительных заболеваниях кишечника.

1.6. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника.

1.7. Патоморфология воспалительных заболеваний кишечника.

1.8. Современные возможности терапии язвенного колита и болезни Крона

1.9. Коррекция микробиоценоза кишечника .у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп наблюдения.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общее клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторные исследования.

2.2.3. Эндоскопическое исследование.

2.2.4. Микробиологическое исследование.

2.2.5. Иммунологическое исследование.

2.2.6. Статистические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ, ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ У БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА.

3.1. Характеристика общей группы пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона.

3.1.1. Характеристика пациентов в соответствии с вариантами течения воспалительных заболеваний кишечника.

3.1.2. Анализ жалоб больных воспалительными заболеваниями кишечника

3.1.3. Внекишечные проявления у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

3.1.4. Анализ показателей качества жизни.

3.2. Анализ лабораторных показателей.

3.3. Анализ эндоскопических проявлений.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО И ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЙ И ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА.

4.1. Микробиологическое исследование.

4.2. Иммунологическое исследование.

4.3. Результаты сопоставления клинико-иммунологических и микробиологических данных.

4.4. Влияние терапии на клиническую, эндоскопическую, иммунологическую картину воспалительных заболеваний кишечника.

4.6. Влияние терапии на показатели микрофлоры у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.:.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисбиоз кишечника у больных восполительными заболеваниями кишечника с сочетанной патологией и/или внекишечными проявлениями»

Актуальность проблемы Воспалительные заболевания кишечника, включающие язвенный колит и болезнь Крона, являются одной из важнейших проблем современной гастроэнтерологии. Язвенный колит и болезнь Крона представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему, поскольку чаще болеют лица молодого и трудоспособного возраста. Для этих заболеваний характерна высокая вероятность развития тяжелых осложнений, что часто приводит к инвалидизации больных. В настоящее время отмечается постоянная тенденция к увеличению заболеваемости этой патологией [1, 5,10,48, 83].

Этиология воспалительных заболеваний кишечника до сих пор не известна, а патогенез остается не изученным полностью. Полагают, что в основе патогенеза этих заболеваний лежат повреждения иммунных механизмов, но антигены, вызывающие эти изменения, на данный момент изучены не достаточно. Воспалительные заболевания кишечника считаются многофакторными заболеваниями с генетической предрасположенностью, которая позволяет реализоваться неизвестным, пока еще, повреждающим агентам. На роль последних могут претендовать бактериальные антигены и их токсины [5, 15, 123, 201]. В результате возникает извращение иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитие иммунного воспаления в стенке кишечника. При воспалительных заболеваниях кишечника описаны внекишечные проявления, которые являются проявлением аутоиммунного компонента в патогенезе заболеваний и могут затрагивать практически все системы и органы [1, 50, 91, 174].

Как следует из вышеизложенного, значительную роль в организации иммунного ответа играют нарушения нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека. Нормальная микрофлора кишечника является необходимым условием формирования адекватного иммунного ответа. К функциям нормофлоры относят стимуляцию местного иммунитета (выработка иммуноглобулинов [136] и неспецифических факторов защиты, поддержание реакций клеточного иммунитета), создание энергетической и сырьевой баз для нормального функционирования колоноцитов. Нормальная микрофлора участвует в полостном пищеварении, выполняет защитные функции, обеспечивая колонизационную резистентность и синтез бактерицидных веществ, конкурирует с транзиторной микрофлорой за питательные вещества и факторы роста. Нормальная микрофлора участвует в реализации наследственной программы через обмен с эпителиоцитами регуляторными молекулами и фрагментами структурных генов. Таким образом, нормофлора кишечника обеспечивает трофический гомеостаз, а также является клеточной, метаболической, иммунологической и генетической компонентой жизнедеятельности человека [3, 8, 12, 15, 19, 26].

В настоящее время считается, что нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90-100% больных с заболеваниями внутренних органов, в том числе у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Влияние нарушений кишечной микрофлоры на характер течения воспалительных заболеваний кишечника до конца не изучено. Не вызывает сомнений, что сопутствующие дисбиотические изменения кишечника ухудшают течение основного заболевания, чаще наступают рецидивы и варианты осложненного течения заболевания [12, 25, 35]. До настоящего времени проблеме нарушений микробиоценоза кишечника при язвенном колите и болезни Крона, а также разработке методов их коррекции достаточного внимания не уделялось. У части больных отмечается высокий процент развития резистентных к стандартному лечению форм, а многим пациентам требуется длительное поддерживающее лечение, в том числе глюкокортикоидными препаратами.

Таким образом, тенденция к росту заболеваемости, трудности лечения и поддержания ремиссии при язвенном колите и болезни Крона, высокая частота осложнений требуют создания новых способов лечения. При этом перспективным направлением может служить включение в стандартные схемы терапии воспалительных заболеваний кишечника препаратов с пре- и пробиотическими свойствами.

Цель исследования

Изучить состояние микробиоценоза кишечника у больных воспалительными заболеваниями кишечника с сочетанной патологией и/или внекишечными проявлениями и разработать пути коррекции выявленных нарушений с помощью пробиотическиих средств.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности воспалительных заболеваний кишечника в зависимости от внекишечных проявлений и от характера сочетанной патологии.

2. Определить особенности состава кишечной микрофлоры у больных воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от клинической картины и от характера внекишечных проявлений.

3. Изучить патогенетическое значение иммунных изменений у больных воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от характера внекишечных проявлений и выявить взаимосвязь иммунных нарушений с изменениями микробиоценоза кишечника.

4. Оценить влияние средств базисной терапии воспалительных заболеваний кишечника с учетом коррекции клинических расстройств, лабораторных и инструментальных показателей.

5. Оценить эффективность действия пробиотических препаратов на состояние микробиоценоза, клинические, иммунологические, лабораторно-инструменталъные показатели и качество жизни больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Научная новизна

Уточнены сведения о нарушениях микрофлоры толстой кишки у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Впервые выявлена взаимосвязь (корреляция) между увеличением уровня грибов рода Candida и повышением индекса активности болезни Крона; а также между обсемененностъю стафилококком и распространенностью воспалительного процесса при язвенном колите.

