Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Валуйских, Екатерина Юрьевна

• Валуйских, Екатерина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Валуйских, Екатерина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Основные патогенетические звенья при воспалительных заболеваниях кишечника.

1.2. Регуляторы воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите - функция и вклад полиморфизма генов.

1.2.1. Рецептор моноцитов СБ 14 - роль в патогенезе ВЗК, полиморфизм гена.

1.2.2. СТЬА4 - роль в патогенезе ВЗК, полиморфизм гена СТЬА4.

1.2.3. ТОТ-а - роль в патогенезе ВЗК, полиморфизм гена.

1.3. Описторхозная инвазия и ВЗК.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии выбора исследуемых клинических характеристик ВЗК у обследованных лиц.

2.2. Методы обследования.

2.3. Статистические методы обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика исследуемой группы.

3.2. Анализ ассоциации -С308А полиморфизма гена фактора некроза опухоли ТОТ-а с клиническими формами

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК антигенпрезентирующие клетки

БК болезнь Крона

ВЗК воспалительные заболевания кишечника

ИКК иммунокомпетентные клетки

ЛПС Липополисахариды

НЯК неспецифический язвенный колит

ХО хронический описторхоз

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

CTLA 4 антиген 4 цитотоксических лимфоцитов, cytotoxic Т— lymphocyte-associatedantigen 4 CD claster determinant - кластер дифференцировки

CpG островки участки ДНК с повышенным содержание динуклеотида цитозин G-гуанин

GM-CSF colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage), GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

HLA human leukocyte antigen главный комплекс гистосовместимости IFN-y интерферон - гамма

IL Интерлейкин

MD2 лимфоцитарный антиген 96 — белок системы врождённого иммунитета, компонент рецепторного комплекса CD14/TLR4/MD2, распознающего липополисахарид

NOD2/CARD15 nucleotide binding oligomerisation domain, домен связывания нуклеотидов и олигомеризации/caspase recruitment domain-containing protein 15, белок, содержащий домен активации каспазы (caspase recruitment domain-containing protein 15)

NF-kB транскрипционный фактор NF-кВ (ядерный фактор «каппаби»); nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells, NF-kB

PAMP pathogen-associated molecular patterns патогенассоциированная молекулярная структура PAF platelet activating factor, фактор, активирующий тромбоциты

PDGF тромбоцитарный фактор роста - platelet-derived growth factor

PRRs pattern-recognition receptor рецепторы опознавания паттерна образ-распознающие рецепторы) SNP полиморфизм единичных нуклеотидов

Th Т-хелперы

TLR Toll-like receptor, толл-подобные рецепторы

TNF-a tumor necrosis factor, alpha - фактора некроза опухолей альфа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит)»

Этиология воспалительных заболеваний кишечника не установлена. ВЗК входят в группу мультифакториальных заболеваний, вызванных комбинированным действием неблагоприятных факторов среды и генетических факторов риска. Вероятность возникновения, сроки проявления, тяжесть и прогноз заболевания в целом обусловлены полиморфизмом многих генов, эффекты которых реализуются при наличии соответствующих неблагоприятных внешнесредовых факторов. В связи с этим, выявление аллелей риска в генетических локусах, связанных с развитием ВЗК, является важной задачей профилактической медицины: генотипирование клинически значимых локусов позволит определить группы лиц с высоким риском развития ВЗК еще до появления симптомов. Также данное направление позволит прогнозировать течение заболевания у уже страдающих ВЗК, оптимизировать лечебный подход, выявить риск развития осложнений.

Наряду с поиском иммуногенетических особенностей, широко изучаются и инфекционные факторы, модифицирующие клинические проявления ВЗК. Для региона Западной Сибири характерна высокая инвазированность населения описторхисами, которая по данным ряда исследователей достигает 76-100% [10, 23, 28]. С одной стороны, есть данные об отрицательном влиянии паразитов на проявление заболеваний с нарушением имунологической толерантности (псориаз, гломерулонефрит, сахарный диабет 1 типа) [11, 25]. С другой стороны, показан иммуносупрессивный эффект описторхозной инвазии, что, возможно, будет подавлять активность хронического воспаления в кишечнике [27, 38].

Поэтому представляется важным изучение сочетания ВЗК и хронического описторхоза, как фактора, модулирующего иммунологические механизмы и возможно, влияющего на течение болезни Крона и язвенного колита.

Цель исследования. Изучение в Новосибирской популяции связи клинических характеристик воспалительных заболеваний кишечника с полиморфизмом генов регуляторов воспаления и наличием сопутствующей хронической описторхозной инвазии.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические характеристики ВЗК у жителей г. Новосибирска.

2. Определить частоты генотипов полиморфизмов генов регуляторов воспаления - TNF-a (-G308A), рецепторов моноцитов CD 14 (-С260Т), цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 CTLA 4 (-A49G) у больных ВЗК в сравнении с популяционными данными.

3. Сравнить частоты генотипов полиморфизмов генов регуляторов воспаления в разных клинических группах ВЗК и их ассоциации с клиническими проявлениями ВЗК.

4. Изучить влияние сопутствующей хронической описторхозной инвазии на клинические проявления язвенного колита и болезни Крона.

Научная новизна.

Впервые в г. Новосибирске организована регистрация пациентов с ВЗК и представлена их клиническая характеристика.

Впервые в России изучены частоты генотипов отдельных полиморфизмов генов регуляторов воспаления - фактора некроза опухоли альфа ТКР-а (-308А), рецепторов моноцитов СБ 14 (-С260Т), цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 СТЬА4 (-А490) у больных болезнью Крона и язвенным колитом и показаны их существенные отличия от популяционных: 1 - большая частота генотипа А/А и аллеля А -0308А полиморфизма гена фактора некроза опухоли (ЮТ-а) при болезни Крона;

2- большая частота генотипа Т/Т полиморфизма (-С260Т) гена СБ 14 при болезни Крона;

3 - большая частота генотипа С/С полиморфизма (-С260Т) гена СО 14 при язвенном колите;

4 - меньшая частота генотипа А/А и большая частота генотипа вв полиморфизма (-А490) гена СТЬА4 при болезни Крона.

Впервые проанализированы взаимосвязи клинических и молекулярно-генетических особенностей у больных ВЗК, жителей г. Новосибирска.

Не обнаружено достоверных связей между исследуемыми генотипами генов регуляторов воспаления и клиническими характеристиками больных ВЗК, однако показан их вклад в формирование терапевтического эффекта. Так, полиморфизм гена ТИБ-а (-0308А) с ассоциирован с формированием стероидозависимости в процессе лечения ВЗК.

