Оценка воспалительных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и реализация противовоспалительных эффектов статинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Солошенкова, Ольга Олеговна

• Солошенкова, Ольга Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солошенкова, Ольга Олеговна

Список используемых сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Механизмы развития атеросклероза

1.1.1. Роль воспаления в прогрессировании атеросклероза

1.1.2. Роль липидных нарушений в развитии атеросклероза

1.2.1. Сахарный диабет 2 типа как болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений, роль воспаления

1.2.2. Ожирение как фактор риска кардиоваскулярных заболеваний

1.3. Статины и атеросклероз

1.3.1. Противовоспалительные эффекты статинов

1.3.2. Влияние статинов на липидный спектр

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 .Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследований

3.1. Изучение активности воспаления у больных ИБС с СД 2 типа

3.2. Анализ взаимосвязи уровней маркеров воспаления и выраженности ожирения у пациентов ИБС с сопутствующим СД 2типа

3.3. Изучение взаимосвязи уровней острофазовых белков с количеством пораженных коронарных сосудов у больных ИБС с СД 2типа

3.4. Изучение влияния статинов на уровень маркеров воспаления и липидный спектр у пациентов ИБС

3.5. Изучение приверженности к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.6. Клинические примеры

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка воспалительных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и реализация противовоспалительных эффектов статинов»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания справедливо называют эпидемией XX века. В течение многих лет они являются ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. В структуре различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место, и этиопатогенетически она преимущественно обусловлена атеросклеротическим поражением артерий коронарного бассейна (41).

В последние годы достигнуты заметные успехи в понимании патогенеза атеросклероза: наряду с липидной теорией активно развиваются представления о роли воспаления в развитии атеросклероза; получено большое количество доказательств участия в атерогенезе иммунокомпетентных клеток, провоспалительных цитокинов, что позволяет рассматривать атеросклероз как хроническое вялотекущее воспалительное заболевание (56, 70, 170, 209, 210). Именно асептическим воспалением в эндотелии объясняется неуклонная прогрессия атеросклероза. Воспалительная теория атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных ишемической болезнью сердца повышенных концентраций маркеров воспалительного ответа. В то время как клинические формы ишемической болезни сердца разнообразны, наиболее часто это заболевание проявляется в виде стабильной стенокардии. По данным известного Фрамингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин — в 56,5%. Но на настоящий момент большинство научных работ посвящено изучению воспаления у больных именно с острыми формами ИБС - нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда.

Многие годы обсуждаются так называемые классические факторы, обуславливающие высокий кардиоваскулярный риск, среди них ведущую роль отводят сахарному диабету 2 типа (СД)/другим видам нарушения углеводного обмена, ожирению, дислипидемии. Известно, что сахарный диабет является важным фактором риска ИБС, а сердечно-сосудистые заболевания — основная причина смертности больных сахарным диабетом. К 2010 году, по прогнозам ученых, число лиц, имеющих СД 2 типа, может превысить 200 млн (Кисляк О.А., 2008). Смертность среди больных СД 2 типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза превышает аналогичные показатели в общей популяции (33). Многочисленные эпидемиологические исследования и клиническая практика позволяют сегодня охарактеризовать СД 2 типа как болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений, ассоциированных с повышенным уровнем глюкозы крови. Согласно современным представлениям в основе СД 2 типа лежат два патогенетических механизма — инсулинорезистентность периферических тканей и снижение секреции инсулина (3-клетками поджелудочной железы. Патогенез осложнений СД 2 типа определен в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DECODE, UKPDS, Helsinki Policemen study, Kumamoto Study и др.). Так, данные национального регистра здоровья США (NHANES III) показывают, что у более чем 85% больных СД 2 типа отмечается выраженная инсулинорезистентность. Имеющиеся на сегодня данные позволяют выделить такие негативные последствия инсулинорезистентности/гиперинсулинемии как ухудшение гликемического контроля, стрессовое повреждение Р-клеток поджелудочной железы, ускорение процесса атерогенеза, повышение риска дислипидемии.

В последнее время в литературе появляются эпидемиологические доказательства того, что воспалительные маркеры предсказывают развитие диабета и глюкозного дисбаланса (в т.ч. данные исследования MONICA/KORA Ausburg study, 1984-2002, Women's Health Study, 2001). Также по данным литературы, выявлена тесная связь между гипергликемией и воспалением, у здорового человека острая гипергликемия способствует повышению уровня цитокинов, в частности, ИЛ-6, ИЛ-18, TNF-a.