Впервые показано, что включение в стандартную терапию больных воспалительными заболеваниями кишечника пробиотических средств способствует достижению стойкой ремиссии и нормализации показателей микробиоценоза и иммунной системы.

Практическая значимость Исследование показало, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника необходимо осуществлять оценку кишечной микрофлоры, показатели которой являются важными критериями, отражающими тяжесть течения заболевания и эффективность проводимого лечения. Установлено, что изучение иммунного статуса позволяет определить прогноз заболевания и выбор тактики ведения больного с воспалительными заболеваниями кишечника. Разработана лечебная тактика с использованием пробиотических средств с целью устранения нарушений микробиоценоза и повышения эффективности стандартной терапии больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных воспалительными заболеваниями кишечника внекишечные проявления чаще наблюдаются в виде поражения опорно-двигательного аппарата. При болезни Крона возникновение внекишечных проявлений зависит от длительности заболевания, а при язвенном колите - от длительности и тяжести заболевания.

2. У больных воспалительными заболеваниями кишечника с внекишечными проявлениями и сочетанной патологией выявляются изменения в качественном и количественном составе микрофлоры кишечника в виде снижения облигатной микрофлоры и увеличения содержания условно-патогенных микроорганизмов. Характер внекишечных проявлений и сочетанной патологии не зависят от нарушений микрофлоры.

3. Изменения иммунной системы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника проявляются активацией клеточного и гуморального звеньев иммунитетаи свидетельствуют об аутоиммунном процессе.

4. Выраженность дисбиотических изменений при воспалительных заболеваниях кишечника соотносится с индексом клинической активности болезни Крона, распространенностью воспалительного процесса (локализацией поражения) при язвенном колите. Выраженность нарушений микрофлоры не зависит от длительности течения воспалительных заболеваний кишечника, индексов клинической и эндоскопической активности при язвенном колите и характера внекишечных проявлений.

5. Включение в стандартную терапию больных воспалительными заболеваниями кишечника пробиотических средств нормализует функциональную активность иммунокомпетентных клеток и показатели микробиоценоза, способствуя тем самым более быстрому достижению стойкой ремиссии.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в проведенное исследование осуществлялся на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены данные научной медицинской литературы. Были осуществлены рандомизация и клиническое обследование больных с воспалительными заболеваниями кишечника, проанализированы результаты клинического, иммунологического и бактериологического исследований. Автор лично осуществляла лечебные мероприятия с анализом их эффективности, и статистически обрабатывала и анализировала полученные данные.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на следующих научных конференциях: VII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005» в рамках конкурса молодых ученых, 2005 год; 4-ой СевероЗападной научной конференции «Современная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения», 2007 год, 12-ой Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия-2008», посвященной 85-летию со дня рождения проф. Ц.Г. Масевича, 2008 год, 5-ой Северо-Западной научной конференции «Современная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения», 2008 год; отчетной научно-практической конференции сотрудников и студентов ГОУВПО СПбГМА имени И.И. Мечникова «Актуальные проблемы медицины и биологии», 2010 г.; XII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010», 2010 г.

Внедрение в практику Результаты диссертационного исследования используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова, в работе врачей СПб ГУЗ «Городская поликлиника № 40», СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр» № 1.

Комитетом по Здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга утверждены методические рекомендации: «Оптимизация лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника с использованием препаратов пробиотического действия» (2008).

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 1 работа в рецензируемом издании, входящем в перечень, рекомендуемый ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками. Библиография включает 35 отечественных и 203 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Орлова, Надежда Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у больных воспалительными заболеваниями кишечника из внекишечных проявлений преобладают проявления со стороны опорно-двигательного аппарата. Внекишечные синдромы чаще отмечаются при Болезни Крона, чем при язвенном колите. При язвенном колите наличие внекишечных проявлений соотносится с длительностью и тяжестью заболевания и не зависит от локализации поражения. При болезни Крона наличие внекишечных проявлений зависит от длительности заболевания.

2. Выявленные изменения в качественном и количественном составе микрофлоры кишечника у больных воспалительными заболеваниями кишечника характеризуются снижением содержания бифидобактерий, бактероидов, кишечной палочки, увеличением содержания условно-патогенных микроорганизмов, гемолитических микроорганизмов, грибов рода Candida и стафилококков. Преобладает дисбиоз П и Ш степени. Внекишечные проявления и сочетанная патология у больных воспалительными заболеваниями кишечника не влияют на степень выраженности дисбиотических нарушений.

3. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника имеются нарушения иммунного статуса в виде повышения абсолютного количества лейкоцитов и субпопуляций лимфоцитов, снижения функциональной активности лейкоцитов, увеличением абсолютного содержания CD20+ (В-лимфоцитов), повышения уровня IgM и ЦИК в крови. Уровень ЦИК у больных с внекишечными проявлениями достоверно выше, чем у больных без внекишечных проявлений.

4. Выявленные дисбиотические изменения при воспалительных заболеваниях кишечника тесно коррелируют с индексом клинической активности болезни Крона - выявлена прямая корреляционная связь между значениями грибов рода Candida и индексом Беста (г=0,59). Распространенность поражения при язвенном колите соотносится с показателями S. aureus (г=0,32) и значениями стафилококка (г=0,34), и не соотносится с длительностью анамнеза воспалительных заболеваний кишечника, индексами клинической и эндоскопической активности при язвенном колите.

5. Дополнительное включение пробиотиков в состав стандартной терапии воспалительных заболеваний кишечника способствует уменьшению дисбиотических проявлений, благодаря подавлению «агрессивных» бактериальных видов и восстановлению «полезных» видов, оказывает положительное иммунорегуляторное действие, увеличивая функциональную активность иммунокомпетентных клеток без снижения активности гуморального иммунитета, способствует снижению уровня ЦИК. Назначение препаратов для коррекции микробиоценоза положительно влияет на клиническую и эндоскопическую картину заболеваний, а также способствует повышению безопасности лечения и улучшению качества жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В схему обследования больных воспалительными заболеваниями кишечника в целях оптимизации последующего лечения рекомендуется включать определение качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника, а также определение иммунного статуса пациента.

