ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ЗНАЧЕНИЕ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор медицинских наук Ройтман, Александр Польевич

• Ройтман, Александр Польевич
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ройтман, Александр Польевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ СОСУДОВ И МИОКАРДА.

1.1. Метаболический синдром.

1.1.1. Лептин как маркер метаболического синдрома.

1.1.2. Адипонектин как маркер метаболического синдрома.

1.1.3. Липиды и липопротеиды.

1.1.3.1. Аполипопротеины (апобелки).

1.1.3.2. Липопротеид(а).

1.1.3.3. Жирные кислоты.

1.2. Острый коронарный синдром.

1.2.1. Гомоцистеин - как маркер оксидативного стресса.

1.2.2. С-реактивный белок.

1.2.3. Нестабильная стенокардия.

1.2.3.1. Сосудистый эндотелий и его роль в патогенезе НС.

1.2.3.2. Эндотелии.

1.2.3.3. Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы.

1.2.4. Острый инфаркт миокарда.

1.2.4.1. Миоглобин.

1.2.4.2. Тропонин Т и тропонин 1.

1.2.4.3. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК).

1.2.4.4. Креатинфосфокиназа (изофермент КК-МВ).

1.2.4.5. Стандарты и рекомендации по лабораторной диагностике острого коронарного синдрома.

1.2.5. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

1.2.5.1. Мозговой натрийуретический пептид и его метаболиты.

1.2.6. Другие маркеры ишемии и повреждения миокарда.

Глава 2. ЛАБОРАТОРНЫЙ МОНИТОРИНГ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА И СОСУДОВ.

2.1. Противовоспалительный эффект статинов.

2.1.1. СРБ как маркер эффективности назначения статинов.

2.2. Эндотелий как мишень для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

2.2.1. Ингибиторы АПФ и дисфункция эндотелия у больных с ИБС.

2.3. Маркеры системного воспаления.

2.3.1. Прокальцитонин.

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Больные ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

3.1.1. Больные с острым коронарным синдромом.

3.1.2. Серия исследования с лечением иАПФ.

3.1.2.1. Серия исследования с лечением статинами.

3.1.2.2. Серия с определением сердечного белка, связывающего жирные кислоты, при остром повреждении миокарда.

3.1.3. Больные гипертонической болезнью.

3.1.4. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью.

3.1.5. Пациенты с инфекционным эндокардитом.

3.2. Методы клинических и лабораторных обследований пациентов.

3.2.1. Лабораторные методы исследования.

3.2.2.Лабораторное оборудование.

3.2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 Лабораторный контроль лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4.1.1. Связь уровня гормонов жировой ткани, показателей углеводного и липидного обменов, антропометрических данных и концентрации СРВ.

4.1.2. Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ожирением и СД 2 типа на фоне снижения массы тела.

4.1.3. Прогностическое значение антропометрических данных, показателей обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка для оценки снижения веса.

4.2 Лабораторные маркеры у больных с нестабильной стенокардией (НС), принимающих иАПФ.

4.2.1. Влияние иАПФ на клинические проявления нестабильной стенокардии.

4.2.2. Влияние иАПФ на показатели липидного обмена у больных нестабильной стенокардией.

4.2.3. Влияние лечения больных НС иАПФ на Ano А-1 и Ano В белки.

4.2.3.1. Влияние лечения больных НС иАПФ на С-реактивный белок.

4.2.3.2. Влияние лечения больных НС иАПФ на ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А).

4.2.3.3. Влияние лечения больных НС иАПФ на концентрацию гомоцистеина (ГЦ).

4.2.3.4. Влияние лечения больных НС иАПФ на концентрацию эндотелии - 1.

4.2.4. Лабораторные показатели у больных нестабильной стенокардией с различным клиническим течением.

4.2.4.1. Показатели липидного обмена.

4.2.4.2. Аполипопротеины.

4.2.4.3. С-реактивный белок.

4.2.4.4. Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы.

4.2.4.5. Гомоцистеин.

4.2.4.6. Эндотелии-1.

4.2.4.7. Связь эндотелина-1 с клиническими и метаболическими показателями у больных НС.

4.3 Лабораторные маркеры у больных с острым коронарным синдромом, принимающих статины.

4.3.1. Влияние статинов на показатели липидного метаболизма.

4.3.2. Влияние лечения статинами на апо-белки у больных острым коронарным синдромом.

4.3.3. Влияние лечения статинами на уровень С-реактивного белка у больных острым коронарным синдромом.

4.3.4. Влияние лечения статинами на уровень эндотелинау больных ОКС.

4.4. Специфичность и чувствительность лабораторных показателей у больных с острым коронарным синдромом.

4.4.1. Диагностическая значимость биохимических и гематологических показателей при первом обследования больных с ОКС.

4.4.2. Аналитическая надежность ферментативных лабораторных тестов при диагностике ОКС.

4.4.3. Аналитическая надежность иммунохроматографических экспресс тестов при диагностике ОКС.

4.5 Лабораторные показатели у больных гипертогической болезнью, принимавших статины.

4.5.1. Состояние липидного метаболизма у больных гипертонической болезнью.

4.5.2. Состояние липидного метаболизма у больных гипертонической болезнью при ожирении и сахарном диабете.

4.5.3. Влияние лечения статинами на состояние липидного метаболизма у больных гипертонической болезнью.

4.6 Диагностическая значимость лабораторных и клинических показателей при хронической сердечной недостаточности.

4.6.1. Диагностическое значение NT-proBNP и СРБ в оценке тяжести ХСН.

4.6.2. Диагностическое значение клинических проявлений в оценке тяжести ХСН.

4.7. Диагностическая значимость лабораторных и клинических показателей при остром инфекционном эндокардите.

4.7.1. Содержание СРБ при инфекционном эндокардите.

4.7.2. ФНО-а при инфекционном эндокардите.

4.7.3. NT-proBNP при инфекционном эндокардите.

4.7.4. Прокальцитонин при инфекционном эндокардите.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ЗНАЧЕНИЕ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ.»

Актуальность темы

Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, появлении ряда новых вмешательств, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина инвалидности и смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с нестабильной стенокардией (НС) остается достаточно высокой [4, 175, 176, 182]. Общепризнанные факторы риска ССЗ - гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия, отягощенная наследственность носят скорее эпидемиологический характер, лишь частично объясняя механизмы клинических проявлений сосудистой патологии [31]. Поряжения сосудов, в частности атеросклероз, могут развиваться и при отсутствии указанных факторов. В тоже время ключевую линию в патогенезе ССЗ все больше занимает «метаболический синдром», включая нарушения липидного, углеводного метаболизма и объясняя эти нарушения изменением гормональной регуляции со стороны инсулина (инсулинорезистентность) и гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин) [42].