В связи с открытием воспалительных механизмов прогрессирования атеросклероза и сахарного диабета (в последние годы обсуждаемых как две стороны одной медали) в настоящее время происходит поиск лекарственных препаратов, которые могли бы снижать активность хронического вялотекущего воспалительного процесса при данной патологии. Сегодня терапевтический эффект статинов (ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы) у пациентов с ИБС, повышенным уровнем ХС и его проатерогенных фракций не вызывает сомнений и доказан результатами многочисленных исследований - 4S, HPS, MITRA I, MITRA II, MIRACL, PACT, Шведский регистр (9, 74, 93, 115, 184). Однако, снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых событий объясняется не только липидснижающей способностью статинов, но и открытыми позднее плейотропными эффектами — улучшением функции эндотелия, подавлением образования молекул адгезии, торможением прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижением активности макрофагов в атеросклеротической бляшке, снижением уровня маркеров воспаления и агрегационных свойств тромбоцитов, антиоксидантными свойствами (54, 197). Сегодня наибольший интерес среди плейотропных эффектов статинов вызывает их противовоспалительное действие (CARE, REVERSAL, PROVE-IT-TIMI22, PRINCE, MIRACL, AFCAPS/ TEXCAPS). Подтвержден достоверный протективный эффект симвастатина не только среди лиц с исходно повышенным уровнем холестерина ЛПНП, но и среди пациентов с нормальными и даже низкими значениями этого показателя, что позволяет уверенно говорить о существенной профилактической значимости плейотропных «нелипидных» механизмов действия статинов (115).

Кроме того, согласно первым согласованным рекомендациям Европейского кардиологического общества/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (62, 180) статины пациентам с сахарным диабетом, имеющим ИБС, следует назначать независимо от исходного уровня ХС ЛПНП.

Широкая распространенность СД 2типа и атеросклероза делает актуальным изучение механизмов, лежащих в основе их возникновения и развития. Представленные литературные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего анализа влияния воспаления на развитие СД 2 типа и прогрессирование его макрососудистых осложнений. Поэтому, нам представляется интересным изучить выраженность воспалительных нарушений у пациентов с хроническими формами ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, а также роль воспаления в оценке эффективности терапии статинами данной группы пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить активность воспаления у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и различной степенью поражения коронарных сосудов, оценить влияние ингибиторов ГМГ-коА-редуктазы на маркеры воспаления.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить уровни маркеров воспаления, относящихся к различным группам БОФ (С-реактивного белка, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина, орозомукоида, СЗ-компонента комплемента) у больных хроническими формами ИБС с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета 2 типа.

2. Используя результаты коронарографии, сопоставить количество пораженных коронарных артерий с уровнями маркеров острой фазы воспаления у больных хроническими формами ИБС с сахарным диабетом 2 типа.

3. Оценить влияние статинов на уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа.

4. Выявить приверженность к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующими артериальной гипертонией, ожирением, дислипидемией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые, на основании анализа уровней маркеров острой фазы воспаления у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, установлены наиболее значимые показатели (а именно, С-реактивный белок, альфа-1-антитрипсин, гаптоглобин) для подтверждения активности воспаления в исследуемой группе больных.

2. Впервые, в результате сопоставления уровней 6 маркеров острой фазы воспаления с количеством пораженных коронарных артерий определены 2 маркера, которые позволяют прогнозировать многососудистое поражение коронарного русла у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

3. Впервые, в рамках изучения противовоспалительных эффектов статинов у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, посредством анализа динамики 5 маркеров острой фазы воспаления под влиянием терапии статинами, установлено статистически значимое снижение уровня СЗ-компонента комплемента крови в данной группе больных.

4. Впервые проведено изучение приверженности больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертонией, ожирением, дислипиденией к терапии статинами, и выявлен средний (согласно существующим критериям) уровень комплаентности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Изучены уровни белков острой фазы, отражающих активность воспаления у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа.

Определение спектра маркеров острой фазы воспаления в крови у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа позволит расширить диагностические критерии для прогнозирования наиболее тяжелого поражения коронарного русла в данной группе пациентов.

Изучение активности воспаления у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа позволит оценивать эффективность проводимой терапии статинами и обосновывать дальнейшую тактику ведения больных.