2. Пациентам с язвенным колитом и болезнью Крона следует назначать препараты с пробиотическим действием. В частности, применение пробиотика на основе комбинации Bifidobacterium longum и штамма Enterococcus faecium SF68 «Бифиформ» по 1 капсуле 2 раза в сутки целесообразно при наличии у больных воспалительными заболеваниями кишечника дисбиотических проявлений со снижением уровня бифидофлоры в сочетании со снижением лактофлоры без увеличения содержания условно-патогенных микроорганизмов.

3. При изменениях содержания кишечной палочки, возрастании числа условно-патогенных микроорганизмов в ассоциациях, увеличении уровня грибов рода Candida рекомендуется дополнять стандартное лечение пробиогиком на основе Lactobacillus Bulgaricus «Биофанк Биоплюс» по 2 капсуле 3 раза в сутки или использовать мюсли, содержащие пробиотик на основе штамма Enterococcus faecium L-3 «Бакфир» по 1 чайной ложке в сутки продолжительностью не менее трех недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орлова, Надежда Анатольевна, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А. Шептулина. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2001. - 500 с.

2. Аруин Л.О., Капулер Л.Л., Исаков В.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. - 496 с.

3. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз кишечника. 3-е изд. СПб: Питер, 2008. - 240 с.

4. Белоусова Е.А. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее // Врач. 2002. - № 2. - с.36-39.

5. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002 - 128 с.

6. Воспалительные заболевания кишечника: Практическое руководство // Dr. Falk Pharma Gmbh. 2003. - 60 с.

7. Голофеевский В.Ю., Герасимова А.В., Ситкин С.И. Опыт применения высоких доз месалазина (салофалька) при лечении тяжелых вариантов обострения язвенного колита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002. - № 4. - с. 20-21.

8. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. — М. — 2000.-16 с.

9. Григорьева Г.А.Дадвани С.А., Склянская О.А. и др. Болезнь Крона желудка // Клин. мед. 1998. - Т. 76, № 5. - с. 47-51.

10. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. М. ОАО «Издательство «Медицина». - 2007. - 184 с.

11. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. Н. Новгород.: Издательство НГМА, 1998. - 208 с.

12. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике: Учебно-методическое пособие / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, В.М. Добрынин и др. // Спб. - 2003. - 36 с.

13. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агенство, 2002.-651 с.

14. Комаров Ф.И., Осадчук A.M., Осадчук М.А., Кветной И.М. Неспецифический язвенный колит. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. — 256 с.

15. Корниенко Е.А. Актуальные вопросы коррекции кишечной микрофлоры у детей. М. - 2006. — 48 с.

16. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капулер JI.JI. Неспецифические колиты. М.: Медицина, 1980. - 280 с.

17. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / Ульрих Лейшнер / Пер. с нем. А. Шептулин. М. «Анахарсис». -2005.- 176 с.

18. Масевич Ц.Г., Ситкин С.И. Современная фармакотерапия хронических воспалительных заболеваний кишечника // Aqua Vitae. 2001. -№1. — с. 37-41.

19. Михайлов И.Б., Корниенко Е.А. Применение про- и пребиотиков при дисбиозе кишечника у детей. СПб. - 2004. - 24 с.

20. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т. IX. - № 4. — Прилож. 7. - с. 43-48.

21. Парфенов А.И. Болезни илеоцекальной области. М.: Анахарсис. -2005.-272 с.

22. Руш К., Петере У. Кишечник центр управления иммунной системой // Биологическая медицина. - 2003. - № 3. - С. 4-9.

23. Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева В.И., Боваева Д.И., Добрынина И.А. Состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с неспецифическим язвенным колитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 1. — с. 166

24. Соловьева О.И. Хронический гастрит у больных неспецифическим язвенным колитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Спб., 2004. -21 с.

25. Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязей // Тер. Архив. — 2004. № 2. - с.67-71

26. Ткаченко Е.И. Теория адекватного питания и трофология как методологическая основа лечения и профилактики заболевания внутренних органов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2001. - Т. IX. - Прилож. 14. - № 4. - с. 15-22.

27. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Питание, микробоценоз и интеллект человека. СПб.: СпецЛит, 2006. - 590 с.

28. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология / АН СССР. Спб.: Наука, 1991. - 270 с.

29. Фарелл Р., Пепперкорн М. Язвенный колит. Междунар. мед. журн. № 1.2003. с. 24-30.

30. Федоров В.Д., Дульцев Ю.В. Проктология. М.: Медицина, 1984. -383 с.

31. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб., 1998. 113 с.

32. Халиф И.Л. Болезнь Крона: диагностика и лечение // Consilium medicum. 2005. Т. 7, № 6. - с. 424-429.

33. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), диагностика и лечение. — М.: «Миклош» 2004. — 88 с.

34. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии М : «Анахарсис», 2003. - 96 с.

35. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том II: Социально-экологические и клиническиепоследствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. — М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998. 416 с.

36. Aberra F.N., Lewis J.D., Hass D., et al. Corticosteroids and immunomodulators: Postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients // Gastroenterol. 2003. - Vol.125. - P. 320-327.

37. Adenis A., Colombel J.-F., Lecouffe P., et al. Increased pulmonary and intestinal permeability in Crohn's disease // Gut. 1992. - Vol. 33. - P. 678682.

38. Ahmad Т., Satsangi J., McGovern D., et al. The genetics of inflammatory bowel diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 15. - № 6.-P. 731-748.

39. Allgayer H. Review article: mechanisms of action of mesalazine in prevention colorectal carcinoma in inflammatory bowel disease // 2003. Vol. 18. -P. 10-14.

40. Andersson R.E., Olaison G., Tysk C., et al. Appendectomy and protection against ulcerative colitis // N. Engl. Med. 2000. - Vol. 344. - P. 808814.

41. Angulo P., Lindor K. Primary sclerosing cholangitis. In: Sartor RB, Sandborn WJ, eds. Kirsner's inflammatory bowel diseases. Edinburgh: Saunders. -2004.-P. 647-657.

