Клинико-генетические аспекты болезни Крона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Степанова, Елена Владимировна

• Степанова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Степанова, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.2. Исторические сведения о болезни Крона.

1.3. Клиническая картина и диагностика болезни Крона.

1.4. Этиология и патогенез болезни Крона.

1.5. Роль генетических факторов при болезни Крона.

1.6. Роль гена NOD2/CARD15 в развитии и течении болезни Крона.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинико-лабораторная диагностика болезни Крона.

2.2.2. Эндоскопическая диагностика болезни Крона.

2.2.3. Лучевая диагностика болезни Крона.

2.2.4. Морфологическая диагностика болезни Крона.

2.2.5. Ультразвуковая диагностика болезни Крона.

2.2.6. Генетические методы исследования.

2.2.7. Статистическая обработка материала.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.613 Л. Клиническая характеристика больных с илеитом.

3.2. Клиническая характеристика больных с колитом.

3.3. Клиническая характеристика больных с илеоколитом.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Относительный риск развития болезни Крона в зависимости от носительства полиморфных вариантов гена NOD2/CARDJ5.

4.2. Анализ зависимости возраста манифестации заболевания от носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

4.3. Анализ клинических особенностей болезни Крона при различных генотипах больных.

4.4. Анализ зависимости клинической симптоматики, лабораторных показателей от носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

4.5. Анализ зависимости локализации патологического процесса от носительства полиморфных аллелей NOD2/CARD15.

4.6. Анализ зависимости степени активности болезни Крона от носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

4.7. Анализ зависимости внекишечных проявлений болезни Крона от носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

4.8. Связь аноректальных проявлений с носительством полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

4.9. Связь осложненных форм болезни Крона (стриктуры, пенетрации, их сочетание) с носительством полиморфных вариантов.

4.10. Анализ зависимости характера течения болезни Крона от носительства полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15.

4.11 .Зависимость необходимости оперативного вмешательства ог носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты болезни Крона»

Актуальность темы

Болезнь Крона (БК) - хроническое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - одно из самых загадочных заболеваний. Эта патология, впервые описанная в 1932г. B.Crohn, L.Ginsburg, G.Oppenheimer под названием «Regional ileitis», упорно не желает раскрывать свои тайны (Г.А.Григорьева, Н.Ю.Мешалкина, 2007г.).

Постоянный интерес к заболеванию обусловлен прежде всего тем, что несмотря на многолетнюю историю изучения до настоящего времени этиология БК остается неизвестной, а патогенез полностью неясен (И.Л.Халиф, И.Д.Лоранская, 2004г.).

Предрасположенность к БК определяют внешние средовые и генетические факторы. Большой вклад генетических факторов был проиллюстрирован высоким уровнем конкордантности между монозиготными близнецами в сочетании с семейным риском ВЗК (Hugot и др. 1999г.).

На нескольких хромосомах были идентифицированы гены, определяющие восприимчивость к развитию ВЗК. Полагают, что определяющее значение в формировании высокой чувствительности к развитию ВЗК в настоящее время имеют более 30 локусов на хромосомах 1, 5,6,7,9, 10, 12, 14, 16 и 19(DalyM.J. и др., 2008г., Barrett J.C. и др., 2008г.).

В 2001 году в трех независимых друг от друга исследованиях идентифицирован NOD2 - ген, который затем Международной комиссией по номенклатуре был переименован в CARD15. Он кодирует внутриклеточный протеин в моноцитах, макрофагах, клетках Панета, интестинальных эпителиальных клетках, характеризующийся выраженной способностью к связыванию бактериальных липополисахаридов своим богатым лейцином (LRR) доменом. В норме связывание липополисахаридов бактериальной стенки с NOD2/CARD15 сопровождается активацией ядерного фактора NFkB который присутствует в цитоплазме нейтрофилов и мононуклеарных клеток, является фактором, стимулирующим и контролирующим синтез противовоспалительных цитокинов) (InoharaN., Ogura Y., Fontalba A., 2003).

Идентифицированные полиморфные варианты NOD2/CARD15 могут модифицировать структуру LRR домена или смежной области белка и вызывать измененный ответ на бактериальный агент (Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., 2003г).

Проведенные в последующие годы зарубежные исследования выявили различную степень влияния полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 на восприимчивость к болезни Крона у населения разных стран, в том числе известны случаи, когда такое влияние вообще отсутствует (Inoue N., TamuraK., Kinouchi Y. и др., 2002г., Croucher P.J., Mascheretti S., Натре J. и др., 2003г.).

