Гиполипидемические вмешательства у больных с обострениями ИБС: эффективность медикаментозных и немедикаментозных подходов, пути оптимизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Сафиуллина, Земфира Мидхатовна

• Сафиуллина, Земфира Мидхатовна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сафиуллина, Земфира Мидхатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Влияние терапии статинами на основные патогенетические 19 механизмы обострений ИБС. Обоснование применения статинов у больных острыми коронарными синдромами.

2.2. Опыт рандомизированных регистрационных исследований 50 статинов при обострениях ИБС.

2.3. Возможности немедикаментозных многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий у больных в рамках вторичной профилактики ИБС.

Глава 3. Материал и методы исследования. Определение 65 терминов.

3.1. Общая характеристика больных.

3.2. Методы специального исследования.

3.3. Методы статистического анализа.

Глава 4. Сравнительная эффективность ловастатина и симвастатина у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на протяжении 6-и месяцев.

4.1. Динамика липидного спектра плазмы крови.

4.2."Нелипидные" эффекты ловастатина и симвастатина у 89 больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии или инфарктом миокарда без зубца Q (результаты 6-и месячной терапии).

4.3 Клинические последствия применения статинов (ловастатин, 96 симвастатин) у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на протяжении 6 месяцев.

Глава 5. Влияние аторвастатина на липидный спектр плазмы крови, маркеры воспаления и NO-продуцирующую функцию эндотелия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST.

5.1. Организация и протокол исследования.

5.2. Исходная характеристика больных ОКС.

5.3. Результаты проспективного 30-дневного наблюдения больных 112 основной группы и группы сравнения.

5.4. Изменения липидного спектра плазмы крови на фоне терапии 115 аторвастатином 20-40 мг в сутки.

5.5. Динамика СРБ у больных острым коронарным синдромом на 124 фоне терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки.

5.6. Динамика изменений эндотелиальной функции у больных 133 острым коронарным синдромом на фоне терапии аторвастатином 20мг в сутки.

Глава 6. Возможности многофакторных воздействий в коррекции 142 атерогенных дислипидемий и структурно - функциональных нарушений тромбоцитов у больных, перенесших инфаркт миокарда, в рамках немедикаментозных гиполипидемических вмешательств.

6.1. Оценка гиполипидемических свойств растворимых пищевых 142 волокон как биологически активной добавки к пище у больных инфарктом миокарда в период ранней амбулаторной реабилитации.

Глава 7. Эффективность многофакторных профилактических 157 вмешательств в достижении «целевого уровня» ХСЛПНП у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиполипидемические вмешательства у больных с обострениями ИБС: эффективность медикаментозных и немедикаментозных подходов, пути оптимизации»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ (2001) доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Результаты международных исследований GUSTO IIB (1996), OASIS (1997), TIMI III (1996) показали, что частота развития ИМ и смерти у больных НС и ИМ не Q-типа составляет около 10% в течение последующих 6 месяцев, 28% больных госпитализируются повторно. В значительной степени эти факты могут быть обусловлены недостаточным применением в практической медицине вмешательств, реально способствующих уменьшению риска развития, снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных ИБС. Данные специально организованных регистров (EUROASPIRE, 2001; L-TAP, 2000; GRACE, 2003, 2004) показывают, что в условиях реального здравоохранения адекватная коррекция модифицируемых факторов риска даже в случаях с установленной ИБС проводится менее чем у 50% заболевших, что свидетельствует о сохраняющемся разрыве между рекомендациями международных научных обществ и реальной клинической практикой.

Воздействие на модифицируемые факторы риска составляют основу современной концепции первичной и вторичной профилактики ИБС. Многочисленные работы однозначно свидетельствуют о высокой эффективности мер, направленных на изменение образа жизни (OSLO Study, 1981; STARS, 1992; Lion Diet Heart Study, 1994; F.Oliver, 1996; M.de Lorgerill et al., 1999), лекарственную терапию гиперхолестеринемии (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; LIPID, 1997; AFCAPS/TexCAPS, 1998; HPS, 2002; GREACE,

2002), в снижении риска смерти, развития основных сердечно-сосудистых осложнений.

Важным клиническим вопросом являются сроки начала терапии статинами при остром коронарном синдроме. В проведенных ранее многоцентровых проспективных исследованиях применение статинов при вторичной профилактике ИБС, как правило, не начиналось ранее первых 3 месяцев (CARE, LIPID) или 6 месяцев (4S) после коронарного события. Существуют основания для раннего начала терапии статинами при остром коронарном синдроме. Результаты исследований (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; RECIFE, 1999; L-CAD, 1998; немецких регистров (MITRA-1, MITRA-2) (Califf R., 2000; Pedersen Т., 2000), Шведского регистра RIKS-HIA, 2001; MIRACL, 2001; PROVE IT, 2004) свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности терапии статинами в ранние сроки обострений ИБС.

Лечение статинами, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты будут применяться и в дальнейшем.

Предпосылками к началу раннего назначения статинов являются выявленные у них новые терапевтические свойства, которые не связаны с их гиполипидемическим действием; хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плейотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.

Следует признать, что острый коронарный синдром, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических осложнений, до сих пор не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению статинов. Следует констатировать тот факт, что до сегодняшнего дня мы не имеем ответов на некоторые вопросы по поводу применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при остром коронарном синдроме. Так, не оценены степень влияния терапии статинами на коронарную смерть, оптимальное время начала терапии, оптимальная сопутствующая терапия, эффективность и безопасность терапии в различных возрастных и клинических группах, оптимальные дозы статинов. Кроме того, в связи с результатами последних исследований возникает проблема выбора ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы для лечения больных острым коронарным синдромом. Исследование PROVE IT (2004) выявило превосходство более интенсивного режима гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/день) в сравнении со стандартной дозой правастатина 40 мг/день в отношении сердечно-сосудистых осложнений у больных ОКС. В исследовании A to Z (2004) несмотря на то, что среди больных с острым коронарным синдромом раннее назначение активной терапии симвастатином сопровождалось положительной тенденцией уменьшения частоты основных коронарных событий, увеличение дозы препарата до 80 мг/день было связано со статистически значимым увеличением серьезных побочных эффектов.

В реальной клинической практике эффективность статинов может оказаться существенно ниже ожидаемой (FLORIDA, 2002; ALLHAT-LLT, 2002). Наиболее вероятной причиной отрицательного результата исследований -использование недостаточной для обеспечения надлежащей эффективности доз статинов. Положительные результаты применения статинов для лечения текущего острого коронарного синдрома в ретроспективном анализе антитромботических вмешательств в исследованиях GUSTO-2b и PURSUIT не подтвердились при изучении связи раннего приема статинов с исходами заболевания в крупных исследованиях пероральпого антагониста гликопротеиновых рецепторов 2в-3а тромбоцитов SYMPHONY (Sibrafiban versus aspirin to Yield Maximum Protection from Ischaemic Heart events post-acute coronary Syndromes) и SYMPHONY-2 (2002).

Пока точно не определено, каким образом статины снижают риск неблагоприятных исходов при назначении их сразу после острого коронарного синдрома, но есть несколько вероятных механизмов: влияние на функции эндотелия и тромбоциты, а также противовоспалительный эффект.

В исследовании RECIFE (1999) на фоне терапии статинами больных ОКС улучшение эндотелиальной функции отмечали уже к 6-й неделе лечения. Rosenson R.S., Tangney С.С. (1998) связывают доказанное в многочисленных международных исследованиях увеличение выживаемости больных на фоне лечения статинами их благоприятным эффектом на эндотелиальную функцию коронарных артерий, в том числе - продукцию NO. В недавно проведенном исследовании CARATS (2000) применение симвастатина 40 мг в сутки не сопровождалось улучшением коронарной возодилятации (по данным коронарографии с ацетилхолином и субстанцией Р). Эти противоречивые данные могут свидетельствовать о том, что улучшение эндотелиальной функции на фоне приема статинов возможно не является универсальным феноменом.

Несмотря на то, что накоплен большой материал о возможных механизмах влияния нарушений в системе NO-синтетазы на развитие атеросклеротического процесса, отсутствуют прямые данные о влиянии восстановления функции NO-синтетазы на течение и исходы атеросклероза и реальное участие системы NO-синтетазы в патогенезе этого заболевания остается недостаточно ясным.

Дисфункция эндотелия сегодня расматривается как самостоятельный объект терапии. Положительное влияние статинов и нормализации липидного спектра крови на функциональное состояние эндотелия установлено многими учеными (Аронов Д.М., 2000; Libby P., Aikawa М., Kinlay S. et al., 2000). Ряд авторов полагают (Грацианский Н.А., 1997; Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli С., Lerman A., 2003), что клинический эффект статинов (в частности уменьшение риска развития ИМ), наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза по данным повторных ангиографий, и связывают это прежде всего с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия. Изучение влияния статинов на функциональное состояние эндотелия коронарных артерий ставит ряд вопросов: Насколько быстро проявляется улучшение эндотелийзависимых дилятаторных реакций? Является ли улучшение эндотелийзависимых реакций результатом действия «нелипидных» эффектов статинов или вызываемого ими снижения уровня ХСЛПНП?

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно его осложнений и обострений. Стабилизации атеросклеротической бляшки на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы способствуют уменьшение липидного ядра, подавление воспалительной реакции, снижение активности ферментов, разрушающих коллаген и соответственно покрышку бляшки, сохранение гладкомышечных клеток. По данным проспективного исследования CARE (1999) лечение больных ИБС статинами ассоциируется со снижением риска сосудистых катастроф и летальных исходов у больных с исходной повышенной концентрацией СРБ, при этом динамика СРБ не коррелирует со снижением концентрации липидов. В то же время в ряде работ не подтверждена прогностическая значимость СРБ для госпитальных исходов ОКС (Ileeshen С., Hamm C.W., Bruemmer J. et al., 2000; Ferreiros E.R., Boissonnet C.P., Pizarro R. et al., 1999).

Целесообразность раннего применения статинов у больных острым коронарным синдромом становится всё более очевидной. В то же время целый ряд тактических вопросов, по-видимому, требуют дальнейшей детализации. Насколько существенным (помимо липидснижающего действия) является «вклад» нелипидных эффектов статинов в реализацию их клинической эффективности? В какие сроки достигается максимальное снижение СРБ? Насколько взаимосвязаны липидные изменения и динамика маркеров воспаления на фоне терапии статинами у больных острым коронарным синдромом? В исследовании REVERSAL (2003) в отличие от других исследований (CARE, 1999; PRINCE, 2001, ATOMIX, 2002; PROVE IT, 2004) степень снижения уровня СРБ коррелировала с уменьшением содержания ХСЛПНП.

Вероятно, маркеры воспаления опосредуют патогенетическое значение таких факторов атеросклероза, как ожирение и гиперинсулинемия, но нельзя исключить их самостоятельное прогностическое значение и патогенетическую роль. У СРБ выявлено прямое стимулирующее влияние на ключевые процессы инициации атеросклеротического повреждения сосудов - активацию макрофагов и выработку сосудистым эндотелием молекул клеточной адгезии, что приводит к дестабилизации бляшки и способствует образованию тромба (Price D.T., Loscaizo J., 1999; Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.I I., 2000; Zwaka T.P., Hombach V., Torzevvski J. 2001). Другие исследователи полагают, что увеличение синтеза СРБ не связано с активацией воспаления, индуцируемого разрывом атеросклеротической бляшки, а отражает «гипериммунный» ответ на минимальный «провоспалительный» стимул (Liuzzo G., Buffon A., Biasucci L.M. et al., 1998). По мнению Lagrand W.K., Viser С.A., Hermens W.T. et al. (1999) остается не до конца ясным вопрос о том, принимает ли СРБ непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или является только неспецифическим маркером, отражающим распространеность атеросклероза, роль других факторов риска (курение, ожирение и др.), хронической инфекции, показателем активации синтеза «провоспалительных» цитокинов (интерлейкина 6). Каким образом действуют статины на показатели активности воспаления и какое это имеет значение для ближайшего и отдаленного прогноза? В этой области остается много вопросов. Статины могут снижать уровень СРБ посредством уменьшения воспаления внутри артерий за счет снижения содержания ХСЛПНП, необходимого для окислительного метаболизма, а также в результате уменьшения образования и/или циркуляции медиаторов продукции СРБ, таких как фактор некроза опухоли-альфа или интерлейкин 6. Кроме того, предполагается, что статины влияют и на все остальные возможные источники маркеров, включая не только воспаление в бляшке и синтез в печени, но и локальное образование в очагах «тлеющей» инфекции и даже жировой ткани.

