Активность воспаления у больных ишемической болезнью сердца и противовоспалительное действие статинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Арапханова, Зейнап Совбановна

• Арапханова, Зейнап Совбановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Арапханова, Зейнап Совбановна

Список сокращений.

Введение.

Гпава 1. Клиническое значение маркеров воспаления у больных с различными формами ишемической болезни сердца (обзор литературы).

1.1 Воспаление и атеросклероз.

1.2 Клиническое значение маркёров воспаления у больных

1.2.1 С-реактивный белок

1.2.2 Церулоплазмин.

1.2.3 Неоптерин

1.2.4 Антитела к кардиолипину.

1.2.5 Сосудистые молекулы клеточной адгезии.

1.3 Влияние статинов на уровни маркеров воспаления у больных ИБС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность воспаления у больных ишемической болезнью сердца и противовоспалительное действие статинов»

Рост сердечно-сосудистой заболеваемости, наблюдавшийся во всех промышленно развитых странах в конце XX века, стабилизировался на достаточно высоких уровнях. Несмотря на интенсивность экспериментальных и клинических исследований, и большое количество полученных фактов, раскрывающих механизмы патогенеза и повышающих эффективность лечения, ишемическая болезнь сердца остается основной причиной смерти и инвалидизации населения [48].

В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в атеросклеротическом процессе, стало возможно по-новому взглянуть на концепцию патогенеза атеросклероза. Получено большое количество доказательств активного участия в атерогенезе различных клеток, и в первую очередь иммунокомпетентных клеток крови, что придает болезни характер хронического вялотекущего воспалительного заболевания. В настоящее время стало очевидно, что процессы воспаления играют ведущую роль на всех этапах патологического состояния, инициируя начальные изменения, способствуя прогрессированию и развитию осложнений [48].

Диагностика, лечение и профилактика атеросклероза остаются важнейшими задачами современной медицины, от решения которых во многом зависит успех борьбы с такими грозными заболеваниями, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт [щ.

Поиск и создание лекарственных препаратов, блокирующих эндогенный путь синтеза холестерина, осуществлялись в рамках прежней концепции атерогенеза. Статины - ингибиторы ГМГ - КоА -редуктазы, оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина в крови. Одновременно получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов. Показано, что эти соединения оказывают также эффекты, не связанные непосредственно с влиянием на обмен холестерина. Результаты преимущественно экспериментальных работ указывают на возможность прямого действия статинов на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и другие

ПрОЦеССЫ [48].

Известно, что разрыв атеросклеротической бляшки и последующий тромбоз служат причиной острых коронарных синдромов [48]. Наиболее подвержены разрыву бляшки, содержащие мягкое, богатое липидами ядро, покрытое тонкой фиброзной капсулой. Воспаление в бляшке ведет к ослаблению капсулы, делает ее нестабильной, ранимой, предрасположенной к разрыву [84,68,196]- В этом процессе важная роль принадлежит медиаторам воспаления - цитокинам, которые представляют собой низкомолекулярные белковые медиаторы.

О выраженности воспалительного процесса можно судить по содержанию в крови маркеров острой фазы воспаления, в частности в.ч.С-реактивного белка, s-VCAM-1, ИЛ-6, неоптерина [57]. Одним из основных клинических значений белков острой фазы является оценка характера и тяжести течения воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии.

Способность лекарственных средств снижать уровни маркеров воспаления принято отождествлять с противовоспалительным действием. В настоящее время в качестве препаратов первой линии для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС, рекомендуется использовать статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), которые не только оказывают гиполипидеми-ческое действие, но обладают и противовоспалительным эффектом [60].

Данный факт представляется крайне важным. Во-первых, он позволяет говорить о существенной профилактической значимости плеотропных механизмов действия статинов. Во-вторых, появляются основания переоценить значимость гиперлипидемии, дислипидемии как критерия назначения статинов с профилактической целью [п].

Таким образом, антиатеросклеротическое действие статинов отчасти может быть связано с нелипидными эффектами. Для изучения противовоспалительного действия статинов было проведено настоящее исследование.

Цель исследования.

Определить активность сосудистого воспаления у больных с различными клиническими формами ИБС и оценить влияние на маркеры воспаления ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина.

Задачи исследования.

1. Определить содержание маркеров воспаления -в.ч.С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии - sVCAM-1, IgG-антител к кардиолипину, интерлейкина- 6 и неоптерина в плазме крови у больных ИБС (НС и СН).

2. Выявить связь между уровнями маркеров воспаления и факторами риска ИБС.

3. Изучить зависимости, существующие между уровнями маркеров воспаления в плазме крови и клинической картиной ИБС.