Многочисленными исследованиями установлено, что идентифицированные полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 при болезни Крона достоверно ассоциированы с определенными клиническими параметрами болезни.

В связи с этим изучение частых полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 в их связи с клиническими признаками и особенностями течения заболевания представляет большой интерес.

С другой стороны, дефицит надежных биомаркеров для проведения диагностики и последующего адекватного лечения болезни Крона остается пока главной проблемой для практикующих врачей. Выявление NOD2/CARD15 в качестве гена предрасположенности к БК представляет важное исследовательское направление, позволяющее в будущем достичь лучшего понимания патогенеза ВЗК и вопросов диагностики ( Bressa F., 2006г.).

Однако до настоящего времени подобные исследования в России не проводились.

Таким образом, изучение полиморфных вариантов NOD2/CARD15 у пациентов с болезнью Крона, проживающих на территории РФ, является актуальной задачей.

Цель работы: изучить клинические аспекты болезни Крона во взаимосвязи с носительством основных четырех полиморфых вариантов (P268S, R702W, G908R и c.3020insQ гена NOD2/CARD15.

Задачи исследования

1. Проанализировать дебют, особенности клинической картины, течения, развития осложнений и необходимость хирургического лечения в сформированной выборке пациентов с диагностированной болезнью Крона.

2. Изучить четыре частых полиморфных варианта гена NOD2/CARD15 в выборке пациентов БК и в контрольной группе.

3. Определить ассоциацию носительства полиморфных аллелей гена NOD2/CARD15 с болезнью Крона, а также риск развития, дебют БК в зависимости от количества полиморфных аллелей NOD2/CARD15.

4. Оценить взаимосвязь между наличием каждого из изученных полиморфных вариантов, а также их сочетаний, с локализацией процесса, активностью, течением, другими особенностями клинической картины и осложнениями БК.

5. Определить значение полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 для прогноза течения заболевания, тактики ведения пациентов с БК.

Научная новизна

1. Исследование генетических аспектов болезни Крона в России ранее не проводилось. Впервые в России определены частоты полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 в выборке больных людей и группе популяционного контроля.

2. Установлено, что полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 достоверно ассоциированы с болезнью Крона у пациентов, проживающих на территории России.

3. Подтверждена связь носительства полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 с локализацией патологического процесса, характером течения БК у пациентов, проживающих на территории России.

4. Определен риск развития БК, а также риск хирургического вмешательства в зависимости от носительства полиморфных вариантов NOD2/CARD15.

Работа частично поддержана грантом Президента РФ по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации НШ 5736.2006.7

Практическая значимость

Полученные в ходе исследования результаты позволяют сопоставить дебют, локализацию, течение и другие клинические особенности болезни Крона с носительством основных четырех полиморфных вариантов NOD2/CARD15, а также прогнозировать риск развития БК и необходимость хирургического вмешательства БК и ее осложнений в зависимости от генотипа больного.

Личный вклад автора

В ходе работы автором лично, на основании осмотра, изучения историй болезни, сформирована уникальная выборка из 122-х пациентов с диагностированной болезнью Крона, в которой затем при участии автора проведено молекулярно-генетическое типирование. Полученные данные были проанализированы автором лично, произведена их статистическая обработка. Результаты исследования группы больных сравнены с группой популяционного контроля и зарубежными данными. Это впервые позволило сопоставить генотип и фенотип пациентов с БК, проживающих на территории Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании больных, наблюдающихся в ФГУ «Государственный Научный Центр Колопроктологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ», включены в учебный процесс и практическую деятельность на кафедре гастроэнтерологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Апробация диссертации

Состоялась 15 октября 2008г. на межкафедральной научной конференции кафедры гастроэнтерологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты диссертационной работы доложены на следующих научных конференциях:

1. Двенадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя, 2006г., Москва.

2. Симпозиум «Левитановские чтения», 2007г., Москва, ГНЦ колопроктологии.

3. II научно - практическая конференция, посвященная 110-летию со дня рождения В.Х. Василенко «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», 2007г., Москва, ММА им. И.М. Сеченова.

4. Европейская конференция по генетике человека, 2006г., Амстердам, Нидерланды (стендовый доклад).

5. Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя, 2008г., Москва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе в рецензируемых журналах ВАК - 4 работы.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты гена NOD2/CARDI5 достоверно ассоциированы с болезнью Крона у пациентов, проживающих на территории РФ.