Известно, что процессы ПОЛ являются важным звеном метаболизма, принимая участие в синтезе простагландинов и стероидов, активируя мембраносвязанные ферменты, изменяя проницаемость клеточных мембран. В то же время активация ПОЛ при различных патологических состояниях может привести к повреждению мембран и других клеточных структур (Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г., 1989; Меерсон Ф.З. и др., 1989; Жмуров В.А., 1992; Шалаев С.В., 1994, 1995; Thompson I.A., Hess M.L., 1986; Engler R., 1989; Kaneko M. et al., 1991). Такую активацию может вызвать, в частности, длительное действие прооксидантов, гипоксия, гипероксия, неадекватная физическая нагрузка и другие виды стресса. Интенсификации процессов ПОЛ могут способствовать нарушения в системе естественной антиоксидантной защиты. Ранее было показано, что при ИБС наблюдается как интенсификация процессов ПОЛ, так и снижение уровня антиоксидантной защиты, что позволяет считать подобное нарушение одним из звеньев патогенеза ИБС (Алиев и соавт., 1989). Учитывая противоречивый характер публикаций, касающихся влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень перекисных липидных соединений (Логачева И.В., Лещинский Л.А., Колодкин Д.Е., Морозова Н.И., 1998; Логачева И.В., Лещинский Л.А., Скиданов А.В., Ивашкина Е.В., 1999; Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др., 2000; Rogler G., Lackner К., Schmiz G., 1995; Palomaki A., Malminiemi K., Metsa-Ketela Т., 1997), актуальной задачей является исследование активности процессов ПОЛ на фоне проводимой терапии статинами.

Цель работы:

У больных с обострениями ИБС (НС, ИМ) оценить эффективность немедикаментозных и медикаментозных вмешательств, направленных на коррекцию атерогенных дислипидемий, и обосновать способы их оптимизации.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику и изучить распространенность исходных нарушений обмена липидов и липопротеинов в соответствии с «целевыми» уровнями у больных с различными клиническими формами острого коронарного синдрома.

2. Изучить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и показателями структурно-функционального состояния тромбоцитов (агрегация, липидный состав, внутриклеточные процессы ПОЛ) у больных с острым коронарным синдромом, охарактеризовать вклад липидных и тромбоцитарных параметров в патогенетические механизмы развития обострения ИБС.

3. Оценить взаимосвязь основных факторов риска ИБС и липидного спектра плазмы крови у больных в период обострения ИБС, обосновать целесообразность многофакторной профилактики в коррекции атерогенных дислипидемий.

4. В условиях 6-и-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших НС, изучить исходы заболевания (общую и сердечно-сосудистую смерность), развитие ИМ, повторные эпизоды НС, повторные госпитализации и переносимость статинов.

5. В сравнительном аспекте изучить эффективность терапии статинами в достижении «целевого» уровня ХС ЛПНП (< 100 мг/дл); оценить характер влияния на процессы ПОЛ в тромбоцитах в процессе 6-месячной терапии.

6. Дать сравнительную характеристику эффективности применения двух доз аторвастатина (20 и 40 мг) в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении «целевого» уровня (<100 мг/дл) ХСЛПНП, изучить переносимость и частоту развития побочных эффектов в терапии острого коронарного синдрома.

7. У больных в ранние сроки острого коронарного синдрома оценить взаимосвязь между состоянием обмена липидов и липопротеинов и неспецифическим маркером воспаления - СРБ. У больных с различными клиническими формами обострения ИБС (ИМ, НС) изучить в динамике содержание СРБ при раннем назначении средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) через 5, 15 и 30 дней лечения, определить наличие зависимости между динамикой липидов и изменением содержания СРБ у больных острым коронарным синдромом в процессе лечения на протяжении месяца.

8. Охарактеризовать изменения NO-продуцирующей функции эндотелия (по уровню стабильных метаболитов в плазме) в динамике при раннем назначении аторвастатина (20-40 мг в сутки) больным ОКС через 5, 15 и 30 дней лечения. Оценить взаимосвязь факторов риска ИБС, липидных нарушений с показателями NO-продуцирующей функции эндотелия у больных с острым коронарным синдромом.

9. При 30-дневном наблюдении охарактеризовать клиническое течение и исходы обострений ИБС среди больных, получавших и не получавших аторвастатин. Оценить «приверженность» больных к лечению статинами при повторном обследовании через 12 месяцев и наметить пути оптимизации гиполипидемических вмешательств согласно полученным результатам.

10. В условиях реальной клинической практики у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить эффективность индивидуализированной многофакторной вторичной профилактики ИБС в воздействии на основные модифицируемые факторы риска ИБС. В процессе проспективного (годового) наблюдения оценить эффективность индивидуализированных многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении целевого ХСЛПНП.

11. Оценить возможности многофакторных воздействий в коррекции атерогенных дислипидемий и структурно-функциональных нарушений тромбоцитов у больных, перенесших ИМ, в рамках немедикаментозных гиполипидемических вмешательств. Исследовать гиполипидемические свойства, влияние на тромбоцитарный гемостаз диеты, обогащенной пектином, у больных ИМ в период ранней амбулаторной реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных острым коронарным синдромом атерогенные дислипидемии сочетаются с наличием множественных факторов риска ИБС. В условиях реальной клинической практики достижение «целевых» уровней в процессе коррекции целого ряда модифицируемых нелипидных и липидных факторов риска представляет существенные трудности, лишь около 40% больных достигают уровня ХСЛПНП<100 мг/дл, что обусловливает целесообразность индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики.

2. Гиполипидемическая терапия симвастатином и ловастатином больных, перенесших эпизод НС, в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки, даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС).

3. У больных острым коронарным синдромом липидная структура мембран тромбоцитов, их агрегационная способность, внутриклеточные окислительные процессы, связаны с содержанием липидов, аполипопротеинов плазмы крови, при этом увеличение уровня ХС, ХСЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови ассоциируется с нарушениями фосфолипидного состава, повышением внутриклеточного ХС и агрегации тромбоцитов, более высокий уровень ХСЛПВП, апо А - снижением ХС тромбоцитов, процессов ПОЛ и агрегации тромбоцитов. Взаимосвязь нарушений липидного спектра плазмы крови и тромбоцитарного гемостаза обусловливает их влияние на основные патогенетические механизмы обострения ИБС.

4. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина 2040 мг в сутки больным острым коронарным синдромом безопасно, сопровождается не только статистически значимым снижением содержания атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП, ТГ), но и способствует улучшению N0-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 дню лечения. Суточная доза статина 40 мг по отношению к 20 мг повышает количество пациентов, достигающих «целевого» уровня ХСЛПНП.

Научная новизна исследования:

Впервые оценена эффективность поэтапных индивидуализированных многофакторных воздействий, направленных на устранение и коррекцию факторов риска у больных с дислипидемиями, перенесших ИМ. Показано, что дислипидемии у больных острым коронарным синдромом сочетаются с наличием множественных нелипидных модифицируемых факторов риска ИБС. В условиях сравнительного проспективного наблюдения больных в течение 1 года после перенесенного ИМ установлено, что активная многофакторная вторичная профилактика ИБС ассоциируется с улучшением клинического течения заболевания.

Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности и влиянии на долгосрочный прогноз статинов при коррекции гиперлипидемии у больных НС и ИМ без зубца Q. При этом выявлено, что даже относительно краткосрочное (6 месяцев) назначение данных препаратов сопровождается улучшением клинического течения ИБС.

Впервые у больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента ST в динамике исследовались липидные и нелипидные (гшейотропные) эффекты статинов в отношении влияния на процессы ПОЛ и активность антиоксидантной системы в тромбоцитах, эндотелиальную дисфункцию и процессы воспаления.

Впервые в условиях проспективного 6-месячного наблюдения прослежена связь между уровнем липидов, липопротеидов плазмы крови и структурой мембран тромбоцитов, внутриклеточными окислительными процессами у больных острым коронарным синдромом с гиперхолестеринемией, перенесших эпизод НС, на фоне терапии симвастатином и ловастатином в дозах, не превышающих соответственно 40 и 80 мг в сутки (в среднем симвастатин -18.3+2.7 мг в сутки, ловастатин 41.3+5.2 мг в сутки). Выявлено, что достоверное снижение содержания атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП на фоне терапии статинами сопровождается уменьшением процессов ПОЛ (МДА), увеличением активности ферментов антиоксидантной защиты (каталаза, СОД).

Установлено, что аторвастатин в средних дозах 20-40 мг в сутки снижает ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП, апо В происходит к 5-му, ТГ - к 15 дням лечения, существенных изменений ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) не выявлено в первые 30 дней лечения. Аторвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с 20 мг в сутки повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП. Показано, что уровень СРБ в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью дислипидемий, при «стабилизации» состояние его содержание положительно коррелирует с содержанием ТГ и отрицательно - с ХСЛПВП плазмы крови. В то же время установлено, что нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхолестеринемии.

Раннее (в 1 сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) соотносится с улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

У больных острым коронарным синдромом аторвастатин, используе*мый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание СРБ в первые 30 дней лечения. Снижение содержания СРБ в рамках закономерной динамики при обострении ИБС не связано со степенью снижения атерогенных липидов на фоне терапии аторвастатином 20-40 мг в сутки в течение 30 дней.

Впервые дана оценка возможности применения и эффективности гиполипидемического эффекта растворимых пищевых волокон (пектина) в период ранней реабилитации больных, перенесших ИМ. Показано, что добавление в рацион питания растворимых пищевых волокон на фоне диетотерапии на этапе ранней амбулаторной реабилитации способствует снижению массы тела у больных с избыточной массой тела и ожирением, что, в свою очередь соотносится с существенным снижением содержания в плазме ХС, ТГ, ХСЛПНП. Показано, что снижение массы тела у больных ИМ с избыточной массой тела и ожирением сопровождается снижением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и содержания МДА в тромбоцитах, увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

Практическая значимость:

Проведенное исследование подтвердило значимость тромбоцитарных и липидных нарушений у больных с обострением ИБС. Результаты скришшгового анализа уровня ХСЛПНП у больных с ОКС позволили оценить распространенность атерогенной дислипидемии, нуждающейся в медикаментозной коррекции.

Выявлена взаимосвязь дислипидемий и основных факторов риска у больных с обострением ИБС. Показано, что эффективность любого гиполипидемического вмешательства (в том числе лекарственного) может быть существенно увеличена в условиях многофакторных воздействий на модифицируемые факторы риска, что обусловливает социальную значимость и актуальность разработки методических подходов по проведению многофакторных реабилитационных программ, включающих активное выявление модифицируемых факторов риска, индивидуализированный подход и поэтапность проводимых мероприятий.