Впервые в Сибири обнаружены достоверные взаимосвязи между описторхозной инвазией и клиническими проявлениями ВЗК, в частности, преобладание менее агрессивной, стенозирующей формы болезни Крона при ее сочетании с описторхозной инвазией. В обследованной группе не выявлено ни одного случая пенетрирующей формы болезни Крона у инвазированных описторхисами.

Научно-практическая значимость.

Организация и внедрение в практику здравоохранения г. Новосибирска текущей регистрации всех случаев ВЗК внесли существенный вклад в работу Российской группы по изучению ВЗК, в частности, по созданию Российского регистра ВЗК, позволили оптимизировать помощь этой категории больных в г. Новосибирске.

Показанная при анализе более высокая (в 3,3 раза) частота рецидивов ЯК у пациентов, не получавших поддерживающую терапию аминосалицилатами (а не получали ее почти 70% обследованных пациентов с ЯК), подчеркивает необходимость постоянной терапии 5-АСК и требует улучшения подготовки врачей обшей сети по данной проблеме.

Выявление аллельных вариантов полиморфных маркеров генов-кандидатов - фактора некроза опухолей а - Т№-а (-0308А), рецепторов моноцитов СО 14 (-С260Т), цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 - СТЬА 4 (-А490), обуславливающих повышенный риск развития БК и ЯК, создает базу данных для разработки методов прогнозирования возникновения, течения ВЗК и оптимизации терапии. Учитывая, что ДНК-тестирование на современном этапе является одним из главных звеньев персонифицированной медицины, преследующей целью оптимизировать лечение для каждого пациента, есть основания предполагать, что определение полиморфизмов гена ЮТ-а у пациентов с ВЗК позволит предсказать тип ответа на стероиды, правильно выбрать стратегию терапии, предсказать потребность в анти ТМ^-препаратах для достижения ремиссии.

Впервые получены данные о частоте сочетания описторхоза и ВЗК у жителей Новосибирска (30%) и об отсутствии существенного негативного воздействия описторхозной инвазии на воспаление в кишечнике при ВЗК. Преобладание менее агрессивных форм ВЗК и низкая частота агрессивных пенетрирующих форм у инвазированных пациентов требует более обдуманного и осторожного подхода к дегельминтизации. При отсутствии выраженной симптоматики со стороны желчевыводящей системы и верхних отделов желудочно-кишечного тракта лечение описторхоза, вероятно, может быть отложено до достижения стойкой ремиссии БК и ЯК.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При анализе клинических характеристик ВЗК у жителей Новосибирска выявлено: - при язвенном колите незначительное преобладание левостороннего и дистального поражения толстой кишки, легкой и средней степени тяжести, возникновение обострений преимущественно при отсутствии противорецидивной терапии аминосалицилатами, высокая частота тяжелых, непрерывно-рецидивирующих форм болезни с тотальным поражением толстой кишки; - при болезни Крона преобладание воспалительно-инфильтративной формы заболевания, преимущественное поражение толстой кишки, чаще непрерывно-рецидивирующее течение воспалительного процесса и умеренная активность заболевания.

2. Частота полиморфизмов генов ТЫБ-а (-0308А), рецепторов моноцитов СО 14 (-С260Т), СТЬА 4 (-А490) у больных ВЗК в Новосибирске достоверно отличается от популяционной. Наличие указанных полиморфных вариантов генов-регуляторов воспаления вносит различный вклад в генетическую предрасположенность к возникновению язвенного колита и болезни Крона.

3. Частота генотипов изученных полиморфизмов генов Ж-а, рецепторов моноцитов СО 14, СТЬА 4 не различается достоверно в группах больных ВЗК с разным течением, тяжестью, распространенностью, локализацией и формой заболевания, а также с наличием или отсутствием осложнений и системных проявлений. Полиморфизм гена ШГ-а (-вЗОЗА) ассоциирован с формированием стероидозависимости в процессе лечения ВЗК.

4. Сопутствующая хроническая описторхозная инвазия встречается в Новосибирске у 30 % больных ВЗК (у 22,8% - при болезни Крона и у 36,6% при язвенном колите). Частота менее агрессивной, стенозирующей формы болезни Крона при наличии описторхозной инвазии достоверно выше, чем у неинвазированных. Влияние хронического описторхоза на клинические проявления язвенного колита минимально.

Практическое внедрение результатов работы.

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в практике гастроэнтерологической службы города по профилактике, диагностике и лечению ВЗК среди населения г. Новосибирска; лекционном курсе и практических занятиях с врачами-терапевтами и гастроэнтерологами, клиническими ординаторами и интернами на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и 1111В Новосибирского государственного медицинского университета, в процессе обучения клинических ординаторов в НИИ терапии СО РАМН.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации были представлены на Сибирской научно-практической конференции «Наследственные болезни и патология человека» (Новосибирск, 2003); выездном пленуме НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2004); 10-й и 12-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004, 2006); I и II Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005, 2010); Международном Фальк-симпозиуме № 154 «Воспалительные заболевания кишечника - диагностические и терапевтические стратегии» (Москва, 2006); Сибирском научном Гастроэнтерологическом форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2009, 2010, 2011); Всероссийской научной конференции «Молекулярно-генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (Новосибирск, 2010), Межрегиональном интерактивном симпозиуме по ВЗК (Новосибирск, 2011), на городской научно-практической конференции «Стремимся к профессионализму в гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2012).

Автор работы является действительным членом Российской группы по изучению ВЗК и членом экспертной группы по разработке Российских рекомендаций по лечению ВЗК.

Апробация работы состоялась 10 апреля 2012 года на межлабораторном семинаре ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 печатной странице, содержит 49 таблиц и 12 рисунков. Работа состоит из введения, трёх глав, представляющих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов и рекомендаций. Список литературы включает 237 источников (47 отечественных и 190 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Валуйских, Екатерина Юрьевна

выводы

1. При анализе клинических параметров хронических воспалительных заболеваний кишечника у жителей Новосибирска выявлено: a. при язвенном колите незначительное преобладание левосторонних форм болезни (52,4%) по сравнению с распространенными (47,6%), преимущественно легкая и средняя степень активности заболевания, большая частота рецидивирующего и часто рецидивирующего течения, возникновение рецидивов чаще у пациентов без базисной терапии аминосалицилатами. У 28,6% пациентов имеется тотальный и у 28,6% - непрерывно-рецидивирующий язвенный колит, а у 22,2% - тяжелая форма болезни. В процессе лечения стероидозависимость сформировалась у 7,4%, а стероидорезистентность - у 4,8% пациентов. Частота рецидивов ЯК у не получавших поддерживающую терапию в 3,3 раза выше, чем у получавших её; b. при болезни Крона преобладает воспалительно-инфильтративная форма заболевания, с поражением толстой кишки, с непрерывно-рецидивирующим течением воспалительного процесса и умеренной активностью заболевания. Тяжелая форма болезни Крона выявлена у 17,5% больных, у 14% (8 человек) в процессе лечения сформировалась стероидозависимость и у 1 пациента (1,8%) -стероидорезистентность.