2. Риск развития БК повышается при наличии в генотипе двух и более полиморфных аллелей гена Л;0О2/О4/?О75(преимущественно c.3020insC 702 W, 908R, особенно в сочетании друг с другом).

3. Основные полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 влияют на клинические аспекты болезни Крона:

- начало БК в молодом возрасте (до 40 лет) ассоциировано с носительством полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15; развитие илеига достоверно ассоциировано с носительством полиморфного варианта c.3020insC;. колит, аноректальное поражение имеют отрицательную связь с носительством инсерции c.3020insC\

- хроническое непрерывное течение БК достоверно ассоциировано с носительством R702W, c.3020insC;

4. Риск хирургического лечения БК и ее осложнений повышается при наличии в генотипе полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 (преимущественно c.3020insC, G908R).

5. Выявлено отсутствие ассоциации полиморфных вариантов с клинической симптоматикой, тяжестью обострения, осложненными формами, внекишечными проявлениями болезни Крона.

Объем и структура работы

Представленная диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста, включает 44 таблицы, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 27 отечественных и 135 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Степанова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с болезнью Крона, проживающих на территории РФ, характерно: начало болезни Крона в молодом возрасте (до 40-ка лет), ассоциированное с носительством полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15\ преобладание колита (с аноректальными проявлениями); хроническое непрерывное течение заболевания; среднетяжелая форма; высокая частота развития осложнений.

2. Полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 достоверно ассоциированы с БК: аллели 268S, 702W, c.3020insC гена встречались достоверно чаще (р=0,02; 0,00015 и 10"7 соответственно) у больных с болезнью Крона по сравнению с группой популяциоиного контроля.

3. Носительство одного полиморфного аллеля гена NOD2/CARD15 в генотипе не оказывает значительного влияния на риск развития БК, а двух полиморфных алелей повышает риск болезни Крона в два раза. Наличие трех и более полиморфных аллелей гена NOD2/CARD15 увеличивает риск развития БК в 38 раз.

4. Развитие илеита при болезни Крона ассоциировано с выявлением инсерции c.3020insC в гомозиготном состоянии или сочетания c.3020insC в гетерозиготном состоянии с другими полиморфными вариантами. Аноректальные проявления, развитие колита имеют отрицательную корреляцию с носительством полиморфного варианта c.3020insC.

5. Хроническое непрерывное течение болезни Крона в отличие от рецидивирующего достоверно ассоциировано с носительством полиморфных вариантов R702W, c.3020insC в гомозиготном состоянии или сочетания их гетерозиготного состояния с другими полиморфными вариантами.

6. С носительством полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 (преимущественно c.3020insC, G908R) связан повышенный риск хирургического лечения болезни Крона и ее осложнений.

7. Исследование основных полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 необходимо для определения прогноза течения заболевания и тактики лечения пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с болезнью Крона целесообразно исследовать основные полиморфные варианты NOD2/CARD15, что позволит предположить особенности дальнейшего течения заболевания (хронический непрерывный характер течения заболевания в случае выявления c.3020insC и/или R702W, илеит при наличии c.3020insC, увеличение риска развития оперативного вмешательства при выявлении c.3020insC и/или G908R).

2. Изучение полиморфных вариантов NOD2/CARD15 у родственников пациентов с болезнью Крона позволит определить риск развития заболевания, возраст его дебюта и локализацию патологического процесса.

3. Исследовать основные полиморфные варианты NOD2/CARD15 целесообразно с целью дифференциальной диагностики болезни Крона с язвенным колитом, недифференцируемым неспецифическим колитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Степанова, Елена Владимировна, 2009 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: Гоэтар. - 2001. - 527С.

2. Аруин Л.И, Капуллер Л.Л, Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х. — 1998. - 483С.

3. Белоусова Е.К. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2002. - 128С.

4. Буеверов А.О. и др. О роли антимикробных пептидов в механизмах врожденного иммунитета кишечника человека // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии». 2004 - №3- С.2-10.

5. Водилова О.В., Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л. Клинико-диагностические параллели при осложненных и неосложненных формах болезни Крона у детей // Российские медицинские вести. 2003. — №4. — С. 35-42.

6. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. М: ОАО «Издательство «Медицина. - 2007. - 184С.

7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А Синдром диареи. — 2-е изд., расшир. и персраб. М.: ГОЭТАР-МЕД. - 2002. - 168 С.

8. Кабанова И.Н. Состояние моторной функции толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом по данным динамической ЭВМ-сцинтиграфии кишечника: Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1990. - 150 С.

9. Киркин Б.В. Болезнь Крона // Русский медицинский журнал. 1996. -Том 4. -№3.