42. Angulo P., Peter J.B., Gershwin M.E., et al. Serum antibodies in patients with primary sclerosing cholangitis // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 182-187.

43. Arts G., D'Haens G., Zeegers M., Van Assche G., Hiele M., et al. Long-term outcome of treatment with intravenous cyclosporine in patients with severe ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2004. - Vol. 10. - P. 73-78.

44. Asakura H., Sususi A., Ohduska K. Gut — associated lymphoid tissues in ulcerative colitis // J. of Parenteral and Enteral Nutrition. 1999. - Vol. 23. -Suppl. 5.-P. 25-28.

45. Assche Van G.A., Dalle I., Noman M., Aerden I., Swijsen C., et al. A pilot study on the use of the humanized anti-interleukin-2 receptor antibody daclizumab in active ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. -P. 369-376.

46. Bar-Meir S., Chowers Y., Lavy A., et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease // Gastroenterology. 1998. -Vol. 115.-P. 835-840.

47. Belousova E.A. Epidemiology of IBD in Russia // Inflammatory Bowel Disease, diagnostic and therapeutic strategies. Proceeding of the Falk -Symposium 154 held in Moscow, Russia, June 9-10,2006.

48. Beluzzi A., Boschi S., Brignola C., et al. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory bowel disease // Am. J.Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71 (Suppl. S). - S. 339S-342S.

49. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Rawsthorne P., Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population based study // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 1116-1122.

50. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.F., et al. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's disease study // Gastroenterology. 1976. - Vol. 70. - P. 439-444.

51. Bhan A.K., Mizoguchi E., Smith R.N., et al. Spontaneous chronic colitis in TCR-a-mutant mice; an experimental model of human ulcerative colitis // Int. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 19. - P. 123-138.

52. Bibiloni R., Fedorak R.N., Tannock G.W., et al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100. - P. 1539-1546.

53. Borruel N., Carol M., Casellas F., et al. Increased mucosal tumor nexrosis factor alpha production in Crohn's disease can be downregulated ex vivo by probiotic bacteria // Gut. Vol. 51. - P. 659-664.

54. Boulton-Jones J.R., Pritchard K., Mahmoud A.A. The use of 6-mercaptopurine in patients with inflammatory bowel disease after failure of azathioprine therapy // Aliment.Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 15611565.

55. Brant S.R., Fu Y.F., Fields C.T. American families with Crohn's disease have string evidence for linkage to chromosome 16 but not chromosome 12 // Gastroenterology. 1998. - 115 (5). - P. 1056-1061.

56. Brant S.R., Picco M.F., Achkar J.-P., et al. Defining complex contributions of NOD2/CARD15 gene mutations, age at onset, and tobacco use on Crohn's disease phenotypes // Inflamm. Bowel Dis. 2003. - Vol. 9. - P. 281-289.

57. Brattsand R., Linden M. Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanisms and action in cellular studies // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. -Vol. 10 (suppl. 2).-P. 81-90.

58. Broome U., Glaumann H., Hellers G., et al. Liver disease in ulcerative colitis: an epidemiological and follow-up study in the county of Stockholm // Gut. 1994. - Vol. 35. - P. 84-89.

59. Biynskov J., Binder U. Arthritis and the gut // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1999. Vol. 11. - P. 997-999.

60. Camerini V., Panvala C., Kronenberg M. Regional specialization of the mucosal immune system // J. Immunol. 1993. - Vol. 151. - P. 1765-1776.

61. Campieri M., Ferguson A., Doe W., et al. Пероральное применение будесонида при лечении обострений болезни Крона является столь жеэффективным, как и пероральное применение преднизолона // Gut. 1997. — Vol. 41.-Р. 209-214.

62. Cheng Y., Desreumaux P. 5-aminosalcylic acid is an attractive candidate agent for chemoprevention of colon cancer in patients with inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - P. 309-314.

63. Chistodoulou D.K., Katsanos K.N., Kitsanov M., et al. Frequency of extraintestinal manifestation in patients with inflammatory bowel diseases in North-west Greece and review of literature // Dig. Liver Dis. 2002. - Vol. 11.— P. 781-786.

64. Cho J.H., Fu Y.F., Kirschner B.S., Hanauer S.B. Confirmation of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosomt 16 // IBD 3 (3). 1997. — P. 186-190.

65. Colombel J., Laharie D., Grandbastein В., Cortot A. Familial versus sporadic inflammatory bowel disease: the same disease? // IBD, salicylates and other relevant therapies. Processing of the International IBD Symposium. — London, 1999.-P. 13-20.

66. Colombel J., Loftus E.V., Jr., Tremaine W.J., et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: The Mayo Clinic experience in 500 patients // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 19-31.

67. Colombel J., Ricart E., Loftus E.V., Jr., Tremaine W.J., Young-Fadok Т., et al. Management of Crohn's disease of the ileoanal pouch with infliximab // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 2239-2244.

68. Colombel J., Rutgeerts P., Malchow H„ et al. Interleukin 10 (Tenovil) in the prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease // Gut. 2001.1. Vol 49.-P-42-46.

69. Cook SI Sellin J.H. Review article: short chain fatty acids щ bealthand disease// Aliment. Pharmacol. Ther. -1998.— Vol. 12 (6). —P. 499-507.

70. Corrigan G., Stevens P.E. Review article: nephritis associated with theuse of mesalasine in inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. The, -2000.-Vol.14.-P.l-6

71. Curran M.E., Lau K.F., Hampe J., et al. Genettc analysis ofinflammatory bowel disease in a large European cohort supports lbkage to chromosome 12 and 16// Gastroenterology. —1998. — 115 (5).—P. 1066-1O72.

72. Cuvelier C.A., Dewever N„ Melitans H„ et al. Expression of Tcell receptor aB and YS in the ileal mucosa of patients with Crohn's disease and with spondiloarthropathy // Clin. Exp. Immunol. !992. - Vol. 90. - P. 275-279.

73. Dalton H.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel disease //Inflammatory bowel disease/Ed. By G. Jamerot, 1992.-P. 12S-147.

74. Darfeuille-Michaud A., Neut C., Barnich N., et al. Presence of adherent Escherichia coli strains in ileal mucosa of patients with Crohn's disease // Gastroenterology. -1998. Vol. 115,—P-1405-1413.

