Клинико-иммунологические особенности и коррекция терапии хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Тутина, Ольга Анатольевна

• Тутина, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тутина, Ольга Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Определение. Распространенность. Этиология.

1.2 Иммунные нарушения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника.

1.3 Цитокины и их роль в иммунопатогенезе неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

1.4 Секрет ротовой полости - биологический субстрат, отражающий состояние органов желудочно-кишечного тракта.

1.5 Основные направления в терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника.

Глава 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ

БОЛЬНЫХ.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ.

4.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета.

4.2. Нарушения фагоцитарного звена иммунитета.

4.3 Изменения цитокинового профиля.

Глава 5. ОСБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В СЕКРЕТЕ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ У ДЕТЕЙ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ И БОЛЕЗНЬЮ КРОНА.

Глава 6. ИНФОРМАТИВНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ ДЛЯ ОЦЕНКИ НАЛИЧИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО

ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ

Глава 7. КОРРЕКЦИЯ ТЕРАПИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ И ОЦЕНКА ЕЕ

ЭФФЕКТИВНОСТИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности и коррекция терапии хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей»

Проблема воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) (неспецифического язвенного колита и болезни Крона) остаётся одной из наиболее сложных в современной гастроэнтерологии. Заболевания характеризуются тяжёлым течением, частыми рецидивами, развитием местных и системных осложнений, неблагоприятным прогнозом и инвалидизацией, а в ряде случаев фатальным исходом, причём смертность в России при этой патологии в 3 раза выше, чем в большинстве стран [4, 36]. Последние три десятилетия характеризуются неуклонным ростом числа больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и болезнью Крона (БК) и более ранними сроками их манифестации [45, 46]. У 40% больных детей первые проявления заболевания наблюдаются до достижения ими 10-ти лет. [95,109]. Именно у пациентов, заболевших в возрасте до 18 лет, чаще развиваются распространённые формы заболеваний [6, 25]. В дальнейшем эти больные имеют наиболее высокий риск развития злокачественных опухолей кишечника [140, 162] и комплекс психо-социальных нарушений [7], связанных с ограничением в сфере межличностных отношений, профессионального образования.

Всё это позволяет считать проблему хронических воспалительных заболеваний кишечника одной из актуальных в педиатрии (Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е., 2002; Бельмер C.B., Хавкин А.И., 2003; Беренс Р., Будерус Ш., 2005).

До настоящего времени не выявлен этиологический фактор в развитии неспецифичекого язвенного колита и болезни Крона. Патогенез воспалительных заболеваний кишечника представляется как сложный каскад самоподдерживающихся патофизиологических реакций, аутоиммунного воспаления, развивающихся на фоне генетической предрасположенности к неадекватному иммунному ответу на неблагоприятное воздействие факторов внешней среды (Копейкин В.Н., Лозовская Л. И., 1997). Извращенный иммунный ответ на антигенную стимуляцию на фоне генетически обусловленной повышенной проницаемости кишечной стенки приводит к развитию неспецифического иммунного воспаления в стенке или слизистой оболочке толстой кишки [4, 144, 145]. При этом воспаление из защитно-приспособительной реакции трансформируется в повреждающую.

В последнее время активно изучается роль нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими цитокинов, непосредственно осуществляющих формирование и регуляцию иммунного ответа и взаимосвязь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами, в развитии хронического воспаления [23,49]. В патогенезе хронических воспалительных заболеваний толстой кишки большое значение отводится дисбалансу цитокинов с провоспалительным и противовоспалительным (регуляторным) действием, обусловленному нарушением соотношения различных клеточных популяций - продуцентов цитокинов, в слизистой оболочке толстой кишки: макрофагов, которые являются одними из основных клеточных элементов воспалительного инфильтрата при НЯК и БК; Т-хелперов первого второго типов; цитотоксических лимфоцитов, стромальных и эпителиальных клеток [29, 53, 130, 131]. И НЯК и БК характеризуются избытком цитокинов макрофагального происхождения: интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли (TNF) [1].

Большинство работ, посвященных изучению профиля цитокинов при ВЗК, касается взрослых пациентов, и выполнено в основном в биоптатах слизистой оболочки кишки, реже в сыворотке крови, что затрудняет использование полученных результатов в клинической практике. При этом чаще изучаются отдельные либо провоспалительные, либо противовоспалительные цитокины, а не их баланс. У детей роль нарушений цитокинового звена в развитии хронических ВЗК остаётся недостаточно изученной. Имеются единичные литературные данные, посвящённые определению уровня отдельных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки у детей [27, 79, 94, 128] и сыворотке крови [5, 8].

Проведённые в нашем институте исследования по изучению уровня цитокинов у детей в пищеварительных секретах (желудочном соке при гастродуодените и в слюне при целиакии) показали способность цитокинового профиля этих субстратов адекватно отражать активность и глубину повреждения слизистой оболочки [16, 31]

Можно полагать, что комплексная оценка уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника с определением роли их дисбаланса в развитии хронического воспаления, позволит расширить понимание особенностей патогенеза этих нозологических форм и усовершенствовать лечение.

Актуальным является поиск дополнительных иммунологических маркеров, адекватно отражающих выраженность воспалительного процесса в кишечнике при ВЗК, так как используемые традиционные тесты (клинический, и биохимический анализы крови), не всегда бывают информативными [78]. Это позволит совершенствовать не только диагностику, но и оценку эффективности терапии, осуществить динамическое наблюдение за пациентами.