10. Колоноскопия в диагностике заболеваний толстой кишки / Сотников В.И., Разживина А.А., Веселов В.В., Кузьмин А.И. и др. М.: Экстрапринт, 2006. - 280 С.

11. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. Неспецифические колиты. -М.: Медицина, 1980.-280 С.

12. Лоранская И.Д., Халиф И.Л. и др, Генетические HLA-маркеры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеванияхтолстой кишки // Российские медицинские вести. 2001. - №2. - С. 4346.

13. Матяшин И.М., Жельман В.А., Демин В.Т. Роль селективной ангиографии в диагностике воспалительных заболеваний толстой кишки // Диагностика и лечение заболеваний прямой и ободочной кишок. М.Куйбышев. - 1974. - С. 51-52.

14. Менахем И., Вайцман Ц., Лукер X. Сравнение клинических характеристик болезни Крона у детей и подростков и у взрослых // Междунар. мед. журн. 1999, №1-2. - С.97-99.

15. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки: Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. — Москва. 1997.-24 С.

16. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Румянцев В.Г., Юрков М.Ю. Оценка клипико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. 1997. - №2. - С. 67-71.

17. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника по МО // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. — 1996.-№3.-С. 74-77.

18. Никулина И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. Москва. - 1997. - 17 С.

19. Основы колопроктологии / Под ред. Г.И.Воробьева. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». — 2006. - 432 С.

20. Парфенов А.И. Энтерология. М.: Триада-Х. - 2002. - 744 С.

21. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. Для практикующих врачей / В.Т.Ивашкин, Т.Л.Лапина и др; Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра. - 2003. - 1046 С.

22. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - №1. - С. 9-16.

23. Стрекаловский В.П. Основные принципы колоноскопии // Клин. Мед. -1978.-№2.-С. 135-140.

24. Фролькис А.В. Заболевания кишечника. СПб.: ООО «Издательство Фолиант». - 2003. - 192 С.

25. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа // Бюлл. Сибирск. отдел. РАМН. 1998. - №2. - С. 27-33.

26. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение. М.: «Миклош». - 2004. - 88 С.

27. Яздовский В.В. Главный комплекс гистосовместимости. Структура, функция и роль в регуляции иммунологического гомеостаза // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - T.IX. - №4. -Приложение №7. - С. 34-40.

28. Ahmad Т., Satsangi J., McGovern D., Bunce M., Jewell D.P. The genetics of inflammatory bowel diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. - V.15. -N6.-P. 731-748.

29. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease // Nature Genetics. 2008. - V.40. - P. 955-962.

30. Bender S.W. Crohn's disease in children: initial symptomatology // Acta Paendiatr. Belg. 1977. -V.30. - 193 P.

31. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W. et al. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's disease study // Gastroenterology. 1976. - V70. - P. 439-444.

32. Beutler B. Autoimmunity and apoptosis: the Crohn's connection // Immunity. -2001.-V.15.-P. 5-14.

33. Binder V. Genetic epidemiology of inflammatory bowel disease // Dig. Dis. -1998.-V.16.-P. 351-355.

34. BinderV., Orholm M. Familialoccurence and inheritance studies in inflammatory bowel disease // The Netherlands J. of Medicine. 1996. -V.48.-N2.-P. 53-56.

35. Bonen D.K. and Cho J.H. The genetics of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2003. - V.124. - P. 521-536.

36. Bonen D.K., Ogura Y., Nicolae D.L., et al. Crohn's disease-associated NOD2 variants share a signaling defect in response to lipopolysaccharide and peptidoglycan // Gastroenterology. 2003. - V.124. - P. 140-146.

37. Breslin N.P., A. Todd, C. Kilgallen and C. O'Morain Monozygotic twins with Crohn's disease and ulcerative colitis: a unique case report // Gut. -1997.-V.41.-P. 557-560

38. Buning C., Genschel J., Buhner S. et al. Mutations in the NOD2/CARD15 gene in Crohn's disease are associated with ileocecal resection and are a risk factor for reoperation // Aliment Pharmacol. Thcr. 2004. - V. 19. - P. 10731078.

39. Cho J.H., Fu Y.F., Kirschner B.S., Hanauer S.B. Confirmation of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16 // Inflamm Bowel Dis.- 1997. V.3. - P. 1986-1990.

40. Colombel J.F. The CARD 15 (also known as NOD2) gene in Crohn's disease: are there implications for current clinical practice? // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - V.l. - P. 5-9.