В то же время продемонстирирована крайне низкая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестеринемии. Показано, что реальная клиническая практика сопряжена с существенными трудностями в достижении «целевого» ХСЛПНП - лишь около половины больных к концу года наблюдения достигают уровня ХСЛПНП < 100 мг/дл. Достижение существенного контроля модифицируемых факторов риска возможно только при условии активной непосредственной работы с пациентами в рамках индивидуализированных программ многофакторной вторичной профилактики ИБС.

Показана безопасность раннего, начиная с 1-х суток госпитализации, назначения средних доз аторвастатина (20-40 мг в сутки) при остром коронарном синдроме как с подъемом, так и без подъемов сегмента ST. Продемонстрирована возможность улучшения клинического течения обострений ИБС уже в первые 30 дней применения аторвастатина. Установлено, что снижение атерогенных липидов и липопротеинов, улучшение функции эндотелия отмечаются в ранние сроки (к 5 дню) лечения статином.

Выявлено, что раннее (в период стационарного лечения) назначение статинов больным с обострением ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами, что в плане оптимизации дальнейшего ведения пациентов делает необходимым на амбулаторном этапе наблюдения более тщательный контроль за полнотой проводимой терапии.

В работе показана возможность эффективной коррекции статинами имеющихся при остром коронарном синдроме с гиперлипидемией тромбоцитарных нарушений, а назначение данных препаратов при использовании в комплексной терапии сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

Гиполипидемическая диета, содержащая растворимые пищевые волокна, -пектин «Концентрат структурирующего пищевого» может быть рекомендована больным ИБС из расчета 1 мл/кг массы тела, при этом ее гипохолестеринемический эффект более выражен в случаях с сопутствующей избыточной массой тела и ожирением.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сафиуллина, Земфира Мидхатовна

ВЫВОДЫ:

1. У подавляющего большинства больных (94%) с обострениями ИБС исходное содержание ХСЛПНП превышает рекомендуемый (<100 мг/дл) уровень, что диктует целесообразность гиполипидемических вмешательств в комплексной терапии пациентов с острым коронарным синдромом.

2. В условиях исследования, максимально приближенного к реальной клинической практике, «целевой» уровень ХСЛПНП к концу 1 года наблюдения удается достичь лишь у 44.3% больных, перенесших ИМ, что обусловливает необходимость проведения индивидуализированных программ активной многофакторной вторичной профилактики ИБС, выполнение которых ассоциируется с улучшением клинического течения ИБС.

3. Раннее назначение аторвастатина в первые сутки госпитализации в дозах 20-40 мг/сутки (в среднем 28+10 мг в сутки) больным ОКС сопровождается снижением ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37% и 43% по отношению к исходным уровням. Статистически значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му дню лечения, ТГ - к 15-му дням лечения. При этом существенных изменений в содержании ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) в первые 30 дней лечения не регистрируется.

4. Увеличение суточной дозы аторвастатина до 40 мг/сутки в сравнении с дозой 20 мг/сутки сопровождается существенным повышением частоты достижения «целевого» уровня ХСЛПНП: 78.9% и 45.8% соответственно к 30 дню терапии.

5. Уровень СРБ в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем, по мере «стабилизации» состояния имеется положительная корреляционная связь с уровнем ТГ и отрицательная - с ХСЛПВП.

6. Аторвастатин, назначаемый в средних дозах 20-40 мг в сутки больным острым коронарным синдромом, не приводит к существенному снижению уровня СРБ в первые 30 дней лечения. Закономерная динамика СРБ как маркера воспалительного процесса при обострении ИБС не зависит от степени снижения атерогенных липидов (ХС, ХСЛПНП) на фоне гиполипидемической терапии.

7. У больных острым коронарным синдромом регистрируемые нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия коррелируют с выраженностью гиперхолестеринемии. Раннее назначение аторвастатина даже в средних дозах 20-40 мг в сутки способствует улучшению нитроксидпродуцируюшей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

8. Снижение уровня атерогенных липидов и достоверное повышение ХСЛПВП в плазме крови при лечении статинами на протяжении 6 месяцев сопровождается увеличением активности ферментов антиоксидантной системы

СОД, каталаза), уменьшением процессов ПОЛ в тромбоцитах, изменениями фосфолипидного состава мембран тромбоцитов (повышением доли легкоокисляемых ФЛ); снижением жесткости мембран тромбоцитов (уменьшение свободной фракции ХС тромбоцитов, нормализация соотношения СвХС/ФЛ).

9. Гиполипидемическая терапия статинами больных острым коронарным синдромом даже при 6-месячном лечении сопровождается улучшением клинического течения ИБС - достоверно снижаются повторные случаи НС; кумулятивный показатель, учитывающий все коронарные случаи (смерть, ИМ, повторный эпизод НС); увеличивается доля благоприятных исходов.

10. В совокупности с диетотерапией добавление в рацион питания больных ИБС растворимых пищевых волокон сопровождается умеренно выраженным гиполипидемическим эффектом, а у лиц с избыточной массой тела и ожирением - достоверным снижением массы тела за 3 недели применения цитрусового пектина. У больных, перенесших ИМ и имеющих избыточную массу тела и ожирение, снижение массы тела сопровождается статистически значимым снижением содержания в плазме крови ХС, ХСЛПНП, ТГ, степени АДФ-индуцированной агрегации, МДА, увеличением содержания альфа-токоферола в тромбоцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая большую распространенность дислигшдемий, больным острым коронарным синдромом следует рекомендовать длительное применение статинов, использование которых в комплексной терапии улучшает прогноз и последующее клиническое течение заболевания.

2. Назначение статинов больным с обострениями ИБС безопасно при условии тщательной клинической оценки противопоказаний, исключения хронических заболеваний печени и мониторинга ферментов - ACT, АЛТ, креатинкиназы.

В качестве гиполипидемической терапии при ОКС с успехом могут использоваться ловастатии и симвастатии в дозах, не превышающих соответственно 80 и 40 мг в сутки (средние дозы 41.3+5.2 мг/сутки и 18.3+2.7 мг/сутки), а также аторвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (в среднем 28+10 мг/сутки).

3. При проведении коррекции гиперлипидемии статинами статистически значимое снижение атерогенных липидов и повышение ХСЛПВП сопровождается благоприятными изменениями параметров тромбоцитарного гемостаза, что вносит существенный вклад в патогенетическое лечение ОКС.

4. Назначение средних доз аторвастатина (20-40 мг/день) соотносится с существенным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5 суткам лечения статином.

5. Оценка изменений уровня СРБ под воздействием статинов у больных, перенесших эпизод обострения ИБС, требует последующего длительного лабораторного контроля в условиях амбулаторного наблюдения.

6. Раннее (в период госпитального лечения) назначение статинов больным с обострениями ИБС не повышает существенно «приверженности» больных к последующему длительному лечению статинами. Низкая «приверженность» больных к терапии статинами диктуют необходимость тщательного амбулаторного контроля за полнотой проводимой терапии.

7. Невысокая эффективность «стандартных рекомендаций» по изменению образа жизни и лечению гиперхолестеринемии делают целесообразным разработку индивидуализированных программ активного воздействия на модифицируемые факторы риска.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сафиуллина, Земфира Мидхатовна, 2004 год

1. Алиев М.А., Бекболотов А.К., Костюченко Л.С., Лемешенко В.А. Изменение перекиеного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адреналовом поражении сердца// Кардиология.- 1989.-№ 9.-С. 77-81.

2. Аронов Д.М. Влияние липидкорригирующей терапии на систему гемостаза// Кардиология.- 1999.-№ 10.-С. 93-96.

3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза.- Москва.: «Триада-X», 2000.-411 с.

4. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов// Русский медицинский журнал (репринт).- 2001.- № 13-14 (9).-С. 1-7.

5. Аронов Д.М. Профилактика атеросклероза у лиц с факторами риска и у больных ишемической болезнью сердца// Русский медицинский журнал,-2000.-№ 7(8)- С. 351-358.

6. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения// Клиническая фармакология и терапия.-2001.-10(3).-С. 10-16.

7. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и гиперхолестеринемией// Тер.арх.- 1998.-№4.-С. 15-19.

8. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Сусеков А.В. и соавт. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией// Кардиология.- 2002.-№ 1.- С. 15-21.

9. Барац СС, Смоленская ОГ. Перекисное окисление липидов и гиперурикемия у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология.- 1990.-№ 4.- С. 51-53.

10. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и соавт. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия осудов у больных ишемическойболезнью сердца// Русский медицинский журнал.-2002.-№ 19.-С. 874-877.

11. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и соавт. Изучение гипотензивного эффекта правастатина у больных мягкой артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2001.-№ 1(1).-С. 22-26.

12. Бурлакова ЕБ., Храпова Н.Г. ПОЛ мембран и природные антиоксиданты// Успехи мед химии.-1985.-№ 9.-С. 1540-1559.

13. Ваулин Н.А., Грацианский Н.А., Славина Н.Н., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов// Кардиология.- 1999.-№ 8.-С. 42-52.

14. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. 3. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики// Кардиология.-1997.-№ 11 .-С. 4-18.

15. Грацианский Н.А. Два ключевых исследования эффективности статинов// Кардиология.- 1998.-№ З.-С.- 75-78.

16. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения// Кардиология.-1996.- № 11.-С.4-16.

17. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. 3. Предупреждение обострений болезни сердца. Статины и антибиотики// Кардиология.-1997.- №. 11(37).-С. 4-17.

18. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты//

19. Кардиология,- 1998.-№ 6.-С. 4-19.

20. Грацианский Н.А. Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека "косметический" эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезни сердца?// Кардиология,- 1995,-№ 6.-С. 4-19.

21. Грацианский Н.А. Статины как противоспалительные средства// Кардиология.-2001 .-№ 12.-С. 14-26.

22. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процессы перекисного окисления липидов// Вестн. АМН СССР.- 1989.-№ З.-С. 10-18.

23. Доборджинидзе JI.M., Грацианский Н.А. Статины: достижения и новые перспективы// Русский медицинский журнал.- 2001.- №18 (9).-С. 758-763.

24. Донченко Г.В. Биохимия убихинона Q.- Киев.-Наукова Думка, 1988 240с.

25. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандамирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца// Русский медицинский журнал,- 2002.-№ 2 (34).-С. 63-66.

26. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС// Терапевтический архив.- 1996.- № 9.-С. 37-40.

27. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение// Кардиология.- 1998.- №9.-С. 68-80.

28. Зотова И.В., Затейщиков ДА., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза// Кардиология.- 2002.-№ 4.-С. 58-67.

29. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза// Кардиология.- 2002.-№ 4.-С. 58-67.

30. Зыкова В.П., Гасилин B.C., Курданов Х.А., Базанов Е.А. Содержание малонового диальдегида в липопротеидах плазмы крови и тромбоцитах больных ИБС// Бюлл. ВКНЦ АМН СССР.- 1984.-№ 2.-С. 82-86.

31. Зыкова В.П., Перова Н.В., Калинкина О.М. Исследование генерации in vitroтромбоксана А2 тромбоцитами у больных с впервые возникшей стенокардией под влиянием рыбной диеты// Кардиология,- 1990.-№ 10.-С. 24-27.

32. Каган-Пономарев М.Я. Клиническое значение некоторых факторов транскрипции генов при болезнях сердца// Кардиология.- 2004.-№ 1 .-С. 6670.

33. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов// Русский медицинский журнал,-2001.-№ 9 (10).-С. 418-422.

34. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: новые ориентиры?// Русский медицинский журнал,- 2002.-№ 19.-С. 847-850.

35. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы// Сердце.- 2004.-№ 4 (2).-С. 190192.

36. Карпюк В.Б., Черняк Ю.С., Шубич М.Г. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидэргической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии// Клиническая лабораторная диагностика.- 2000.-№. 5.-16-18.