75. De Silva H.J., Millard P.R., Soper N., et al. Effects of the faecal stream and stasis on the ileal pouch mucosa // Gut 1991. - Vol. 32. P. U66.1169.

76. Dieckgraefe B.K., Korzenic J.R. Treatment of active Crohn's disease with recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 1478-1480.

77. Dorman S.A., Liggoria E., Winn W. C., et al. Isolation of Clostridium difficile from patient with Crohn's disease // Gastroenterology. 1982. - V. 82. — P.-1348-1351.

78. Duerr R.H. Genetics of inflammatory bowel disease // IBD. 1996. -Vol. 2, № 1. - P. 48-60.

79. Eaden J. Review article: colorectal carcinoma and inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20. - P. 24-30.

80. Ekbom A., Helmic C., Zack M., Adami H.O. The epidemiology of inflammatory bowel diseases: a large population-based study in Sweden // Gastroenterology. 1991. - V. 100. - P. 350-358.

81. Fabia R., Ar'Rajab A., Johansson M.L., et al. Impairment of bacterial flora in human ulcerative colitis and experimental colitis in the rat // Digestion. -1993. Vol. 54. - P. 248-255.

82. Falasco G., Zinicola R., Forbes A. Review article: immunosuppressants in distal ulcerative colitis // Aliment.Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16.-P. 181-187.

83. Feagan B.G. Infliximab in the treatment of Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. - Suppl. С. - 6B.

84. Fellermann K., Ludwig D., Stahl M., et al. Обострения воспалительных заболеваний кишечника, рефрактерные к кортикостероидной терапии: иммуномодулирующее действие такролимуса (FK506) // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - P. 1860-1866.

85. Fellermann К., Steffen M., Stem J., et al. Mycophenolate mofetil: lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol.

86. Ther.-2000.-Vol. 14.-P. 171-176.

87. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis //

88. Gastroenterology.-1998.-Vol. 115.-P. 182-205.

89. Fukushima K., Masyda Т., Ohtani H., et al. Immunohistochemical characterization, distribution, and ultrastructure of lymphocytes bearing T-cell receptor y5 in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101.-p. 670-678.

90. George J., Present D.H., Pou R., Bodian С. Отдаленные результаты лечения больных с неспецифическим язвенным колитом 6-меркаптопурином // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. - P. 1711-1714.

91. Ghosh S., Goldin E., Gordon F.H., et al. Natalisumab for active

92. Crohn's disease // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 24-32.

93. Ghosh S., Heel van D., Playford R.J. Probiotics in inflammatorybowel disease: is it all gut flora modulation? // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 620622.

94. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics // J. Nutr. 1995. - Vol.125.-P. 1401-1412.

95. Gillis J.C., Brogden R.N. Rifaximin. A review of its antibacterialactivity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in conditions mediated by gastrointestinal bacteria // Drugs. 1999. - Vol. 49. - P. 467-484.

96. Gionchetti P., Rizzello F., Venture A., et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 305-309.

97. Gordon F.H., Hamilton V.I., Donoghue S., Greenlees C., Palmer Т., et al. A pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab, a humanized monoclonal antibody to a4 integrin // Aliment.Pharmacol. Ther. -2002. Vol. 16. - P. 699-705.

98. Gornet J.-M., Couve S., Hassani Z., Delchier J.-C., Marteau P., et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis or indeterminate colitis: An open-label multicentre study // Aliment.Pharmacol. Ther. -2003. Vol. 18. - P. 175-181.

99. Grant A.J., Lalor P.F., Salmi M., et al. Homing of mucosal lymphocytes to the liver in the pathogenesis of hepatic complications of inflammatory bowel disease // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 150-157.

100. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D.B. The extraintestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients // Medicine (Baltimore). 1976. - Vol. 55. - P. 401-412.

101. Guslandi M., Giollo P., Testoni P.A. A pylot trial of Saccharomyces boulardii in ulcerative colitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. — Vol. 15. — P. 697-698.

102. Guslandi M., Mezzi G., Sorghi M., Testoni P.A. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease // Dig. Dis. Sci. 2000. Vol. 45.-P. 1462-1464.

103. Guslandi M., Tittobello А. Исходы неспецифического язвенного колита после трансдермального лечения никотином // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1998.-Vol. 10.-P. 513-515.

104. Hampe J., Cuthbert A., Croucher PJ.P., et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in Germany and British populations // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1925-1928.

105. Hanauer S. Update on medical management of inflammatory bowel disease: ulcerative colitis // Rev. Gastroenterol. Disord. 2001. - Vol. 1(4). - P. 169-176.

106. Hart A.L., Lammers K., Brigidi P., Vitali В., Rizzello F., et al. Modulation of human cell phenotype and function by probiotic bacteria // Gut. -2004. Vol. 53. -P. 1602-1609.

107. Hogenauer C., Wenzl H.H., Hinterleitner T.A., Petritsch W. Effect of oral tacrolimus (FK506) AlimentPharmacol. Ther. 16 on steroid-refractory moderate/severe ulcerative colitis // AlimentPharmacol. Ther. 2003. - Vol. 18. -P. 415-423.

108. Hollander D. Crohn's disease a permeability disorder of the tight junction? // Gut. - 1998. - Vol. 29. - P. 1621-1624.

109. Howden C.W., Gillanders I., Morris A.J., et al. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their first-degree relatives // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 1175-1176.

110. Hunter J.O. Nutritional factors in inflammatory bowel disease // Eur. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 10 (3). - P. 235-237.

111. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A., et al. Host recognition of bacterial muramil dipeptide mediated through NOD2. Implication for Crohn's disease // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 5509-5512.

112. Irvine E.J., Zhou Q., Thompson A.K., et al. The short inflammatory bowel disease questionnaire: A quality of life instrument for community physicians managing inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. — 1996. Vol. 91. — P. 1571-1578.

113. Ito H., Takazoe M., Fukuda Y., et al. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 monoclonal antibody in active Crohn's disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 989-996.