2. Частоты генотипов отдельных полиморфизмов генов регуляторов воспаления - фактора некроза опухоли альфа TNF-a (-G308A), рецепторов моноцитов CD 14 (-С260Т), цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 CTLA4 (-A49G) у больных воспалительными заболеваниями кишечника в Новосибирске отличаются от популяционных: по сравнению с популяцией выявлена большая частота генотипа А/А и аллеля A (-G308A) полиморфизма гена фактора некроза опухоли (TNF-a) при болезни Крона; - большая частота генотипа Т/Т полиморфизма -С260Т гена CD 14 при болезни Крона; - большая частота аллеля С и генотипа С/С полиморфизма -С260Т гена CD 14 при язвенном колите; - меньшая частота генотипа А/А и большая частота генотипа G/G полиморфизма (-A49G) гена CTLA4 при болезни Крона.

3. Связи полиморфизмов генов - регуляторов воспаления (-G308A гена TNF-а, -С260Т гена CD 14, -A49G гена CTLA4) с клиническим фенотипом язвенного колита и болезни Крона не выявлено.

4. Стероидозависимость при лечении ВЗК чаще формируется у носителей генотипа А/А гена TNF-cc, и реже - при генотипе G/G.

5. Хроническая инвазия Opistorchis felineus (выявленная у 36,6% пациентов с язвенным колитом) не влияет существенно на частоту обострений, тяжесть и протяженность воспалительного процесса при язвенном колите.

6. При сопутствующем описторхозе (выявленном у 22,8% пациентов с болезнью Крона) стенозирующая форма болезни Крона встречается достоверно чаще (46,1 % vs 18,2%, р=0,044), а пенетрирующая - реже (0% vs 25,0%, р=0,049), чем у неинвазированных описторхозом пациентов с болезнью Крона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У лиц с ВЗК целесообразно проводить определение однонуклеотидных полиморфизмов генов фактора некроза опухоли альфа Т№-а (-0308А), рецепторов моноцитов СБ 14 (-С260Т) и цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 СТЬА 4 (-А49в) для дальнейшего пополнения генной сети мультифакториального заболевания, идентификации в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализа ассоциации этих полиморфизмов с конкретной формой - БК и ЯК, и разработки на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента. Полученные данные позволят составить многокомпонентные варианты для определения риска возникновения и досимптоматической диагностики ВЗК, особенно среди группы лиц, имеющих родственников с данной патологией. Таким образом создается стратегическая основа для развития предиктивной (предсказательной) и индивидуализированой медицины.

Пациенты с язвенным колитом должны получать постоянную поддерживающую терапию аминосалицилатами, что способствует уменьшению частоты рецидивов.

Отсутствие негативного воздействия описторхозной инвазии на воспаление в кишечнике при ВЗК противоречит традиционным представлениям и требует более обдуманного и осторожного подхода к дегельминтизации. При отсутствии выраженной симптоматики со стороны желчевыводящей системы и верхних отделов желудочно-кишечного тракта лечение описторхоза вероятно может быть отложено до достижения стойкой ремиссии ВЗК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Валуйских, Екатерина Юрьевна, 2012 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. A.A. Шептулина. -М.: ГЭ ОТ АР-МЕД, 2001. 500 с.

2. Айдагулова C.B., Мигуськина Е.И., Непомнящих Д.Л., Пальцев А.И. Хронический вирусный гепатит с описторхозом: Патоморфология и клинические особенности // Сиб. науч. вестн. 2000. - Вып. 4. - С. 3 - 8.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезни желудка и кишечника. М.: Триада-Х. 1998. - 483 с.

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину. СПб.: «Интермедика», 2000. - 272 с.

5. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь.: ООО «Издательство «Триада», 2002. - 128 с.

6. Белоусова Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника 26 сентября // РМЖ Болезни органов пищеварения. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 88-96.

7. Болезнь Крона. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. М.: РГВЗК, 2009.- 18 с.

8. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Гэотар - Мед, 2001. - 448 с. Ю.Бронштейн A.M., Токмалев А.К. Паразитарные болезни человека: протозоозы и гельминтозы. - М.: РУДН, 2002. - 207 с.

9. П.Бронштейн A.M. Кишечные нематодозы: клиника, диагностика, лечение // Качество жизни. Медицина. 2005. - №1 (8). - С. 16-22.

10. Бурмистрова A.JT. Иммунный гомеостаз и микробиоценоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника // Монография под ред. автора. Челябинск, 1997. 216 с.

11. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош. - 2008. - 400 с.

12. Гиновкер А.Г., Ярославский В.Е., Пятерикова H.A. и др. Биоритмологические, морфологические и иммунологические характеристики -организма окончательного хозяина при описторхозе: III Паразитарные болезни человека Западной-Сибири. Омск,1987.- С. 110-117.

13. Глинская О.Н. Клинико-функциональное состояние желудка и тонкой кишки у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника в сочетании с хроническим описторхозом: Диссертация кандидата мед. наук. -Томск, 2007.-216 с.

14. Ершов Ф.И. Эра цитокинов или язык клеток // Весник РАЕН. 2002. 3. - С. 24-26.

15. Калюжина М.И. Клинико-функциональное состояние тонкой кишки при хроническом описторхозе / Автореферат канд. мед. наук. Томск, 1988 - 21 с.

16. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М., 2000.

17. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. СО РАМН, Новосибирск, 1999. - 250 с.

18. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск, 2000. - 165 с.

19. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / Ульрих Лейшнер / Пер. с нем. А. Шептулин. -М.: «Анахарсис», 2005. 176 с.

20. Непомнящих Д.Л., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Биопсия печени: Патоморфогенез хронического гепатита и цирроза. М.: Издательство РАМН, 2006.-368 с.

21. Николаева Н., Николаева Л., Гигилева Н. Описторхоз (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение). //Врач. 2007. - № 5. - С. 7-9.

22. Новиков П.В. ДНК тестирование: моногенные и мультифакториальные болезни // РМЖ. - 2011. - Т. 19. - № 12.

23. Осипенко М.Ф., Фролова H.H., Чердынцева В.К., Панкова Л.Ю., Литвинова Н.В. Описторхозная инвазия. Основные подходы к терапии // Русский медицинский журнал. 2003. - № 2. - С. 72-76.