Выявление факторов, снижающих приверженность к терапии статинами больных сахарным диабетом 2 типа, позволит разрабатывать мероприятия по уменьшению их влияния на уровень комплаентности.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Основные положения работы внедрены в практику обследования и-лечения пациентов в кардиологических отделениях Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии и ГКБ №13 г.Москвы, применяются в учебном процессе подготовки врачей на кафедре поликлинической терапии Московского факультета РГМУ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Солошенкова, Ольга Олеговна

выводы

1. В ходе нашего исследования получены результаты, свидетельствующие о более высоких уровнях маркеров острой фазы воспаления — С-реактивного белка, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа по сравнению с пациентами хроническими формами ИБС без сахарного диабета, что подтверждает более выраженную активность воспаления в исследуемой группе пациентов.

2. Под влиянием терапии статинами происходит снижение уровня маркера воспаления крови - СЗ-компонента комплемента у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, в отличие от пациентов без сахарного диабета 2 типа, что отражает наибольшую выраженность противовоспалительного эффекта статинов у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

3. Полученные данные о более высоких уровнях гаптоглобина, С-реактивного белка у больных с многососудистым поражением коронарного русла на фоне хронической ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа свидетельствуют о влиянии воспалительных реакций на степень поражения коронарных сосудов при атеросклерозе.

4. Приверженность к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией в нашем исследовании соответствует среднему уровню (согласно существующим критериям) и составляет 56%, что демонстрирует неадекватность лечения более чем 40% больных сахарным диабетом 2 типа, которым показан постоянный прием статинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление более высоких уровней гаптоглобина, СРБ крови у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа является доступным дополнительным неинвазивным методом прогнозирования наиболее тяжелого многососудистого поражения коронарного русла и дает возможность своевременно рекомендовать проведение вмешательства на сосудах сердца.

2. Определение динамики уровней маркера острой фазы воспаления -СЗ-компонента комплемента - наряду с липидным профилем позволяет оценивать эффективность проводимой терапии статинами пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

3. Выявление факторов, снижающих приверженность к терапии статинами больных сахарным диабетом 2 типа, позволит разрабатывать мероприятия по уменьшению их влияния на уровень комплаентности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Солошенкова, Ольга Олеговна, 2009 год

1. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром — основы патогенетической терапии. Лечащий врач. 2003; 10:24-29.

2. Аронов Д.М. Применение статинов в кардиологической практике. Лечащий врач. 2006; 6:40-48.

3. Арутюнов Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему. Актуальные вопросы кардилогии. Курс лекций под общ. редакцией проф. Иоселиани Д.Г. Москва 2006г, часть 3, С.137-160.

4. Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных. Лечащий врач. 2000; 5-6:30-34.

5. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. Лечащий врач. 1999;7:32-37.

6. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Адонина Е.В., Лукашов М.И., Любшина О.В., Аристархова О.Ю., Гургенидзе М.Т., Шамуилова М.М., Микаберидзе Э.Н. Место метаболического синдрома в сердечно-сосудистом континууме. Лечащий врач 2008; 3:71-75.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. Ю.А. Данилова. М.: Практика, 1998, 459 с.

8. Грацианский Н.А., Доборджгинидзе Л.М. Статины: достижения и новые перспективы. РМЖ. 2001;том 9(№18): 758-764.

9. Грацианский Н.А., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П. Методы коррекции дислипидемий у больных ИБС. РМЖ. 2001; том 9(№12): 513-523.

10. Гуревич К.Г., Белоусов Ю.Б. Качественная Клиническая Практика 2004;1:67-72.

11. Демидова Т.Ю., Аметов А.С., Пархонина Е.С. Ожирение— основа метаболического синдрома. Лечащий врач. 2002; 5: http://www.lvrach.ru/doctore/2002/05/4529431.

12. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Терапевтический архив 2002; 10: с.7-12

13. Затейщиков Д.А. Симвастатин: достижения последних лет и текущие задачи. Фарматека. Кардиология. Неврология. №13, С.108.

14. Затейщиков Д. А. Интенсивная гиполипидемическая терапия: комбинация статина и эзетимиба (Эзетрола). Фарматека. Кардиология. 2007; 19 (153): 14-18.

15. Зилов А. В. Комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Роль и место таблетированных препаратов. Лечащий врач. 2007; 10: http://www.lvrach.ru/doctore/2007/10/4716704.

16. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний: новые ориентиры? РМЖ 2002;19:847-851.

17. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Проект рекомендаций ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Формирование приверженности к лечению гиполипидемическими препаратами. 2009r/www.cardiosite.ru

18. Кухарчук В.В. Современные подходы к терапии и профилактике атеросклероза. Врач. 2005; 4: 15-17.

19. Кухарчук В.В. Комбинированная терапия нарушений липидного обмена важный фактор вторичной профилактики атеросклероза. Фарматека. Кардиология. 2007; 3 (138):47-50.

20. Либов И.А. Новые аспекты развития нарушений липидного обмена и перспективы их коррекции. Лечащий врач. 2001; 7:4-14.

21. Либов И. А., Черкесова С. В., Ройтман А. П. Современные аспекты дислипопротеинемнй и практические подходы к их лечению. Московский медицинский журнал. 1998; 3: 34-37.

22. Мазуров В.И., Вебер С.В., Столов С.В., Зарайский М.И. Иммунологические взаимодействия при различных формах коронарной болезни сердца. Вестник Российской Академии Мед. Наук. 2005; (7): 9-14.

23. Маколкин В.И. Нормализация обмена липидов: влияние на течение ишемической болезни сердца. РМЖ. Человек и лекарство. 2006; том 14(№ 4): 188-192

24. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? Лечащий врач 2006; 6: 34-40.

25. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005. С. 13—24, 59-65.

26. Мамедов М.Н. Проблемы использования статинов в России Консилиум Медикум Актуальная тема. 2007; том 09(№5):116-120.

27. Мамедов М.Н. Применение липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: реалии и возможности. Лечащий врач. 2008; 2:18-22.

28. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией. Кардиология 1999; 9:18-22.

29. Манвелов Л.С., Смирнов В.Е. Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний. Лечащий врач. 1999; (9): http://www.lvrach.ru/doctore/l 999/09/4528197.

30. Мкртумян A.M. Пероральная терапия сахарного диабета 2 типа Лечащий врач 2003; (10):32-36.

31. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Консилиум медикум. 2006; том 08(№5):

32. Мухин Н., Козловская Л., Моисеев С., Балкаров И., Лопаткина Т., Фомин В. Секреты метаболического синдрома. Врач. 2005; 4: 8-15.

33. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром: диагностика и дифференциальный подход к лечению. Медицина. 2005; №3(10):28-34.

34. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение. Consilium provisorum. 2002; 5:18-21.

35. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз:' значение С-реактивного белка. Кардиология. 1999; 2: 81-85.

36. Наумов В.Г., Сумароков А.В., Ежов М.В., Александрова Е.Н., Новиков А.А., Раимбекова И.Р., Самко А.Н., Мазенко В.П. Маркеры хронического воспаления у пациентов с ИБС и внутристентовыми рестенозами. Кардиология 2005;45(1), с. 14-17.

37. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома ВНОК, Москва 2008. (рабочая группа по подготовке рекомендаций по председ. проф. Чазовой И.Е.)с.358-385

38. Национальные клинические рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Секция атеросклероза ВНОК. Москва 2008. сЗ 30-3 51.

39. Новикова Л.И. Определение белков острой фазы в клинике методом радиальной иммунодиффузии. Научно-методический семинар

40. Количественное определение белков плазмы человека». НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Г.Н. Габричевского.М.,1995, с. 20

41. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Терапевт. Архив. 1998; 12:19-23.

42. Перепеч Н.Б. "Антиангинальный аккорд" — формулы гармонии и клиническая эффективность. Consilium medicum. 2005; том 7(11): 912-917.

43. Перова Н.В. Суммарный риск ИБС и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение европейских рекомендаций 1994г. к российским условиям). Кардиология 1996;3: 47-53.

44. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. Между нар. Мед. Журнал 1999;2:21-4.

45. Перова Н. В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001;7(3):6-10.

46. Перова Н.В., Метельская В.А. , Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья 2001 ;4(1): 18-31.

47. Покровская Е.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А., Аверков О.В., Деев А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология, 2003, 1:7-18

48. Синицина Е.Н., Марковский В.Б., Галанова А.С., Авшалумов А.С., Шилов A.M. Ожирение и артериальная гипертония. Лечащий врач. 2008; 2:

49. Смирнов А.А. Статины — наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза. Лечащий врач 1998; 3:42-45.

50. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечнососудистый риск. Р.М.Ж. 2001; 9(9): 352-354.

51. Сусеков А.В. Новые достижения в лечении гиперхолестеринемии и атеросклероза. Фарматека. Кардиология. 2007; № 8/9 (143); 16-22.

52. Сусеков А.В. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера-Кардиология. 2003; 4:21-24.

53. Тейлор Джорж Дж. Основы кардиологии М: Медпресс -информ, 2004г, с.91-110.

54. Томпсон Г. Р. Руководство по гиперлипидемии. MSD, 1990.

55. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром,- М.:Медиа Медика, 2004; 168с.

56. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. Сердце. 2003; том 2, №3(9): 102-105.

57. Шестакова М.В. Комментарии эндокринолога к Рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007. Сахарный диабет. 2008; 1: 97-99.

58. Ajjan R, Grant PJ, Filters TS, Brown JM, Cymbalista CM, Boothby M, Carter AM. Complement C3 and C-reactive protein levels in patients with stable coronary artery disease. Thromb Haemost. 2005 Nov;94(5): 1048-53.

59. Albert MA, E. Danielson N, Rifai P, M Ridker and for the PRINCE Investigators Effect of statin Therapy on C-reactive Protein Levels: The Pravastatin Inflamation/ CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA. 2001; 286(l):64-70.

60. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. (ALLHAT-LLT). 2002; 288: 2998-3007.

61. Antonio M. Gotto «Evolving Concepts of Dyslipidemia, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease» Journal of the American College of Cardoilogy Vol. 46, No 7, 2005

62. Aronne LJ, Segal RK. Adiposity and fat distribution outcome measures:assessment and clinical implications. Obes Res 2002; 10 (1): 14S-21S.)

63. Backes J.M., Howard P.A., Moriarty P.M. Role of C-Reactive Protein in Cardiovascular Disease. Ann. Pharmacother. 2004; 38: 110-118.

64. Barbato JE, Zuckerbraun BS, Overhaus M et al.Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H228-36.

65. Bos G., Scheffer P.G., Vieira D. et al. The relationship of lipoprotein lipase activity and LDL size is dependent on glucose metabolism in an elderly population. The Hoorn Study. Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 796-798.

66. Bouchard MH, Dragomir A, Blais L, Вёга^ A, Pilon D, Perreault S. Impact of adherence to statins on coronary artery disease in primary prevention.Br J Clin Pharmacol. 2007 Jun;63(6):698-708.

67. Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res 2003; 11: 1278-89.

68. Capuano V, D'Arminio T, La Sala G, Mazzotta G. The third component of the complement (C3) is a marker of the risk of atherogenesis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2006 Aug;13(4):658-60.

69. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Institutes of Health, 1998.

70. Crouse JR. III. Thematic review series: patientoriented research; imaging atherosclerosis: state of the art. J Lipid Res 2006; 47: 1677-99.

71. Davies M.J.: A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. Circulation, 1990; 82 (suppl Ш): 38-46.

72. De Bacquer D, De Backer G, Langlois M, Delanghe J, Kesteloot H, Kornitzer M. Haptoglobin polymorphism as a risk factor for coronary heart disease mortality. Atherosclerosis. 2001 Jul;157(l):161-166.

73. DelangheJR, Langlois MR, De Bacquer D, Мак R, Capel P, Van Renterghem L, De Backer G:Discriminative value of serum amyloid A and other acute-phase proteins for coronary heart disease. 2002 Feb; 160(2): 471-6.

74. Despres J-P. Bringing JUPITER down to earth. Lancet 2009; 373: 1147 -1148.

75. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279:1615-1622.

76. Dobryszycka W. Biological functionsof haptoglobin: new pieces to an old puzzle. Eur. J. Clin. Chem. 1997;Vol. 35:647-654.

77. Engstrom G, Stavenow L, Hedblad B, Lind P, Eriksson KF, Janzon L, Lindgarde F Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population-based study. Diabetes 2003;52:442-447

78. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19:403-418.