4. Оценить влияние статинов на уровень маркеров воспаления у больных ИБС и наличие связи между этим действием и гиполипидемическим эффектом.

Научная новизна исследования.

Выявлена связь маркера активации макрофагов — неоптерина с функциональным классом стенокардии напряжения. Подтверждены данные ряда авторов о связи функционального класса стенокардии напряжения с уровнем С-реактивного белка в плазме крови.

Отмечено, что уровни маркеров воспаления - ИЛ-6, высокочувствительного СРБ, неоптерина, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, IgG-AKJI не связаны с «традиционными» ФР ИБС - возрастом, липидным профилем, ИМТ, АГ.

Установлено, что назначение пациенту симвастатина снижает уровни маркеров воспаления: в.ч.СРБ, неоптерина, sVCAM-1, ИЛ-6, у больных ИБС (НС и СН).

Практическая значимость.

Изучена роль маркеров воспаления - показателей, характеризующих активность системного атеросклеротического процесса у больных ИБС. Определение содержания в.ч.СРБ, неоптерина, ИЛ-6 и sVCAM-1 рекомендовано для использования в клинической практике с целью выявления больных с более высоким риском осложнений ИБС.

На фоне терапии симвастатином наблюдается снижение уровней маркеров воспаления: в.ч.СРБ., неоптерина, ИЛ-6 и sVCAM-1 у больных ИБС (НС и СН).

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Клинической больницы Управления делами Президента РФ и ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов» Росздрава.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Материалы диссертации доложены на национальном конгрессе

Человек и лекарство» во время круглого стола «Предвестники острых коронарных событий» 23 апреля 2004г; на 5-й ежегодной конференции Американской Ассоциации Сердца «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» 8 мая 2004г в Сан-Франциско, th

Калифорния, США (5 Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, May 6-8, Hilton, San Francisco, USA); на конференции по сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов 13 июня 2004г в г.Вроцлав, Польша (Heart Failure Update 2004, 12-15 June 2004, Wroclaw, Poland).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 30 мая 2005года. л

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, содержащих материалы, методы и результаты исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 56 отечественных и 150 зарубежных источников. Работа изложена на 126 страницах, иллюстрирована 21 таблицей и 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Арапханова, Зейнап Совбановна

выводы.

1. У больных ишемической болезнью сердца определение содержания в крови уровней маркеров воспаления-высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6, неоптерина являются важными клиническими показателями, характеризующими степень активности сосудистого воспаления.

2. У больных нестабильной стенокардией уровни маркеров воспаления - высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6 и неоптерина в крови статистически достоверно выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения.

3. Уровни маркеров воспаления в крови -высокочувствительного С-реактивного белка, IgG антител к кардиолипину, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6 и неоптерина не зависит от «традиционных» факторов риска ИБС: возраста, индекса массы тела, липидного профиля, наличия артериальной гипертонии.

4. У больных ИБС с низкой толерантностью к физической нагрузке (III и IV функциональным классом) содержание высокочувствительного С-реактивного белка и неоптерина выше, чем у лиц со средней и высокой толерантностью к физической нагрузке (I и II функциональным классом).

5. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное снижение в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов через 6 недель, и статистически достоверное повышение холестерина липопротеинов высокой плотности через 12 недель.

6. Прием симвастатина 20 мг/сутки приводит к снижению уровней маркеров воспаления - высокочувствительного С-реактивного белка, растворимой формы сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1, интерлейкина-6 и неоптерина через 2 недели, дальнейшее снижение уровней острофазных белков наблюдается до 6 недель, при этом противовоспалительное действие препарата не зависит от гиполипидемического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение содержания в крови больных ИБС маркеров воспаления — в.ч.СРБ, sVCAM-1, ИЛ-6, неоптерина позволяет оценить активность вялотекущего сосудистого воспаления у больных ИБС.

2. Обнаруженное статистически достоверное различие в содержании маркеров воспаления — в.ч.СРБ, sVCAM-1, ИЛ-6, неоптерина у больных нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения свидетельствует о том, что активность сосудистого воспаления играет важную роль в развитии нестабильности атеросклеротического процесса в коронарных артериях. Определение активности сосудистого воспаления может быть использовано в стратификации степени риска у больных ИБС.

3. Оценка активности сосудистого воспаления позволяет индивидуализировать медикаментозную терапию больных ИБС. Снижение активности сосудистого воспаления на фоне терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином), указывает на то, что эта группа препаратов обладает противовоспалительным действием. Раннее развитие противовоспалительного эффекта (через 2 недели от начала приема препарата) свидетельствует о свойстве данного препарата оказывать противовоспалительное действие независимо от липидснижающего эффекта.