Общепринятое лечение при ВЗК является патогенетическим и строится на подавлении известных звеньев воспалительного каскада, однако, несмотря на достигнутые успехи, имеется ряд нерешенных вопросов. Около 40 % больных болезнью Крона рефрактерны ко всем видам проводимой терапии, включая глюкокортикостероиды (Белоусова Е.А., 2004г). Назначаемые в этом случае иммуносупрессанты характеризуются медленно наступающим лечебным действием, большим числом побочных эффектов, что ограничивает их применение у детей. В целом используемые препараты оказывают неселективное иммуносупрессивное и противовоспалительное действие и могут ингибировать как патологические, так и защитные реакции организма.

Учитывая это, представляется перспективным изучение возможности применения и определение показаний к назначению препаратов с противовоспалительным и иммунокоррегирующим (нормализующим) действием без выраженной супрессии и нежелательного иммуностимулирующего эффекта, оказывающих воздействие на макрофагальное звено иммунитета, изменения в котором происходят и при, язвенном колите и при болезни Крона.

Таким требованиям соответствует отечественный препарат «Галавит» (разработан под руководством профессора А. П. Хохлова в ММА им. И. М. Сеченова, производитель ЗАО «Центр современной медицины «Медикор» г. Москва), обладающий иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами (МНН: Аминодигидрофталазиндион натрия, разрешён к применению с 31.04.1997 года РМ)00088/02 перерегистрация 27.01.2006г.).

Галавит оказывает бифункциональное действие на систему мононуклеарных фагоцитов, прежде всего макрофагов, являющихся ключевьши клетками в формировании иммунного ответа. Препарат кратковременно (на 6-8 часов), избирательно и обратимо ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, активных форм кислорода, определяющих степень воспалительных реакций, выраженность интоксикации. Одновременно он стимулирует фагоцитарную (микробицидную) активность макрофагов и нейтрофилов (при исходном её дефиците), включая «завершённость» фагоцитоза. Отмечено, что «Галавит» оказывает иммуносупрессивное влияние только на гиперреактивированные клетки (макрофаги и лимфоциты), не воздействуя на нормально функционирующие. Препарат клинически апробирован в комплексной терапии у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями, в лечении фурункулёза, рецидивирующей герпетической инфекции, онкологических заболеваний, различных инфекционных болезней, включая кишечные инфекции, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной' V кишки, неспецифическом язвенном колите у взрослых (Гришина Т.Н., 2002; Лушев В.И., 2002г; Латышева Т.В., 2002; Винницкий Л.И. 2004г.). Разрешен к применению у детей с 6 летнего возраста.

• Наличие общих звеньев патогенеза НЯК и БК, связанных с активацией макрофагального* звена иммунитета и избыточной продукцией провопалительных цитокинов, позволило предположить перспективность применения «Галавита» при ВЗК.

Цель.

Совершенствование1 диагностики и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона) у детей на основе определения их клинико-иммунологических особенностей.

Задачи:

1. Изучить состояние клеточного, гуморального иммунитета, нейтрофильного фагоцитоза, цитокинового статуса у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона в зависимости от клинического течения заболеваний.

2. Определить характер изменений местного иммунитета ротовой полости и их взаимосвязь с системным при рассматриваемой патологии.

3. Оценить информативность иммунологических показателей для установления активности воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей.

4. Обосновать целесообразность включения в комплекс терапии ВЗК у детей иммуномодулятора с противовоспалительной активностью «Галавит» и оценить его эффективность.

Объект исследования.

Дети в возрасте от 6 до 18 лет с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Научная новизна.

Впервые установлено, что изменения системного иммунитета у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона имеют общую направленность в виде угнетения клеточного звена с нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций по гипосупрессорному типу, активации гуморального ответа и системы фагоцитоза, повышенной продукции цитокинов макрофагального происхождения (1Ь-1(3, Т№а) при дефиците или неадекватно содержании противовоспалительных (ТОБ- 1р, 1Ь-10). Доказано, что выраженность этих изменений связана с особенностями клинического течения ВЗК: тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника, вовлечением вышерасположенных его отделов (ретроградный илеит при НЯК), наличии внекишечных проявлений.

Длительные клинические наблюдения выявили, что иммунологические сдвиги у детей с ВЗК имеют стойкий характер, сохраняются при достижении ремиссии.

Впервые показана прямая корреляционная связь цитокинового профиля секрета ротовой полости и сыворотки крови, что позволяет использовать слюну как адекватный субстрат для оценки активности ВЗК у детей.

Получены приоритетные данные о том, что при наличии у больных НЯК ретроградного илеита, сопровождающегося выраженными иммунологическими изменениями, происходит нарушение процессов регенерации слизистой оболочки тонкой кишки в виде появления участков со столообразной поверхностью ворсин и присутствием крипт, не содержащих клеток Панета, что свидетельствует в пользу тяжелой формы заболевания (патент на изобретение «Способ определения степени тяжести неспецифического язвенного колита у детей» № 2383890 от 10 марта 2010г.).

Впервые оценена информативность иммунологических показателей крови и секрета ротовой полости в определении активности воспалительного процесса в кишечнике при ВЗК.

Научно обоснована возможность лечебного воздействия иммуномодулирующего и противовоспалительного препарата «Галавит» на макрофагальное звено иммунопатогенеза и показана его клинико-иммунологическая эффективность со снижением числа обострений НЯК и БК у детей.

Практическая значимость.

Разработаны новые дополнительные критерии оценки активности патологического процесса при НЯК и БК у детей, основанные на иммунологических показателях крови и слюны.

Определение цитокинов в секрете ротовой полости является высокоинформативным, малоинвазивным методом оценки воспаления в слизистой оболочке толстой кишки при изучаемой патологии.

Разработан и предложен комплекс терапии ВЗК с включением препарата «Галавит», что позволяет уменьшить количество ранних обострений патологического процесса, повысить иммунологическую резистентность, снизить число острых респираторных заболеваний у данного контингента больных.