Хроническое воспаление сосудистой стенки с поражением интимы сосудов и активным вовлечением эндотелия также все чаще называют причиной ССЗ. В частности, развитие нестабильной стенокардии связывают с повреждением атеросклеротической бляшки. К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее разрыву и, как следствие, развитию острого коронарного синдрома (ОКС) стали относить воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. В клинической практике нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике острых нарушений коронарного кровотока с инфекционным эндокардитом [12]. Воспалительная реакция признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ишемической болезни сердца (ИБС) [32]. О хроническом воспалении и дисфункции эндотелия судят по уровню в системном кровотоке С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеина (ГЦ) и других маркеров повреждения сосудистой стенки. Обширные проспективные эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений - острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта [118,179,193,217,269]. СРБ предсказывает риск неблагоприятного течения ишемических изменений у пациентов с острым коронарным синдромом [95,220]. Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А) также может использоваться в роли чувствительного биомаркера воспаления и повреждения атеросклеротической бляшки, не уступая СРБ. Результаты клинических исследований выявили связь уровня гомоцистеина (ГЦ) плазмы крови с толщиной стенки артерии, подтверждают предположение о значимости гипергомоцистеинемии при повреждении стенки сосуда, в том числе и на ранних стадиях атеросклероза.

Эндотелий сосудов - активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), эндокардит. Эндотелий сосудов контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между сниженным выделением сосудорасширяющих факторов, главным образом, оксида азота, и синтезируемых эндотелием в прежнем количестве вазоконстриктивных веществ. Последние повышают потребность миокарда в кислороде, увеличивая нагрузку на левый желудочек сердца, снижают коронарный кровоток и доставку кислорода за счёт сужения коронарного русла, усугубляя тем самым течение заболевания. Одними из наиболее мощных сосудосуживающих веществ, являются эндотелины. Эндотелии -1 (ЭТ-1) синтезируется эндотелиальными клетками и в физиологических условиях действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Было показано, что эндотелии имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения при этих заболеваниях и связанном с ним риске развития ОКС. Остается актуальным сопоставление изменений маркеров повреждения сосудистой стенки с традиционными показателями липидтранспортной системы крови: уровнем общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), аполипопротеинов Al и В (ano-Al и апо-В), липопротеида (а) (ЛП(а)).

Наряду с общепризнанными маркерами острого и хронического повреждения миокарда - МВ-изоферментом креатинкиназы (МВ-КК), тропонинами Т и I , миоглобином - появились новые маркеры - сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), компоненты метаболизма натрийуретического пептида (BNP) и другие.

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) приобрела особую актуальность в течение последних десятилетий в связи со стойко сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости в большинстве стран мира. Появилось много новых форм инфекционного эндокардита, обязанных своим происхождением врачебной деятельности, с характерными особенностями клиники, диагностики и лечения [132].

В клинической практике нередко возникают трудности в своевременной диагностике инфекционного эндокардита, несмотря на имеющиеся современные методы исследования, включающие эхокардиографические, контрастные рентгенографические и магнитно-резонансную томографию. В этой связи особая актуальность принадлежит своевременной профилактике, диагностике и лечению инфекционного эндокардита [96].

Маркеры дислипидемии, воспаления сосудистой стенки, дисфункции эндотелия и повреждения миокарда могут нести полифункциональный характер, отражая единый патогенез различных клинических проявлений ССЗ, таких как метаболический синдром, гипертоническая болезнь, ИБС, ишемическая болезнь головного мозга, инфекционный эндокардит. С этой точки зрения, определяя единый патогенетический маркер, можно воздействовать на основу многих заболеваний, применять патогенетическое, а не посимптомное лечение; эффетивность лечения при этом возрастает, а затраты на лечение могут снижаться. Очевидно, что маркеры сердечнососудистых заболеваний могут иметь прямое диагностическое и прогностическое значение, как по течению заболевания, так и по эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из них.

Цель работы: выявление информативности лабораторных маркеров для оценки патогенеза, диагностики, мониторинга, прогноза и эффективности терапии сердечнососудистых заболеваний.

Задачи исследования:

1. У больных с метаболическим синдромом исследовать динамику показателей липидного метаболизма, инсулинорезистентности, лептина и адипонектина в период активного лечения, направленного на снижение массы тела.

2. У больных с нестабильной стенокардией изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.

3. У больных острым инфарктом миокарда изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.

4. У больных с хронической сердечной недостаточностью изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения миокарда

5. У больных гипертонической болезнью изучить динамику маркеров повреждения сосудистой стенки.

6. У больных с инфекционным эндокардитом изучить динамику лабораторных показателей, отражающих выраженность воспаления и тяжесть сердечной недостаточности.

7. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры эффективности терапии больных сердечно-сосудитыми заболеваниями гиполипидемическими препаратами (статинами), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и при симптоматическом лечении.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплекс лабораторных маркеров позволяет диагностировать практически все этапы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и контролировать эффективность лечения.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между уровнем лептина и концентрацией инсулина имеется корреляционная зависимость. По-видимому, гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через нарушение взаимодействия гормонов с клеточными мембранами (лептино- и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии.

3. Определение белковых маркеров липидного транспорта (аполипопротеинов AI и В) более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) позволяют контролировать коррецию нарушений липидного метаболизма.

4. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди таких маркеров как С-реактивный белок (СРБ), ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеин (ГЦ) для контроля и прогноза клинического течения нестабильной стенокардии (НС).

5. Среди иммунохроматографических экспресс-тестов в качестве маркера ОИМ наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), превышая диагностическую эффективность хроматографических тестов определения КК-МВ, тропонина I и миоглобина.

6. Уровень мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) позволяет оценить тяжесть заболевания и объективизировать диагностику функциональных классов сердечной недостаточности; выявлять ранние нарушения функции миокарда; диагностировать сердечную недостаточность на начальных стадиях; выявить пациентов со скрытой клинической формой диастолической сердечной недостаточности, но высоких функциональных классов.

7. У пациентов с гипертонической болезнью показатели нарушений липидного обмена не коррелируют с тяжестью гипертензии, при этом ожирение и сахарный диабет 2-го типа являются дополнительными факторами повышения ХС-ЛПНП, индекса атерогенности (ИА) и снижения концентрации ХС-ЛПВП.

8. У больных с инфекционным эндокардитом уровень прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (№-рго-ВЫР) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение по выживаемости больных.

9. Достоверность диагностики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) зависит не только от наличия современных методов, которыми располагает диагностическая лаборатория и точности определения кардиомаркеров и других биохимических, иммунологических и гематологических показателей. Исключительно важную роль играет четко выстроенный алгоритм диагностики, в основе которого лежит патогенетическая последовательность в проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Научная новизна

На основе динамического наблюдения за комплексом лабораторных маркеров доказано, что широкий спектр клинических проявлений сердечнососудистых заболеваний и эффективность их лечения может с высокой чувствительностью и специфичностью определяться в клинико-диагностической лаборатории.

На основе многофакторного анализа доказана значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонеткина в прогнозе эффективности лечения ожирения у больных метаболическим синдромом.