4. Определение степени активности сосудистого воспаления у больных ИБС должно стать важным объективным показателем эффективности профилактических мероприятий по предупреждению развития острого коронарного синдрома и снижению риска развития осложнений у больных ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Арапханова, Зейнап Совбановна, 2005 год

1. Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза). Русский врач.-1915. -№ 8-с. 184-186; № 9.-с. 207-211.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М. Триада-X, 2000.

3. Аронов Д.М. Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза. Лечащий врач №6. 2003 г. стр.42-45.

4. Ватутин Н.Г., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология 2000; 40(2): 67-71.

5. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1982.-т.1-с.417-433.

6. Воскресенский О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз. Вопр. мед. химии.-1970.- № б-с.118-123.

7. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. -2002-68 С.

8. Гасилин B.C., Б.А. Сидоренко. Стенокардия. Москва, Медицина, 1987.

9. Денисенко А.Д., Виноградов А.Г., Нагорнев В.А. и др. Взаимодействие макрофагов с аутоиммунным комплексом липопротеид антитело/ Иммунология,- 1989.-№2.-с. 32-35.

10. Ю.Грацианский Н.А. Все больше данных указывает на то, что практически каждый больной коронарной болезнью сердца должен получать гиполипидемическое средство. Клин, фармакол. Терапия-1996.-т.5.№ З-с.30-34.

11. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И. Косицкого. 2000; стр.72-81.

12. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Стабильная ишемическая болезнь сердца. Москва, 2003 стр. 62-67.

13. Камаева О.И., Резников Ю.П. Клиническое значение свободных их цепей иммуноглобулинов. Тер Архив. 1996; 2: 78-81

14. Климов А.Н., Н.Г. Никульчева. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Питер, 1999.

15. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб; 1995.

16. Либов И. А., Иткин Д. А., Нарушение липидного обмена и атеросклероз. Лечащий врач, март 2001 г. №3 стр.72.

17. Ланкин В.З., Вихерт Л.М., Тихадзе А.К. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза.

18. Вопр. мед. химии. 1985.-№3.-с. 18-24.

19. Ланкин В.З., Хакирова А.Н., Касаткина Л.В. и др. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления, липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. Кардиология.-1979.-№ 10.-С.69-72.

20. Липовецкий Б.М., Константинов В.О., Васильева Л.Е. и др. Результаты курсового и длительного лечения ловастатином больных с первичной гиперлипидемий II типа. Кардиология.-1995.-т.35, №7.с. 3237.

21. Лякишев А.А. Флувастатин новый гиполипидемический препарат Кардиология.-1995.-№ 1 l.-с.б 1-64.

22. Метельская В.А. Гетерогенность липопротеидов плазмы крови: Роль в атерогенезе. Дис. Докт. Биол. Наук.-М.-1994.-48 с.

23. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И, Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Врач. № 2.2003.

24. Монастырская Б.И. Некоторые вопросы морфологии и течения атеросклероза у людей различного возраста // Арх, Патол. 1953. № 4. С. 47.

25. Насонов E.JI. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;2:81-85.

26. Насонов E.JI., Александрова Е.Н. СРБ маркер воспаления при атеросклерозе. Кардиология № 7. 2002г стр. 59.

27. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. Усп. Совр. Биол.-1996.-т.111, № 3.-С.48-59.

28. Насонов E.JI., Самсонов Б.Ю., Масенко В.П. и соавт. Сывороточный неоптерин при дилятационной кардиомиопатии. Тер. архив.- 1990.- № 4.-С.62-75.

29. Насонов E.JI. Самсонов И. Ю., Чичасова Н.В. и др. Неоптерин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета при ревматоидном артрите. Тер. Арх.-1998.-№5. С.26-32.

30. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Штутман В.З. и соавт. Неоптерин: маркер активации клеточного иммунитета при идиопатической воспалительной миопатии. Клин. Мед.-1997.-№ 7551.

31. Насонов E.JI. Современные направления имунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунныхзаболеваниях человека. Тер. архив.-2001.-№8.-С.43-46

32. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление. Арх. Пат. 1995; 417-443.

33. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология 1999; 39. 66-73.

34. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление атеросклероз. Усп. Совр. биол.-1996.-т.1П, № 3.-С.48-59.

35. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли-Сердечная недостаточность. 2000. №4.

36. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Тилз Г., Фукс Д. Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний. Клин. Мед. - 2000. - №8. - С. 43-46.

37. Пивень Н.В., Вигдорович И.П., Резников Ю.П. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов. Проблемы клинической интерпретации их появления в организме. Иммунология. 1990; 4: 1619

38. Покровский А.В. Атеросклероз аорты и ее ветвей / Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. М., Медицина-1992- С. 286-327.