24. Павленко В.В. Провоспалительные цитокины в патогенезе язвенного колита. В кн.: Новое в гастроэнтерологии от патогенеза к клинической практике. Ставрополь. 2003. - С. 149-158.

25. Пальгова Г.А. Хронический описторхоз с позиций микст-патологии ВИЧ/СПИД и описторхоз // Медицинская наука и образование Урала. 2006. -№2.-С. 86-93.

26. Пальцев А.И. Заболевания органов пищеварения при хроническом описторхозе. Новосибирск, 1996. - 170 с.

27. Пауков B.C., Даабуль С.А., Беляева Н.Ю. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления. Архив патологии. -2005. 4: с. 3-10.

28. Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.

29. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000.

30. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. - Том 1. - N1. - С. 9-16.

31. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома. Под ред. К. Дейвис, пер. с англ. -М.: Мир, 1990.-с. 58-94.

32. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 1999.

33. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб., 1998. 113 с.

34. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология.--1998.-№ 5.-С. 11-15.

35. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000.

36. Хардикова С.А., Белобородова Э.И., Пестерев П.Н. Состояние иммунной системы у больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский медицинский университет// Вестник дерматологии и венерологии. -2005,-№6.-С. 33-35.

37. Царегодцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: «Анархис», 2003. - 96 с.

38. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №6. - С. 25-31.

39. Шептулин А.А. Неспецифический язвенный колит: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №5. - с. 8.

40. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.

41. Abreu М.Т., Fukata М., Arditi М. TLR Signaling in the Gut in Health and Disease // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 4453-4460.

42. Achkar J.P., Fiocchi C. Gene-gene interactions in inflammatory bowel disease: biological and clinical implications // Am J Gastroenterol. 2009. Jul. - 104 (7): - p. 1734-1736.

43. Aderem A., Ulevitch R.J. Toll-like receptors in the induction of the immune response // Nature. 2000. - 406: - p. 782-787.

44. Ahmad Т., Satsangi J. et al. The genetics of inflammatorybowel disease. Aliment//Pharmacol. Ther. -2001.- 15 (6). P. 731-748.

45. Alegre M.L., Frauwirth K.A., Thompson C.B. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4 //Nat Rev Immunol. 2001. Dec; 1 (3): 220-228.

46. Allison J.P. Mechanisms of negative costimulation by CTLA-4 and its manipulation in tumor immunotherapy in mice and man Cancer // Immunity. 2003. 3 (1): 20.

47. Amir K., Maza I., Ofir D. et al. Risk Factors for Perianal Crohn's Disease: The Role of Genotype, Phenotype, and Ethnicity // The American Journal of Gastroenterology. 2007. - № 102. - p. 1702-1708.

48. Aoyama H., Hirata T., Sakugawa H. et al. An inverse relationship between autoimmune liver diseases and Strongyloides stercoralis infection. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007. 76 (5): - p. 972-976.

49. Ardizzone S., Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease // Drugs. 2005. 65 (16): - p. 2253-2286.

50. Arnott I.D., Nimmo E.R., Drummond H.E. et al. NOD2/CARD15, TLR4 and CD 14 mutations in Scottish and Irish Crohn's disease patients: evidence for genetic heterogeneity within Europe? // Genes Immun. 2004. - Aug. - 5(5): - p. 417-425.

51. Balding J., Livingstone W.J., Conroy J. et al. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms // Mediators Inflamm. 2004. Jun. 13 (3): 181-187.

52. Barrett J.C., Lee J.C., Lees C.W. et al. Genome-wide association study of ulcerative colitis identifies three new susceptibility loci, including the HNF4A region //UKIBD Genetics Consortium/Nat Genet.-2009. Dec. 41 (12). p. 1330-1340.

53. Baumgart D.C., Buning C., Geerdts L. et al. The c.l-260C>T promoter variant of CD14 but not the c.896A>G (p.D299G) variant of toll-like receptor 4 (TLR4) genes is associated with inflammatory bowel disease. Digestion. 2007. - 76 (3-4): -p. 196-202.

54. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med., 1996. 334: - p. 1717-1725.

55. Berg M., Zavazava N. Regulation of CD28 expression on CD8+ T cells by CTLA-4. J Leukoc Biol. 2008 Apr; 83(4): 853-863.

56. Bjarnson I., McPherson A., Hollander D. Intestinal permeability: an overview // Gastroenterology. 1995. 108: - p. 1566-1581.

57. Boiko A., Deomina T., Gusev E. et al. Acta Neurol. Scand. 1995. - Vol. 91. - P. 171-176.

58. Bouma G., Crusius J.B., Garcna-Gonzblez M.A. et al. Genetic markers in clinically well defined patients with ulcerative colitis (UC) // Clin Exp Immunol. -1999. Feb. 115 (2):-p. 294-300.

59. Bour-Jordan H., Bluestone J.A. Regulating the regulators: costimulatory signals control the homeostasis and function of regulatory T cells // Immunol Rev. 2009. -May. 229(1): - p. 41-66.

60. Braegger C.P., Nicholl S., Murch S.H. et al. Tumor necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation //Lancet. 1992. 339: p. 89-91.

61. Bruce E.S., Stacey G. Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease and Overview of Pathogenesis // Medicine & health/rhode island. 2009. volume 92. - № 3 March.-p. 73-76.

62. Brunner-Weinzierl M.C., Hoff H., Burmester G.R. Multiple functions for CD28 and cytotoxic T lymphocyte antigen-4 during different phases of T cell responses: implications for arthritis and autoimmune diseases // Arthritis Res Ther. 2004. 6: -p. 45-54.

63. Cantor M.J., Nickerson P., Bernstein C.N. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease // Am J Gastroenterol. 2005. - May. - 100(5): - P. 1134-1142.

64. Cao Q., Zhu Q., Wu M.L., Hu W.L. et al. Genetic susceptibility to ulcerative colitis in the Chinese Han ethnic population: association with TNF polymorphisms // Chin Med J (Engl). 2006. Jul 20. 119 (14): 1198-1203.

65. Celik Y., Dagli U., KiÜ3 M.Y. et al. Cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease // Scand J Gastroenterol. 2006. May. 41 (5): 559-565.

66. Chamaillard M., Hashimoto M., Horie Y. et al. // An essential role for NODI in host recognition of bacterial peptidoglycan containing diaminopimelic acid // Nat. Immunol. 2003. - Vol. 4. - P. 702-707.