114. Jarnerot G., Hertervig E., Fris-Liby I., et al. Infliximab as therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: A randomized, placebo-controlled study//Gastroenterology.-2005.-Vol. 128.-P. 1805-1811.

115. Kanauchi О., Suga Т., Tochihara M., et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial // J. Gastroenterol. Suppl. — 2002. Vol. 14. — P. 67-72.

116. Katznelson L., Fairfield W.P., Zeizafoun N., et al. Effects of growth hormone secretion on body composition in patients with Crohn's disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. - P. 5468-5472.

117. Kawachiya Т., Oshitani N., Jinno Y., et al. Significance of increased proliferation of immature plasma cells in the appendix of patients with ulcerative colitis // Int. J. Mol. Med. 2005. - Vol. 15. -P. 417-423.

118. Kay R.A. The potential role of superantigens in inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 100. - P. 4-6.

119. Korelitz B.I., Mirsky F.J., Fleisher M.R., Warman J.I., et al. Malignant neoplasms subsequent to treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 3248-3253.

120. Kruis W., Fric P., Pokrotnieks J., et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is a effective as with standard mesalazine // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1617-1623.

121. Langholz E., Munkholm P., Nielsen O.H., et al. Incedence and prevalence of ulcerative colitis in Copenhagen County from 1962 to 1987 // Scand. J. Gastroenterol. 1991. -V. 26. - P. 1247-1256.

122. Lee Y.K., Puong K.Y., Ouwehand A.C. and Salminen S. Displacement of bacterial pathogens from mucus and Caco-2 cell surface by lactobacilli // Journal of Medical Microbiology. 2003. - Vol. 2. - P. 925-930.

123. Levine A., Weizman Z., Broide E., et al. A comparison of budesonide and prednisone for the treatment of active pediatric Crohn's disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. - Vol. 36. - P. 248-252.

124. Loftus E.V., Jr. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota, 1940 1993: incidence, prevalence, survival // Gastroenterology. - 1998. — V. 114 (6). — P. 1160-1168.

125. Loftus E.V., Jr., Kane S.V., Bjorkman D. Systematic review: Short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis // Aliment.Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 19. - P. 179-189.

126. Loftus E.V., Sandborn W.J., Lindor K.D., et al. Interactions between chronic liver disease and inflammatory bowel disease // Inflam. Bowel Dis. — 1997.-Vol.3.-P. 288-302.

127. Loftus E.V., Jr., Silverstein M.D., Sandborn W.D., Tremaine W.J., et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival // Gut 2000. - V. 46. - P. 336-343.

128. Ma D., Forsythe P., Bienenstock J. Live Lactobacillus reuteri is essential for the inhibitory effect on tumor necrosis factor alpha-induced interleukine-8 expression // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72(9). - P. 5308-5314.

129. MacDonald T.T. The role of activated T-limphocytes in gastrointestinal disease // Clin. Exp. Allergy. 1990. - Vol. 20. - P. 247-252.

130. Mack D.R., Ahrne S., Hude L. et al. Exstracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro // Gut. .2003 Vol. 52 - P. 827-833.

131. Macpherson A.J., Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria // Science 2004. - Vol. 303. — P. 1662-1665.

132. Madsen S.M., Schlichting P., Davidsen В., et al. An open-labeled, randomized study comparing systemic interferon-a2a and prednisolone enemas in the treatment of left-sided ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96.-P. 1807-1815.

133. Mannon P., Fuss I., Strober W. Anti-interleukin-12 treats active Crohn's disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. (A) - P. 22-23.

134. Marchal L., D'Haens G., Van Assche G., Vermeire S., Noman M., et al. The risk of post-operative complications associated with infliximab therapy for Crohn's disease: A controlled cohort study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. — Vol. 19.-P. 749-754.

135. Masuda H., Nakamura Y., Tanaka Т., et al. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. -P. 1957-1962.

136. May G.R., Sutherlend L.R., Meddings J.B., et al. Is small intestinal permeability really increased in relatives of patients with Crohn's disease? // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 1627-1632.

137. McGarity B.H., Robertson D.A., Clarke I.N., Wright R. Deoxyribonucleic acid amplification and hybridization in Crohn's disease using a chlamidial plasmid probe // Gut. 1991. -V. 32. P. 1011-1015.

138. McKenzie S.I., Baker M.S., Buffinton G.D., Doe W.F. Evidence of oxidant — induced injury to epithelial cells during inflammatory bowel disease // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 136-141.

139. Merrett M.N., Soper N., Mortensen N., Jewell D.P. Intestinal permeability in the ileal pouch // Gut. 1996. - Vol. 39 (2). - P. 226-230.

140. Metchnicoff E. The prolongation of life: optimistic studies. London: William Heinemann, 1907.-P. 161-183.

141. Meyer A.M., Ramzan N.N., Lofitus E.V. Jr„ et al. The diagnostic yield of stool pathogen studies during relapses of inflammatory bowel disease. // J Clin Gastroenterol. 2004. Vol. 38. - P. 772-775.

142. Mimura Т., Rizzello F., Helwig U., Poggioli G., Shreiber S., et al. Four-week open-label treal of metronidazole and ciprofloxacin for the treatment of recurrent or refractory pouchitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P. 909-917.

143. Mimura Т., Rizzello F., Helwig U., Poggioli G., Shreiber S., et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 108-114.

144. Miner P., Wedel M., Bane В., et al. An enema formulation of alicaforsen, an antisense inhibitor of intercellular adhesion molecule-1, in the treatment of chronic, unremitting pouchitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. -Vol. 19.-P. 281-286.

145. Monsen U., Sorstad L., Hellers G., et al. Extracolonic diagnoses in ulcerative colitis: an epidemiological study // Am. J. Gastroenterol. — 1991. — Vol. 85.-P. 711-716.

146. Mudter J., Neurath M.F. 11-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance // Inflamm. Bowel. Dis. 2007. Vol. 13.-P. 1016-1023.

147. Munkholm P., Langholz E., Hollander D., et al. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first degree relatives // Gut. 1994. - Vol. 35. - P. 68-72.

148. Mylonaki M., Langmead L., Pantes A., et al. Enteric infection in relapse of inflammatory bowel disease: importance of microbiological examination of stool // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16. - P. 775-778.