Апробация работы:

Материалы работы представлены в 6 докладах на научно-практических конференциях: I Региональной научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань 16-17 ноября 2004г), X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 8-10 февраля 2005 г.), Конгрессе детских гастроэнтерологов России, Всероссийском совещании «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 21-23 марта 2006 г.), Девятом международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Н.Новгород, 17-18 июня 2008 г.),

Фальк-симпозиуме № 164 «Патология кишечника» (Будапешт, Венгрия, 2-3 мая; 2008? г. постерный доклад), Одиннадцатом Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 21 мая 2009г)

Внедрение результатов работы.

Основныенаучныеположения, выводы,рекомендациивнедренывработу в клинике патологии толстой кишки ФРУ «ННИИ ДГ Росмедтехиологий», ГУ НОДКБ, включены в программу Республиканских курсов усовершенствования врачей по детской гастроэнтеролог! ш, цикл обучения клинических ординаторов и аспирантов на базе ФРУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологии" и программу лекционного курса ж практических занятий для студентов и ординаторов кафедры детских болезней НижГМА.,

По материалам исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ в; «Перечень периодических- научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций» •

По результатам исследований получен патент на изобретение «Способ определения степени тяжести неспецифического язвенного колита у детей № 2383890 от 10 марта 2010г.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. При воспалительных заболеваниях кишечника (НЯК и БК) имеют место однонаправленные изменения системного иммунитета: угнетение клеточного, активация гуморального звена и фагоцитоза, повышение: ЦИК и; цитокинов макрофагального происхождения;. Выраженность этих нарушений отражает особенности клинического течения заболеваний: активность воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, вовлечение вышерасположенных отделов (ретроградный илеит при НЯК) и других органов и систем (внекишечные проявления ВЗК)

2. У детей с НЯК и БК имеет место дисбаланс факторов местной защиты в секрете ротовой полости. Уровень провоспалительных цитокинов в слюне более информативно отражает активность заболевания, чем аналогичные показатели сыворотки крови.

3. Включение в комплекс лечения больных ВЗК иммуномодулятора с противовоспалительным действием «Галавит» способствует снижению провоспалительных цитокинов, что проявляется более благоприятным течением патологического процесса с уменьшением числа ранних обострений.

Структура диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, клинической характеристики больных, 4 глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 162 источника (54 отечественных и 108 зарубежных). Работа изложена на 186 страницах печатного текста, содержит 31 таблицу и 38 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Тутина, Ольга Анатольевна

выводы

1. Для неспецифического язвенного колита у детей характерно преобладание тотальных форм и непрерывно-рецидивирующего течения заболевания. Особенностями болезни Крона у детей являются преимущественно сочетанное поражение тонкой и толстой кишки (48,3%), наличие аноректальной локализации процесса у 34,8%, прогрессирование заболевания с возрастом с вовлечением верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Изменения системного иммунитета у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона имеют общую направленность в виде угнетения клеточного иммунитета (снижения CD3, CD4, CD8) с нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций по гипосупрессорному типу, активации гуморального иммунитета, системы фагоцитоза. Отмечается повышение содержания провоспалительных цитокинов макрофагального происхождения (IL-1{3, TNFa) при обеих нозологиях при дефиците или неадекватной продукции противовоспалительных медиаторов (TGF-1|3, IL-10).

3. Выраженность изменений системного иммунитета связана с особенностями клинического течения воспалительных заболеваний кишечника: тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника, вовлечением вышерасположенного отдела (ретроградный илеит при неспецифическом язвенном колите), наличием внекишечных проявлений. Иммунологические сдвиги имеют стойкий характер, сохраняются при достижении ремиссии.

4. При наличии у больных неспецифическим язвенным колитом ретроградного илеита, сопровождающегося выраженными иммунологическими изменениями, происходит нарушение процессов регенерации слизистой оболочки тонкой кишки в виде появления участков со столообразной поверхностью ворсин и крипт, не содержащих клеток Панета, что свидетельствует в пользу тяжелой формы болезни.

5. При воспалительных заболеваниях кишечника у детей имеет место дисбаланс факторов местной зашиты, характеризующийся увеличением в ротовом секрете содержания ^О, провоспалительных цитокинов и уровня лизоцима, снижением секреторного Данные показатели секрета ротовой полости и сыворотки крови изменяются однонаправлено и коррелируют между собой, что позволяет использовать слюну как адекватный субстрат для оценки активности воспалительных заболеваний кишечника у детей.

6. Наиболее информативными иммунологическими критериями обострения патологического процесса являются: повышение уровня ^А, 1^0, показателей хемилюминесценции в сыворотке крови и уровня ТЫБа в секрете ротовой полости.

7. Включение в комплекс лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника в период стихания обострения иммуномодулятора с противовоспалительной активностью «Галавит» оказывает позитивное влияние на клинический и иммунный статус детей, особенно при неспецифическом-язвенном колите. Это сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов в крови и ротовом секрете, что приводит к более благоприятному течению патологического процесса в виде уменьшения количества ранних обострений на 32%, сокращению частоты острых респираторных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложено использование диагностической таблицы, основанной на показателях иммунограммы крови и слюны для выявления обострения ВЗК у детей при невозможности проведения инструментального обследования.

2. Рекомендовано оценивать содержание ТМТа в слюне в качестве информативного дополнительного скринирующего критерия активности воспалительного процесса при ВЗК.

3. Предложен морфологический критерий тяжести неспецифического язвенного колита у детей. Выявление ретроградного илеита, а также участков со столообразной поверхностью ворсин и крипт, не содержащих клеток Панета, свидетельствует о тяжелой форме заболевания у данного контингента больных.