67. Chambers C.A., Krummel M.F., Boitel B. et al. The role of CTLA-4 in the regulation and initiation of T-cell responses // Immunol Rev. 1996. Oct; 153: - p. 27-46.

68. Chang T.T., Kuchroo V.K., Sharpe A.H. Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease. Curr Dir Autoimmun. 2002. - 5: - p. 113-130.

69. Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity // Nat Rev Immunol. 2004. 4: - p. 336-347.

70. Cho J.H. Update on inflammatory bowel disease genetics // Curr Gastroenterol Rep. 2000. Dec. 2 (6): - p. 434-439.

71. Cho J.H. Inflammatory bowel disease: genetic and epidemiologic considerations // World J Gastroenterol. 2008. 14: - p. 338-347.

72. Chuong B.D., David A.H., Uta F., Nicholas E. Comparison of Family History Risk of Complex Disease // PLOS Genetics. October. 2012. Volume 8. Issue 10.

73. Colombel J.F., Ferrari N., Debuysere H. et al. 2000. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn's disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy // Gastroenterology. - 118(6): - p. 1025-1030.

74. Correale J., Farez M. Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis // Annals of Neurology. 2007. - 61 (2): - p. 97-108.

75. Cortina G. and Lewin K. Pathology of inflammatory bower disease: a critical appraisal in diagnosis and management // Inflammatory bower disease: form bench to bedside. 2003. - p. 337-356.

76. Croese J., O'neil J., Masson J. et al. A proof of concept study establishing Necator americanus in Crohn's patients and reservoir donors // Gut. 2006. - 55: - p. 136-137.

77. Cuffari C. Azathioprine metabolism in inflammatory bowel disease // Proceedings of the Falk Symposium 111, Frieburg. 2000. - p. 226-235.

78. Dalton II.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel diease. // Inflammatory Bowel Disease. Ed. by G. Jamerot, 1992. P. 125-147.

79. Daniel C Baumgart What's new in inflammatory bowel disease in 2008? // World J Gastroenterol. 2008. January 21. - 14(3): - p. 329-330.

80. Ding X., Hiraku Y., Ma N., et al. Inducible nitric oxide synthase-dependent DNA damage in mouse model of inflammatory bowel disease. Cancer Sci, 2005 Mar; 96(3): 157-163.

81. Dulciene Maria M.Q., Adriana G.O., Ivan E.B. et al. Immune response and gene polymorphism profiles in Crohn's disease and ulcerative colitis // Inflammatory Bowel Diseases. Oct. 2008. Volume 15, Issue 3, - P. 353 - 358.

82. Dybdahl B., Wahba A., Lien E. et al. Inflammatory response after open heart surgery: release of heat-shock protein 70 and signaling through toll-like receptor-4. Circulation. -2002. Feb 12. - 105(6): - p. 685-690.

83. Egen J.G., Kuhns M.S., Allison J.P. CTLA-4: new insights into its biological function and use in tumor immunotherapy. Nat Immunol. 2002 Jul; 3(7): 611-618.

84. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1 -st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Disease. Madrid. 2000. - May 4-5.

85. Elly van R., Franca C.H., Maria Y. Chronic helminth infections induce immunomodulation: Consequences and mechanisms Immunobiology. Volume 212, Issue 6, 27 June. 2007, - P. 475-490.

86. Elson C.O., McCabe R.P. Jr. The immunology inflammatory bowel disease. In: Kirsner JB, Shorter RG, ed. Inflammatory Bowel Disease. 4th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995. - p. 203-251.

87. Elson C.O. The effects of immunosuppressive agents on cytokines // Aliment.

88. Pharmacol. Ther. 1996. - v.10. -suppl.2. - p.100-105.

89. Elson Ch.O. The immunology of inflammatory bowel disease. In Book: Inflammatory bowel disease. W.B. Saunders Company. Ed.J. Kirsner. 2000. - p. 208-239.

90. Emerging Issues in Inflammatory Bowel Diseasts // Abstracts Falk Symposium №151. Sydney, Australia. 2006. - 104 p.

91. Falcone F.H., Pritchard D.I. Parasite role reversal: worms on trial. // Trends Parasitol. 2005. - 21 (4): - P. 157-160.

92. Fangyu W., Tomomitsu T., Tomiyasu A. et al. Genetic polymorphisms of CD 14 and Toll-like receptor-2 (TLR2) in patients with ulcerative colitis // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2007. 22:6. p. 925-929.

93. Fidder H.H., Heijmans R., Chowers Y. et al. TNF-857 polymorphism in Israeli Jewish patients with inflammatory bowel disease // Int J Immunogenet. 2006. Apr. 33 (2): - p. 81-85.

94. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis // Gastroenterology. 1998. - № 115 (1). - P. 182-205.

95. Fisher S.A., Tremelling M., Anderson C.A. et al. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease // Nat Genet. 2008. Jun. 40 (6). - p. 710-720.

96. Franke A., McGovern D.P., Barrett J.C. et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci // Nat Genet. 2010. Dec. 42 (12). - p. 1118-1125.

97. Fraser J.H., Rincon M., McCoy K.D., Le Gros G. CTLA4 ligation attenuates AP-1, NFAT and NF-kappaB activity in activated T cells // Eur J Immunol. 1999; 29: - p. 838-844.

98. Friedline R.H., Brown D.S., Nguyen H. et al. CD4+ regulatory T cells require CTLA-4 for the maintenance of systemic tolerance // J Exp Med. 2009. Feb 16; 206 (2): 421-434.

99. Friedline R.H., Brown D.S., Nguyen II., et al. CD4+ regulatory T cells require CTLA-4 for the maintenance of systemic tolerance // J Exp Med. 2009. Mar 16; 206 (3): 721.

100. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J. et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278.-P. 8869-8872.

101. Goh K., Xiao S.D. Inflammatory bowel disease: a survey of the epidemiology in Asia//J Dig Dis.-2009. Feb. 10(1).-p. 1-6.

102. Griga T., Wilkens C., Schmiegel W. et al. Association between the promoter polymorphism T/C at position -159 of the CD 14 gene and anti-inflammatory therapy in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Med Res. 2005. May 20. -10(5): -p. 183-186.

103. Hanauer S.B. Inflamm Bowel Dis. 2006. 12 Suppl 1: - p. 3-9.

104. Harbo H.F., Celius E.G., Vartdal F., Spurkland A. CTLA-4 promoter and exon 1 dimorphism in multiple sclerosis. Tissue Antigens, 1999; 53: 106-110.

105. Hauben E., Agranov E., Gothilf A. et al. Posttraumatic therapeutic vaccination with modified myelin self-antigen prevents complete paralysis while avoiding autoimmune disease // J Clin Invest. -2001.- 108 (4): P. 591-599.