41. Cook S.I., Sellin J.H. Review article: short chain fatty acids in health and disease // Alliment. Pharmalog. and Therapeutics. 1998. - V.12. - N6. -P. 499-507.

42. Cosnes J., Cattan S., Blain A., Beaugerie L., Carbonnel F., Pare R., Gendre J.P. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease // Inflamm Bowel Dis. 2002. - V.8. - P. 244-250.

43. Crohn B.B. Granulomatous diseases of small and large bowel // NY State J Med. 1972. - V.72. - N23. - P. 2867-2869.

44. Crohn B.B. Granulomatous diseases of the large and small bowee. A historical survey // Gastroenterology. 1967. - V.52. - P. 767-772.

45. Crohn B.B., Ginzburg L., Oppenheimer G.G Regional ileitis, a pathological and clinical entity // Journal of the American Medical Association. 1932. -V.99.-P. 1323-1328.

46. Crohn B.B., Rosenak B.D. A combined form of ileitis and colitis // Journal of the American Medical Association. 1936. - V.106. - P. 1-7.

47. Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, et al. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2002. - V.l22. - P. 867-874.

48. Dalton H.R., Jewell D.P. The Immunology of inflammatory bowel disease // Inflammatory Bowel Disease / Ed. By. Jarnerot. 1992. - P. 125-147.

49. Daly Mark J., et al. Genome-wide association defines more than thirty distinct susceptibility loci for Crohn's disease // Nature Genetics. 2008. - V.40. -P. 955-962. DOI: 10.1038/ng.l75.

50. Dalziel Т.К. Chronic Intestinal enteritis // British Medical Journal. 1913. -V.2.-P. 1068-1070.

51. Duerr R.H. Genetics of inflammatory bowel disease // IBD. 1996. - V.2. -Nl.-P. 48-60.

52. Duerr R.H., Taylor K.D., Brant S.R. et al. A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene. Published Online October 26. 2006. - Science DOI: 10.1126/ science. 1135245.

53. Esteve M., Navarro E., Klaassen J. et.al. Plasma and mucosal fatty acid pattern in colectomized ulcerative colitis patients // Dig. Dis. and Sci. . -1998. V.43. -N5. - P. 1071-1078.

54. Farmer R.G. Study of family history among patients with inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterology. 1989. - V.24. - Suppl. 170. - P. 6465.

55. Fellermann K., Wehkamp J., Herrlinger K.R. et al. Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -V.15.-P. 627-634.

56. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease pathogenesis: therapeutic Implications // Chinese Journal of Digestive Diseases. 2005. - V.6. - P. 6-9.

57. Fiocchi С. Многофакторный патогенез ВЗК. Лекция мастер-класса на Фальк-симпозиуме №154, Москва, 9-10 июня 2006г.

58. Fisher S.A. et al. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease // Nature Genetics. — 2008. — V.40.-P. 710-712.

59. Francesca Bressa. Genetic and molecular determinants in inflammatory bowel disease: PhD thesis. Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. - 2006. -53 P.

60. Franke A. et al. Replication of signals from recent studies of Crohn's disease identifies previously unknown disease loci for ulcerative colitis // Nature Genetics. -2008. V.40. - P. 713-715.

61. Gasche C., Scholmerich J., Brynskov J. et al. A simple classification of Crohn's disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998 // Inflamm Bowel Dis. 2000. - V.6. - P. 815.

62. Gassull M.A. The role of nutrition in the pathogenesis of IBD // Falk Symp. — 1998. -N106.-P. 20.

63. Gianotti L., Nelson J.L., Alexander J.W. et al. Post injury hypermetabolic response and magnitude of translocation: prevention by early enteral nutrition //Nutrition. 1994.-V. 10,-N3.-P. 225-231.

64. Gibbs R.A., Belmont J.W., Hardenbol P., Willis T.D., Yu F.L., Yang H.M., Ch'ang L.Y., Huang W., Liu В., Shen Y. et al. The International Hap Map Project. // Nature. 2003. - V.426. - P. 789-796.

65. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection // J. Biol Chem. -2003. V.278. - P. 8869-8872.

66. Goldstein D.B. Islands of linkage disequilibrium // Nat. Genet. 2001. -V.29.-P. 109-111.

67. Green J., Richardson C., Rhodes J. Nicotine and ulcerative colitis // Inflammatory bowel disease monitor. 2001. - V.2. — N3. - P. 73-77.

68. Grisham M.B., Michele S.J., Garleb K.A., Specian R.D. Sulfasalazine or enteral diets containing fish oil or oligosaccharides attenuate chronic colitis in rats // IBD. 1996. - V.2. - N3. — P. 178-188.