37. Карпюк В.Б., Черняк Ю.С., Шубич М.Г. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидэргической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии// Клиническая лабораторная диагностика.- 2000.-№ 5.-С. 16-18.

38. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения// Санкт-Петербург: Питер.-1999.-С. 291-360.

39. Королюк СА, Иванова ЛИ, Майорова ИГ. Метод определения активностикаталазы//Лаб. Дело.- 1988.-№ 1.-С. 16-18.

40. Кубатиев А.А., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз// Бюлл. экпер. биол. и мед.- 1979.-№5.-С. 414-421.

41. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.-№ 2(3).-С. 80-85.

42. Лабораторные методы исследования в клинике// Справочник/ Под ред. В.П.Меньшикова.-М., 1987.

43. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. и соавт. Защитное действие убихинона (коэнзима Q 10) при ишемии и реперфузии сердца// Кардиология.- 2002.-№ 12(43).-С. 51-55.

44. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Гипотеза: роль холестерина и свободнорадикального перекисного окисления липидов в изменении свойств клеточных мембран при гиперхолестеринемии и атеросклерозе// Кардиология.- 1980.-№ 20.-№ 8.-С. 42-48.

45. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза//Арх. пат.- 1989.-№ 51(1).-С. 80-84.

46. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза// Вопр. мед. химии.-1989.-№ З.-С. 18-24.

47. Ланкин В.З., Котелевцева Н.В. Степень окисленности мембранных фосфолипидов и активность микросомальной системы гидроксилирования холестерина в печени животных при атерогенезе// Вопр. мед. химии.- 1981.-№ 27(1).-С. 133-136.

48. Ланкин В.З., Лупанов В.П., Лякишев А.А., Ревенко В.М. Механизмантиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения// Кардиология.- 1991.-№ 6.-С. 87-90.

49. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы// Кардиология,- 2000.- №7.-С. 48-61.

50. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы// Кардиология.- 2000.-№ 7.-С. 48-61.

51. Либов И.А. и Гультикова О.С. Влияние факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии// Лечащий врач.- 2003.-№ 6.-С. 4-6.

52. Логачева И.В., Лещинский Л.А., Скиданов А.В., Ивашкина Е.В. Непосредственные и отдаленные результаты лечения флювастатином// Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-№ 8(5).-С. 23-25.

53. Логачева И.В., Лещинский Л.А., Скиданов А.В., Ивашкина Е.В.

54. Непосредственные и отдаленные результаты лечения флувастатином// Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-№ 8(5).-С. 23- 25.

55. Люсов В.А. Инфаркт миокарда (по материалам актовой речи на заседании совета Российского государственного медицинского университета, посвященного 100-летнему юбилею П.Е.Лукомского)//Кардиология.- 1999.-№9.-С. 8-12.

56. Мамедов М.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромботического потенциала// Кардиология 2000.-№ 2.-С. 83-89.

57. Медведева И.В. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного использования алиментарных факторов в коррекции артериальной гипертонии: Дисс. докт. мед. наук.- М., 1993.-257 с.

58. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М., Уголев А.А. и др. Применение антиоксидантов для предупреждения экспериментального инфаркта миокарда и реоксигенационных нарушений функции сердца// Кардиология 1989.-№ 10.-С. 81-86.

59. Межецкая И.А., Шалаев С.В., Сафиуллина З.М., Баранова Т.А., Жмуров В.А. Значение мембранных нарушений в тромбоцитах при вазоспастической стенокардии в период обострения заболевания. //Кардиология.- 1992.- № 5.-С.72-75.

60. Мещерякова В.А., Плотникова О.А., Шарафетдинов Х.Х. Пищеые волокна -полифункциональная биологически активная добавка к пище. Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище. Сборник тез. докл. 2-го международного симпозиума. М 1996. С. 99-100.

61. Михайлова И.А., Липовецкий Б.М., Константинов В.О. и др. Функциональная активность тромбоцитов у лиц с атерогенными гиперлипидемиями в процессе лечения ловастатином// Кардиология.- 1993.-№ 10.-С. 60-63.

62. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет,атеросклероз — клинические проявления метаболического синдрома X. Перспективы фармакологической коррекции// Вестник Росс. АМН.-1995.-№ 5.-С. 15-18.

63. Молочников В.В., Суюнчев О.А. Использование продуктов "БИО-ТОН" для повышения устойчивости организма к факторам окружающей среды// Питание и здоровье: Сборник тез. докл. 2-го международного симпозиума.-Москва, 1996.- С. 99-100.

64. Насонов Е.А., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок-маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)// Кардиология.- 2002.-№ 7.-С. 53-62.

65. Насонов E.J1. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка// Кардиология.- 1999.-№ 2.-С. 81-85.

66. Наумов В.В., Храпова Н.Г. Хемилюминесцентные характеристики убихинонов.//Биофизика.- 1985.-№1.-С. 5-9.

67. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.-№ 2(3).-С. 86-89.

68. Николаева Л.Ф., Аронов ДМ. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца: руководство для врачей.- М., Медицина.- 1988.- 288 с.

69. Покровская Е.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина// Кардиология,- 2003.-№ 1.-С. 7-18.

70. Пыж М.В., Грацианский Н.А., Арешев Г.П. и др. Влияние диеты, обогащенной омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, на жирно-кислотный состав, липиды и липопротеиды крови у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология.- 1993.-№ 5.-С. 21-26.

71. Рудакова-Шилина НК, Матюкова ИП. Оценка антиоксидантной системы организма//Лаб. дело.-1982.-№ 1.-С. 19-22.

72. Сапронов НС, Торкунов ПА, Новоселова НЮ и Наливаева НН. Изменение состава мембранных фосфолипидов сердца в процессе неспецифической адаптации миокарда// Пат. физиология и экспер. терапия.- 1997.-№ З.-С. 8-10.

73. Силуянова В.А. Лечебная физическая культура при ишемической болезни сердца. /В кн.: Лечебная физкультура в системе медицинской реабилитации.-М., Медицина.- 1995.-№ 138.-С. 162.

74. Стальная ИД, Гаришвили ТГ. //Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты/ Современные методы в биохимии. М., 1977.- С.66-68.

75. Стальная ИД. //Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот/ Современные методы в биохимии. -М., 1977.- С. 63-64.

76. Сыркин А.Л., Азизова О.А., Коган А.Х. и соавт. Влияние антиоксиданта коэнзима Q 10 на окисляемость липопротеинов в плазме и антиперекисную резистентность плазмы у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология.- 1998.- №10(38).-С. 44-47.

77. Титов В.Н. Структура апоА-1 липопротеинов высокой плотности// Биохимия.- 1997.-№ 62(1).-С. 3-19.

78. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для 21 века (обзор литературы)// Клиническая лабораторная диагностика.- 1998.-№ 1.-С. 3-11.

79. Титов В.Н. Биохимические аспекты повышения периферического сопротивления кровотоку: факты и гипотеза// Российский кардиологический журнал.- 1998.-№ 6.-С. 35-43.

80. Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химическиесвойства, методы определения и диагностическое значение.// Клиническая лабораторная диагностика.- 2004.-№ 4.-С. 3-9.

81. Тихазе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная корекция нарушений метаболизма липопероксидов: Автореф. .дис. д-ра мед.наук.- М.- 1999.-С. 48.

82. Томпсон Р.Г. Руководство по гиперлипидемии.- Югославия: горенски тиск.- MSD.- 1991.-256 с.

83. Тутельян В.А. Биологически активные добавки к пище: прошлое, настоящее, будущее// Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище: Сборник тез. докл. 2-го международного симпозиума. М., 1996.- С. 164-166.

84. Утешев ДБ, Сергеев АВ, Утешев БС. Апоптоз: фармакологические аспекты// Экспер. и клин. Фармакология.- 1998.-№ 4.-С. 57-65.

85. Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В. и соавт. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных стабильной ИБС// Руский медицинский журнал.-2003 .-№ 19(11).-С. 1053-1055.

86. Халтаев Н.Г., Тимофеева Н.Т., Булин В.А. и др. Эффектив-ность 3-летней профилактики факторов риска ишемической болезни сердца в организованной популяции// Тер. арх.- 1989.-№ 1 .-С. 47-51.

87. Чернов ЮН, Васин MB, Батищева ГА. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции// Экспер. и клин. Фармакология.- 1994.-№ 4.-С. 67-72.

88. Чумаков ВН, Осинская ЛФ. Количественный метод определения цинк,-медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале// Вопр. мед. химии.- 1977.-№ 5.-С. 712-713.

89. Шалаев С.В., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Никитина В.И. Ловастатин. Возможности коррекции липидных и гемостатических нарушений у больных ишемической болезнью сердца.// Доктор Лендинг.-1994.-№ 3.- С.52-55.

90. Шалаев С.В., Межецкая И.А., Журавлева Т.Д. и еоавт. Прогностичекое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией//Кардиология.- 1995.-№ 1.-С. 9-13.

91. Шалаев С.В., Матаев С.И., Медведева И.В., Алманова Л.И. Возможности диетичекой коррекции гиперлипидемии при ишемической болезни сердца.

92. Кардиология.- 1997 № 6.- С.72-77.

93. Шатилина Л.В. Перекисное окисление липидов как механизм регуляции агрегационной активности тромбоцитов// Кардиология.- 1993.-№ 10.-С. 25-28.

94. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях.- М., 1965.

95. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъёмов сегментов ST (GRACE)// Кардиология.- 2003.-№ 12.-С. 23-36.

96. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъёмами сегмента ST (GRACE)// Кардиология.- 2004.-№ 4.-С. 4-13.

97. Abbot W.GH., Swinburn В., Ruotolo G et al. Effect of high carbohydrate and low saturated-fat diet on apolipoprotein В and triglyceride metabolism in Pima Indians//J. Clin. Invest. -I990.-Vol. 86.-P. 642-650.

98. Aronow H.D., Topol E.J., Roe M.T. et al. Effect of lipid lowering therapy on early mortality in acute coronary syndromes: an observational study. //Lancet.- 2001.-Vol.357.-P. 1063-1068.

99. A to Z trial investigators. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial.// JAMA.- 2004,- Vol.292.- P. 1307-1316.

100. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant?// Eur. Heart J.-2003.- Vol. 24- 225-248.

101. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. // Eur. Heart J.- 2001.-Vol.22.-P.554-557.

102. Fujimoto T. Cell biology of caveolae and its implication for clinical medicine// Nagoya J. Medical Sciences.- 2000.-Vol. 63.-P. 9-18.

103. Furberg C.D., Adams H.P.Jr., Appelegate W.B. et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events// Circulation.- 1994.- Vol. 90.- P. 1679-1687.

104. Furberg C.D., Byington R.P., Crouse J.R. et al. Pravastatin, lipids and major coronary events//Am. J.Cardiol.- 1994.- Vol. 73.-P. 1133-1134.

105. Fuster V. Mechanisms, leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology// Circulation.- 1994.- Vol. 90.-P. 2126-2146.

106. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation//N. Engl. J. Med.- 1999.- Vol. 340.-P. 448-454.

107. Gastelli W.P., Garrison R.J., Wilson P.W.F. et al. Incidence of coronary heart disease and lipiprotein cholesterol levels// JAMA.-1986.- Vol. 256.-P. 2835-2838.

108. Gerhard M., Roddy M.A., Creager S.J., Creager M.A. Aging progressively impairs endothelium-dependent vasodilatation in forearm resistance vessels ofhumans//Hypertension.- 1996.- Vol. 27(4).-P. 849-853.

109. Germak J., Key N., Bach R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor// Blood 1993.- Vol. 82.-P. 513-520.