106. Henderson B., Poole S., Wilson M. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis. 341. // Microbiol. Rev. 1996. - 60: - P. 316.

107. Hisamatsu T., Suzuki M., Reinecker H.C. et al. // CARD 15 / N0D2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells // Gastroenterology. 2003. -Vol. 124.-P. 993-1000.

108. Hodi F.S., Mihm M.C., Soiffer RJ. et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sei USA 2003; 100 (8): 4712-4717.

109. Homann D., Dummer W., Wolfe T. et al. Lack of Intrinsic CTLA-4 Expression Has Minimal Effect on Regulation of Antiviral T-Cell Immunity // Journal of Virology. 2006. - Jan. - V. 80. - № 1: - P. 270-280.

110. Hou W., Xia B., Yuan A. CTLA-4 gene polymorphisms in Chinese patients with ulcerative colitis // Inflamm Bowel Dis. 2005; 11: 653-656.

111. Hubacek J.A., Rothe G., Pit'ha J. et al. T polymorphism in the promoter of the CD 14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1999.-29. 99(25): - P. 3218-3220.

112. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. at al. Association of NOD2 lencine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature, 2001. - № 411. - P. 599-603.

113. Hunt K.A., McGovern D.P., Kumar P.J. et al. A common CTLA4 haplotype associated with coeliac disease // Eur J Hum Genet. 2005. 13: - p. 440-444.

114. Hunter M.M., McKay D.M. Review article: helminths as therapeutic agents for inflammatory bowel disease // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2004. -19(2): - P. 167-177.

115. Imielinski M., Baldassano R.N., Griffiths A. et al. Common variants at five new loci associated with early-onset inflammatory bowel disease // Nat Genet. 2009. Dec. 41 (12).-p. 1335-1340.

116. Immunobiology, 6-th edition, Garland Science, New York and London, 2005.

117. Inohara N., Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis //Nat. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 371-382.

118. Jiang Y., Xia B., Jiang L., et al. Association of CTLA-4 gene microsatellite polymorphism with ulcerative colitis in Chinese patients. Inflamm Bowel Dis, 2006 May; 12(5): 369-373.

119. Kalergis A.M., Boucheron N., Doucey M.A. et al. Efficient T cell activation requires an optimal dwell-time of interaction between the TCR and the pMHC complex // Nat Immunol. 2001. 2: - p. 229-234.

120. Karban Amir S., Okazaki Toshihiko, Panhuysen Carolien I. M. et al. Functional annotation of a novel NFKB1 promoter polymorphism that increases risk for ulcerative colitis // Human molecular genetics. 2004, - vol, 13, n°l, - p. 35-45.

121. Kaskas B.A., Louis E., Hindorf U. et al. 2003. Safe treatment of thiopurine S-methyltransferase deficient Crohn's disease patients with azathioprine // Gut. - 52 (1): -p. 140-142.

122. Kim T.H., Kim B.G., Shin H.D. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphisms in Korean patients with inflammatory bowel disease // Korean J Gastroenterol. 2003. Nov. 42 (5). - p. 377-386.

123. Kirsners Inflammatory Bowel Disease. Ed. Sartor R., Sandborn W., 6 edition. -2004.

124. Klein W., Tromm A., Griga T. et al. Interaction of polymorphisms in the CARD 15 and CD 14 genes in patients with Crohn disease // Scand J Gastroenterol. -2003. Aug. - 38(8): - P. 834-836.

125. Koloski N.A., Bret L., Radford-Smith G. Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: a critical review of the literature // World J Gastroenterol. 2008. Jan 14. 14(2): - p. 165-173.

126. Konstantinos A. P., Stephan R. T. Role of Cytokines in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease // Annual Review of Medicine, February, 2000. - Vol. 51.-P. 289-298.

127. Kopecke O. Genetic defects in common variable immunodeficiency International Journal of Immunogenetics. Volume 34 Issue 4, P. 225 - 229.

128. Kozuch P.L., Hanauer S.B. Treatment of inflammatory bowel disease: a review of medical therapy // World J Gastroenterol. 2008. 14. - p. 354-377.

129. Kremmer J.M., Westhovens R., Leon M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition on T-Cell activation with fusion protein CTLA4 Ig // New Engl J Med, 2003; 349: 1907-1914.

130. Krümmel M.F., Sullivan T.J., Allison J. P. Superantigen responses and co-stimulation: CD28 and CTLA-4 have opposing effects on T cell expansion in vitro and in vivo//Int. Immunol. 1996. 8: - p. 519-523.

131. Lankarani K.B., Karbasi A., Kalantari T., et al. Analysis of cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms in patients with ulcerative colitis //J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 449-453.

132. Ml.Lappalainen M., Paavola-Sakki P., Halme L. et al. Screening of tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 as a candidate gene for inflammatory bowel disease // Scand J Gastroenterol. 2006. Apr. 41(4): - p. 424-429.

133. Laukutter M.G., Nava P., Nusrat A. Role of the intestinal barrier in inflammatory bowel disease // World J Gastroenterol. 2008. 14: - p. 401-407.

134. Lee K. M., Chuang E., Griffin M. et al. Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4. 1998. Science 282: p. 2263-2266.

135. Lees C.W., Zacharias W.J., Tremelling M. et al. Analysis of germline GLI1 variation implicates hedgehog signalling in the regulation of intestinal inflammatory pathways // PLoS Med. 2008. Dec. 9. 5 (12). - 239 c.

136. Leonardi-Bee J., Pritchard D., Britton J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. - 174: - P. 512-523.

137. Leung E., Hong J., Fraser A.G. et al. Polymorphisms of CARD15/NOD2 and CD14 genes in New Zealand Crohn's disease patients // Immunol Cell Biol. 2005. Oct.-83(5): - p. 498-503.

138. Li L. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004. - Mar. - 3(1): - p. 81-86.

139. Liu Y., Linsley P.S. Costimulation of T cell growth. Current Opin in Immunol 1992. 4: 265-270.

140. Louis E., Satsangi J., Roussomoustakaki M. et al. Cytokine gene polymorphisms in inflammatory bowel disease // Gut. 1996. Nov. 39 (5). - p. 705-710.

141. Lu Z., Chen L., Li H. et al. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a metaanalysis // Digestion. 2008. 78 (1): - p. 44-51.

142. MacDermott R.P. Alterations of the mucosal immune system in inflammatory bowel disease // J Gastroenterol. 1996. Dec; 31(6): 907-916.

143. Machida.H., Tsukamoto K., Wen C.Y., et al. Association of polymorphic alleles of CTLA4 with inflammatory bowel disease in the Japanese // World J Gastroenterol, -2005. Jul 21; 11(27): 4188-4193.