39. Перова Н.В., Алферьев М.А., Озерова И.Н. и др. Способность флувастатина корригировать атерогенные дислипопротеидемии в зависимости от исходного спектра липопротеидов и дозы препарата. Клин. Фармакол. Терапия.- 1996.-т.5, №3.-.23-28.

40. Панченко Е. П. Механизмы развития острого коронарного синдрома Рус. мед. журн. 2000; 8: 359-360. 41. Симбириев А.С. Интерилейкин-8 и другие хемокины. Там же 1999; 4:9-14.

41. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Вейс Г. и др. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Тер. арх. - 1 993. -№5. - С. 80-87

42. Филиппова М.П. Бочков В.Н., Ткачук В.А. Успехи биохимии-1998-Т38 стр.115-141.

43. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца. В кн.: Болезни органовкровообращения. Москва, Медицина, 1997.

44. Шевченко О.П. Стабильная стенокардия напряжения. «Лекции по актуальным проблемам медицины», РГМУ, Москва, 2002, с. 262- 264.

45. Шевченко О.П., Шевченко А.О. «Статины, ингибиторы ГМК-КоА- редуктазы», Реафарм, Москва,2003, 112. стр.

46. Шевченко О.П. Концепция легкоранимости атеросклеротической бляшки и клиническая практика в кн. «Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней». Москва, 2004. стр. 50-60.

47. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой /антицикиновой терапии. Иммунология 1998;2:9-12.

48. Шевченко О.П. Арапханова З.С., Шевченко А.О., Пономарева С.В., Алимова Е.А., Кочетова Е.В. Толщина комплекса интима медиа общей сонной артерии и маркеры воспаления у больных ИБС. РГМУ кафедра кардиологии ФУВ Клиническая больница ГМУ

49. Управления Делами Президента РФ. «Новые методы диагностики и лечения» Москва 2004г. стр. 135.

50. Gabay.C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-454.

51. Macy E.M., Hayes Т.Е., Tracy R.P., Variability in the measurement ence intervals and epidemiological applications. Clin Chem 1997:43:52-58.

52. Roberts W.L., Moulton L., Law T.C. et al. Evaluation of nine Automated High-Sensitivity C-Reactive Protein Methods: Implication for Clinical and Epidemiological Applecanions. Part 2. Clen chem 2001; 47: 418-425.

53. Lemer D.J., Kannel W.B. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortalite in the sexes: a twenty Six year fallow - up of the Framingham population. Am. Heart S. 1986; 111,383-390.

54. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994. Randomi Seol trial of cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) Lancet 344. 1983-1989.

55. Ross R. Atherosclerosis an inflalammatory disease. N Engl J Med 1999;340: 115-126.

56. Glass C,K., Witztrum J.L. Atherosclerosis: the road ahead. Cell 2001; 104: 503-516.

57. Mehta J. L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary disease. J Am Coll Cardiol 1998 31 1217- 1225.

58. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: Inflammation, thrombosis, and stabilization. Am J Cardiol 2000 86 Suppl 31-9 J.

59. Maseri A. Inflamation, atherosclerosis, and ishemia events-exploring the hidden side of the moon. N Engl J Med 1997; 336; 1014-1016.

60. Wilcren D.E.L., Wilcren B. The pathjgenesis of coronary artery disease. A. Possi role for methionine metabolism. J. Clin. Invest-1976.-Vol. 52.-p 1079-1082.

61. Steel D.M. , Whitehead A.S. The major acute phase reactants; C- reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A. Immunology Today 1994; 15; 1-10.

62. Woods A., Brull D.J., Humphies S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease; the sentral role ofinterleikin-6. Eur Heart J 2000; 21; 1574-1583.

63. Biasucci L.M., VitelliA., Liuzzo G. Elevated levels of I L-6 in unstableangina. Circulation 1996; 94:506-512.

64. Roberts W.L., Sedricr R., Voulton L. et al. Evaluation of four abtomated high sensitive С - reactive protein methods; implications for linical and epidemiological applications. Clin Chem 2000;46:461-468.

65. Ueland P.M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: Plasma ievels in health, disease and drug therapy. J.Lab. Clin Med.- 1989-Vol. 114.-P.473-501.

66. Ockene I.S., Mathews C.D., Rifai N. et al. Validity and classificaton accuracy of serial nigh sensitive C-reactive protein measurements in healthy adults. Clin Chem 2001;47:444-450.

67. Tracy R.P. Inflammation markers and coronary heart disease. Curr Ohin Lipidol 1999;10:435-441.

68. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factor can we better predict heart attack? Ann Intern Med 1999; 130:933937.

69. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998; 97: 425-428.

70. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-424.

71. Ridker P., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-843.

72. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and

73. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease; prospective study and updated metaanalysis. BMJ 2000;32:199-204.

74. Harris В., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin -6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106:506-512.

75. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D.M. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 997; 349:462-466.

76. Morrrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a potent Tpredictor of mortality independentally of and in combination with troponin Tin acute coronary syndrome: a TIMI IIA study. JAn Coll Cardiol 1988;31:1460-1465.

77. Strandberg Т.Е., Tilvis R.S. C-reactive protein. Cardiovascular risk factors, and mortality in the prospective study in the elderly. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1057-1060.

78. Luster A. D: Chemokines Chemotactic cytokines that mediate inflamemation N Engl J Med. 1998;338:436-445.

79. Pascery V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effects of C- reactive protein on humah. Endo thelial cells. Circulation-2000.-Vol. 102. P.1207-1212.

80. Osborn L., Leukocyte adhesion to endothelium in inflammation. Cell. 1990; 62: 3-6.

81. Quinn M.T., Parthasarathy S, Fong L.G, et al. Oxidatively modified role in recruitment and retention of monocyte macrophages during atherogenesis. Proc Natl A Cad Sci USA. 1987; 84: 2995-2998.

82. Lagranol W.K., Visser C.A. and Hermens W.T. et al. C- reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999;100:96-102.

83. Libby P., and Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronoryrisk: theory versus practice. Circulation 1999;100:1148-1150.

84. Hoffmann R., Mintr G.S. Coronory in-stent restenosis predictor, treatment and prevention. European Heart Lournal 2000; 21: 1739-1749.

85. Oltrona L., Eisenberg P.R., Liasala J.M., Sewall D.J., Shelton M.E. nd. Winters K.S. Association of heporir resistant thrombin activity With acute ischemic complications of coronary interventions. Circulation 1996; 94:2064-2071.

86. Ott. I., Neumann F, S., Kenngott S., Gawar M. and Schomig A., Procoa- gulaut inflammatory responses of monocytes after direct ballon angiop lasty in acute myocardial infarction. Am. J Cardiol. 1998; 82: 938 -942.

87. Hanke H., Kamenr J., and Hassenstein S. et al. Prolonged proliferative response of smooth muscle cells after experimental intra vascular stenting. Eur Heart J. 1995; 16: 785-793.

88. Panzam G. Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetis mellitus. Diabetologia 1987;30:123-131.

89. Hayden J.M., Reaven P.D. Cardiovascular disease in diabetes mellitus type 2: a potential role for novel cardiovascular risk factors. Curr Opin Lipidol 2000: 11:519-528.

90. Piskup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D., Burt D.NIDDM asa disease of the innate immune system: association og acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 997;40:1286- 1292.

91. Hak E.S., Stehouwer C.D., Bots M.L. et al. Association of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistence, and subclinical atherosclerosis in healthy, meddle-aged women. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19:1986-19991.

92. Ford E.S. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults. Diabetes Care 1999; 22: 1971-1977.

93. Jager A.,van Hinsberg V.W.M., Kostense P.J. et al. Von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabetic subjects. The Horn study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19:3071-3076.

94. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B. et. Al. Plasma concentration of soluble intercellular abhesion molecule-1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet.-1998. Vol. 351.-P.88-92.

95. Ridker P.M. High-sensitive C-reaktive protein. Potential adjiunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2001.- Vol. 103.-P. 1813-1818.

96. ZwakaT.P., Homhach V., Tozewskij, C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implicatios for atherosclerosis. Circulation.-2001.-Vol. 103-P.l 194-1197.

97. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated analyses. BMJ. - 2000- Vol., 321. - P. 199 -204.

98. Hansson G.K., Holm J. Interferon-gamma inhibits arteriai stenosis after injury.Circulation.-1991.-Vol.84.P.1266-1272.

99. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Infammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparenty healthy men. N. Engl J. Med.- 1997.- Vol. 336.-P. 973-979.

100. Evaans D. J., Smith C., Mitchinson M.J., Halliwell В., Metal ion release from mechanical disrupted human arterial wall; implications for the development of atherosclerosis. Free Radic Res Commun. 1995; 23: 465-469.

101. Kane W. H; Davie E.W., Humon blood coagulation factor vis homologous to foctor VII and ceruloplasmin.

102. Berge L. N., Bonaa К. H., Nordoy A. Serum ferritin, sex hormones, and cardiovaccularrisk foctors in healthy women. Arterioscltr Tnromd. 1994; 14:857-861.