149. Neut C., Bulois P., Desreumaux P., et al. Changes in the bacterial flora of the neoterminal ileum after ileocolonic resection for Crohn's disease // Am J Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 939-946.

150. Nikolaus S., Rutgeerts P., Fedorak R., Steinhard A.H., Wild G.E., et al. Interferon-ala in ulcerative colitis: A placebo controlled, randomized, dose, escalating study // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1286-1290.

151. Ochsenkuhn Т., Sackmann M., Goke B. Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: A randomized pilot study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16. -P. 1167-1171.

152. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. A frameshift mutation in NOD2 association with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. — Vol. 401. — P. 603-606.

153. Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms // Gut- 1992. Vol. 33 -p. 331-335.

154. Orchard T.R., Chua C.N., Ahmed Т., et al. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes // Gastroenterol. 2002. - Vol. 12. - P. 714-718.

155. Orchard T.R., Jewell D.A. Extraintestinal manifestations: skin, joints and mucocutaneous manifestations. In: Sartor R, Sandborn WJ, eds. Kirsner's inflammatory bowel diseases . Edinburgh: Saunders, 2004. — P. 658-672.

156. Orchard T.R., Thiyagaraja S., Welsh K.I., et al. Clinical phenotype is related to HLA genotype in the peripheral arthropathies of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. P. 274-278.

157. Orchard T.R., Wordsworth B. P., Jewell D.P. Peripheral arthropathies in IBD: their articular distribution and natural history // Gut. 1998. - Vol. 42. -P. 387-391.

158. Oriishi Т., Toyonaga A., Sasaki E., et al. Evaluation of intestinal permeability in patients with inflammatory bowel disease using lactulose and measuring antibodies to lipid A // Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 891-896.

159. Orth Т., Peters M., Schlaak J.F., et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine in patients with chronic active ulcerative colitis: A 12-month pilot study // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1201-1207.

160. Panes J., Esteve M., Cabre E., Hynojosa J., Andreu M., et al. Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 903-908.

161. Peeters M., Geypens В., Claus D., et al. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn's disease // Gastroenterology. -1997. Vol. 113 (3). - P. 802-807.

162. Philpott D.J., Girarddin S.E. The role of Toll-like receptors and Nod proteins in bacteria infection // Mol. Immunol. 2004 - Vol. 41. - P. 1099-1108.

163. Pena J.A., Rogers A.B., Ge Z., Ng V., Li S.Y., et al. Probiotic Lactobacillus spp. diminish Helicobacter hepaticus-induced inflammatory bowel disease in interleukin-10-deficient mice // Infect. Immun. 2005 - Vol. 73(2). - P. 912-920.

164. Plevy S., Salzberg.B-, Assche van G., et al. A humanized anti-CD3 monoclonal antibody, visilisumab, for treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: Results of a phase I study // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126.-A75.

165. Prantera С., Cottone M., Pallone F., et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis: results of a randomized, multicenter trial // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 521-526.

166. Probert C.S.J.,Jayanthi V., Hughes A.O., et al. Prevalence and family risk of ulcerative colitis and Crohn's disease: an epidemiological study among Europeans and south Asians in Leisenstershire // Gut. — 1993. — Vol. 34. P. 15471551.

167. Rachmilewitz D. Coated mesalaine (5-aminosalicyclic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomized trial // Br. Med. J. 1989. - Vol. 298. - P. 82-86.

168. Radovanovic Dinic В., Nagorni A., Katie V., Bjelakovic G. Clinical extraintestinal manifestations of ulcerative colitis // Medicine and Biology — 2003 Vol. 10, №3.-P 139-144.

169. Raj V., Lichtenstein D.R. Hepatobiliary manifestation of inflammatory bowel diseases // Gastroenterology Clin. North Am. 1999. - Vol. 28.-P. 491.

170. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh E. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell.-2004-Vol. 118.-P. 229-241.

171. Reif S., Klein I., Lubin F., Farbstein M., Hallak A., Gilat T. Pre-ilness dietary factors in inflammatory bowel disease // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 754760.

172. Rembacken В .J., Snelling A.M., Hawkey P.M., Chalmers D.M., Axon A. T. R. Non-pathogenic Escherichia coli versus masalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial // Lancet. 1999. — Vol. 354. — P. 635-639.

173. Resta-Lenert S., Barrett K.E. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effect of infection with enteroinvasive Escherichia coli // Gut. -2003. Vol. 52. - P. 988-997.

174. Ricart E., Panaccione R., Loftus E.V., Tremaine W.J., Sandborn W.J. Successful management of Crohn's disease of the ileoanal pouch with infliximab // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 429-432.

175. Ruber M., Berg A., Ekerfelt C., et al. Different cytokine profiles in patients with a history of gangrenous or phlegmonous appendicitis // Clin Exp Immunol. 2006. - Vol. 143. - P. 117-124.

176. Russel M.G., Dorant E., Brummer R-J.M., et al. Аппендектомия и риск возникновения неспецифического язвенного колита или болезни Крона: результаты широкого контролируемого исследования // Gastroenterology. -1997.-Vol. 113.-P. 377-382.

177. Russell R.K., Drummond H.E., Nimmo E.E. Genotype-phenotype analysis in childhood-onset Crohn's disease: NOD2/CARD15 variants consistently predict phenotypic characteristics of severe disease // Inflamm. Bowel Dis. 2005. -Vol. 11.-P. 955-964.

178. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17. - Suppl. - SI77 QR.

179. Rutgeerts P., Feagan B.G., Kichtenstein G.R., Mayer L.F., Schreiber S., et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease 11 Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 402-413.

180. Rutgeerts P., Geboes K., Vantrappen G., et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease // Gastroenterology. 1990. - Vol. 99. -P. 956-963.

181. Rutgeerts P., Hiele M, Geboes K., et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection //Gastroenterology. 1995.-Vol. 108.-P. 1617-1621.

182. Rutgeerts P., Reinish W., Colombel J.F., et al. Preliminaiy results of a phase I/II study of Huzaf, an anti-IFN-gamma monoclonal antibody, in patients with moderate to severe active Crohn's disease // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. — A-61.