79. Falk E., Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-71

80. Festa A, DAgostino R, Tracy RP, Haffner SM Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002; 51:1131-1137

81. Festa A, D'Agostino Jr R, Tracy RP, Haffner SM C-reactive protein is more strongly related to post-glucose load glucose than to fasting glucose in non-diabetic subjects; the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabet Med 2002; 19:939943

82. Festa A, D'Agostino Jr R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Inflammation and microalbuminuria in nondiabetic and type 2 diabetic subjects: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Kidney Int 2000; 58:1703-1710

83. Fournier Т., Medjoubi-N N, Porquet D. Alpha-l-acid glycoprotein. Biochim. Biophys. Acta. 2000;Vol. 1482:157-171.

84. Frank M., Lache O., Enav B. et al. Structure/function analysis of the antioxidant properties of haptoglobin. Blood. 2001; Vol. 98:3693-3698.

85. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994; 90: 2126-46.

86. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N,Engl, J.,Med, 1992; 326:242-50,310-8.

87. Garvey W.T., Kwon S., Zheng D. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes. 2003;Vol. 52: 453-462.

88. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J et al. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 2092-2197.

89. Gibson ТВ, Mark TL, Axelsen K, Baser O, Rublee DA, McGuigan KA Impact of statin copayments on adherence and medical care utilization and expenditures. Am J Manag Care. 2007 Aug;13(8):e2-3;

90. Gibson ТВ, Mark TL, McGuigan KA, Axelsen K, Wang S. The effects of prescription drug copayments on statin adherence. Am J Manag Care. 2006 Sep;12(9):509-17.

91. Glagov S.f Weisenberg E., Zarins С. K. et aL Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N. Eng.l. J. Med. 1987. V. 316(22). P. 1371-1375.

92. Golabi P, Kshatriya GK, Kapoor AK. Association of genetic markers with coronary heart disease (myocardial infarction)—a case-control study. J. Indian Med. Assoc. 1999; Vol. 97, № 1: 6-7.

93. Gomez-Gerique J. A., Ros E., Olivan J. et al. Effect of atorvastatin and bezafibrate on plasma levels of C-reactive protein in combined (mixed) hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2002. V. 162(2). P. 245-251. 15

94. Greaves D. R., Gordon S. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. J. of Lipid Research. 2005;Vol. 46: 11-20.

95. Han TS, Sattar N, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Lean ME, Haffner SM Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2002; 25:2016-2021

96. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.

97. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:8-22.

98. Herder C, Baumert J, Thorand B, Koenig W et al. Chemokines as risk factors for type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Diabetologia;2006;49(5):921 -9

99. Hudson M.P., Christenson R.H., Newby L.K. Cardiac markers: point of care testing. Clin. Chim. Acta. 1999 - Vol. 284, № 2. - P. 223-237.

100. Ikeda U, Shimada K. Statin and monocytes (letter). Lancet 1999; 353:2070.

101. Bo Isomaa, Kaj Lahti, Peter Almgren et al. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, связанная с метаболическим синдромом. Diabetes Care 24(4):683-689, 2001

102. Insull W. J Inter Med 1997; 241 (4): 317-25.

103. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106: 473-81.

104. Kannel W. В., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabetes Care 1979;2: 120-6 \9

105. Kher N, Marsh J.D. Pathobiology of atherosclerosis—a brief review.Semin. Thromb. Hemost. 2004 Dec; 30(6): 665-72.

106. Koenig W . C-reactive protein and cardiovascular risk: an update on what is going on cardiology. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 1039-1041

107. Koenig W. Ital Heart J. 2001; 2: 157-163

108. Koenig W., Sund M., Frohlich M. Et al. Circulation. 1999; 99:237-42

109. Kristiansen, M., Graversen J. H., Jacobsen C. et all. Identification of the haemoglobin scavenger receptor. Nature. 200l;Vol.409:198-201.

110. Kumaramanickavel G, Sripriya S, Vellanki RN, Upadyay NK, Badrinath SS, et al. Tumor necrosis factor allelic polymorphism with diabetic retinopathy in India. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54:89-94

111. Lakka H. M., Laaksonen D. E., Lakka T. A., Niskanen L. K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 4: 288 (21): 2709-2716;

112. Langlois MR, Delanghe JR. Biological and clinical significance of haptoglobin polymorphism in humans. Clin. Chem. 19 96;Vol. 42: 1589-1600.

113. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation. 1998; Vol. 97: 1129-1135.

114. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation. 1998; Vol. 97: 1129-1135.

115. Lindberg G, Rastam L, Gullberg B, Lundblad A, Nilsson- Ehle P, Hanson BS. Serum concentrations of total sialic acid and sialoglycoproteins in relation to coronary heart disease risk markers. Atherosclerosis. 1993 Nov; 103(2): 123-9.

116. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351-64.

117. Logdberg L., Wester L. Immunocalins: a lipocalin subfamily that modulates immune and inflammatory responses. Biochim. Biophys. Acta. 2000; Vol. 1482:284-297.

118. Mackiewicz A., Mackiewicz K. Glycoforms of serum alpha 1-acid glycoprotein as markers of inflammation and cancer. Glycoconjugate J. 1995;Vol. 12:241-247.

119. MacDonald T.M. По материалам Heart 2002;88:229-33.

120. Mallat, Hugel B, Ohan J et al. Shed membrane n'dcro particles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role of apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation, 1999; 99: 348-53.

121. Management of stable angina pectoris: recommendations of the Task force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997; 18: 394-413.

122. Mann DM , Allegrante JP, Natarajan S, Halm EA, Charlson M. Predictors of adherence to statins for primary prevention. Cardiovasc Drugs Ther. 2007 Aug; 21 (4):311-6).

123. McFarlane SI, Banerij M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-8.

124. McGinnis B, Olson KL, Magid D, Bayliss E, Korner EJ, Brand DW, Steiner JF Factors related to adherence to statin therapy. Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(l 1): 1805-11

125. Mori Т., Sasaki J., Kawaguchi H., Handa K., Takada Y., Matsunaga A., Kono S., Arakawa K. Serum glycoproteins and severity of coronary atherosclerosis. Am Heart J. 1995 Feb; 129(2):234-8.

126. Munford R.S. Statins and the acute-phase response. N. Engl. J. Med. — 2001; Vol. 2, №.344: 2016-2018.

127. Nijm J, Wikby A, Tompa A, Olsson AG, Jonasson L. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil platelet aggregates in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2005 Feb 15; 95(4): 452-6.

128. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556-65.

129. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 2004; 3;291(9):1071-80.

130. O'Riordan M. JUPITER: Low LDL and low CRP best for reducing events in primary prevention, http://www.theheart.org/article/952607.do. Accessed March 31,2009.

131. Obesity preventing and management the global epidemic. WHO Report, 1998;

132. Pasceri V.f Chang J.r Willerson J, T. et al. Modulation of C-Reactive Protein — Mediated Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induction in Human Endothelial Cells by Anti-Atherosclerosis Drugs. Circulation; 2001. V. 103(21). P. 2531-2534.

133. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P et al. 34th Bethesda Conference: Task force 1 -Identification of coronary heart disease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1863-74

134. Perreault Sylvie et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:698-708

135. Pedan A, Varasteh L, Schneeweiss SJ. Analysis of factors associated with statin adherence in a hierarchical model considering physician, pharmacy, patient, and prescription characteristics.Manag Care Pharm. 2007 Jul-Aug;13(6):487-96.

136. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM: C-reactive protein, IL-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus.JAMA.2001;286: 327-334.

137. Rahmouni K, Correia MLG, Haynes WG et al. Obesety-associated hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9-14;

138. Ridker P.M. C-Reactive Protein: A Simple Test to Help Predict of Heart Attack and Stroke. Circulation. 2003; 108: 81-85.

139. Ridker P. M. High-Sensitivity C-Reactive Protein: Potential Adjunct for Global Risk Assessment in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Circulation. 2001; Vol. 103(13): 1813 — 1818.

140. Ridker P.M., Wilson P.W.F., Grundy S.M., Should C-Reactive Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? Circulation.2004;109: 2818-2825.

141. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363-9.

142. Ridker PM, Cannon CP, et al. for PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; Vol 352, N1,20-28.

143. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2000;Vol. 323, №.432: 836-843.

144. Ridker P.M., Rifai Nf., Pfeffer M.A, et aL Inflammation, Pravastatin, and the Risk of Coronary Events After Myocardial Infarction in Patients With Average Cholesterol Levels. Circulation. 1998; V. 98(9):839-844.

145. Rodriguez-Granillo GA, Agostoni P, Garcia-Garcia HM et al. Metaanalysis of the studies assessing temporal changes in coronary plaque volume using intravascular ultrasound. Am J Cardiol 2007; 99: 5-10.