Включение в комплекс лечения пациентам с ВЗК в периоде стихания обострения иммуномодулятора с противовоспалительной активностью «Галавит» по схеме - 5 введений ежедневно и 5 через день, №10, оказывает позитивное влияние на клинический и иммунный статус ребенка, снижает развитие ранних обострений, и возникновения респираторных заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тутина, Ольга Анатольевна, 2010 год

1. Адлер, Гвидо Болезнь Крона и язвенный колит /Г.Адлер. М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2001. - 500 с.

2. Баранов, A.A. Лизоцим: Теория и практика / A.A. Баранов, В.Г. Дорофейчук Москва - Нижний Новгород, 1999. - 126 с.

3. Бейер, Л.В Факторы местного иммунитета гастродуоденальной системы« и кишечника у здоровых детей / Л.В. Бейер, В.Г. Дорофейчук, Н.И. Толкачева // Педиатрия.- 1993 .-№ 1 .-С. 4-7.

4. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. — Тверь: ООО «Издательство Триада», 2002.- 128 с.

5. Богомолов, А.Р. Клинические особенности заболеваний, протекающих с кровью в стуле у детей : автореф.дис.канд.мед.наук : 14.00.09 / Богомолов Андрей Романович.- Н.Новгород, 2004. 23с.

6. Болезнь Крона и язвенный колит у детей и подростков / Рольф Беренс, Штефан Будерус, Клаус-Михель Келлер, Инесс фон дер Остен-Сакен . -Dr. Falk Pharma Gmbh, 2005. 48 с.

7. Бурков, И.В. Эффективность препарата галавит при внутримышечномвведении у детей старше 6 лет с гнойными хирургическими заболеваниями / И.В. Бурков, А.Д. Царегородцев, С.И. Коренькова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. -№4. С.2 — 7.

8. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия : методические рекомендации / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979.-14 с.

9. Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф // М.: Миклош, 2008. 400 с.

10. Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф //М.: Миклош, 2008. 400 с.

11. ГАЛАВИТ: от теории к терапии в гинекологии: сб. науч. тр. Москва: ЗАО ЦСМ «Медикор», 2005.- 68с.

12. ГАЛАВИТ: от теории к практике в хирургии: сб. науч. тр. Москва: ЗАО ЦСМ «Медикор», 2006.- 70с.

13. Галова, Е.А. Клинико-иммунологические особенности и коррекция терапии хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста : автореф.дис.канд.мед.наук : 14.00.09 / Галова Елена Аатольевна.-Н.Новгород, 2008. 24с.

14. Гришина, М.В. Димефосфон в комплексной терапии неспецифического язвенного колита у детей: автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.09 / Гришина Марианна Валерьевна. Москва, 1994. - 198 с.

15. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. -М.:Медицина, 1978.- 296 с.

16. Денисов, С.JI. как правильно оформить диссертацию и автореферат : Метод, пособие. / С.Л. Денисов. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГОЭТАР -Медиа, 20006.-85с.

17. Деркач, В.В Цитокиновый профиль при атопическом дерматите у детей / В.В. Деркач, Е.В. Просекова, И.С. Сергиенко // Цитокины и воспаление.- 2005. Т. 4, № 2. - с. 91-92.'

18. Зубаирова, Г.Ш. Некоторые показатели местного иммунитета у больных хроническим генерализованным пародонтитом //

19. Новости «Вектор-Бест» Информационный бюллетень, 2009. №3(53) http://www.vector-best.ru/nvb/n53/st534.htm

20. Кашкин, К.П. Цитокиньг иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность (лекция)/ К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. -1998. №11. - С. 21 -32.

21. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. М.: РГМУ, 2000. - 64с.

22. Комарова, Л.Г. Саливалогия: монография / Л.Г. Комарова, О.П. Алексеева. Нижний Новгород : Изд. НГМА, 2006. - 180 с.

23. Копейкин, В.Н. Механизмы формирования неспецифического язвенного колита у детей / В.Н. Копейкин, Л.И. Лозовская // Педиатрия.- 1997. №1. - С.30-32.

24. Копейкин, В.Н. К вопросу о классификации неспецифического язвенного колита у детей / В.Н. Копейкин, Л.И. Лозовская // Российский педиатрический журнал. 1998. - №3. — С. 25 - 27.

25. Куликова, Т.Ю. Применение иммуномодулятора «Галавит» у больных с невротическими и соматоформными расстройствами / Т.Ю. Куликова,

26. О.И. Турина // Психиатрия и-психофармакотерапия. -2004. т.б. - №2.-С.39-40.

27. Маев, И.В. Роль цитокинов в ¡патогенезе неспецифического язвенного колита / И.В. Маев, С.С. Григорян, М.Г. Гаджиева, Н.И. Овчинникова // Клиническая медицина. — 2001; №1. — С. 15-19.I

28. Мазанкова, JI.H. Болезнь Крона у детей. Принципы диагностики и лечения / JI.H. Мазанкова, И.Л. Халиф, О.В. Водилова // Москва, «МЕДпресс-информ», 2008. 96 с.

29. Маянская, И.В. Саливарный гомеостаз и патология / И.В. Маянская // Детская гастроэнтерология. — 2006. №4. — Р. 2 — 5.

30. Маянский, А.Н. Реактивная хемилюминесценция в системе фагоцитоза / А.Н. Маянский, А. Л. Невмятуллин, И.В. Чеботарь // Журнал микробиологии. 1987. - № 1. - С. 109-115

31. Молотилов, Б.А. Метод определения иммунных комплексов при помощи реакции с полиэтиленгликолем / Б.А. Молотилов, А.Н. Маянский, Н.Д. Поздняк // Казанский медицинский журнал. 1982. - № 2. - С. 10-13.

32. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Е.Л. Насонов // Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Приложение №7. - С.43-47.

33. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника по Московской области / И.В. Никулина и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - №2. - С. 67-71.