69. Guagnozzi D., Cossu A., Viscido A., Corleto V., Annese V., Latiano A., Delle Fave G., Caprilli R. Acute intestinal obstruction and NOD2/CARD15mutations among Italian Crohn's disease patients // Eur Rev Med Pharmacol Sci.-2004.-V8.-P. 179-185.

70. Hampe J., Cuthbert A., Croucher P.J., et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations // Lancet. 2001. - V.357. - P. 1925-1928.

71. Hampe J., Franke A., Rosenstiel Ph. et al. A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1 //Nat Genet. 2006. - V.39. - P. 207-211.

72. Hisamatsu Т., Suzuki M., Reinecker H.C., et al. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells // Gastroenterology. -2003.-V.124.-P. 993-1000.

73. Hiwatasashi N., Kikuchi Т., Masamune O. et al. HLA antigenes inflammatory bowel disease // Totohu J. Exp. Med. 1980. - V. 131. - P. 381-385.

74. Hollander D. Increased intestinal permeability in the healthy relatives pf patients with Crohn's disease // International Falk Symp. On IBD. 1993. -N72.-P. 8.

75. Hollander D. The intestinal permeability barrier. A hypothesis as to its regulaton and involvement in Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -1992.-V.27.-P. 721-726.

76. Holmes E.W., Young S.L., Eiznhamer D., Keshavarizian A. Glutathione content of colinic mucosa: Evidence for oxidative damage in active ulcerative colitis//Dig. Dis. and Sci. 1998. - 43. - N5. - P. 1088-1095.

77. Iiugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease 11 Nature. 2001. -V.411.-P. 599-603.

78. Hugot J.P., Zouali H., Lesage S., Thomas G. Etiology of the inflammatory bowel diseases // Int. J. Colorect. Dis. 1999. - VI4. - P. 2-9.

79. Hunter J.O. Nutritional factors in inflammatory bowel disease // Eur. Journ. Of Gastroenterol, and Hepatol. 1998. - V. 10. - N3. - P. 235-237.

80. Inflammatory bowel diseases, 3d edition / Med. Ed. Alan R.N., Rhodes J.M., Hanauer S.B. et.al. 1997. - P. 489.

81. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A., etal. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease //J. Biol. Chem. 2003. - V.278. - P. 5509-5512.

82. Johnson G.C.L., Esposito L., Barratt B.J., Smith A.N., Heward J., Di Genova

83. G., Ueda H., Cordell H.J., Eaves I.A., Dudbridge F. et al. Haplotype tagging for the identification of common disease genes // Nat. Genet. 2001. - V.29. -P. 233-237.

84. Karban A., Itay M., Davidovich O., Leshinsky-Silver E., Kimmel G., Fidder

85. H., Shamir R., Waterman M., Eliakim R. and Levine A. Risk Factors for

86. Perianal Crohn's Disease: The Role of Genotype, Phenotype, and Ethnicity // Am. J. Gastroenterol. 2007. - N102. - P. 1702-1708.

87. Keffler L. Patholigie der Dickdarmer-Krankungen // Zbl. Chir. 1976. -Bd.101, S. 385-394.

88. King K., Mirza M.M., Fisher S.A., Cuthbert A.P., Lewis C.M. and Mathew C.G. A1818: Sequence variation in the CARD 15 (NOD2) gene and susceptibility to Crohn's disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V.71. -P. 480.

89. Kobayashi K.S. et al. Nod-2 dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science. 2005. - V.307, P. 731-734.

90. Lala S., Ogura Y., Osborne С., Hor S.Y., Bromfield A., Davies S., Ogunbiyi O., Nunez G. and Keshav S. Crohn's disease and the NOD2 gene: a role for Paneth cells // Gastroenterology. 2003. - V. 125. - P. 47-57.

91. Leong R.W., Armuzzi A., Ahmad Т., Wong M.L., Tse P., Jewell D.P., Sung J.J. NOD2/CARD15 gene polymorphisms and Crohn's disease in the Chinese population // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - V. 17. - P. 1465-1470.

92. Lindberg E., and Jarnerot G. The incidence of Crohn's disease is not decreasing in Sweden // Scand. J. Gastroent. 1991. - V.26. - P. 495-450.

93. Lockhart-Mummery H.E., Morson B.C. Crohn's disease of the large intestine //Gut. 1964.-V.5.-P. 493-509.

94. Loftus E.V. Crohn's disease in Olmsted Country, Minnesota 1940-1993: incidence, prevalence, survival // Gastroenterology. 1998. - V.l 14. - N6. -P. 1160-1168.