183. Sabatino Di A., Morera R., Ciccocioppo R. et al. Oral butirate for mildly to moderately active Crohn's disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22.-P. 789-794.

184. Sandborn W.J. Азатиоприн в лечении воспалительных заболеваний кишечника (современное состояние проблемы) // Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33 (Suppl. 225). - P. 92-99.

185. Sandborn W.J., Hanauer S.B. Systematic review: The pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalasine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis // AlimentPharmacol. Ther. 2003. -Vol. 17.-P. 29-42.

186. Sands B.E., Anderson F.N., Bernstein C.N., Chey W.Y., Feagan B.G., et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 876-885.

187. Sands B.E., Tremaine W.J., Sandborn W.J., Rutgeerts P.J., Hanauer S.B., et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study // IBD. 2001. - Vol. 7. - P. 83-88.

188. Sands B.E., Winston B.D., Salzberg В., et al. Randomized, controlled trial of recombinant human interleukin-11 in patients with active Crohn's disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P. 399-406.

189. Sartor R.B. Enteric microflora in IBD: pathogens or commensals? // Inflamm. Bowel. Dis. ~ 1997. Vol 3. - P. 230-235.

190. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatory bowel diseases // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — Suppl. 12. S5 — SI 1.

191. Satsangi J., Jewell D.P., Bell J.I. The genetic of inflammatory bowel disease (Leading article) // Gut. 1997. - 40 (5). - P. 572-574.

192. Satsangi J., Rosenberg W.M., Jewell D.P. The prevalence of inflammatory bowel disease in relatives of patients with Crohn's disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 6. - P. 413-426.

193. Schaible T.F. Long-tern safety of infliximab // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.14 (suppl. С). - 29C.

194. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel disease // Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases.-Nantes.-July 1997.-P. 133-171.

195. Schreiber S., MacDermott R.P., Raedler A., et al. Increased activation of isolated intestinal lamina propria mononuclear cells in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101. - P. 1020-1030.

196. Schwab M., Schaffeler E., Marx C., et al. Association between the C3435T MDR1 gene polymorphism and susceptibility for ulcerative colitis // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P. 26-33.

197. Seibold F., Slametschka D., Gregor M., Weber P. Neutrophil autoantibodies: a genetic marker in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis // Ibid. 1994. - Vol. 107. - P. 532-536.

198. Sellon R.K., Tonkonogy S., Schultz M., et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice // Infection and Immunity. 1998. -Vol. 66.-P. 5224-5231.

199. Shen В., Achkar J., Lashner B.A., Ormsby A.N., Remzi F.H., et al. A randomized clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole to treat acute pouchitis // Inflamm. Bowel Dis. 2001. - Vol. 7. - P. 301-305.

200. Shorter R.G., Huizenga A., Spencer R.T. A working hypothesis for the etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Am. J. Dig. Dis. -1972.-Vol. 17.-P. 1024-1032.

201. Sinha A., Nightingale J., West K.P., et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 350-357.

202. Slonim A.E., Bulone L., Damore M.B., et al. A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn's disease // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342.-P. 1633-1637.

203. Sotikno R.M., Lin O.S., Heidenreich P.A., Young H.S., Blackstone M.O. Increased risk of neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: A meta-analysis // Gastrointest. Endosc. — 2002. Vol. 56. -P. 48-54.

204. Stagg A.J., Hart A.L., Knight S.C. et al. The dendritic cell: its role in intestinal inflammation and relationship with gut bacteria // Gut 2003. - Vol. 52. -P. 1522-1529.

205. Stoa-Birketvedt G., Florhoimen J. The systemic load and efficient delivery of active 5-aminosalicylic acid in patients with ulcerative colitis on treatment with osalazine or mesalasine // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13.-P. 357-361.

206. Summers R.W., Elliott D.E., Qadir K., Urban J.F., Thompson R., et al. Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel desease // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 20342041.

207. Summers R.W., Elliott D.E., Urban J.F., et al. Trichuris suis therapy in Crohn's disease // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 87-90.

208. Swidsinski A., Ladhoff A., Pernthaler A., et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 44 - 54.

209. Szilagyi A. Disbiosis as a prerequisite for inflammatory bowel disease // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1-4.

210. Tilg H., Kaser A. Diet and relapsing ulcerative colitis: take off the meat?//2004.-Vol. 53.-P. 1399-1401.

211. Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek О., Lochs H., Kaser A., et al. A randomized placebo controlled trial of pegylated interferon-a in active ulcerative colitis // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1728-1733.

212. Thompson D.E. The role of mycobacteria in Crohn's disease // J. Med. Microbiol. 1994. - V. 41. - P. 74-94

213. Thompson N.P., Montgomery S.M., Pounder R.E., et al. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease? // Lancet. 1995. - V. 345.-P. 1071-1074.

214. Torkvist L., Thorlacius H., Sjoqvist U., Bohman L., Lapidus A., et al. Low molecular weight heparin as adjuvant therapy in active ulcerative colitis // Aliment.Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 1323-1328.

215. Tromm A., May D., Aimer E., et al. Cutaneous manifestation in inflammatory bowel diseases // Gastroenterology/ — 2001. Vol. 39. - P. 137-144.

216. Truelove S., Witts L. Cortisone in ulcerative colitis. File report on therapeutic trial // Ibid. 1955. - Vol. 2. - P. 1041-1048.

217. Tysk С., Lindberg E., Jarnerot G. et al. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an uncelected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking // Gut. 1988. - Vol. 29. - P. 990-996.

218. Vernia P., Annese V., Bresci G., et al. Topical butirate improves efficacy of 5-ASA in refractory distal ulcerative colitis: results of a multicentre trial // Eur. J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 33. - P. 244-248.

219. Warman G.I., Korelitz B.I., Fleisher M.R., Janardhanam R. Cumulative experience with short- and long-term toxicity to 6-mercaptopurine in the treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis // J. Clin.Gastroenterol. -2003. Vol. 37. - P. 220-225.

220. Zimmerman M.J., Jewell D.P. Cytokines and mechanisms of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10 (suppl 2). - P. 9398.