103. Rydin, L (1984) Copper proteirs and Copper Enrymes (Lontit, R, eds), voe III, p.37. CRC P uss inc, Boca Raton, F.L.

104. Mjyajimo H., Nishimura Y., Miroguchi K., Sakamoto, M., Shimiru, T, and Honda, N (1987) Neurology 37, 761-767.

105. Kunitave ST; Jarvis MR; Hamilton RL, Kane JP, Binoling of transitionmetals by apolipoproteint A- I- containiag plasma lipoproteins: inbibinion of oxidation of low density lipoproteins. 1992; Proc Natl Acod Sci USA 89; 6993-7.

106. Sang Q. A., Specific proteolysis of ceruloplasmin by leukocyte elastase. Biochem Mol Biol I nt. 1995; 37: 573-81.

107. Guttridge J.M., Quinlan G.J., Antioxidant protection against organic and inorganic oxygen radicals by normal human plasma; the important pri ary role for ironbinding and iron oxidizing proteins. Biochim Biophys Acta. 1993; 1156: 144-150.

108. Silverman L.M. and Christenson R .H. Amino acidsand proteins. In Tietr textbook of clinical chemistry, 2 d ed. CA Burtis and E.R. Ashwood, eds. 1994; Philadelphia; W.B. Saunders, 710-711.

109. Fard A., Sangiorgi G., Carter A. J. et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulanion. 1999; 99: 44-52.

110. Reunanen A., Knekt P., Areran R- K. Serum ceruloplasmin lever and the risk of myocardial infarction and stroke. Am J. Epidemiol. 1992; 136: 1082-1090.

111. Pascery V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effects of C-reactive protein on humah endo thelial cells. Circulation. -2000. Vol. 102. P.1207 - 1212.

112. Torzeweski M., Rist C., Mortensen R. F. et al. C-reactive protein in the arterial intima: role of C- reactive protein receptor-dependet monocyte recruitment in atherogenesis. Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2000.- ol. 20/ - P. 2094-2099.

113. Yamani M.H., Starlig R.A., Avery S.D. et al. Relationship of hypogammaglobulinemia to acute cellula rejection and infection following cardiac transplantation: importance of IgG level monitoring. J. Heart Lung Transpl.-Vol.-P.89.

114. Versaci F., Gaspardone A., Tomai F. Perdictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary stent implantation. Am. J. Cardiol.-2000. -Vol. 85.-92-95.

115. Hamsten A, Norberg R, Bjorkholm M, de Faire U, Holm G. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events. Lancet. 1986; 1:113-116.

116. Kunitake S.T., Jarvis M.R., Hamilton R.L., et al. Binding of transition metals by apolipoprotein A-l-containing plasma lipoproteins: inhibition of oxidation low density lipoproteins. Proc. Natl Acad Sci USA.-1992.-Vol 89.-P. 6993-6997.

117. Starkebaum G. Harlan J.M. Endothelial cell injury due due to copper- catalyzed hydrogen peroxide from homocysteine. J.Clin. Invest.-1986.-Vol. 77 -P.1370-1376.

118. Klipstein-Grobusch K., Grobbee D.E., Koster J.F. et al. Serum ceruloplasmin as a coronary risk factor in the elderly: the Rotterdam

119. Study. Br. J. Nutr. Vol.82- P.139-144.t

120. Fuchs D., Weiss., Hausen A. et al. The role of neopterin as monitor of cellular immune activation activation in transplantation, inflame matory, infection and malignant disease. Crit Rev. Clin. Lab Sci.-1992.-Vol 29-P 337-341.

121. Margreiter R., Fuchs D., Hausen A. et al. Neopterin as a new biochemical marker for diagnosis of allograft rejection. Exptrience based upon evaluation of 100 consecutive cases. Transplantation. Vol.36.-P.650-652.

122. Tilg H., Margreiter R., Scriba M. et al. Clinical presentation of CMV infection in solid organ transplantant recipients and its impact on graft rejection and neopterin excretion. Clin. Transpl-1987 —Vol-P.37-43. 93

123. Schutter V., Reibnegger G., Wachter H. Neopterin and endogenous interferongamma in serum of patients with Epstein-Barr Virus-associated lymphoproliferative diseases.

124. Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G. et al. Assessment of urinary of urinary neopterin in the early diagnosis of human allograft rejection. Chemistru and biology of pteridines.Berlin. Walter de Gruyter.- 1983.-P.885.

125. Mori H., Arai Т., Mori K., Suzuki Т., Makino K. Does the duced form of neopterin serve as an antioxidant ? Biochem Mol. Biol. Int. 1996. - Vol. 40 - P. 799-806.