34. Парфенов, А.И. Болезни илеоцекальной области /А.И. Парфенов. М.: «Анахарис», 2005. - 272 с.

35. Подосинников, И.С. Метод определения хемотаксической активности лейкоцитов / И.С. Подосинников, Л.Г. Нилова, И.В. Бабиченко // Лабораторное дело. 1981. - № 8. - С. 468-470.

36. Применение альфа-фетопротеина в комплексном лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона / В.А.Черкашин и др. // Аллергология и иммунология.-2003.- Т 4.- №1.- с. 60-64.

37. Пурсанова А. Е. Применение Полиоксидония и Тантум Верде в комплексном лечении гингивита у детей с хроническим гастродуоденитом : автореф.дис.канд.мед.наук : 14.00.21 / Пурсанова Анастасия Евгеньевна.- Н.Новгород, 2008. 26 с.

38. Реброва, О.Ю. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

39. Роль цитокинов на ранних этапах развития воспаления / Т.Ф. Соколова > и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, №2. - с. 99-100.

40. Рославцева, Е.А. Современные представления о лечебном питании при болезни Крона в детском возрасте / Е.А. Рославцева, Т.Э. Боровик, Л.Н. Мазанкова // Вопросы детской диетологии. 2003. - т. 1, № 2. - С. 24-27.

41. Румянцев, В.Г. Болезнь Крона в детском возрасте / В.Г. Румянцев, Н.Е. Щиголева // CONSILIUM MEDICUM.- 2002.- №2.- С. 17-20.

42. Румянцев, В.Г. Неспецифический язвенный колит у детей / В.Г. Румянцев, Н.Е. Щиголева // CONSILIUM MEDICUM.- 2002.- №2.- С. 2023.

43. Румянцев,, В.Г. Болезни толстой кишки и аноректальной области / В.Г.

44. Румянцев. М.: «Анахарис», 2007. - 224 с

45. Румянцев, В.Г. Язвенный колит: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информированное агентство», 2009. — 424 е.: ил.

46. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2004. — т. 3. №2. — С. 16 -22.

47. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - № 3. - С. 19-26.

48. Федулова, Э.Н. Прогноз течения и оценка эффективности лечения неспецифического язвенного колита у детей: автореф.дис.канд.мед.наук : 14.00.09 / Федулова Эльвира Николаевна. -Н.Новгород, 2003. 23с.

49. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская // М.: «Миклош», 2004. 88 с.

50. Шабунина, Е.И, Справочник по лабораторной диагностике в педиатрии / Е.И. Шабунина, Л.Г. Комарова, Л.В. Коркоташвили //Нижний Новгород, 2004. 96 с.

51. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова // М.: «Анахарис», 2003. 96 с.

52. Шпигель, А. С. Доказательная медицина. Перспективы длягомотоксикологии. /. А.С. Шпигель М.: Арнебия, 2004. — 224с.

53. Эндоскопия органов пищеварительного тракта у детей / С.Я. Долецкий, В.П. Стрекаловский, Е.В. Климанская, О.А. Сурикова. Москва, Медицина, 1984. - 280 с.

54. Accelerated changes (inflection points) in levels of serum immune activation markers and CD4+ and CD8+ T cells prior to AIDS onset. / P. Nishanian et al. // J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral.- 1998. Vol. 18, №2. -P. 62-70.

55. Aleksandra Nielsen, A. Saliva Interleukin-6 in patients with inflammatory bowel disease / A. Aleksandra Nielsen et al. // Scand. J. Gastroenterol. -2005. Vol.40, № 2. - P. 1444-1448.

56. Allgayer, H. Sulfasalazine and 5-ASA compounds // Gastroenterol. Clin. North Am. 1992.- Vol. 21,№ - P. 643-658.

57. Altered blood lymphocyte subclasses in patients with ulcerative colitis / R.P. Learmonth et al. // Austral. New. Zeland. J. Surgery. 1984.-Vol. 654.-P. 265-269.

58. Amsterdam, A. Cell-specific regulation of apoptosis by glucocorticoids: implication to their anti-inflammatory action / A. Amsterdam, K. Tajima, R. Sasson // Biochem. Pharmacol. 2002. -Vol. 64, №5-6. -P. 843-850.

59. Amsterdam, A. Cell-specific regulation of apoptosis by glucocorticoids: implication to their anti-inflammatory action / A. Amsterdam, K. Tajima, R. Sasson //Biochem. Pharmacol. -2002. Vol. 64, № 5-6. - P. 843-850.

60. A prospective study of viral and mycoplasma infections in chronic inflammatory bowel disease / H.O. Kangro et al. // Gastroenterology.- 1990 Vol. 98 №3.- P. 549-553.

61. Autoimmunity of pancreatic juice in Crohn's disease. Results of an autoantibodies screening in patients with chronic inflammatoiy bowel diseases / W. Stocker et al. H Scand. J. Gastroenterol. 1987. - Vol.22. -Suppl.l39.-P.41~52.

62. Azathioprine-related pancreatitis in patients with Crohn's disease / R.A. Sturdevant et al. // Gastroenterology. 1979. - Vol. 77, №4 (Pt 2). ~ P. 883886.

63. Bacterial superantigens and T cell receptor beta-chain-bearing T cells in the immunopathogenesis of ulcerative colitis / N. Shiobara et al. // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 150, №1. - P.13-21.

64. Barton, J.R. Incidence of inflammatory bowel disease in Scottish children between 1968 and 1983; marginal fall in ulcerative colitis, three-fold rise in Crohn's disease / J.R. Barton, S. Gillon, A. Ferguson // Gut.- 1989.- Vol. 30, №5. P.618-622.