110. Gibbons GF., Mitropoulos K.A., Myant N.B. Biochemistry of cholesterol// Amsterdam etc: Elsevier Biochemical Press.- 1982.-369 P.

111. Gibbons GH. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target//Am. J. Card.- 1997.- Vol. 79.-P. 3-8.

112. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling// N. Engl. J. Med 1994.- Vol. 330.-P. 1431-1438.

113. Giroux LM, Davignon J, Naruszewicz M. Simvastatin inhibits the oxidation low-density lipoproteins by activated human monocyte-derived macrophages// Biochim BiophysActa.- 1993.-Vol. 1165.-P. 335-338.

114. Global Use of Strategies to Open Occuluded Coronary Arteries (GUSTO) II В Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes// N Engl J Med.- 1996.- Vol. 335.-P. 775-782.

115. Glorioso N., Troffa C., Filigheddu F. et al. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia.//Hypertension.- 1999.-Vol. 34.-P. 1281-1286.

116. Gomez-Gerique J.A., Ros E., Olivan J. et al. Effect of atorvastatin and bezafibrate on plasma levels of C-reactive protein in combined (mixed) hyperlipidemia// Atherosclerosis.- 2002.- Vol. 162 (2).-P. 245-251.

117. Gonzalez-Fernandez F., Jimenez A., Lopez-Blaya A. Et al. Cerivastatin prevents tumor necrosis factor induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase: Role of endothelial cytosolic proteins// Atherosclerosis.-2001.- Vol. 155.-P. 61-70.

118. Gotto A.M. Lipid lowering, regression and coronary events: a review of the interdisciplinary council on lipids and cardiovascular risk intervention, seventh council meeting// Circulation.- 1995.- Vol. 92.-P. 646-656.

119. Grandy S.M., Abrams J.J. Comparison of actions of soy protein and casein on metabolism of plasma lipoproteins and cholesterol in humans// Am. J. Clin. Nutr.-1983.-Vol. 38.-P. 245-252.

120. Grandy S.M., Barett-Connor E., Rudel L.L. et al. Workshop on the impact of dietary cholesterol on plasma lipoproteins and atherogenesis// Atherosclerosis.-1988.-Vol.8.-P. 95-101.

121. Greenberg S., Frishman W.H. Coenzyme Q10: a new drug for cardiovascular disease//J Pharmacol.- 1990.-Vol. 30.-P. 596-608.

122. Guzik T.J., West N.E.J., Black E. et al. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase// Circul Res.- 2000.- Vol. 86.-P. E86-E90.

123. Guzik T.J., West N.E.J., Black E. et al. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase// Circul Res.- 2000.- Vol. 86.-P. E86-E90.

124. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in San Antonio Heart Study: A Review// Cardiovascular Risk Factors.- 1993.-Vol. l.-P. 18-27.

125. Hale L.P., Craver K.T., Berrier A.M. et al. Combination of fosinopril and pravastatin decreases platelet response to thrombin receptor agonist in monkeys. Arterioscler. Thromb// Vase. Biol.- 1998.-Vol. 18.-P. 1643-1646.

126. Hallfrisch J., Scholfield D.J., Behall K.M. Diets containing soluble oat extracts improve glucose and insulin responses of moderately hypercholesterolemic men and women.//Am. J. Clin. Nutr.-1995.-Vol. 61.-P. 379-384.

127. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanism of endothelial cell dysfunction//J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 100.-P. 2153-2157.

128. Harrison D.G., Sayegh H., Ohara Y. et al. Regulation of expression of the endothelial cell nitric oxide synthase.// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1996.-Vol. 23.-№ 3.-P. 251-255.

129. Hashimoto M., Akishita M., Eto M. et al. Modulation of endothelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery by sex and menstrual cycle//Circulation.- 1995.-Vol. 92(12).-P. 3431-3435.

130. Haskell W.L., Alderman E.A., Fair J.M. et al. Intensive risk factor management in men and woman with coronary artery disease: The Stanford Coronary Risk Intervention Project (SCRIP).-Montreal.- 1994.-P. 182.

131. I laverkate F., Thompson S.G, Руке S.D.M. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina (EC AT)// Lancet.- 1997.-Vol. 349.-P. 462-466.

132. Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial// The Lancet 2002.- Vol. 360.-P. 7-22.

133. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection

134. Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial (HPS)// Lancet.- 2002.- Vol. 360.-P. 722.

135. Heeshen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis// J. Am. Coll. Cardiol.- 2000.- Vol. 35.-P. 1535-1542.

136. Hegsted M., Windhauser M.M., Morris S.K. et al. Stabilized rice brain and oat bran lower cholesterol in humans//Nutr. Res.- 1993,- Vol. 13.-P. 387-398.

137. Hodgson J.M., Nair R., Sheehan H.M. et al. Endothelial disfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographic evidence of atherosclerosis in patients with risk factors// J. Am. Coll. Cardiol.- 1992.- Vol. 19(3).-P. 323A.

138. Hoffman R, Brook GJ, Aviram M. Hypolipidemic drugs reduce lipoprotein susceptibility to undergo lipid peroxidation: in vitro and ex vivo studies// Atherosclerosis.- 1992.-Vol. 93.-P. 105-113.

139. Huijbregts P., Feskens E., Rasanen L. et al. Dietary pattern and 20 year mortality inelderly men in Finland, Italy and the Netherlands: Longitudinal cohort study// Br. Med. J.- 1997.- Vol. 315.-P. 13-7.

140. Humble C.G, Malarcher A.M., Tyroler H.A. Dietaiy fiber and coronaiy heart disease in middle-aged hypercholesterolemic men//Am. J. Prev. Med 1993.- Vol. 9.-P. 197-202.

141. Igarashi K., Horimoto M., Inoue H., Miyata S. Acute cholesterol lowering with LDL-apheresis improves endothelial function of the epicardial coronary artery in patients with hypercholesterolemia//J. Am. Coll. Cardiol.-1996.- Vol. 27.-P. 19A.

142. Ishibashi Т., Nagata K., Seino Y. et al. HMG-CoA reductase inhibitor, pravastatin, reduces the levels of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 in human cultured monocytes// Eur. Heart J.- 1999.- Vol. 20.- Abstract Supplement.- P 1090.

143. Jenkins D.J.A., Wolever T.M.S., Rao A.V. Effects of blood lipids of veiy high intakes of fiber in diets low in saturated fat and cholesterol.// N. Engl. J.Med.-1993.-Vol. 329.-P. 21-26.

144. Jenkins D.J. A., Wolever T.M.S., Rao A.V. et al. Effects on blood lipids of very high intakes of fiber in diets low in saturated fat and cholesterol// N. Engl. J. Med.-1993.-Vol. 329.-P. 21-26.

145. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl glutaiyl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels// Circulation.-2001.-Vol. 103.-P. 933-1935.

146. Kaesemeyer W.H., Caldwell R.B., Huang J. et al. Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions//J. Am. Coll. Cardiol.- 1999.- Vol 33.-P. 234-241.

147. Kaneko M., Hyaashi H., Kobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals// Jpn. Ciirculat. J.-1991.-Vol. 55.-P. 885-892.

148. Katan M.B., Beynen A.C. Characteristics of human hypo- and hyperresponders to dietary cholesterol// Am. J. Epidemiol.- 1987.-Vol. 125.-P. 387-399.

149. Katan M.B., Mensik R.P., van Tol A. et al. Trans fatty acids and lipoproteins. Atherosclerosis// Eds. F.P. Woodford. Netherlands.-1995.-P. 258-261.

150. Kazuhiro Sase, Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase//TCM.- 1997.- Vol. 7(1).-P. 108-112.

151. Keith M. Channon, Hu Sheng Qian, George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injuiy// Thromb Vase Biol.- 2000.- Vol. 20.-P. 18731881.

152. Keith M. Channon, Hu Sheng Qian, George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury// Thromb Vase Biol.-2000.- Vol. 20,-P. 1873-1881.

153. Keith M. Channon, Hu Sheng Qian, Neplioueva V. et al. In vivo gene transfer of nitric oxide synthase enchances vasomotor function in carotid arteries fromnormal and cholesterol-fed rabbits// Circulation 1998.- Vol 98.-P. 1905-191 1.

154. Kelly R.A., Baffigand J.L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circulat// Res.- 1996.- Vol. 79.-P. 363-380.

155. Keltikangas-Jarvinen L. et al. Vital Exhaustion, Anger Expression, and Pituitary and Adrenocortical Hormones. Implications for the Insulin Resistance Syndrome// Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.-1996.- Vol. 16.-P. 273-288.

156. Kent S.M., Markwood T.T., Coyle L.C. et al. Do different statins possesses different anti-inflammatory and anti thrombogenic properties// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001 .-Vol. 37 (Suppl. A).-P. 267A.

157. Kesaniemi Y.A., Grandy S.M. Increased low density lipoprotein production associated with obesity//Atherosclerosis.- 1983.-Vol. 3.-P. 170-177.

158. Kesteloot H., Claeys G., Blanckaert N. and Lesaffre E. Time course of serum lipids and apolipoproteins after acute myocardial infarction: modification by pravastatin (LAMIL study)//Acta Cardiol.- 1997.-Vol. 52.-P. 107-116.

159. Khaw Т., Barrett-Connor E. Dietary fiber and reduced ischemic heart disease mortality rates in men and women: a 12-year prospective study.// Am. J. Epidemiol.- 1987,-Vol. 126.-P. 1093 1102.

160. Kluft C., de Maat M.P., Gevers Leuven J.A. et al. Statins and C-reactive protein// Laaancet.-1999.- Vol. 353.-P. 1274.

161. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation// Eur. Heart J. Supplements.- 1999.- Vol.1 (Suppl.T).-P. T19-T26.

162. Kromhout D., Bosschieter E.B., de Lezenne Coulander C. Dietary fiber and 10-year mortality from coronary heart disease, cancer and all causes: the Zutphen Study. // Lancet.- 1982.- Vol.2.-P. 518-521.

163. Kuhn H., Belkener J., Wiesner R. et al. Structure elucidaton of oxygenated lipids in human atherosclerotic lesions// Eicosanoids.- 1992.- Vol. 5.-P. 17-22.

164. Kushi L.H., Lew R.A., Stare RJ. et al. Diet avoid 20-year mortality from coronary heart disease: the Ireland Boston Heart Study//N. Engl. J.Med.- 1985.- Vol. 312.-P. 811-818.

165. Kwak, Mulhaupt R, Myit S., Mach R Statins as a newly recognized type of immunomodulator// Nat. Med.- 2000.- Vol. 6.-P. 1399-1402.

166. Laaksonen R, Jokelainen K, Laakso J, et al. The effects simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle//Am J Cardiol.- 1996,- Vol. 77.-P. 851-854.

167. Laaksonen R., Ojala J.-P., Tikkanen M.J., Himberg J.-J. Serum ubiquinone concentrations after short- and long-term treatment with HMG-CoA reductase inhibitors//Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1994.-Vol. 46.-P. 313-317.

168. Lacoste L., Lam J. Comperative effect of pravastatin and simvastatin on platelet-thrombus formation in hypercholesterolemic coronary patients (Abstract)// JACC1996.-Vol. 27.-P. 413 A.

169. Lacoste L., Lam J.Y.T., Hung J. et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction// Circulation.- 1995.-Vol. 92.-P. 3172-3177.

170. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink G-J. et al. C-reactive protein colocalizes with complement in human heart during acute myocardial infarction// Circulation1997.-Vol. 95.-P. 97-103.

171. Lagrand W.K., Viser C.A., Hermens W.T. et al. C-reactive protein as cardiovascular risk factor: more than an epiphenomena// Circulation.- 1999.- Vol. 1000.-P. 96-102.