Доказано, что изменения концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови тесно коррелируют с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии (НС). Выявлена достоверная значимая положительная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови. Уровень эндотелина-1 у пациентов нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл). Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1.

Приоритетными являются данные о высокой диагностической ценности иммунохроматографического экпресс-теста определениия сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК) для ранней диагностики острого инфаркта мионарда (ОИМ), превышающего диагностическую ценность иммунохроматографических экспресс-тетов КК-МВ тропонин I (Tnl) и миоглобина (МГ).

Доказана возможность стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по изменению мозгового натрийуретического пептида (BNP).

У больных инфекционным эндокардитом по лабораторным маркерам воспаления С-реактивному белку (СРБ), фактору некроза опухоли-a (ФНО-а), прокальцитонину (ПЕСТ) и маркеру сердечной недостаточности мозговому натрийуретическому пептиду (BNP) оценена прогностическая значимость для полугодовой выживаемости.

Практическая значимость.

Результаты настоящего исследования будут способствовать углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного метаболизма, маркеров воспаления и повреждения сосудистой стенки у больных острым коронарным синдромом (ОКС) на фоне гиполипидемической терапии статинами в острый период заболевания и в лечебно-восстановительный период.

Практическим результатом работы является заключение о клинической информативности лабораторных показателей липидного обмена, факторов риска развития осложнений ИБС у больных ОКС и ОИМ для своевременной коррекции терапии статинами начиная с госпитального этапа и в лечебно-восстановительный период.

Показана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности четкий и регулярный контроль за изменениями в крови уровня ACT,

AJIT, KK в лечебно-восстановительный период.

Продемонстрировано, что определение уровня СРБ в качестве маркера прогноза осложнений ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических тестов.

Выявлено значение концентрации ЭТ-1 в крови на дальнейшую тактику ведения больных с НС. Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) в комплексной терапии НС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Практическое значение имеет доказательство связи у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между метаболическими показателями гормональной активности (лептин, адипонектин), количеством жировой ткани и типом ожирения, что будет способствовать более эффективному выбору терапии, направленной на снижение веса.

Исследование динамики концентрации прокальцитонина (ПКТ) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) продемонстрировало статистически значимые различия между группой умерших и группой выживших пациентов с инфекционным эндокардитом (ИЭ); концентрация прокальцитонина (ПКТ) и BNP в группе умерших была значительно выше, что значимо для прогноза и выбора терапевтической тактики. Стойкое повышение концентрации фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) в динамике заболевания свидетельствовует, вероятно, о хронизации инфекционного эндокардита без его обострения.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются в педагогическом и лечебном процессах на кафедрах клинической лабораторной диагностики, терапии и подростковой медицины, эндокрнологии и диабетологии ГБОУ ДПО "РМАПО" МЗиСР Рф(Москва), кафедере терапии ФУВ ММА им И.М.Сеченова (Москва), в практической работе сотрудников кардиологических и терапевтических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе медицинского центра ЗАО "Вымпел-Медцентр" (г. Москва).

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Ройтман, Александр Польевич

ВЫВОДЫ:

1. Разные этапы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний проявляются специфическими лабораторными маркерами. Комплексное клинико-лабораторное исследование позволяет диагностировать этапы поражения органов кровообращения и контролировать эффективность терапии.

2. Значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонектина доказана на основе многофакторного анализа для прогноза эффективности лечения ожирения у больных с метаболическим синдромом (МС ). Ожирение является следствием лептинорезистентности (р < 0,001) и проявляется гипоадипонектинемией (р < 0,001). Гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью (rs = 0,22; р = 0,02). Снижение массы тела сопровождается уменьшением концентрации лептина (р = 0,02) и увеличением уровня адипонектина (р < 0,001).

3. Аполипопротеины Ano Al и Ano В более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС

JÜ1H11, ТГ) позволяют контролировать коррекцию нарушений липидного обмена. Длительная гиполипидемическая терапия статинами (Ловастатин, Симвастатин) у больных нестабильной стенокардией приводит к достоверному снижению Ano В (р < 0,001) и повышению Ano Al (р < 0,001). Улучшение клинического течения у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами АПФ (Диротон) сопровождается достоверным снижением соотношения Ano В / Ano Al (Р < 0,05).

4. Эндотелии - 1 - наиболее информативный лабораторный показатель, отражающий дисфункцию эндотелия у больных нестабильной стенокардией. Между уровнем эндотелина - 1, количеством приступов стенокардии и потребностью в дополнительном приеме нитроглицерина выявлена корреляционная зависимость средней силы. Тяжелое, клинически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается достоверным ( в 3 раза ) повышением концентрации эндотелина — 1 (р < 0,001). Длительное наблюдение за больными с нестабильной стенокардией на фоне терапии ингибиторами АПФ выявило слабые корреляционные связи между клиническим течением заболевания и концентрацией С - реактивного белка, белка А плазмы ассоциированного с беременностью и гомоцистеином.

5. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты ( сБСЖК ), является приоритетным для ранней диагностики острого инфаркта миокарда. Иммунохроматографическое определение сБСЖК в течение первых 3-6 часов развития инфаркта миокарда характеризуется 92% диагностической специфичностью, а через 6-12 часов 100% диагностической чувствительностью, что превышает диагностическую специфичность и чувствительность хроматографических экспресс — тестов определения MB изоферемента креатинкиназы , тропонина I и миоглобина.

6. По изменению концентраций мозгового натрийуретического пептида ( BNP ) и С - реактивного белка ( СРБ ) доказана возможность диагностики, стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью. Тяжесть хронической сердечной недостаточности, оцененная согласно функциональным классам по классификации NYHA, имеет достоверную корреляцию с уровнями мозгового натрийуретического пептида Nt - pro - BNP (р < 0,05), СРБ (р < 0,05) и шкалой Мареева (р < 0,05).

7. Дислипопротеидемия выявлена у 71% больных гипертонической болезнью независимо от клинической компенсации заболевания. Сочетание гипертонической болезни с ожирением и сахарным диабетом 2 типа сопровождается достоверным повышением концентрации ХС -ЛПНП (р < 0,05) и снижением ХС - ЛПВП (р < 0,05). Длительная гиполипидемическая терапия статинами больных гипертонической болезнью позволяет достоверно изменить эти показатели ( р = 0,009 и р = 0,01, соответственно).

8. Уровни прокальцитонина ( ПКТ ) и мозгового натрийуретического пептида ( BNP ) у больных инфекционным эндокардитом ( ИЭ ) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение. Концентрации ПКТ и BNP достоверно различаются в группах выживших и умерших пациентов с инфекционным эндокардитом ( р < 0,05 и р < 0,05 соответственно ). Стойкое повышение фактора некроза опухоли а ( ФНО - а ) и мозгового натрийуретического пептида (Nt - pro - BNP) в течение длительного наблюдения ( 6 месяцев) за больными с инфекционным эндокардитом свидетельствуют о сохраняющемся хроническом воспалении без обострения и хронической сердечной недостаточности.