144. Maria G., Gerassimos M., Athanassios K. et al. Association between polymorphisms in the Toll-like receptor 4, CD 14, and CARD15/NOD2 and inflammatory bowel disease in the Greek population // World J Gastroenterol. -2005,- 11(5):-p. 681-685.

145. Mathew C.G., Lewis C.M. Genetics of inflammatory bowel disease: progress and prospects. Hum Mol Genet. 2004. Apr 1; 13 Spec. - № 1: R161-8. Epub. -2004. Feb 5.

146. Maurer M., Loserth S., Kolb-Maurer A. et al. A polymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) gene (exon 1 +49) alters T-cell activation // Immunogenetics. 2002. 54: - p. 1-8.

147. McAdam A.J., Schweitzer A.N., Sharps A.H. The role of B7 costimulation in activation and differentiation of CD4+ and CD8+-T cells // Immunol Rev. 1998. 165:-p. 231-247.

148. Medzhitov R. and Janeway C.A., Innate immune recognition and control of adaptive immune responses In Process Citation. // Semin Immunol. 1998. - 10(5): -p. 351-353.

149. Miyake K. Roles for accessory molecules in microbial recognition by Toll-like receptors // J Endotoxin Res. 2006. - 12(4): - p. 195-204.

150. Mizoguchi A., Bhan A. K. A Case for Regulatory B Cells // J. Immunol. 2006. 176:-p. 705-710.

151. Mudter J., Neurath M.F. Apoptosis of T cells and the control of inflammatory bowel disease: therapeutic implications // Gut. 2007. - 56(2): - p. 293-303.

152. Neurath M.F. and G. Schurmann. Immunopathogenesis of inflammatory bowel diseases. Chirurg. 2000. - 71: - p. 30-40.

153. Neurath M.F., Finotto S., Fuss I. et al. Regulation of T-cell apoptosis in inflammatory bowel disease: to die or not to die, that is the mucosal question. 2001 // Trends Immunol. 22: p. 21-26.

154. Neurath M.F. T-lymphocyte dysregulation. In book: Inflammatory bowel diseases. 6 edition. Ed. Sartor R., Sandborn W. 2004: - p. 202-203.

155. Neurath M.F. Animal models of inflammatory bowel diseases. Ernst Schering Res Found Workshop. 2005. - 50: - p. 119-132.

156. Neurath M.F., Finotto S. The Many Roads to Inflammatory Bowel Diseases // Immunity. Volume 25, Issue 2, August. 2006. - P. 189-191.

157. Ng S.C., Tsoi K.K., Kamm M.A., Xia B., Wu J., Chan F.K., Sung J.J. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia: systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2012 Jun. -18(6): - p. 1164-76.

158. Noronha A.M., Liang Y., Hetzel J.T. et al. Hyperactivated B cells in human inflammatory bowel disease Journal of Leukocyte Biology. 2009. doi: 10.1189.

159. Ostrov D.A., Shi W., Schwartz J.C. et al. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness. Science. 2000. Oct 27; 290 (5492): 816819.

160. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ann. Rev. Med. -2000. v.51. - p. 289-298.

161. Parkes M., Barrett J.C., Prescott N.J. et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility // Nat Genet. 2007. Jul. 39 (7). - p. 830-832.

162. Peca A.S., Pecate M. Genetic susceptibility and regulation of inflammation in Crohn's disease. Relationship with the innate immune system. Rev Esp Enferm Dig 2002; 94 (6): 351-360.

163. Pecate M., Peca A.S. Relevance of the innate immune system. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93 (11): 721-739.

164. Pena A.S. and the INFOBIOMED group of Amsterdam // Genetics and genomics: Implications for clinical practice // State-of-the-art lecture Moscow, Falk Symposium 154, June 9.-2006.

165. Penrose L.S. A further note on the sib-pair method // Ann Eugen. 1947. 13: 120.

166. Peters K.E., O'Callaghan N.J., Cavanaugh J. A. Lack of association of the CD 14 promoter polymorphism—159C/T with Caucasian inflammatory bowel disease // Scand J Gastroenterol. 2005. Feb. - 40(2): - p. 194-197.

167. Plevy S.E., Landers C.J., Prehn J. et al. A role for TNF-a and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohns disease // J. Immunol. 1997. - p. 159: 6276.

168. Prohaszka Z., Fust G. Immunological aspects of heat-shock proteins-the optimum stress of life//Mol Immunol. 2004. May. - 41(1): - p. 29-44.

169. Pugin J., Heumann I.D., Tomasz A. et al. CD 14 is a pattern recognition receptor //Immunity. 1994. - 1(6): - p. 509-516.

170. Rakoff-Nahoum S., Hao L., Medzhitov R. Role of toll-like receptors inspontaneous commensal-dependent colitis // Immunity. 2006. Aug; 25(2): 189-191.

171. Richard S. B. Markus F. N. Immune Mechanisms In Inflammatory Bowel Disease (Series Advances In Experimental Medicine And Biology) // Hardcover -2006. Rs. 863.

172. Rudd C.E. CTLA-4 co-receptor impacts on the function of Treg and CD8+ T-cell subsets. Eur J Immunol. 2009 Mar; 39(3): p. 687-690.

173. Rutgeerts P.A. Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol.17. -Suppl. -S177 QR.

174. Rutgeerts P.A., Sandbom W.J., Feagan B.G. et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis // N Engl J Med. 2005. 353: - p. 24622476.

175. Rutgeerts P.A., Vermeire S., Van Assche G. Biological Therapies for Inflammatory Bowel Diseases // Gastroenterology. 2009. 136: - p. 1182-1197.

176. Salomon B., Bluestone J.A. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol. 2001. 19: - p. 225-252.

177. Sansom D.M., Walker L.S. The role of CD28 and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) in regulatory T-cell biology. Immunol Rev. 2006 Aug. 212: 131-148.

178. Sartor R.B. Pathogenesis ad immune mechanisms of chronic inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterology. 1997. - 92 (suppl. 12). - P. 533-589.

179. Satsangi J., Parkes M., Jewell D.P., Bell J.I. Genetics of inflammatory bowel disease // Clin Sci (Lond). 1998. May. 94 (5): - p. 473-478.

180. Sepulveda S.E., Beltran C.J., Peralta A. et al. Inflammatory bowel diseases: an immunological approach // Rev Med Chil. 2008. Mar. -136(3): - p. 367-375. Epub. -2008. Jun 3.