95. Loftus E.V., Silverstein M.D., Sandborn W.J., Tremaine W.J., Hannsen W.S., and Zinsmeister A.R. Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota, 1940— 1993: incidence, prevalence, and survival // Gastroenterology. 1998. — V.l 14. - P. 1161-1168.

96. Mathew C- G., Lewis С. M. Genetics of inflammatory' bowel disease: progress and prospects // Hum. Mol. Genet. 2004. - V.13. - R161-R168.

97. Mendelof A.I. The epidemiology of chronic inflammatory bowel disease // Inflammatory Bowel Disease / Ed. by G.Jarnerot. 1992. - P. 15-34.

98. Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, et al. CARD 15 mutations in Blau syndrome // Nat. Genet. 2001. - V.29. - P. 19-20.

99. Morson B.C., Lockhart-Mummery H.E. Anal, lesions in Crohn's disease // Lancet. 1959. - V.2. - P. 1122-1123.

100. Moseley J.E., Marshak R.H., Wolf B.S. Regional enteritis in children // Amer. J. Roengenol. 1960. - V.84. - P. 532-539.

101. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first degree relatives // Gut. 1994. - V.35, No.l, P. 68-72.

102. Munkholm P.E., Langholz О. H., Nielsen S. Kreiner and Binder V. Incidence and prevalence of Crohn's disease in the county of Copenhagen, 1962-1987: a sixfold increase in incidence // Scand. J. Gastroenterol. 1992. — V.27. -P. 609-614.

103. Murillo L., Crusius J.B., van Bodegraven A.A., Alizadeh B.Z., Pena A.S. CARD15 gene and the classification of Crohn's disease // Immunogenet. — 2002. V.54.-P. 59-61.

104. Negoro К., McGovern D.P., Kinouchi Y., Takahashi S., Lench N.J., Shimosegawa Т., Carey A., Cardon L.R., Jewell D.P. and Van Heel D.A. Analysis of the IBD5 locus and potential gene-gene interactions in Crohn's disease. // Gut. 2003. V.52. - P. 541-546.

105. Ogunbi S.O., Ransom J.A., Sullivan K., Shoen B.T. and Gold B.D. Inflammatory bowel disease in African-American children living in Georgia // J. Pediatr. 1998.-V. 133. - P. 103-107.

106. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - V.411. -P. 603-606.

107. Ogura Y., Inohara N., Benito A., Chen F.F., Yamaoka S. and Nunez G. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappaB // J. Biol. Chem. 2001. - V.276. - P. 4812-4818.

108. Ogura Y., Lala S., Xin W., Smith E., Dowds T.A., Chen F.F., Zimmermann E.M., Tretiakova M., Cho J.H., Hart J. et al. Expression of NOD2 in Paneth cells: a possible link to Crohn's ileitis // Gut. 2003. - V.52. - P. 1591-1597.

109. Orholm M., Binder V., Sorensen T.I.A. and Kyvik K. Inflammatory bowel disease in a Danish twin register // Gut. 1996. - V.39. - Suppl. 3. - A187.

110. Orholm M., Munkholm P., Langholz E., Nielsen O.H., Sorensen I.A. and Binder V. Familial occurrence of inflammatory bowel disease // New Engl. J. Med. 1991.-V.324.-P. 84-88.

111. Pauleau A.L. and Murray P.J. Role of Nod2 in the response of macrophages to Toll-like receptor agonists // Mol. Cell. Biol. 2003. - V.23. - P. 7531-7539.

112. Peeters M., Geypens В., Claus D. et al. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn's disease // Gastroenterology. -1997. V.I13. - N3. - P. 802-807.

113. Peeters M., Vermeire S., Rutgeerts P. Genetics and IBD: What to tell our patients today? // Falk Simp. 1998. - N106. - P. 11.

114. Peltekova V.D., Wintle R.F., Rubin L.A. et al. Functional variants of OCTN cation transporter genes are associated with Crohn's disease // Nat. Genet. — 2004.-V.36.-P. 471-475.

115. Polito J.M. II, Childs В., Mellits E.D., Tokayer A.Z., Harris M.L., Bayless T.M. Crohn's disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease // Gastroenterology. 1996. - VI11. - P. 580-586.

116. Polito J.M., Childs В., Mellitis E.D. et al. Crohn's disease: Influence of age at diagnosis on the site and clinical type of disease // Gastroenterology. 1996. -111 (3).-P. 580-586.