9. Алгоритм изменений лабораторных маркеров позволяет определить этап патогенеза поражения органов кровообращения, оценить эффективность терапии сердечно - сосудистых заболеваний, предложить комплекс лабораторных и инструментальных тестов для мониторинга состояния пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение концентрации лептина и адипонектина, а также расчет индекса Гинзбурга и определение окружности талии и окружности бедер рекомендуется ввести в стандарт обследования больных СД 2 типа и ожирением, как показателей отражающих с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в ЖКТ.

2. У больных артериальной гипертензией показатели липидного обмена не зависят от степени гипертонической болезни. Поэтому, независимо от степени артериальной гипертензии, у больных гипертонической болезнью необходимо проводить липид-снижающую терапию.

3. В диагностические стандарты для общей практики рекомендуем включить определение рго-В1ЧР. Это связано с ростом числа больных с диастолической сердечной недостаточностью, может быть выполнено в централизованных клинико-диагностических лабораториях. Это исследование может выступать в качестве дополнительного или альтернативного для доплер ЭХО-КГ, направлено на выявление пациентов со скрытой сердечной недостаточностью.

4. В ранний период ОИМ рекомендуемем использовать в экспресс-диагностике определение сБСЖК. При отрицательном результате теста, выполненном в первые 6 часов, необходимо повторить исследование еще через 6 часов с использованием тестов на КФК-МВ и тропонин I.

5. В стандарты ведения больных с острым коронарным синдромом рекомендуем ввести требование точной фиксации времени начала ОКС, которое имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОИМ и для оценки степени выраженности повреждения миокарда.

6. Применение специальных ридеров для иммунохроматографических тестов дает возможность градации биохимических значений, что позволяет выделить несколько уровней высокого уровня лабораторных маркеров, которые отражают конкретные патологические изменения в миокарде и в других органах.

7. Больным нестабильной стенокардией показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения. Екомендуем ввести определение эндотелина-1 в стандарты лечения боных нестабильной стенокардией.

8. При бактериальном эндокардите рекомендуется проводить мониторинг прокальцитонина и BNP, повышение которых имеет прогностическое значение по летальному исходу.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ройтман, Александр Польевич, 2012 год

1. Адамян К.Г., Чарчоглян P.A./ Особенности развития сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда и возможности его коррекции. // Кардиология 1988;4:31-35.

2. Айдыралиев Р. К., Резепкина Л. Б., Игембердиева О. А., Бейшенкулов М. Т., Алдашев А. А. Исследование показателей холестерина и триглицеридов крови у больных острым инфарктом миокарда. Клин. лаб. диагн. №8: с. 25-26, 2010 г.

3. Алперт Дж., Френсис Г./ Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство: Пер. с англ. М.1994;5.

4. Амелюшкина В.А., Коткина Т.И., Титов В.Н. / Биохимические маркёры поражённого миокарда// Клин. лаб. диагн. 1999; 7: 25-32.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. М.-.Медицина. 2000 г. - 672 с.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т.; Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (репринт), Кардиология 2001; 5:14.

7. Бережнова И. А., Коршунов Г. В. Липиды и интерлейкины плазмы крови у геронтологических больных с ишемической болезнью сердца. Клин. лаб. диагн. №8: с. 3-6, 2009 г.

8. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004 г. 240 с.

9. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ. т.9, №2: С. 67-72, 2001 г.

10. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал. т.9, №2:56-62, 2001 г.

11. Вихерт A.M., Чазов Е.И. Патогенез инфаркта миокарда. Кардиология 1971; 10:26-32

12. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на дисфункцию эндотелия при нестабильной стенокардии. Абидова К.Р, Институт терапии АМН Украины, г. Харьков (репринт) http://rql.net.Ua/cardioJ/2001/3/abidova.htm

13. Грациансквй H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. //Кардиология. 1996; 36(11): 4-16

14. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Современное состояние проблемы лечения. //Кардиология. 1997; 37 (1): 8-23

15. Грацианский H.A., Попов Ю.М., Панчекко Е.П. и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. //Кардиология. 1988; 8: 100-102

16. Грацианский H.A., Попов Ю.Н., Панченко Е.П. и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма.// Кардиология. 1988 ;8: 100-102.

17. Гультикова О.С. Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии при лечении ловастатином //Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М, Медицина, 2005: 48.

18. Дати Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и их клиническое применение. 2007; 314-328

19. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/ Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ.2003.-183 с

20. Дорофейков В. В., Кулешова Э. В., Воробьева А. В., Машек О. Н., Зверев Д. А., Иванов В. И. Лабораторная диагностика микроповреждений миокарда во время коронарной баллонной ангиопластики со стентированием. Клин. лаб. диагн. №2: с. 15-19, 2011 г.

21. Жданов B.C. Некоторые актуальные вопросы патологической анатомии коронарного атеросклероза. //Арх патол. 1993; 2: 39-45

22. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности (репринт), http://www.rmj .ru/index.htm

23. Затейщиков Д.А Дисфункция эндотелия- есть ли связь с патогенезом атеросклероза и его осложнений?, лекция (репринт), http ://www.rusmedserv. com/cardio/endotel .htm

24. Зорин H. А., Подхомутников В. М., Янкин М. Ю., Зорина В. Н., Архипова С. В., Рябичева Т. Г. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин-8 при инфаркте миокарда. Клин. лаб. диагн. №4: с. 36-37, 2009 г.

25. Карлова Е. А., Брюзгина Т. С., Гирина О. Н. Жирнокислотный состав липидов плазмы и эритроцитов у пациентов с метаболическим синдромом. Клин. лаб. диагн. №8: с. 12-13, 2009 г.

26. Качалков Д.В., Грацианский H.A., Деев А.д., Нечаев A.C. Впервые возникшая стенокардия, роль липидов, липо- и апопротенов А I и В для прогноза ишемической болезни сердца. //Кардиология. 1990; 9: 44-48

27. Климов А.Н., Никульчева Н.Г./ Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.// Санкт-Петербург: Питер 1999; 200-237.

28. Кратнов А. Е., Хабарова И. В. Изменения внутриклеточного метаболизма нейтрофилов и смертельный исход при ишемической болезни сердца. Клин. лаб. диагн. №1: с. 20-21, 2009 г.

29. Липская Т.Ю. Физиологическая роль креатинкиназной системы: эволюция представлений, М., 2001

30. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М./ Холестериноз// 1983, с.352.

31. Маммаев С. Н., Заглиева С. С., Заглиев С. Г. Влияние инфекционных факторов на активацию провоспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности. Клин. лаб. диагн. №10: с. 37-38, 2009 г.