126. Baier Bitterlich G., Fuchs D., Murr C. et al. Effect of neopterin and 7,8-dihydronepterin on tumor necrosis factor-alpha induced programmed cell death. FFBS Lett.-1995.-Vol. 364 - P.234-238.

127. McNeil H.P., Chesterman C.N., Krilis S.A. Immunology and clinicalimportance of antiphospholipid antibodies. Advanc Immunol.-Vol. 49. -P 193-280.

128. Katz M.P., Rao R., Berman J. et al. Hathophysiological correlates of increastd serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure. Relation to nitric oxidependent in the forearm circulation. Circulation.-1994-Vol. 90.-P.12-16.

129. Springer T. A., Traffic signals for lymphocyte recruitment lenkocyte emigration: the len multistep paradign. Cele 1994; 76: 301 14.

130. Adams D. H., Mainolfi E. Elias E. et al. Detection of circulating intercellular adhesion molecule-1 after liver transplantation : tvidence of local release within the liver during graft rejection. Transplantation 1993; 55: 83 87.

131. Gaspardone A., Versaci F., Tomai F., et al. Immunosuppressive therapy for the prevention of restenosis after coronary stent inplantation (IMPRESS study) an interim analysis. Eur Y. Journ. Vol 22, Abstr. Suppl. Sep 2001, p. 466.

132. Koch A.E., Halloran M.M., Haskel C. J. Angiogentsis mediated by soluble forms of E selectin and vascular cell adhesion molecule -1. Nature. 1995; 376: 517-519.

133. Digott R., Dillon L.D., Hemingwoy I. H., Gearing A. J., Soluble forms of E- selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytovine activated cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1992;187:584-589.

134. Li H., Cybulsky M. I., Gimbrone MAJr, Libby P. An aterogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine — regulable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbitaortic endothelium. Arterioscler Thromb. 1993; 13: 197-204.

135. Vanderheyden M., Kersschor E., Pauls W. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-depdndent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur. Heart J.-1998.-Vol.l9.-P.747-752.

136. Gearing A J H., Hemingwoy I., Pigott R, et al. Soluble forms of vascular adhesion molecules, E- stlection, ICAV-1, and VCAM-1: pathological significance. Ann N.Y.Acad Sci.1992; 667; 324 331. 110

137. Banks R.E., Gearing AJH, Hemingwoy I.K., Norfolk D.R., Perren Selby P.J., Circulating intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), E-selectin and vascular cell adhesion molecule - 1 (VCAM-1) In human malignancits. Br J. Cancer. 1993; 68: 122-124.

138. Blann A.D., Tse W, Maxwell SJR, Waite M.A., Increased ievels of the soluble adhesion molecule E-selectin in essential hypertension. J H ypertens. 1994; 12: 925-928.

139. Davies M. J., Gordob J. L., Gearing AJH., Pigtt R, WoolfN, Katr D., Kyriaopoulos A. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E Selectin in human atherosclerosis. J. Pothol. 1993; 171:223-229.

140. Orris D.E. Serial serum C-reactive protein levels as an indicator of infection in cardiac transp lant patiensis. Med. Lab. Science.-1988-ol 45-P116-120.

141. Kume N., Cybuls Ky Mi., Gimbrone M. A., Jr. Lysophosphotidyl choline, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules is cultured endothelial cells. S clin Invest. 1992; 90: 1138-1144.

142. Cybulsky M.I., Cimbrone MAJr. Endothelid expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science. 1991; 251: 788-791.

143. A.O. Chevchenko, Z.S. Arapkhanova, S.V. Ponomareva, E.A. Alimova, S.M. Semenova, O.P. Shevchenko. Neopterin levels correlate with heart failure severity and reduced by half with simvastatin. Heart Failure Update. 2004; s 301: p. 60582.

144. Ridker P.M., Henne Kens C.H., Roitman Johnson В., Stampfer MJA lien J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule- and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet. 1998; 351: 88-92.

145. Poston R.N., Haskard D.O., Couher J. R., Call N.P., Johnson-Tidey R.R. Expression of intercellular ad hesion molecule-1 in atherosclerotic plagues. Am J. Pathol. 1992; 140: 665-673.

146. Selhub J. Homocysteine metabolisim. Ann. Rev. Nutr-1999-vol-19-19-P.217-246

147. Munford RS. Statin and the acute-phase response. N Engl J Med. 2001: 344:2016-2018.

148. Weiss G., Willeit I., Kiechl S. Et al. Increased concentration of neopterin in carotid atherosclerosis. 1994.-Vol. 106-P.263-271

149. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353: 1274-5.