172. Laiudef L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling// Crit. Care Med.- 2000.-Vol.289 (Suppl).-P. 37-52.

173. Langsjoen P.H., Vadhanavikit S., Folkers K. Effective treatment with coenzyme QIO of patients with chronic myocardial disease// Drug Exp Clin Res.-1985.~ Vol. 10.-P. 577.

174. Larsson B. Obesity and body mass fat distribution as predictor of coronary heart disease. In: Marmot M, Elliot P, eds// Coronary heart disease epidemiology. From aetiology to public health.- Oxford University Press.- 1992.-P. 233-241.

175. Laufs U., Endres M., Liao J.K. Regulation of endothelial NO production by Rlio GTPase.- Med. Klin.- 1999,- Vol. 94 (4).-P. 211-218.

176. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Uao J.K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors// Circulation.- 1998.- Vol. 97.-P. 1129-1135.

177. Laufs U., Liao J.K. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase// J.Biol.Chem.- 1998.-Vol. 273.-P. 24266-24271.

178. Lendon C.L., Davies M.J., Born GV., Richardson P.D. Atherosclerotic plaque caps are locally weakened when macrophage density is increased// Atherosclerosis.-1991.- Vol. 87.-P. 87-90.

179. Lewis В., Watts GF., Lewis E.S. Nutrition and atherosclerosis regression//1. Montreal.- 1994.-P. 88.

180. Libby P. Coronary arteiy injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis and stabilization//Am. J. Cardiol.- 2000.- Vol. 89(Suppl).-P. 3J-9J.

181. Libby P., Aikawa M., Kinlay S. et al. Lipid-lowering improves endothelial functions//Int. J. Cardiol.- 2000.-Vol. 74 (suppl.l).-P. S3-S10.

182. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis// Circulation.-2002.-Vol. 105.-P. 1135-1143.

183. Liem A.H., van Boven A.J., Veeger NJGM et al. Effect of fluvastatin on ischemia following acute myocardial infarction: a randomized trial (FLORIDA)// Eur. Heart J.-2002.-Vol. 23 .-P. 1931-1937.

184. Linahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. for the FRISC Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relationship to long-term mortality in unstable coronary artery disease// N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 343.-P. 1139-1147.

185. Littarru GP., Lippa S. Coenzyme Q and antioxidant activity: facts and perspectives// Drug Exp Clin Res.- 1984.- Vol. 8.-P. 491^196.

186. Little P., Girling G, Hasler A. et al. The effects of combination low sodium, low fat, high fibre diet on serum lipids in treated hypertensive patients// Eur. J. Clin. Nutr.- 1990.- Vol. 44.-P. 293-300.

187. Liuzzo G, Buffon A., Biasucci L.M. et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable angina// Circulation.- 1998.-Vol. 98.-P. 2370-2381.

188. Longeril de M., Renaud S., Salen P. et al. (Lyon Diet Heart Study). Meditteranen alpha-linoleic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease// Lancet 1994.-Vol. 342.-P. 1454-1459.

189. Luizzo G, Biasucci L.M.,Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina// N.Engl.J.Med.-1994.- Vol. 331.-P. 417-424.

190. Lusher T. From cholesterol-lowering to reduction of events: endothelial dysfunction as a bridge (Abstract)// 66-th Congress of the EAS.- Florence 1996.1. Abstract book.-p. 31.

191. Lusher T.F., Tanner F.C., Noll G Lipids and endothelium function: effects of lipid-lowering and other therapeutic interventions// Curr Opin Lipid.-1996 Vol. 7.-P. 234-240.

192. MAAS Investigators: Effect of simvastatin on coronary atheroma: The Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS)// Lancet 1994.- Vol. 344.-P. 633-638.

193. Mainard F., Ozanne P. and Madec Y. Variations in lipoproteins, hormones and blood glucose during the early acute phase of myocardial infarction// Atherosclerosis.- 1988.- Vol. 69.-P. 225-231.

194. Marburger C., Hambrecht R., Niebauer J. et al. The Heidelberg Regression Study// Montreal.- 1994.-P. 181.

195. Marchesi S., Lupatelli G., Siepi D., Schillaci G., Vaudo G., Roscini A.R. et al. Short-term atorvastatin treatment improves endothelial function in hypercholesterolemic woman. // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2000.- Vol. 36.- P. 617-621.

196. Marckmann P., Sandstrom В., Jespersen J. Effects of total fat con-tent and fatty acid composition in diet on factor 7 coagulant activity and blood lipids// Atherosclerosis.- 1990.- Vol. 80.-P. 227-233.

197. Marcus A.J., Yajjar D.P. Vascular transcellular signaling// J. Lipid Res.-1993.-Vol. 34.-P. 2017-2031.

198. Marinari UM, Pronzato MA, Dapino , et al. Effects simvastatin on liver and plasms levels of cholesterol, dolichol and ubiquinol in hypercholesterolemic rats// Ital J Biochem.- 1995.- Vol. 44.-P. 1-9.

199. Marks D.S., Vita J.A., Foils J.D. et al. Inhibition of neointimal proliferation in rabbits after vascular injury by a single treatment with a protein aduct of nitric oxide//J.Clin. Invest.- 1995.-Vol. 96.-P. 2630-2638.

200. Marubayashi S., Dohi K., Ezaki H. The role of free radicals in ischemic liver preservation: prevention of damage by CoQIO and vitamin E// Transplant Proc 1985.-Vol. 17.-P. 1463-1465.

201. Marz W., Siekmeier R., Muller H.M. et al. Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy// J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.- 2000.-Vol. 5.-P. 275-279.

202. Maulik N., Yoshida Т., Engelman R.M. et al. Dietary coenzyme Q10 supplement renders swine hearts resistant to ischemia-reperfusion injury// Am. J. Physiol. Heart Circulat. Physiol.- 2000,-Vol. 278.-P. H1084-H1090.

203. McVeigh G.E., Lemay L., Morgan D., Cohn J.N. Effects of long-term cigarette smoking on endothelium-dependent responses in humane// Am. J. Cardiol.- 1996.-Vol.78(6).-P. 668-672.

204. Mellors A., Tappel A.L. The inhibition of mitochondrial peroxidation by ubiquinone and ubiquinol// J. Biol. Chem.- 1966 241.-P. 4353-4356.

205. Mensik R.P., Katan M.B. Effect of dietary trans fatty acids on high density and low-density lipoprotein cholesterol levels in healthy subjects// N. Engl. J. Med.-1990.-Vol. 323.-P. 439-445.

206. Mensik R.P., Katan M.B. Effect of a diet enriched with monounsaturated or polyunsaturated fatty acids on level of low-density and high-density lipoprotein cholesterol in healthy women and men// N. Engl. J. Med.- 1989.- Vol. 321.-P. 436441.

207. Michelson A.D., Benoit S.E., Furman M.I. et al. Effects of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins// Am. J. Physiol.- 1999.- Vol.270.-P. H 1640-H 1648.

208. Michelson A.M., Puget K., Durosay P. et al. Superoxide dismutase level in human erythrocytes// In: Biochem. and Med. Aspects of Active Oxygen.-Kyoto (Japan).- Univ. Pare. Press.- 1977.- P. 247-260.

209. Miles L.A., Levin E.O., Plescia J. Plasminogen receptors, urokinasa receptors andtheir modulation on human endothelial cells// Blood.- 1988.- Vol. 72.- P. 628-632.

210. Minno di G, Mancini M. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction//Atherosclerosis.- 1990.-Vol. 10.-P. 1-7.

211. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A, et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.-Vol. 82.-P. 4196-4200.

212. Mohamed-Ali V., Pinkney J.H., Coppack S.W. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 1998.- Vol. 22.-P. 1145-1158.

213. Mold C., Gerwuz H., Du Clos T.W. et al. Regulation of complement activation by C-reactive protein// Immunopharmacology.-1999.- Vol. 42.-P. 23-30.

214. Morris J.N., Marr J.W., Clayton D.G Diet and heart: a postscript// BMJ.-1977.-Vol.2.-P. 1307-1314.

215. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independentally of and in combination with troponin T in acute coronary syndrome: a TIMI 2A study// J.Am.Coll.Cardiol.- 1988.- Vol. 31.-P. 1460-1465.

216. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M.et al. C-Reactive Prtein Is a Potent Predictor of Mortality Independently of and in Combination With Troponin T in Acute Coronary Syndromes: A TIMI 2A Substudy// J.Am.Coll.Cardiol.-1998.- Vol. 31(7).-P. 1460-1465.

217. Mortensen S., Leth A., Agner E., Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 durng treatment with HMG-CoA reductase inhibitors// Mol. Aspects Med.- 1997.-Vol.18(Suppl.).-P. S137-S144.

218. Muira K., Nakagawa H., Nishijo M., Tabata M., Morikawa Y. Plasma insulinand blood pressure in normotensive Japanese men with normal glucose tolerance//J. Hypertension 1995.-Vol. 13.-P. 427-432.

219. Mukai K., Ikouchi Т., Morimoto C. ESR studies of coenzyme Q, chromanozye and chromenoxyl radicals/ATetrahedorm. Lett.- 1984.- Vol. 25.-P. 1929-1932.

220. Muller-Wieland D., Faust M., Kotzka J., Krone W. Mechanisms of plaque stabilization//Herz.- 1999.-Vol. 24 (l).-P. 26-31.

221. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial: risk factor changes and mortality results// JAMA.-1982.- Vol. 248.-P. 1465-1477.

222. Munford R.S. Statins and the acute-phase response// N. Engl. J. Med.- 2001,- Vol. 344.-P. 2016-2018.

223. Nakagomi A., Freedman S.B., Geszy C.L. Interferon-gamma and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein. Relationship with age, sex and hormon replacement treatment// Circulation 2000.-Vol. 101.-p. 1785-1791.

224. Nestel P.J. Dietary cholesterol, plasma lipiproteins and cholesterol metabolism// Atherosclerosis X. Eds. F.P. Woodford.-Amsterdam.- 1995.-P. 266-269.

225. Newby L.K., Kristinsson A., Bhapkar M.V. et al. SYMPHONY and 2-d SYMPHONY Investigators. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes// JAMA.-2002.-Vol 287.-P. 3087-3095.

226. Nissen SE, Tuzeu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial//JAMA.-2004.-Vol .291.-P. 1071-1080.

227. Nordt Th.K.N., Kornas K., Fudjii S. et al. Attenuation by gemfibrozil of expression of plasminogen activator type 1 induced by insulin and its precursors// Circulation.-1997.-95.-P. 677-683.

228. Nutrition and Disease Update// Heart Disease. Eds. D.Kritchevsky. Champaign (Illinois).- 1994.-P. 279.

229. O'Driscol G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month// Circulation.-1997.-P. 1126-1131.

230. Ocmar B.S., Tschudi M.R., Godoy N. et al. Reduced endothelial nitric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis// Circulation.-1998.- Vol. 97.-P. 2494-2498.

231. O'Driscoll G, Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month// Circulation.- 1997.-Vol. 95.-P. 1126-1131.

232. Ohara Y., Peterson Т.Е., Sayegh H.S. et al. Dietary correction of hypercholesterolemia in the rabbit normalizes endothelial superoxide anionproduction//Circulation.- 1995.-Vol. 92,-Vol. P. 898-903.

233. Oliver M.E. Which changes in diet prevent coronary heart disease? A review of clinical trials of dietary fats and antioxidants// Actra cardiol.- 1996.- Vol. 51.-P. 467-490.

234. Olsson A.G Addressing the challenge//Eur.Heart J.- 1998.- Vol. 19.-P. M29-M35.

235. Ordovas J.M., Lopez-Miranda J., Mata P. et al. Genetic factors in lipoprotein responsiveness to diet in humans// Atherosclerosis X. Eds. F.P. Wood-ford.-Amsterdam.- 1995.-P. 270-274.