32. Марцевич С.Ю., Загребельский A.B., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Выгодин В.А. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления. //Кардиология. 2000; 40 (11): 9-12

33. Мингазетдинова Л.Н., Закирова А.Н., Ланкин В.З. Роль перекиси липидов и гемореологических расстройств в патогенезе и клиническом течении ишемической болезни сердца.// Тер архив 1993;8: 12-15

34. Моисеев С.И. Роль гемостаза и реологии при стабильной и прогрессирующей стенокардии напряжения.//Кардиология 1998; 11:67-74

35. Накацева Е. В., Моисеева О. М., Титаренко О. Т. Лабораторные методы диагностики постперикардиотомного синдрома. Клин. лаб. диагн. №12: с. 3-5, 2009 г.

36. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). -Кардиология. - 2002. - №7. - С. 53-62.

37. Новгородцева Т. П., Караман Ю. К., Жукова Н. В., Лобанова Е. Г., Антонюк М. В. Особенности состава жирных кислот крови и уровень оксилипинов у пациентов с метаболическим синдромом. Клин. лаб. диагн. №10: с. 22-25, 2010 г.

38. Новые факторы риска. // Клиническая фармакология и терапия (Репринт) 2002; 11 (3):4-7.

39. Обрядина А.П. Миоглобиновый тест в диагностике инфаркта миокарда. НПО Дигностические системы информационные материалы 2007: 4-8

40. Оремек Г. М., Лукшайте Р., Бретшнайдер И. Сравнение двух методов быстрого определения С-реактивного белка с методом Fina-guant® CRP. Клин. лаб. диагн. №3: с. 22-24, 2008 г.

41. Островский О. В., Брезгина М. Ф., Зайцев В. Г. Определение тропонина в диагностике острого инфаркта миокарда в практике: клинико-экономический анализ. Клин. лаб. диагн. №7: с. 7-9, 2009 г.

42. Острый коронарный синдром. Отчет о совещании экспертов международной организации International Cardiology Forum 1920.09.97 (Килларни. Ирландия). ТОП Медицина, 1997; 6:9.

43. Панченко Е.П., Шалаев С.В., Грацианский Н.А. и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность, свободный цитоплазматический кальций тромбоцитов, вазо- и тромбоцитоактивные простаноиды.//Кардиология. 1987;10:27-33

44. Петричко Т.А., Островский А.Б., Кохан В.Г. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической болезнью: влияние лизиноприла (Диротона); Гедеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал (репринт), 4, 2001.

45. Петричко Т.А., Островский А.Б., Кохан В.Г. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической болезнью: влияние лизиноприла (Диротона); Гедеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал (репринт), 4, 2001.

46. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза).// Кардиология 2001; 10:69-73.

47. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 2 августа 2006 г. N 582 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым инфарктом миокарда"

48. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 25 сентября 2006 г. N 671" Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со стенокардией (грудной жабой)"

49. Пушкарева Т. А., Корякина Л. Б., Рунович А. А., Курильская Т. Е., Пивоваров Ю. И. Критерии оценки дисфункции эндотелия артерий и пути ее коррекции. Клин. лаб. диагн. №5: с. 3-7, 2008 г.

50. Расширенный Пленум Российского научного медицинского общества терапевтов. г.Смоленск 6.10-7.10.97г. ТОП Медицина 1997; 6:10.

51. Рожкова Т. А., Амелюшкина В. А., Яровая Е. Б., Малышев П. П., Титов В. Н. Клинико-лабораторное выявление фенотипических особенностей у пациентов с высокой гипертриглицеридемией. Клин. лаб. диагн. №5: с. 10-14, 2011 г.

52. Руда М.Я., Петрова Н.В., Ноева Е.А. и др. Динамика спектра липопротеидов и аполипопротеинов плазмы крови у больных синдромом нестабильной стенокардии в течение 1 года наблюдения.//Кардиология 1989; 11:38-43

53. Рябов В. В., Суслова Т. Е., Марков В. А. Определение белка — переносчика свободных жирных кислот иммуноферментным и бесприборным способом при остром коронарном синдроме. Клин, лаб. диагн. №12: с. 8, 2010 г.

54. Синицина E.H., Марковский В.Б, Галанова A.C., Авшалумов A.C., Шилов A.M.: Ожирение и артериальная гипертония. Лечащий врач, №2, 2008 г.

55. Смирнова В. Ю. Значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии. Клин. лаб. диагн. №8: с. 9, 2009 г.

56. Терехина Н. А., Горячева О. Г., Реук С. Э., Зубарев М. А. Диагностическое значение определения острофазовых белков в слюне больных инфарктом миокарда. Клин. лаб. диагн. №3: с. 3-4, 2010 г.

57. Титов В. Н. Апо-Е, С-реактивный белок и аполипопротеин (а) — белки-векторы переноса жирных кислот к клеткам рыхлой соединительной ткани на этапах синдрома воспаления и при мутациях. Клин. лаб. диагн. №8: с. 3-11, 2008 г.

58. Титов В. Н. Диагностическое значение эндотелийзависимой вазодилатации. Функциональное единение эндотелина, оксида азота и становление функции в филогенезе. Клин. лаб. диагн. №2: с. 3-15, 2009 г.

59. Титов В. Н. С-реактивный белок — влияние гормонов, физической активности, жирных кислот пищи. Роль в атеротромбозе артерий и диагностическое значение. Клин. лаб. диагн. №7: с. 3-15, 2008 г.

60. Титов В. Н. С-реактивный белок — тест нарушения "чистоты" межклеточной среды организма при накоплении "биологического мусора" большой молекулярной массы. Клин. лаб. диагн. №2: с. 314, 2008 г.

61. Титов В. Н. Теория биологических функций и совершенствование диагностического процесса в клинической биохимии. Клин. лаб. диагн. №4: с. 3-14, 2009 г.

62. Титов В. Н., Амелюшкина В. А., Рожкова Т. А., Коткина Т. И. Физико-химические методы диагностики гиперлипопротеинемий с определением концентрации аполипопротеинов и белков-векторов. Клин. лаб. диагн. №8: с. 21-37, 2008 г.

63. Титов В. Н. Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с С-реактивным белком. Клин. лаб. диагн. №8: с. 3-16, 2010 г.

64. Титов В. Н. Инновации постаналитического этапа клинической биохимии. Функциональная гетерогенность артериального русла и патогенез эссенциальной артериальной гипертонии. Клин. лаб. диагн. №1: с. 3-13, 2010 г.

65. Титов В. Н. Постаналитический этап клинической биохимии. Патогенетические основы классификации артериальной гипертонии. Клин. лаб. диагн. №2: с. 3-12, 2010 г.

66. Титов В. Н. Филогенез, становление переноса и поглощения клетками жирных кислот, биологической функции локомоции и действия инсулина. Патогенез синдрома резистентности к инсулину. Клин. лаб. диагн. №6: с. 3-16, 2010 г.

67. Титов В. Н. Филогенетические, патогенетические основы и роль клинической биохимии в классификации артериальной гипертонии. Клин. лаб. диагн. №10: с. 3-12, 2009 г.