117. Pullan R.D., Thomas G.A., Rhodes M. et al. Thickness of adherent mucus gel on colonic mucosa in humans and its relevance to colitis // Gut. 1994. — V.35.-P. 353-359.

118. Radford-Smith G., Pandeya N. Associations between NOD2/CARD15 genotype and phenolype in Crohn's disease-Are we there yet? // World J. Gastroenterol. 2006. - V. 12. - N44. - P. 7097-7103.

119. Radford-Smith G.L. The balance between pro- and anti-inflammtory cytokines in the intestine // Inflammatory bowel disease. International Symposium on IBD. - 1995. - P. 298-304.

120. Riegler G., Secundulfo M., de Magistris L. et al. Intestinal permeability to cellobiose and mannitol in Crohn's disease patients and their first degree relatives // Falk Symp. 1998. - N106. - P.A. N113.

121. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - V. 17. - Suppl. - S177QR.

122. Sartor R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic infalammatory bowel diseases // Am. J. of Gastroenterol. 1997. - V.92 . - 12 Suppl. - P. 511.

123. Satsandi J. Parkes M., Jewel D.P., Bell J.I. Genetics of inflammatory bowel disease // Clin.Sci. 1998. - V.94. - N5. - P. 473-478.

124. Satsangi J., Jewell D.P., Bell J.I. The genetics of inflammatory bowel disease (Leading article) // Gut. 1997. - V.40. - N5. - P. 572-574.

125. Satsangy J., Jewel D.P., Bell J.I. The genetics of inflammatory bowel diseases (Leading article) // Gut. 1997. - V.40. - P. 572-574.

126. Sido В., Hack V., Hochlehnert A. et al. Impairment of intestinal glutathione synthesis in patients with inflamatory bowel disease // Gut. 1998. - V.42. -N4.-P. 485-495.

127. Stokkers P.C.F., Reitsma P.H., Tytgat G.N.J., and Van Deventer S.J.H. HLA-DR and -DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a meta-analysis // Gut. 1999. - V45. - P. 395^101.

128. Stoll M., Corneliussen В., Costello C.M. et al. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease // Nat. Genet. 2004. - V36. -P. 476-480.

129. Strober W., Fuss I., Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease //J. of Clinical Investigation. 2007. - V.l 17. - N3. - P. 514-521.

130. Subhani J.S., Montgomery M., Pounder R.E., and Wakefield A.J. Concordance rates of twins and siblings in inflammatory bowel disease (IBD) // Gut. 1998. - V.42. - Suppl. 1. - A40.

131. Sugimura K., Taylor K.D., Lin Y.C., Hang Т., Wang D., Tang Y.M., Fischel-Ghodsian N., Targan S.R., Rotter J.I. and Yang H. A novel NOD2/CARD15 haplotype conferring risk for Crohn disease in Ashkenazi Jews // Am. J. Hum. Genet. 2003.-V.72.-P. 509-518.

132. Targan S.R. Biology of inflammation in Crohn's disease: mechanism of action of anti-TNF-a therapy // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - V.14 (suppl C).-P. 13.

133. Taylor C.T., Dzus A.L., Colgan S.P. Autocrine regulation of epithelial permeability byhypoxia: Role for polarized realize of tumor necrosis factor alpha // Gastroenterology. 1998. - V. 114. - N4. - P. 657-668.

134. The Inflammatory bowel Disease Yearbook 2003 / Ed. by Charles Bernstein. London, Chicago: Remedica. - 2003. - 182 P.

135. Thomas G.A.O., Millar-Jones D., Rhodes J., Roberts G. M., Williams G. Т., and Mayberry J.F. 1995. Incidence of Crohn's disease in Cardiff over 60 years. 1986-1990. An update // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - V.7. -P. 401-405.

136. Tysk С., E. Linkberg, G. Jamerot, and B. Floderus-Myrhed. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins: a study of heritability and the influence of smoking // Gut. -1988.-V.29.-P. 990-996.

137. Vermeire S., Wild G., Kocher K. et al. CARD 15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V.71. - P. 74-83.

138. Wells C. Ulcerative colitis and Crohn's disease // Ann. R. Coll. Surg. Engl. -1952.-V.l 1.-P. 105-120.

139. Yacyshyn B.R. and Meddings J.B. CD45RO Experssion on circulating CD19+ B-cells in Crohn's disease correlates with intestinal permeability // Gastroenterology. 1995. - V.l08. -Nl.-P. 75-82.