236. Ornish D., Brown S.E., Scherwitz L.W. et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The lifestyle Heart Trial// Lancet.-1990.-Vol. 336.-P. 129133.

237. Ortego M., Bustos C., Hernandes Presa M.A., Tunon J.et al. Atorvastatin reduces NF-kB activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells//Atherosclerosis.- 1999-Vol. 147.-P. 253-261.

238. Osamah H., Mira R., Sorina et al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br. J.// Clin. Pharmacol.-1997.- Vol. 44.-P. 77-83.

239. Osterud B. A global view on the role of monocyte and platelets in atherogenesis// Thromb. Res.- 1997.-Vol. 81.-P. 1-22.

240. Palomaki A., Malminiemi K., Metsa-Ketela T. Enhanced oxidizability of ubiquinone and alfa-tocopherol during lovastatin treatment// FEBS Lett.- 1997.-; Vol. 410.-P. 254-258.

241. Palomaki A., Malminiemi K., Solakivi T. Ubequinone supplementation during lovastatin therapy: effect on LDL oxidation in vivo// J. Lipid Res.- 1998.- Vol. 39,-P. 1430-1437.

242. Parthasarathy S., Khoo J.C., Miller E. et al. Low density lipoprotein rich in oleic acid is protected against oxidative modification: Implications for dietary prevention of atherosclerosis//Proc. Natl. Acad Sci.-1990.- Vol. 87.-P. 3894-3898.

243. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct inflammatory effect of C-reactiveprotein on human endothelial cells// Circulation.- 2000.- Vol. 102.-P. 2165-2168.

244. Pedersen T.R., Olsson A.G, Fargeman O. et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronaiy heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (4S)// Circulation.- 1998,- Vol. 97.-P. 14531460.

245. Pedreno J, de Castellarnau C, Cullare C, et al. LDL binding sites on platelets differ from the "classical" receptor of nucleated cells// Arterioscler Thromb 1992.-Vol. 12.-P. 1353-1362.

246. Pelech SJ, Vance DE. Signal trunduction via phosphatidylcholine cycles// Trends pharmacol.Sci.- 1989.-Vol. 14.-P. 28-30.

247. Pitt В., Mancini GB.J., Ellis S.G et al. for the PLAC I Investigators: Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronaiy Arteries (PLAC I): Reduction in atherosclerosis progression and clinical events// JACC.- 1995.- Vol. 26.-P. 11331199.

248. Pitt В., Mancini J., Ellis S. et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC 1) (abstract)// J. Am.Coll. Cardiol.- 1994.- Vol. 23.-P. 131 A.

249. Pitt В., Waters D., Brown W.V. et al. for the Atorvastatin versus Revascularization Treatment Investigators. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronaiy artery disease// N. Engl. J. Med.- 1999.- Vol. 341.-P. 70-76.

250. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM)// N. Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 337.-P. 1498-1505.

251. Plenge J.K., Hernandez T.L., Kathleen M.W. et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days//Circulation.- 2002.-Vol. 106.-P. 1447-1452.

252. Prentice R.L., Sheppard L. Dietary fat and cancer: Consistency of the epidemiological data and disease prevention that may follow from a practical reduction in fat consumption// Cancer Causes Control.-I990.-Vol. 1 .-P. 81-97.

253. Price D.T., Loscaizo J. Cellular adhesion molecules and atherogenesis// Am. J. Med.- 1999.-Vol. 107.-P. 85-97.

254. Prineas R.J., Folsom A.R., Kaye S.A. Central adiposity and increased risk of coronary mortality in older woman// Ann. Epidemiol.- 1993.- Vol. 3.-P. 35-41.

255. Raben L., Christensen N.J., Madsen J., Hoist J.J., Astrup A. Decreased postprandial thermogenesis and fat oxidation but increased fullness after a high-fiber meal compared with a low-fiber meal// Am. J. Clin. Nutr.-1994.- Vol. 59.-P. 1386-1394.

256. Rackley C.E. Monotherapy with HMG-CoA Reductase Inhibitors and Secondary Prevention in Coronary Artery Disease// Clin. Cardiol.- 1996.- Vol. 19.-P. 683-689.

257. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease// Diabetes.- 1988.- Vol. 37.-P. 1595-1607.

258. Reinolds GD., Vance R.P. C-reactive protein immunohistologically localization in normal and atherosclerotic human aorta// Arch.Pathol. Lab. Med.- 1987.- Vol. 111.1. P. 265-269.

259. Reitakari О., Kimmo V., Porkka et al. Relation of life-style with lipids, blood pressure and insulin in adolescents and young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study// Atherosclerosis.-1994.-Vol. 111 .-P. 237-246.

260. Remme W.J. The sympathetic nervous system and ischemic heart disease //Eur. Heart J.-1998.-Vol. 19(Suppl.F).-P. F62-71.

261. Richardson P.D., Davies M.J., Born G.V.R. Influence of plaque configuration and stress distribution on Assuring of coronary atherosclerotic plaques// Lancet.- 1989.-Vol. 2.-P. 941-944.

262. Ridker P.,M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease// Circulation.-1998.-Vol.97.-P. 425-428.

263. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women// Circulation.- 1998.- Vol. 98.-P. 731-733.

264. Ridker P.M., Cushman M.J., Stampfer et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men// N. Engl. J. Med- 1997.-Vol. 336.-P. 973-979.

265. Ridker P.M., Cushman M.J., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease// Circulation 1998.-Vol.97.-P. 425-428.

266. Ridker P.M., Genest J., Libby P. Risk factors for atherosclerotic disease. In: Braunwald E., Zipes D.P., Lippy P. eds. Heart Disease// Philadelphia: Saunders.-2001.-P. 1010-1039.

267. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictivevalue of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction// Circulation.-1998.- Vol. 97.-P. 2007-2011.

268. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women// N. Engl. J. Med.-2000.-P. 342.-P. 836-843.

269. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events// N. Engl. J. Med.-2001.- Vol. 344.-P. 1959-1965.

270. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein//Circulation.- 1999.-Vol. 100.-P. 230-235.

271. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels//Circulation.-1998.-Vol. 98.-P.839-844.

272. Riessen R., Axel D.I., Herzog U. et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on extracellular matrix expression in human vascular smooth muscle cells (Abstract)// Eur. Heart J.-1997,-Vol.-18.-P. 371.

273. Rimm E.B., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middle-aged and older US men// Am. J. Epidemiol.- 1995.-Vol. 141.-P. 1117-27.

274. Ripsin C.M., Keenan J.M., Jacobs J.D.R. et al. Oat products and lipid lowering: a meta-analysis//JAMA.-1992.- Vol. 267.-P. 3317-3325.

275. Rogler G, Lackner K., Schmiz G Effects of fluvastatin on growth of porcine and human vascular smooth muscle cells in vitro// Am. J. Cardiol.- 1995.- Vol. 76.-P. 114A-116A.

276. Rosenson R.S. and Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implication for cardiovascular event reduction// J. Am. Med. Assoc.- 1998.- Vol. 279P. 1643-1650.

277. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherosclerotic properties of statins:implications for cardiovascular event reduction// JAMA.- 1998.-Vol. 279.-P. 1643-1650.

278. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction// JAMA.- 1998.- Vol. 279.-P. 16431650.

279. Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L.C. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin// Lancet.-1999.-Vol. 353.-P.83-984.

280. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease// N.Engl.J.Med.- 1999.- Vol.-340.-P. 115-126.

281. Rubenfire M., Cao N., Smith D.E., Mosca L. Usefullness of brachial artery reactivity to isometric handgrip exercise in identifying patients at risk and with coronary artery disease// Am. J. Cardiol.-2000.-Vol. 86.-№l l.-P.l 161-1165.

282. Sacks F.M., Pasternak R.C., Gibson C.M. et al. The effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterol patients// Lancet.- 1994.-Vol. 344.-P. 1182-1186.

283. Sampietro Т., Palombo C., Licitra R. et al. Short-term atorvastatin therapy improves endothelial adhesiveness and carotid artery geometry// Eur. Heart J.-1999.- Vol. 20.- Abstract Supplement.-P. 1083.

284. Satoh Т., Cohen H., Katz A.I. Intracellular signalling in the regulation of renal Na-K-ATPase. 2. Role of eicosanoids. J. Clin. Invest. 1993; 91: 409-415.

285. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterollowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. (4S)//Lancet.-1994.-Vol. 344.-P. 1383-1389.

286. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)//Lancet.- 1994.-Vol. 344.-P. 1383- 1389.

287. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator disfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease//Circulation 2000.-Vol. 101.-P. 1899-1906.

288. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M., Yamashita H., Satoh Y., Miyazaki T. et al. Circulating oxidizes LDL is an important predictor for cardiac events in patients with coronary artery disease (abstract)// Circ J.-2003.-Vol. 67(Suppl.l).-P. 447.

289. Schini-Kerth V.B., Vanhoutte P.M. Nitric oxide synthases in vascular cells// Exp. Physiol.-1995.-Vol. 80.-№6.-P.885-905.

290. Schmidt E.B., Pedersen J.O., Varming K., Ernst E. n-fatty acids and leukocyte chemotaxis. //Arterioscler. Thromb.-1991.-Vol. 1 l.-P. 429-435.

291. Schuler G, Hambrecht R., Schlierf G et al. Regular physical exercise and low-fat diet: effect on progression of coronary arteiy disease// Circulation.- 1992.- Vol. 86.-P. 1-11.

292. Schwartz C.J.,Valente A.J., Sprague E.A. et al. Atherosclerosis. Potential targets for stabilization and regression// Circulation 1992,- Vol. 86 (Suppl.III).-P. III-117-III-123.

293. Selwyn A.P., Kinlay S., Creager M. et al. Cell dysfunction in atherosclerosis and ischemic manifestations of coronary artery disease//Am. J. Cardiol.- 1997.- Vol.79.-Р. 17-23.

294. Seven Countries: A Multivariate Analysis of death and Coronary Heart Disease// Ed. A. Keys. Cambridge.- 1980.-381 P.

295. Shaefer E.J., Lichtenstein A.H., Lamon-Fava S. et al. Lipoproteins, nutrition, aging and atherosclerosis. Am. J. Clin. Nutrition 1995; 61:00S 00S.

296. Shaper A.G, Wannamethee S.G, Walker M. Body weight: implications for the prevention of coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus in a cohort study of middle-aged men// Br. Med. J.- 1997.-Vol. 314.-P. 1311-1317.

297. Shekelle R.B., Stamler J. Dietary cholesterol and ischaemic heart disease// Lancet 1989.-Vol. l.-P. 1177-1179.

298. Shepherd G, Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West Scotland Coronary Prevention Study Group//N. Engl. J. Med.- 1995.- Vol. 333.-P. 1301-1307.

299. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia (WOSCOPS)// N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 333.-P. 1301-1307.

300. Schuler G, Hambrecht R., Schlierf G et al. Regular physical exercise and low-fatdiet: effect on progression of coronary artery disease (Heidelberg Regression Study)//Circulation, 1992.-V.86.-P. 1-11.

301. Simpson P., Fantone J., Lucchesi B. Oxygen radicals and tissue injury// The Upjohn Symposium.- Augusta.- Michigan.- April 27-29.- 1987.- Abstracts. Bethesda/ Mol. federation of American Society for Experimental Biology.-1988.-P. 63-77.

302. Singer H., Ferlitsch A., Schmidinger H., Oguogho A. LDL-apheresis and atorvastatin significantly reduce (plasma and urinary) isoprostanes// Eur. Heart J.-1999.- Vol. 20.-Abstract Supplement.-P. 1086.