68. Титов В. Н., Крылин В. В. Стресс, белки-шапероны, нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскреции, воспаления и артериального давления (лекция). Клин, лаб. диагн. №5: с. 20, 2010 г.

69. Титов В. Н., Крылин В. В., Ширяева Ю. К. Профилактика атеросклероза. Избыток в пище пальмитиновой кислоты — причина гиперхолестеринемии, синдрома воспаления, резистентности миоцитов к инсулину и апоптоза. Клин. лаб. диагн. №2: с. 4-14, 2011 г.

70. Титов В. Н., Крылин В. В., Ширяева Ю. К. Профилактика атеросклероза. Позиционная специфичность триглицеридов, липазы крови, особые липиды молока, модификация жирных кислот растительных масел и животных жиров. Клин. лаб. диагн. №3: с. 311,2011 г.

71. Титов В. Н., Ширяева Ю. К. Артериолосклероз и атеросклероз. Патология дистального и проксимального отделов артериального русла. Патогенез диабетической микроангиопатии. Клин. лаб. диагн. №4: с. 3-13, 2011 г.

72. Титов В. Н., Ширяева Ю. К. Перициты, монослой эндотелия, цепи коллагена и эластина — элементы рыхлой соединительной ткани, субстраты химической реакции гликирования. Клин. лаб. диагн. №7: с. 3-13,2011 г.

73. Титов В.Н., Староверов И.И., Амелюшкина В.А., Грызунов Ю.А., Филипенко М.В., Творогова М.Г., Добрецов Г.Е. / Изменение связывающих свойств альбумина в динамике инфаркта миокарда: альбумин и транспорт жирных кислот // Кардиология 2001; 10: 1923.

74. Титов В.Н./ Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза//Кардиология, 1998, №1, с. 43-49.

75. Титов В.Н.: С-реактивный белок вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа. Клин. лаб. диагн. №6:с. 3-13, 2008 г.

76. Трифонов И.Р. Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях. Кардиология. 14.00.06. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. 2009

77. Федорова М. М. Влияние снижения массы тела на концентрацию адипонектина у больных ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Клин. лаб. диагн. №8: с. 10-11, 2009 г.

78. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов.// Руководство для врачей. М. Медицина. 1992: 43-47

79. Чазов Е.И. К вопросу об атеросклеротической болезни. //Кардиология. 2001; 41 (4): 4-7

80. Чалык Н. Е., Довгалевский П. Я., Клочков В. А., Ансимова О. М., Ильин А. А., Ре1уаеу I. Значение определения липидокисляющих каталитических антител у больных ишемической болезнью сердца. Клин. лаб. диагн. №8: с. 7-8, 2009 г.

81. Чернов С.А., Чернов А.П. Нестабильная стенокардия (клиника, диагностика, лечение). Российский кардиологический журнал (репринт),4, 1998.

82. Шевченко А. О., Слесарева Ю. С., Шевченко О. П. Лабораторная диагностика повреждения атеросклеротической бляшки у больных ишемической болезнью сердца: РАРР-А. Клин. лаб. диагн. №5: с. 39, 2011 г.

83. Шевченко А.О./ Клиническое значение РАРР-А у больных ИБС//Лаборатория, №4,2005, стрЗ-5.

84. Шевченко и соавторы/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика// №5(4);2006г, стр. 110-115.

85. Шевченко О.П. /Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии.// Лабораторная медицина. -2003.-№6.-С. 35-41.

86. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. Лабораторная медицина. №6, 2003 г.

87. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита С. П. 1995.

88. Шиблева В.В., Рубанович А.И., Карпов Ю.А. и др. Ближайший и отдалённый прогноз у больных с нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении.// Кардиология. 1990; 10:15-19.

89. Штегман O.A. Ведение больных с острым коронарным синдромом с использованием тромболитической терапии. Методические рекомендации. 2009: 1-13

90. Ahmad A. Elesber h coaBT./Eur Heart J 27: 1678-1684

91. Al-Daghri N., Bartlett W. A. et al.: Role of Leptin in glucose metabolism in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism., 4, 2002, 147-155.

92. Amar J., Fauvel J., Drouet L. et.al. Interleukin 6 predicts atherosclerosis in a low risk population- a link with soluble inter cellular adhesion molecule-1. European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 243-246.

93. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. et al. Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation. European Heart Journal. - 1997. - vol. 18. - P. 175.

94. Arbustini E., Grasso V., Diegoli et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical, and biochemical study.// Am J Cardio.l991;68:36B-50B.

95. Bagnato A., Spinella F. and Rosano L. Molecular Pathology and Ultrastructure Laboratory, Regina Elena Cancer Institute, Via delle Messi d'Oro 156, 00158 Rome, Italy Endocrine-Related Cancer (2005) 12 761-772.

96. Bhatt D.L., Topol E.J. Need to Test the Arterial Inflammation Hypothesis. Circulation. - 2002. - vol. 106. - P. 136-141.

97. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation. - 1999. - vol. 99. - P. 855-860.

98. Bogarty P., Hackett D., Davies G., Maseri A. Vasoreactivity of the culpriy lesion in unstable angina.// Circulation.l994;90:5-11.

99. Boushey, C.J., Beresford, S.A.A., Omenn, G.S., Motulsky, A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. 1995. JAMA.274:1049-1057.

100. Braunwald E. Unstable Angina: A Classification. Circulation 1989; 80:410-415

101. Braunwald E.,et al. Diagnosing and Managing Unstabl Angina. //Circulation 1994;90

102. Bresnehan D.R., Davis J.L., Holmes D.R.Jr., Smith H.C. Angiographic occurrence of clinical correlates of intraluminal coronary artery thrombus: rule of unstable angina.// J Am Coll Cardio. 1985;6:285-289.

103. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfpirazone or both in unstable angina, //n Eng J Med. 1985; 313 (22): 1369-1375

104. Chesebro J.H., Zoldhelyi P., Fuster V. Pathogenesis of thrombosis in unstable angina. //Am J Cardiol. 1991;68:2B-10B

105. Constantinide P.Plaque fissures in human coronary trombosis.// J Athero Ras 1966;6.

106. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2000.-Vol. 148.-P. 139-150.

107. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14:653-655.

108. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.

109. Crea F., Biasucci L.M. et al. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease.//Am J Cardiol. 1997;80 (5 A): 10E-16E

110. Davenport AP, O'Reilly G, Molenaar P, Maguire JJ, Kuc RE, Sharkey A, Bacon CR, Ferro A: Human endothelin receptors characterized using reverse transcriptase-poly-950 Journal of the American Society of Nephrology J Am Soc Nephrol 17: 943-955, 2006.

111. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis. Eds.

112. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis. Eds. Schland R.C., Alexander R.W. Hurt's the heart; arteries and veins-8th ed. // McGraw-Hill. 1994:1009-1020

113. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaque: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content. //Br Heart J. 1993;69:377-381

114. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque fissuring: The cause of acute myocardial infarction, sadden ischemic death, and crescendo angina. //Ibid.l985;53:363-373

115. Decker R.C., Cannon C.P., Bovili E.G. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMIIIIB Trial).// Am J Cardio.l996;78(2): 142-147.

116. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr. Opin Clin.Nutr. Metab. Care. 2007; 10(2): 142-148

117. Depre C., Wains W., Robert A.M. et al. Pathology of unstable plaque: correlation with the clinical severity of the acute coronary syndromes. //J Am Coll Cardiol. 1997;30 (3):694-702

118. Di Napoli M., Papa F., Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke: an independent prognostic factor. Stroke. - 2001. - vol. 32. - P. 917924.

119. Discascio G., Johanson J., Kally K. et al. Histopathological correlates of unstable ischemic syndromes in patients undergoing directional coronary atheroctomy. // J Am Coll Cardiol. 1991;17 (2):240A.

120. Durack DT, Lukes AS, Bright DK., et al. New Criteria for Diagnosis of Infective Endocarditis: Utilization of Specific Echocardiographic Findings. Am J Med 1994;96 (3):200-9.

121. Erren M., Reinecke H., Junker R. et. al. Systemic Inflammatory Parameters in Patients With Atherosclerosis of the Coronary and Peripheral Arteries. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1999. - vol. 19. - P. 2355-2363.

122. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Ibid 1995; 92

123. Falk E. Morphologic features of unstable atherosclerotic plaques underlying acute coronary syndromes. // J Am Coll Cardiol. 1989;63:114E-120E

124. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.

125. Falk E, Why do plaque rupture?// Ibid. 1992, 86:3:111-3-111-42

126. Fernandez O.A., Fuster V. Pathophysiology of coronary artery disease. //Clin GeriatrMed. 1996; 12(1):1-21

127. Fichtlscherer S, Breuer S, and Zeiher AM. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes:further evidence for the existence of the "vulnerable" patients.Circulation 110: 1926-1932, 2004.

128. Fitzgerald D.J., Roy L., Catella E., Fitzgerald G.A. Platelet activation in unstable coronary disease.// N Eng J Med. 1986;315:983-989.

129. Flier JS: What's in a name? In search of leptin's physiologic role. J Clin Endocrinol Metab V.83:P.1407-1413, 1998.

130. Fogelman A.M. From fatty streak to myocardial infarction: an inflammatory response to oxidized lipids. //Circulation. 1994;90:1-8

131. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients. Arterioscler Thromb, 1994; 14; 465.

132. Freeman M.R., Williams A.E. et al. Intracoronary thrombosis and complex morphology in unstable angina. Relation to timing of angiography and in hospital cardiac events. //Circulation. 1989;80:17-23

133. Furchgott R. F., Zawadfki J. V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980:288:373-376.

134. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., and ChesebroJ.H. The pathophysiology of coronary artery disease and the acute coronary syndromes.// N/ Engl.J.Med. 326;242:1992.

135. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 21262146.

136. Gardiner S.M., Kemp P.A., Compton A.M., Bennett T.Coekiac haemodynamic effects of endothelin-1, endothelin-3, proendothelin-ll-34. and proendothelin-3 [1-41] in conscious rats. Br J

137. Parmacol; 1989; 106:483-488

138. Gardner R.S., Ozalp F., Murday A.J. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide. A new gold standard in predicting mortality in patients with advanced heart failure// Eur. Heart. J. 2003; 24(19): 17351743

139. Gaspardone A., Crea F. et al. Risk factors in patients with different clinical and angiographic manifestations of ischmemic heart disease. // Cardiologia. 1995;40 (9):679-684

140. Gemici G, Erdim R, Tokay S, Tezcan H, Fak AS, Oktay A. Cardiology. 2007; 107(4):340-4. Epub 2007 Feb 1.

141. Gorlin R., Faster V., Ambrose J.A. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. //Circulation, 1986;74:6-9155. Graham IM et al., 1997

142. Grimshaw M. J.Breast Cancer Biology Group, King's College London School of Medicine, Guy's Hospital, 3rd Floor, Thomas Guy House, London SE1 9RT, UK.Endocrine-Related Cancer (2007) 14 233-244.

143. Groenning B.A., Nilsson J.C., Sondergaard L. et al. Detection of left ventricular enlargement and impaired systolic function with plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations/Mm. Heart. J. 2002; 143(5): 23-29

144. Gurfinkel E., Altman R., Scazziota A. et al. Significance of thrombosis and thrombosis in silent ischemia. Comparison to patients with acute myocardial infarction and unstable angina.// Br Heart J. 1994;71:151-155.

145. Gustafsson F., Badskj J., Hansen F.S. et al. Value of N-tenninal proBNP in the diagnosis of left ventricular systolic dysfunction in primary care patients referred for echocardiography// Heart. Drug. 2003; 3: 141 -146.

146. Hajiar KA, Homocysreine: a sulArous fire. J. Clin. Invest., 2001, 107, 663-664.

147. Hamilton-CA,Huang Y.T.,Reid J.L.// J.Hypertens.-1992.-Vol.lO,N 8.-P.787-794.

148. Hamm C. Troponin T: a new marker for myocardial cell injury (editorial). Ann Med 1994; 26:319-320.

149. Hayness W.G.G.,Webb D.J., Zazza-Sudries E.et al. Selective antagonism of endothelin-1 induced vasoconstriction by the potassium channel opening agent cromakalim. J Hepertens 1993;43:109-142

150. Heitzer T, Baldus S, von Kodolitsch Y, Rudolph V, and Meinertz T. Systemic endothelial dysfunction as an early predictor of adverse outcome in heart failure. Arterioscler Thromb Vase Biol 25: 1174— 1179,2005.

151. Highsmith R.F., Pang D.S., Rappopoprt R.M.//J. cardiovasc. Pharmacol. 1989-Vol.l3,Suppl.-P.S36-S44.

152. Hoffmann MA et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for SlOO/colgranulin polypeptides. Cell. 1999. 97:889-901.

153. Hombach V., Hoher M., Kochs M. et al. Pathophysiology of unstable angina pectoris- correlation with coronary angiocopy imaging.// Eur Heart J. 1988;9 Suppl N:40-45.

154. Jacques PF, Bostom AG, Williams RR et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation, 1996; 93: 7-9.

155. Jaffe A.S., Babuin L., Apple F.S. Biomarkers in acute cardiac disease: The present and the future. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1 11.

156. Janssen-Heininger YMW, Poynter ME, Baeuerle PA. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor B. Free Rad. Biol. Med. 2000; 28:1317-1327.

157. Katus H.A., Remppis A., Scheffold T. et al. Intracellular compartmentation of cardiac Troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1991;67:1360-1367.