65. Brandtzaeg, P. Inflammatory bowel disease: clinics and pathology. Do inflammatory bowel disease and periodontal disease have similar immunopathogeneses // Acta Odontol Scand. 2001. - Vol. 59, № 4. - P. 235-243/

66. Brattsand, R Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanisms and actions in cellular studies / R. Brattsand, M. Linden // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol.10 (Suppl 2) P. 81-90; discussion P. 91-92.

67. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. The Israeli Budesonide Study Group ./ S. Bar-Meir et al. // Gastroenterology. -1998. Vol. - 115, № 4. - P. 835-840.

68. Characterization of cytokine expression in the rectal mucosa of ulcerative colitis: correlation with disease activity / S. Inoue et al. // American. Gastroenterology. 1999. - Vol. 94, №9. - P. 2441-2446.

69. Chemokine production by buccal epithelium as a distinctive feature of pediatric Crohn disease / G.M. Damen et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006. - Vol. 42, № 2. - P. 142-149.

70. Chronic inflammatory bowel disease in children end adolescents in Sweden / H. Hildebrand et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1991. - Vol. 13. - P. 293.

71. Corticosteroids and immunomodulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients / F.N. Aberra // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125, №2. -P.320-327.

72. Cyclosporine for the treatment of fulminant ulcerative colitis in children. Immediate response, long-term results, and impact on surgery / W.R. Treem et al. // Dis. Colon Rectum. 1995. - Vol. 38, № 5. - P. 474-479.

73. Dalton, H.R. The immunology of inflammatory bowel disease / H.R. Dalton, D.P. Jewell. // Inflammatory Bowel Disease / Ed. By G.Jarnerot. 1992. - P. 125-147.

74. David R. Mack Laboratory Values for Children With Newly Diagnosed Inflammatory Bowel Disease / David R. Mack et al. // PEDIATRICS. -2007.- Vol. 119, №6.-P. 1113-1119

75. Efficacy of intravenous cyclosporine for steroid refractory attacks of ulcerative colitis / J. Santos et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1995. - Vol. 20, №4.-P. 285-289.

76. Effects of glucocorticoids on gene transcription /R. Hayashi et al. // Eur. J. Pharmacol. -2004. Vol. 500, № 1-3. - P. 51-62.

77. Enteric bacterial antigens activate CD4(+) T cells from seid mice with inflammatory bowel disease / J. Brimnes et al. // Eur. J. Immunol. 2001. -Vol. 31, № 1. -P.23-31.

78. Expression of leukocyte adhesion molecules by mucosal mononuclear phagocytes in inflammatory bowel disease / G. Malizia et al. // Gastroenterology. 1991 Vol. 100, №1.-P. 150-159.

79. Familial occurrence of inflammatory bowel disease / M. Orholm et al. //

80. Engl J Med. -1991 Vol. 324, № 2. P. 84-88.

81. Fedorak, R.N. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guidelines: the use of infliximab in Crohn's disease // Can. J. Gastroenterol. — 2001. Vol. 15, № 6. - P. 367-370.

82. Fiocchi, C. High prevalence of antibodies to intestinal epithelial antigens in patients with inflammatory bowel disease and their relatives / C. Fiocchi, J.K. Roche, W.M. Michener // Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. 15, P. 786-794.

83. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease / P. Munkholm et al. // Gut. 1994. -Vol. 35, №3. - P. 360-362.

84. Functional and ethnic association of allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene in ulcerative colitis / N.A. Tountas et al. // Gastroenterology. -1999.-Vol. 117, №4.-P. 806-813.

85. Gallant, C. Oral glucocorticoids and their complications. A review / C. Gallant, P. Kenny // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol. 14, №2 (Pt. 1. - P. 161-177.

86. Godet, P.G. Meta-analysis of the role of oral contraceptive agents in inflammatory bowel disease / P.G. Godet, G.R. May, L.R. Sutherland // Gut. -1995. Vol. 37, №5. - P. 668-673.

87. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists / R.S. Wallis // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 38, № 9. - P. 1261-1265.

88. Griffits, A. Enteral nutrition in children // Inflammatory bowel disease. Nestle Nutrition Workshop Series, Clinical & Performance Programme. 1999. - N 2. - P.31-33.

89. Gross, R. Hepatotoxicity of 6-mercaptopurine and azathioprine // Mayo Clin. Proc. 1994. - Vol. 69, №5. - P. 498.

90. Gross, V. Tumor necrosis factor and its receptors / V.Gross et al. // Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside, Falk Symposium. -1996. - № 96. - P. 175-183.

91. Gryboski J.C. Crohn's disease in children with 10 years old and younger: comparison with ulcerative colitis. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1994.-Vol.l8.-№2.-P.174-182.

92. Hanauer, S.B. Medical management of ulcerative colitis // IBD, salicylates and other relevant therapies. — Proceeding of International IBD Symposium. — London, 1999.-P. 41-46

93. Hellers, G. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's disease / G. Hellers // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116, № 2. - P. 294-300.

94. Holtkamp, W. Serum interleukin-6 is related to disease activity but not disease specificity in inflammatory bowel disease / W. Holtkamp, T. Stollberg, H.E. Reis // J. Clin. Gastroenterol. 1995.- Vol. 20, № 2. - P. 123126.

95. Horn, H Modulation of arachidonic acid metabolism by olsalazine and other aminosalicylates in leukocytes / H. Horn // Scand. J. Gastroenterol.- 1991. -Vol. 26, № 8. -P. 867-789.

96. Hyde, G.M. Review article: the management of severe ulcerative colitis / G.M. Hyde, D.P. Jewell // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 11, № 3. -P. 419-424.

97. Ibbotson, J.P. Potential role of superantigen inducedactivation of cell mediated immune mechanisms in the pathogenesis of Crohn's disease / J.P. Ibbotson, J.R. Lowes II Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 1-4.