181. Shevach E.M. CD4+ CD25+ suppressor T cells: More questions than answers // Nat Rev Immunol, 2002; 2: 389-400.

182. Shih D.Q., Targan S.R. Immunopathogenesis of inflammatory bowel Disease // World J Gastroenterol. 2008. 14: - p. 390-400.

183. Shimomura Y., Mizoguchi E., Sugimoto K. et al. Regulatory role of B-l B cells in chronic colitis // Int Immunol. 2008. 20: - p. 729-737.

184. Shivananda S., Lennard-Jones J., Logan R. Incidence of Inflammatory bowel diseases across Europe: is there a difference between north and south? Results of thecollaborative study on inflammatory bowel diseases (EC-IBD) // Gut, 1996. V. 3. -P. 690-697.

185. Silvy da Rocha Dias, Christopher E. Rudd CTLA-4 blockade of antigen-induced cell death Blood, 15 February. 2001, - Vol. 97. - № 4. - p. 1134-1137.

186. Song Y., Wu K.C., Zhang L. et al. Correlation between a gene polymorphism of tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease // Chin J Dig Dis. 2005. 6(4): 170-174.

187. Sturm A., Dignass A.U. Epithelial restitution and wound healing in inflammatory bowel disease // World J Gastroenterol. 2008. 14: - p. 348-353.

188. Summers R.W., Elliott D.E., Urban J.F. et al. Trichuris suis therapy in Crohn's disease // Gut. 2005. - 54 (1): - P. 87-90.

189. Summers R.W., Elliott D.E., Urban J.F. et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial // Gastroenterology. 2005. - 128 (4): P. 25-32.

190. Tahara T., Arisawa T., Shibata T. et al. Association of polymorphism of TLR4 and CD14 genes with gastroduodenal diseases in Japan Inflammopharmacology. Volume 15, Number 3, p. 124-128.

191. Tara J. D., Kendall D. C., Scott A.W. et al. Regulation of the Small GTPase Rapl and Extracellular Signal-Regulated Kinases by the Costimulatory Molecule CTLA-4 Molecular and Cellular Biology, May 2005. Vol. 25. - № 10. - p. 41174128.

192. Targan S.R. Biology of inflammation in Crohn's disease: mechanism of action of anti- TNF-a therapy // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - vol. 14. - (Suppl. C). -13C.

193. Tivol E.A., Bordello F., Schweitzer A.N. et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 // Immunity. 1995. 7, - p. 541-547.

194. Tremelling M., Waller S., Bredin F. et al. Genetic variants in TNF-alpha but not DLG5 are associated with inflammatory bowel disease in a large United Kingdom cohort//Inflamm Bowel Dis. 2006. Mar. 12 (3): - p. 178-184.

195. Tremelling M., Cummings F., Fisher S.A. et al. IL23R variation determines susceptibility but not disease phenotype in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2007. May. 132 (5). - p. 1657-1664.

196. Ueda H., I-Iowson J.M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. 2003, 423: - p. 506-511.

197. Van Deventer S.J.H Tumor necrosis factor and Crohn's disease // Gut. -1997. -40 (4).-p. 443-448.

198. Van Heel D.A., Udalova I.A., De Silva A.P. et al. Inflammatory bowel disease is associated with a TNF polymorphism that affects an interaction between the ОСТІ and NF(-kappa)B transcription factors // Hum Мої Genet. 2002. May 15. 11 (11): 1281-1289.

199. Vatay A., Bene L., Kovbcs A. et al. Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease // Immunogenetics. -2003. Jul. 55(4): p. 247-252.

200. Vermeir S., Noman M., van Assche G. et al. Autoimmunity associated with antitumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: a prospective cohort study // Gastroenterology. 2003. 125: - p. 32-39.

201. Vijayakrishnan L., Slavik J.M., Illis Z. et al. An autoimmune disease-associated CTLA-4 splice variant lacking the B7 binding domain signals negatively in T cells // Immunity. 2004 May; 20(5): 563-575.

202. Walid B.A., Imen S., Houda A., et al. Association between CTLA-4 gene promoter (49 A/G) in exon 1 polymorphisms and inflammatory bowel disease in the Tunisian population // The Saudi Journal of Gastroenterology. 2009. Volume: 15. Issue: l.-P. 29-30.

203. Walters T.D., Silverberg M.S. Genetics of inflammatory bowel disease: current status and future directions // Can J Gastroenterol. 2006. Oct. 20 (10): - p. 633-639.

204. Wang F., Tahara T., Arisawa T. et al. Genetic polymorphisms of CD 14 and Tolllike receptor-2 (TLR2) in patients with ulcerative colitis // J Gastroenterol Hepatol. -2007. Jun. - 22(6): - P. 925-929.

205. Wang L., Li D., Fu Z. et al. Association of CTLA-4 gene polymorphisms with sporadic breast cancer in Chinese Han population BMC Cancer. 2007; 7: 173.

206. Waterhouse P., Penninger J.M., Timms E. et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science, 1995. 270, p. 985-988.

207. Weinstock J.V., Elliott D.E. Helminths and the IBD hygiene hypothesis. InflammBowel Dis.-2009. Jan. 15(1).-p. 128-133.

208. Wichan P., Chojnacki J., Wojtuc S. Immunotherapy of inflammatory bowel diseases // Pol Merkur Lekarski. 2004. 17 Suppl. 1: 40-3.

209. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 3195.

210. Wirtz S. and M. F. Neurath. Animal models of intestinal inflammation: new insights into the molecular pathogenesis and immunotherapy of inflammatory bowel disease//Int.J.Colorectal Dis. 2000. - 15: - p. 144-160.

211. Wong Y.-K., Chang K.-W., Cheng C.-Y., Liu C.-J. Association of CTLA-4 gene polymorphism with oral squamous cell carcinoma. // J. Oral Pathol. Med. 2006. -35:-p. 51-54.

212. Xia B., Crusius J.B., Wu J., et al.CTLA-4 gene polymorphisms in Dutch and Chinese patients with inflammatory bowel disease // Scand J Gastroenterol. 2002. 37:-p. 1296-1300.

213. Yamamoto-Furusho J.K. Immunogenetics of chronic ulcerative colitis // Rev Invest Clin. 2003. Nov-Dec. 55 (6): - p. 705-710.

214. Zaccone P., Fehervari Z., Phillips J.M. et al. Parasitic worms and inflammatory diseases // Parasite Immunol. 2006. - 28 (10): - P. 515-523.

215. Zeitz M. Role of immunological mechanisms in inflammatory bowel disease. // Innovative Concepts in Inflammatory Bowel Diseases. Falk Symposium № 105, 1998.-P. 33.

216. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., ed. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998. p. 515-548.