150. Andreassen A.K., Nordoy L., Gullestad L. et al. Elevater levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not norma- lize after heart transplantation.-Eur. Heart J.-1997.-V.18.-P. 175. (128)

151. Shimokawa H. Primary endothelial dysfunction: atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol 1999:31:23-37.

152. Napoli C, Ignarro L J. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide 2001;5:88-97.

153. Guo JP, Murohara T, Buerke M et al. Direct measurement of nitric xide release from vascular endothelial cells. J Appl Physiol 81:774-9.

154. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001;2:9-14.

155. Conti C. R., Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease. Am Heart J 2001; 141(2 Suppl):S12-4.

156. Bernini F, Didoni G, Bonfadini G et al. Requirement for mevalonate in acetylated LDL induction of cholesterol esterification in macrophages. Atherosclerosis 1993; 104:19-26.

157. Hasper D., Hummel M., Kleber E. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur. Heart J. 1998.-Vol.l9.-P.761-765.

158. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. et al. Effect of high vs low dose enalapril therapy on cytokines levels in heart failure. Eur. Heart J. - 1998.-Vol.19.

159. Rembold H., Buschmann L. Structur und Structur und Synthese das eopterin. Chem. Ber.-1963.-Bd.96.-S.1406-1410.

160. Ribnegger G., Egg D., Fuchs D. Urinary neopterin reflects clinical activity in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. -1986. — Vol.29.-P.1063-1070. 9139)

161. Shimokawa H. Primary endothelial desfunction:atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol 1999; 31 : 23-37.

162. Tatzber F., Rabi H., Koriska K. et al. Elevated serum neopterin levels in atherosclerosis. Atherosclerosis. Atherosclerosis. -1991. -Vol. 89.-P.203-208.

163. Shumacher M., Eber В., Tatzber F. Et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. Am.J. Coll. Cardiol. -1997- Vol. 30.- P. 703-707.

164. Kleindienst R., Schett G., Amberger A. Atherosclerosis as an autoimmune condition/ Israel J. Med. Sci. 1995; 31: 596.

165. Zhou X., Stemme S., Hansson G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+T cells infiltrate lesions of apoli poprotein-E-deficient mice. Am. J. Pathol. 1996 ; 149 : 359-368.

166. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801-809.

167. Simmons R.L., Balfour H.A., Loper C. al. Infection in immunosuppresed trans plant recipients. Surg. Clin. North. Amer.-1975-Vol 55.-1419-1930.

168. Hansson G.K. Cell-mediaeted immunity in atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 1997; 8: 301-311.

169. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994. Randomi Seol trial of cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the candinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 344. 1983-1989.

170. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D.M. et al. Production of C- reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina/ Lancet. 1997; 349: 462- 466.

171. Genest J. Jr., Mc Namara D.N., Saleem P. W.F. et al. Plasma homocyst (e) ine levels in men with premature coronary artery disease. J. Am Coll Cardiol-1990. Vol 16.P. 114-1119.

172. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al/ Prospective study of C-reactive rotein and the risk of future cardiovascular events among parently healthy women. Circulation 1998; 98: 731-733.

173. Kang S.S., Wong P.W., Malinow M.R. Hyperhomocyst (e) nemia as a risr factor for occlusive vascular disease. Annu Rev Nutr. 1992. Vol. 12-P.259-278.

174. Wu R., Lefvert A.K. Autoantibodies against oxidized low density lipoproteins (oxLDL): characterization of antibody osotype, subclass, affinity and effect on the macrophage uptake of oxLDL. Clin. Exp. Immunol. 1995; 102: 174-180.

175. De Caterina R, dAscanio A, Mazzone A, Gazzetti P, Bernini W, Neri R, et al. Prevalence of anticardiolipin antibodies in coronaiy artery disease. Am J Cardiol. 1990;65:922-923.

176. Phadke KV, Phillips RA, Clarke DT, Jones M, Naish P, Carson P. Anticardiolipin antibodies in ischaemic heart disease: marker or myth? Br Heart J. 1993;69:391-394.

177. Tilr G., Dier-Ruir A., Baier-Bitterlich G. et al. Soluble receptors for tumor necrosis factor and nepterin as. Parameters of cele-mediateol immune activation. ACI Intexn. 1997-Vol.9.-P. 110-118.

178. Takamoto Т., Hori Y., Yokoyama M. Et al. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardio myopathy and. Perimyocorditis. J. Clin. Lab. Immunol. 1986.-Vol. 19.-P. 113-116.

179. Samsonov M., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Patterns of serological marvers for cellular immune activation in patients with dilated cardio- myopathy and chronic myocarditis. Clin. Chem.-1992.-Vol. 38-P. 678-680