98. Inflammatory bowel diseases with onset in childhood. Clinical features, morbidity, and mortality in a regional cohort / E. Langholz et al. // Scand J Gastroenterol.- 1997.- Vol. 32, №2. P.139-147.

99. Immunohistological studies of surface antigen on colonic lymphoid cells in normal and inflamed mucosa / M.C. Allison et al. // Gastroenterol. 1990. -Vol. 99. -No2. - P. 421-430.

100. Immunoglobulin G subclass distribution of human anticolon antibodies inulcerative colitis / M. Ohara et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. -Vol.10. -P.158-164.

101. Immunoglobulin G, IgGl and lgG2 determinations from endoscopic biopsy specimens in control, Crohn's disease and ulcerative colitis subjects / J. Ruthlein et al. // Gut. 1992. - Vol. 33. - P. 507-512.

102. Immunoregulatory effects macrophages on autologous lamina proprial lymphocytes in Crohn's disease / J. Beacher et al. // Gastroenterol. 1984. -Vol. 86, № 5. - Part 2. - P. 1349.

103. Immunoregulatory role of interleukin-10 in patients with inflammatory bowel disease / S. Schreiber et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - №5. -P. 1434-1444.

104. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine Kandiel A et al. // Gut. -2005. Vol. 54, №8. - P. 1121-1125

105. Inflammatory bowel diseases with onset in childhood. Clinical features, morbidity, and mortality in a regional cohort / E. Langholz et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32(2). - P. 139-147.

106. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis / P. Rutgeerts et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353, № 23. - P. 2462-2476

107. In situ expression of interleukin -10 in noninflamed human gut and in inflammatory bowel disease F. Autschbach F // Am. J. Pathology. 1998.-Vol.153. №1 -P.121-130.

108. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first degree relatives / P. Munkholm et al.. // Gut. 1994. Vol. 35, №1.-P. 68-72.

109. Interleukin 4 in inflammatory bowel disease and mucosal immune reactivity / G.A. West et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol.110, № 6. - 1683-1695.

110. Interleukin 10 (IL-10) gene variants and susceptibility for paediatric onset Crohn's disease / D.K. Amre et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2009 - Vol.29; №9:-P. 1025-1031.

111. Intracolonic release in vivo of interleukin-1 in chronic ulcerative colitis / F. Gasellas et ali. // Clin. Science.- 1995. Vok89.-Part 5.-P; 521-526.

112. Ishiguro, Y. Mucosal proinflammatory cytokine production; correlates; with endoscopic activity of ulcerative: colitis. // J. Gastroenterology. 1999. -Vol; 34. № l.-P. 66-74.

113. Katschinski, B. Oral contraceptive use and: cigarette: smoking in Crohn's disease. / B. Katschinski: et; al;.: // Dig Dis Scl -1993;.- VolL 38, №9; -P. 1596-1600.

114. Kombluth A. Cyclosporine in inflammatory bowel disease // Curr. Gastroenterol. Rep.- 1999. Vol. 1,№ 6. - P. 486-490.

115. Lane, N;E., The: science and therapy of glucocorticoid-induced bone: loss / N.E. Lane, B; Lukert // Endocrinol Metab Clin North Am. 1998. - Vol. 27,, № 2.-P. 465-483. :

116. Langholz, E. Epidemiology of IBD and colorectal cancer in IBD // International meeting «Prevention of colorectal cancer with 5-ASK». -Copenhagen, May.2000.

117. MacDermott, R.P. Antibody secretion by human intestinal mononuclear cells from normal controls; and inflammatory bowel diseasepatients / R.P. MacDermott, G.S. Nash, M.H. Nahm // Immunol. Invest. 1989. - Vol. 18. -P. 449-457.

118. Mahida, Y.R. The key role of macrophages in the immunopathogenesis of inflammatory bowel disease //Inflammatory Bowel Disease. 2000. - Vol.6. -№l.-P.21-33.

119. Mahida, Y.R. The key role of macrophages in the immunopathogenesis of inflammatoiy bowel disease // Inflammatory Bowel Disease. 2000. - Vol. 6.l.-P. 21-33.

120. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised.trial / S.B. Hanauer et al. // Lancet. 2002. - Vol. 4. - P. 1541-1549

121. Mendelof, F.I The epidemiology of chronic inflammatory bowel disease // Inflammatory Bowel Disease / Ed. by G. Jarnerot. 1992. - P. 15-34.

122. Miyazaki, H Studies on lymphocyte subpopulations in human colonic biopsy specimens by colonoscopy / H Miyazaki, H. Kawasaki, Ch. Hirayama // Digest. Disorders and Sci. 1995. - Vol. 30. - P.143-148.

123. Mucosal healing and a fall in mucosal pro-inflammatory cytokine mRNA induced by a specific oral polymeric diet in paediatric Crohn's disease / J.M. Fell, et al. //Aliment. Pharmacol. Ther. -2000. V.14, №3. - P. 281-289.

124. Murch, S.N. Serum concentrations of tumor necrosis factor in childhood chronic inflammatory bowel disease / S.N. Murch, et al. // Gut. -1991.-Vol.32.-P. 913-919.

125. Oral fluids as an alternative to serum for measurement of markers of immune activation / P. Nishanian et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998.- Vol. 5,№4.-P. 507-512.

126. Papadakis, K.A. The role of chemokines and chemokine receptors in mucosal inflammation / K.A. Papadakis, S. R. Targan // Inflamm. Bowel Dis. 2000. -Vol. 6,№4.-P. 303-313.

127. Papadakis, K.A. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / K.A. Papadakis, Targan S.R. //Annu. Rev. Med. 2000. - Vol.51. - P. 289-298.

128. Papi, C. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis / C. Papi//Aliment Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 14,№ 11.-P. 1419-1428.