146. Rodriguez-Moran M, Guerrero-Romero F., Elevated concentration of C-reactive protein in subjects with type 2 diabetes mellitus are moderately influenced by glycemic control. Journal of Endocrinological Investigation. 2003;(3):252-257

147. Roguin A, Ribichini F, Ferrero V, Matullo G, Herer P, Wijns W, Levy AP. Haptoglobin phenotype and the risk of restenosis after coronary artery stent implantation. Am J Cardiol. 2002 Apr 1;89(7):806-10.

148. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340:115-26.

149. Ryden L. et al.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD), 2007.

150. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

151. Sampietro T, Bigazzi F, Rossi G, Dal Pino B, Puntoni MR, Sbrana F, Chella E, Bionda A.Upregulation of the immune system in primary hypercholesterolaemia: effect of atorvastatin therapy.J Intern Med. 2005 Jun;257(6):523-30.

152. Sanches-Margalet V, Cubero JM, Martin-Romero C, Cubero J, Cruz-Fernandez JM, Goberna R. Inflammatory response to coronary stent implantation in patients with unstable angina. Clin Chem Lab Med 2002 Aug; 40 (8): 769-74.

153. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.

154. Schneeweiss S, Patrick AR, Maclure M, Dormuth CR, Glynn RJ. Adherence to statin therapy under drug cost sharing in patients with and without acute myocardial infarction: a population-based natural experiment/Circulation. 2007 Apr 24; 115(16):2128-35

155. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.

156. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis. Circulation, 1997; 95: 1062-72.195. ' Steinberg HO, Baron AD: Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 2002; 45: 623^1.

157. Sommeijer D.W., MacGillavry M.R., J.C.M. Meijers, A.P. Van Zanten, P.H. Reitsma, H.T. Cate. Anti-inflammatory and Anticoagulant Effects of Pravastatin in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(2): 468-473.

158. Suleiman M., Aronson D., Asleh R. et al. Haptoglobin polymorphism predicts 30-day mortality and heart failurein patients with diabetes and acute myocardial infarction. Diabetes. 2005; Vol 54:2802-2806.

159. Theilgaard-Monch K., Jacobsen L.C., Rasmussen T. et al. Highly glycosylated a 1-acid glycoprotein is synthesized in myelocytes, stored insecondary granules, and released by activated neutrophils. Journal of Leukocyte Biology. 2005;Vol. 78:462-470.

160. Thorand В., Lowel H., Schneider A., Kolb H., Frohlich M., Koenig W.: C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle- aged men: results from the MONICA Ausburg cohort study. Arch Intern Med. 2003; 163: 93-99.

161. Torzewski M.f., Rist R. F., Mortensen et al. C-Reactive Protein in the Arterial Intima: Role of C-Reactive Protein Receptor — Dependent Monocyte Recruitment in Atherogenesis. ArteriosclerThromb. Vase. Biol. 2000. V. 20(9): 2094-2099

162. Trepels T, Zeiher AM, Fichtlscherer S.Acute coronary syndrome and inflammation. Biomarkers for diagnostics and risk stratification. Herz. 2004; Vol. 29, № 8:769-776.

163. UKPDS Group (UKPDS 49). JAMA, 1999; 281: 2005-2012.

164. Wagener F., Volk H., Willis D. et al. Different faces of the heme-heme oxygenase system in inflammation. Pharmacological Rev. 2003;Vol. 55, № 3: 551-57.

165. Wassell J. Haptoglobin: function and polymorphism. Clin. Lab. 2000; Vol. 46:547-552.

166. Watanabe S, Tagawa T, Yamakawa К et al. Inhibition of the renin-angiotensin system prevents free fatty acid-induced acute endothelial dysfunction in humans. Arterioscleros Thrombos Vascul Biol 2005; 25: 2376-83.

167. Williams JP, Weiser MR, Pechet TT, et al. Alpha 1-acid glycoprotein reduces local and remote injuries after intestinal ischemia in the rat. Am. J. Physiol. 1997:Vol. 273: G1031-G1035.

168. Yeh E.T.H. CRP as a Mediator of Disease. Circulation. 2004; 109: II-11-II-14.

169. Yeh E.T.H., Willerson J.T. Coming of Age of C-Reactive Protein: Using Inflammation Markers in Cardiology. Circulation. 2003; 107: 370-371.

170. Yip J et al. J Clin Endocrinol Metab 1998 Aug; 83(8)2773-6

171. Yip AM, Natarajan N, Putnam RW,Frail D.Family practice patients' adherence to statin medications. Can Fam Physician. 2007 Dec;53(12):2144-5