303. Singh R.B., Rastogi S.S., Verma R. et al. Randomised controlled trial of a cardioprotective diet in patients with a recent acute myocardial infarction: results of one-year follow-up// Br. Med. J.-1992.- Vol. 304.-P. 1015-1019.

304. Sistori C.R., Colli S. Influences of lipid-modifing agents on hemostasis// Cardiovascular Drugs Ther.- 1993.- Vol. 7.-P. 817-823.

305. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Gergakopoulos D. et al. Impairement of endothelium-dependent dilatation is an early event in children with familial hypercholesterolemia, and is related to the Lp (a) level// J. Clin. Invest.-1994.-Vol. 93.- P.50-55.

306. Spady D.K., Dietschy J.M. Interaction of aging and dietary fat in the regulation of low density lipoprotein transport in the hamster// J. Lipid Res.- 1989.- Vol. 30.-P. 559-569.

307. Vol. 83(10).-P. 1497-1499.

308. Stamler J., Shekelle R.B. Dietary cholesterol and human coronary heart disease: the epidemiologic evidence. //Arch Pathol Lab Med.-1988.- V.l 12.-P. 1032-1140.

309. Steenkamp H.J., Jooste P.L., Rossouw J.E. et al. Hypercholesterolaemia in rural white population and its relationship with other coronary risk factors// S. Afr. Med. J.-1990.- Vol. 78.-P. 85-88.

310. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis// Circulation.-1997,-Vol. 95.-P. 1062-1071.

311. Steinberg D. Role of oxidized LDL and antioxidants in atherosclerosis. In: Nutrition and Biotechnology in Heart Disease and Cancer// Eds. J.B. Longenecker et al.- New York: Plenum Press.- 1995.-P. 39-48.

312. Steinberg D., Parthasarsthy S., Carew Т.Е. et al. Beyond cholesterol: Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity// N. Engl. J. Med.- 1989.-Vol. 320.-P. 915-924.

313. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival//JAMA.- 2001,- Vol. 285(4).-P. 430-437.

314. Stocker R., Bowiy V.W., Frei B. Ubiquinol-10 protect human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alfa-tocoferol// Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1991.- Vol. 88.-P. 1646-1650.

315. Stroes E., Rabelink T.J. Hyperlipidemia and endothelial function. In: Vascular endothelium. Physiology, pathology and therapeutic opportunities// Eds. G.V.R.Born, C.J.Schwartz. Stuttgart New York: Schattauer.- 1998.-P. 311328.

316. Stroes E.S., Koomans H.A., de Bruin T.W., Rabelink T.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolemic patients off and on lipid-loweringmedication// Lancet.- 1995.-Vol. 346.-P. 467-71.

317. Sundell I.B., Randy M. Oat husks fiber decreases plasminogen activator inhibitor type 1 activity//Haemostasis.-1993.-Vol. 23.-P. 45-50.

318. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T., Nishimura R.A., Holmes D.R. Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial disfunction// Circulation.-2000.-Vol. 101.-P. 948-954.

319. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension// Circulation.-1995.-Vol. 91.-P. 1981-1987.

320. Tamura A., Watanabe Т., Nasu M. Effects of atorvastatin and pravastatin on malondialdehyde-modified LDL in hypercholesterolemic patients// Circ.J.-2003.-Vol. 67.-P. 816-820.

321. The Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group// Diabetes Care.- 2001.-Vol. 24.-P. 1335-1341.

322. The PRISM Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. //N.Engl. J. Med.- 1998.- Vol.338.- P. 1498-1505.

323. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)//Lancet.- 1994.- Vol. 344.-P. 13831389.

324. The World Health Report 2001.- Geneva.- WHO.-2001.

325. Third Joint task force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice//. Eur. Heart J.- 2003.-VoI. 24.-P. 1601-1610.

326. Thompson I.A., Hess M.L. The oxygen free radicals system. A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis// Progr. Cardiovasc. Dis.-1986.-Vol. 28.-Vol. 449-462.

327. Thompson S.G, Fechtrup C., Squire E. et al. Antithrombin 3 and fibrinogen as predictors of cardiac events in patients with angina pectoris. //Atheroscler. Thromb. Vase. Biol.- 1996.- Vol. 16.- P. 357-362.

328. Timms T.A., Kinlay S., Ridker P. et al. Low density lipoprotein reduction is associated with C-reactive protein decline in patients with stable coronary disease: The vascular Basis Study// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001.- Vol. 37( Suppl. A).-P. 257A.

329. Tomodo H., Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within 6 hours after the onset of acute myocardial infarction// Am. Heart J.- 2000.- Vol. 140.-P.324.328.

330. Topol EJ. Intensive statin therapy A sea change in cardiovascular prevention// N. Engl J Med.- 2004// Published online before print (April 8 issue). Abstract available at: http://content.neim.org/c^i/content/abstract/NEJMe048061 v2.

331. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruiment in the atherogenesis.//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000.- Vol. 20.-P. 2094-2099.

332. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A. et al. for the FRISC Study Group. Prognostic influence of fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease//Circulation.- 1997.-Vol. 96.-P. 4204-4210.

333. Treasure C.B., Talley J.D., Stillabower M.E. et al. Coronary endothelial responses are improved with agressive lipid lowering therapy in patients with coronary atherosclerosis//Circulation.- 1993.- Vol. 88.-P. 1-368.

334. Trichopoulou A., Kouris Blazos A., Wahlqvist M.L. et al. Diet and overall survival in elderly people// Br. Med. J.- 1995.- Vol. 311.-P. 1457-60.

335. Tsutsui M., Milstien S., Katusic Z.S. Effect of tetrahydrobiopterin on endothelial function in canine middle cerebral arteries// Circulat. Res.- 1996.-Vol. 79.-P. 336-342.

336. Uehata A., Lieberman E.H., Meredith I. et al. Non-invasive assessment of flow-mediated vasodilatation in brachial arteries: diminished response in young males compared to females// Circulation.- 1992.-Vol. 86 (Suppl 1).-P. 1-620.

337. Vahouny GV., Tombes R., Cassidy M.M., Kritchevsky D., Gallo L.L. Dietary fiber, V: binding salts, phospholipids and cholesterol from mixed micelles by bile acid sequestrates and dietaiy fiber// Lipids.-1980.-15.-P. 1012-1018.

338. Van Horn L.V., Ballew C., Liu K. et al. Diet, body size, and plasma lipids-lipoproteins in young adults: differences by race and sex. The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA Study)//Am. J. Epidemiol 1991.-Vol. 133.-P.9-23.

339. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels// J. Hypertens.-1999.-Vol. 17.-№8.-P.1047-1058.

340. Varosy P.D., Waters D.D. Do statins confer early benefit after acute coronary syndromes? The results from FLORIDA// Eur Heart J.- 2002.- Vol. 23.-P. 18931896.

341. Vaughan C.J., Murphy M.B. and Buckley B.M. Statins do more than just lower cholesterol//Lancet.- 1996.-Vol. 348.-P. 1079-1082.

342. Vgontzas A.N., Bixier E.O., Papanicolaou D.A. et al. Chronic systemic inflammation in overweight and obese adults// JAMA.- 2000,- Vol. 283.-P. 2235.

343. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review// Clin. Cardiol.- 1997.-Vol. 20.-P. 426-432.

344. Von Der Leyen H.E., Gibbons G.H., Morishia R. et al. Gene therapy inhibiting neointimal vascular lesion: in vivo transfer of endothelial cell nitric oxide synthase gene// Proc. Natl. Acad. Sci Usa.- 1995.-Vol. 92.-P. 1137-1141.

345. Wassmann S., Laufs U., Muller K., Konkol C. et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.-Vol. 22.-P. 300-305.

346. Waters D., Hollyer J., Thompson GR. What should be the goal of LDL-Cholesterol Lowering in Coronary Patients; a fixed level or a percent reduction (abstract)// JACC.-1996.-Vol. 27.-P. 133A.

347. Watts GF., Jackson P., Mandalia S. et al. Nutrient intake and progression ofcoronary artery disease//Am. J. Cardiol.- 1994.- Vol. 73.- P. 328-332.

348. Watts G.F., Lewis В., Brunt J.N.H. et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS)// Lancet 1992.- Vol. 339.- P. 563-569.

349. Watts G.F., Lewis В., Jackson P. et al. Nutritional determinants of atherosclerosis progression in man: the STARS trial// Atherosclerosis X. Amsterdam.-1995.-P. 292-297.

350. Weisberg P.L., Clesham GJ., Bennet M.R. Is vascular smooth muscle cell proliferation beneficial?// Lancet.- 1996.- Vol. 347.-P. 305-307.

351. Weissberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease from lipids to vascular biology//Atherosclerosis.- 1999.-Vol. 147(Suppll).-P. S 3 - S 10.

352. West of Scotland Coronary Prevention Study Group: Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Coronary Prevention Study//Circulation.- 1998.-Vol.97.-P. 1440-1445.

353. Wever R., Rabelink T.J. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction?// Atherosclerosis.-1998.- Vol. 137( Suppl).-P. S51-S60.

354. Wever R., Stores E., Rabelink T.J. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction?// Atherosclerosis 1998.-Vol. 137(Suppl).-P. S51-S60.

355. Willis R.A., Folkers K., Tucker J.L. et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats// Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1990.-Vol. 87.-P. 8928-8930.

356. Willis RA, Folkers K, Tucker JL, et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats//Proc Natl Acad Sci USA.- 1990.-Vol. 87.-P. 8928-8930.

357. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxydized low-density lipoprotein in atherogenesis//J. Clin. Invest.- 1991.-Vol. 88.-P. 1785-1792.

358. Wolbink GJ., Brouwer M.C., Buysmann S., et al. CRP-mediated activation of complement in vitro// J. Immunol.- 1996.- Vol. 157.-P. 470-473.

359. Wood D., De Backer G, Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention.- Eur Heart J.- 1998.- Vol. 19.- P. 1434-1503.

360. Wood P.D., Stefanick M.L., Williams P.T. et al. The effects of plasma lipoproteins of a prudent weight-reducing diet, with or without exercise in overweight men and woman//N. Engl. J. Med.- 1991.- Vol. 325.-P. 461-466.

361. Wright R.S., Murphy J.G, Bybee K.A. et al. Statin Iipid-lowering therapy for acute myocardial infarction and unstable angina: efficacy and mechanism of benefit// Mayo Clin. Proc.-2002.-Vol. 77.-P. 1085-1092.

362. Yanigava M., Kurihara H., Tomobe Y. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells// Nature.- 1988.- Vol. 332.-P. 411-415.

363. Yla-Herttuala S. Role of lipid and lipoprotein oxidation in the pathogenesis of atherosclerosis// Drugs Today.- 1994.- Vol. 30.-P. 507-514.

364. Yokoyoma I., Ohtake Т., Monomura S., Nishikawa J., Sasaki Y., Omata M. Reduced coronary flow reserve in hypercholesterolemic patients without overt coronary stenosis// Circulation.- 1996.-Vol. 94.-P. 3232-3234.

365. Zairis M.N., Manousakis S.J., Alexander S.S. et al. The possible involvement of C-reactive protein on the rapidly progressive coronary artery disease// Circulation.-2000.-Vol. 102.-P. 11-51.

366. Zhu Q., McMaster J., Mymin D., Dembinski Т., Hatch G., Choy P.C. et al. Effects of atorvastatin treatment on the oxidatively modified low density lipoprotein in hyperlipidemic patients// Mol. Cell. Biochem.- 2000.-Vol.-Vol. 207.-P. 9-17.

367. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages// Circulation.- 2001.- Vol. 103.-P. 1194-1197.