129. Park, B.H. Infection and nitroblue tetrazolium redaction by neutrophils / B.H. Park, S.M. Fikrig, E.M. Smithwick // Lancet.- 1968. Vol. 2. - P. 532-534.

130. Patients with inflammatory bowel disease may have a transforming growth factor-beta-, interleukin (IL)-2- or IL-10-deficient state induced by intrinsic neutralizing antibodies / E.C. Ebert // Clin. Exp. Immunol. 2009. - Vol. 155 № 1 - P. 65-71.

131. Perelmann, P. In vitro studies of ulcerative colitis. II. Cytotoxic action ofwhite blood cells from patients on human fetal colon cells / P. Perelmann, O. Broberger // J. Exp. Med. 1963. Vol. 1. - P. 717-733.

132. Polymeric Diet Alone Versus Corticosteroids in the Treatment of Active Pediatric Crohn's Disease: A Randomized Controlled Open-Label Trial / O. Borelli et al. // Clinical Gastroenterologi and hepatologi. 2006. -Vol. 4, №6. - P. 1-10.

133. Rachmilewitz, D. Prostaglandins, leukotriens, platelet activating factor and nitric oxide // Inflammatory bowel disease — From Bench to Bedside International Symposium on IBD, 1996. - P. 133-138.

134. Review article: the genetics of inflammatory bowel disease / T. Ahmad et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2001.- Vol. 15, №6. - P.731-748.

135. Rijk, M.C. Disposition of mesalazine from mesalazine-delivering drugs in patients with inflammatory bowel disease, with and without diarrhoea / M.C. Rijk, A. van Schaik, J.H. van Tongeren // Scand. J. Gastroenterol.- 1992. -Vol. 27, № 10. P.863-868.

136. Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted County, Minnesota / T. Jess et al. // Gastroenterology. -2006. Vol. 130. P. 1039-1046.

137. Sand, B.E. Medical therapy of steroid-resistant Crohn's disease // Can. J. Gastroenterol. 2000.- Vol. 14 (Suppl C). - P. 33-37.

138. Sandborn, W.J. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: a user's guide for clinicians / W.J. Sandborn, S.B. Hanauer // Am. J. Gastroenterol. — 2002. -Vol. 97, № 12. P. 2962-2972.

139. Sanborn, W.J. Steroid-dependent Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -2000.-V. 14 (Suppl. C)-C.17.

140. Sartor, R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol. 3(7). -P. 390-407.

141. Sartor, R.B. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatorybowel disease // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 92 (12 Suppl.). - P.5-11.

142. Satsangi, J The genetics of inflammatory bowel disease / J. Satsangi // Gut. — 1997. Vol. 40, №5. - P. 572-574.

143. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel disease // Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. Nantes. 1997. - № 7. - P. 133-171.

144. Shorter, R.G. Citotoxity of mononuclear cells for autologous colonic epithelial cells in colonic diseases / R.G. Shorter, D.B. Megill, R.C. Bahn // Gastroenterol. 1984. -Vol. 86.-P. 13-22.

145. Shirachi, A. Therapeutic implications of interleukin-10 in inflammatory bowel disease // Kurume Med. J. 1998. - Vol.45. - №1. - P.63-67.

146. Spencer, C.M. Budesonide. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammatory bowel disease. / C.M. Spencer, D. McTavish // Drugs. 1995. - Vol. 50, № 5. - P.854-872.

147. Steinhart, H. Steroid resistant and Steroid dependent Crohn's disease. // IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of International IBD Symposium. - London, 1999. - P.83 - 90.

148. Switch from systemic steroids to budesonide in steroid dependent patients with inactive Crohn's disease / A. Cortot // Gut. 2001. - Vol. 48, № 2. —P. 186-190.

149. Tagore, A. Interleukin-10 (IL-10) genotypes in inflammatory bowel disease // Tissue. Antigens. 1999. - Vol. 54, №4.-P.386-390.

150. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis / F. Buttgereit //Scand. J. Rheumatol.-2005.-Vol. 34,№ l.-P. 14-21.

151. T-lymphocyte subpopulations and immunoglobulin- containing cells in the colonic mucosa of ulcerative colitis: a morphometrical and immunohistochemical study / K. Kobayashi et al. // J. Clin. Labor. Immunol. 1988.-Vol. 25.-P. 63-68.

152. Transforming growth factor-betal preserves epithelial barrier fo!z.a.ction: identification of receptors, biochemical intermediates, and c3^tokine antagonists / S. Planchon et al.] // J. Cell Physiol. 1999. - Vol. 181, 1- -P. 55-66.

153. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, populatiooL "based study in Sweden / A. Ekbom et al. // Gastroenterology. 1991.- Vol. 1 00. -P. 350-358.

154. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor ^.lpha-neutralizing agent / J. Keane et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 3-45, № 15.-P. 1098-1104.

155. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflamrnL^a.'tion / C.P. Braegger et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339 (8785). - P. 89-91.

156. Rutgeerts, P. A critical assessment of new therapies in inflammatory TEr>ov/el disease // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17 (Suppl:S). -P. 17<S— 1 85.

157. Rutgeerts, P. A critical assessment of new therapies in inflammatory owel disease // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17 (SupphS). - P. 17<3— 185.

158. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population based study / A. Elcbom et al. // New England Journal of Medicine. 1990. - Vol. 323, №» 3. S ~ P.1228 - 1233.

159. Use of anti-tumour necrosis factor agents in inflammatory bowel disease' European guidelines for 2001-2003 / Schreiber S et al. // Int. J. Colorectal Dis.-2001.- Vol. 16, № l.-P. 1-11

160. Zimmerman, M.J. Cytokines and mechanisms of action of glucocorticoids- ^nd aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's I M.J. Zimmerman, D.P. Jewell. II Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 - Vol. X 0.1. Suppl 2).- P. 93-98.