158. Kelly D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000; 239: 9-15

159. Ketelslegers J., Zannad F., Vincent J., Mmukherjee R., Rousseau M. Effect of neurohormones, cytokines, and collagen markers on the risk of all-cause mortality: results from the ephesus trial. European Heart Journal. - 2005. - vol. 26. - P. 439.

160. King A.J., Brenner B.M., Anderson S.W Amer.J.Physiol.-1989.-Vol.256.-P.F1051-F1058.

161. Klootwijk P., Hamm C. Acute coronary syndromes: diagnosis.// Lancet. 1999 Jun;353 Suppl2:SII 10-5.

162. Klotzch SG, McNamara JR./ Triglyceride measurements: a review of methods and interferences (Review).// Clin Chem 1990;36: 1605-13.

163. Kluijtmans LAJ, Boers GHJ, Trijbels FJM et al. A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine-b-synthase gene. Biochem Mol Med, 1997; 62: 23-25.

164. Ko C, Gieske MC, Al-Alem L, Hahn Y, Su W, Gong MC,Iglarz M & Koo Y 2006 Endothelin-2 in ovarian follicle rupture. Endocrinology 147 1770-1779.

165. Kourrembanas S., Marsden P.A., Mequillan L.P., Faller D.V. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1054-1057

166. Krauss R.M., Miller G.J., A symposium: Atherothrombosis. Round table discussion.// Am J Cardio. 1995;75:95B-96B.

167. Langendonk JG, Pijl H, Toornvliet AC: Circadian rhythm of plasma leptim levels in upper and lower body obese women: influence of body fat distribution and weit loss. J Clin Endocrinol Metab V.83:P.1706-1712, 1998.

168. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials.// JAMA. 1999;282:2340-2346.

169. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.

170. Latkovskis G., Licis N., Juhnevica D. et.al. Haplotypes of promoter region in interleukin-6 gene and levels of C-reactive protein and fibrinogen. European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - 137.

171. Lefkovits J., Topol E.J., The clinical role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors in ischemic heart disease.// Cleve Clin J Med. 1996;63(3):181-189.

172. Lendor C., Davies M., Born G. et al.// Atherosclerosis.-1991.- Vol.87.-P.87-90.

173. Lentz S.R., Sobey C.G., Piegors D.J. et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocystemia. J.Clin. Invest. 1996;98:24-26.

174. Lerman A., Holmes D.R.Jr.,Itagane H.et al.Local release of endothelin in human coronary arteries // J.Am.Coll Cardiol. 1994.N23 (Special Issue): 124A. 1995.

175. Li S.H., Szmitko P.E., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates complement-inhibitory factor in endothelial cells. Circulation. - 2004. -Vol. 109.-P. 833-836.

176. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Ibid 1995; 91

177. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation.-1999.-Vol. 100.-P. 1148-1150.

178. Lin L., Sylve'n C., Sotonyi P., et al. Myoglobin content and citrate synthase activity in different parts of normal human heart. J Appl Physiol 1990;69:899-901

179. Ling Q, Haijar KA. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine. J. Nutr. 2000. 130;373S-376S.

180. Loscaizo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J Clin Invest. 1996; 98: 5.

181. LuscherT.F., Boulanger C M., Dohi T., Yang Z. H. // Hypertension.— 1992.-Vol.19,N2-P.117-130

182. Luscher T.F., Enseleit F,Pacher R et al.,Heart Failure ETAReceptor Blokade Trial.Circulation. 2002;106:2666-2672;.

183. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II-3-II-10.

184. Mach F., Schonbech U., Bonnefoy J.Y. et al. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor.// Circulation. 1997;96(2):396-399.

185. Manley PN, Ancsin JB, Kisilevsky R.: Rapid recycling of cholesterol: the joint biologic role of C-reactive protein and serum amyloid A. Med Hypotheses. 2006;66(4):784-92.

186. Manninen V., et al. Joint effects of C-reactive protein and other risk factors on acute coronary events. American Heart Journal. - 2001. -vol. 141.-P. 580-585.

187. Marsik C, Sunder-Plassmann R, Jilma B, Kovar FM, Mannhalter C, et al.: The C-reactive protein (+)1444C/T alteration modulates the inflammation and coagulation response in human endotoxemia. Clin Chem. 2006 Oct;52(10):1952-7.

188. Maseri A., Crea S. The elusive cause of instability in unstable angina.// Am J Cardiol. 1991;68:16B-21B.

189. Mathew R., Zeballos G.A.,Tun H., Gewitz M.H. Role of nitric oxide and endothelin-1 in hypertension. Cardiovasc.Res.30:739-746.1995/et al., 1996

190. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. //Amer. J. Pathol. 1969. - V. 56. -P. 111-128.

191. Mizumo K., Satomura K., Miyamoto A. et al. Angioscopic evaluation of coronary artery thrombosis in acute coronary syndromes.// N Eng J Med. 1992;326:287-291.

192. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J. et al. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenecity in acute coronary syndromes (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1996;27:306A.

193. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: Implications for plaque rupture.// Ibid; 1994:90:775-778.

194. Naruse M., Naruse K., Watanabe Y. // Ibid. — 1991. -Vol. 17, Suppl. 7. P. S506-S508

195. Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. New Engl J Med, 1997; 337: 230-237.

196. Palmer R.M., et al. /Nature 1992;327:524-526

197. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Chang J. et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. - 2000. - vol. 102. - P. 2165-2168.

198. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chelo M, Mastroroberto P, Verdecchia P, and Schillagi G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 104: 191-196, 2001.

199. Pollock DM. Renal endothelin in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9:157-164.

200. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. New English Journal Medicine. - 2000. - Vol.343. - P.l 179-1182.

201. Ravklide J., Nissen H., Horder M., Thygesen K. Independent prognostic value of serum Creatine Kinase isoenzyme MB mass, cardiac Troponin T and Myosin Light Chain levels in suspected acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25:574-581.

202. Remuzzi G, Perico N, Benigni A. New therapeutics that antagonize endothelin:promises and frustrations. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1:9861001.

203. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation. - 2001. - vol. 103. - P. 1191-1193.

204. Rudolphi R.L., Hutchins G.M. The reletaonship between coronary artery lesion and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaqees precipitation coronary thrombosis.// Am Heart J 1977;93;

205. Sakurai T., Yanagasawa M., Takuwa Y. et al. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor. Nature 1990;348:732-735.

206. Schachinger V, Britten MB, and Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 101: 1899-1906, 2000.

207. Schan P.K. New insights into the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes.// Am J Cardiol. 1997;79(12B): 17-23.

208. Schan P.K. Plaque dispution and coronary thrombosis: new insights into pathogenesis and prevention.// Clin Cardiol. 1997;20(11 Suppl 2):II-38-44.

209. Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA, 1965; 193: 8795

210. Schlant R.C., Alexander R.W. Hursts the heart; arteries and vies- 8th ed. McGraw-Hill. 1994; 1009-1020.

211. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques.// Atherosclerosis. 1995;118 Suppl: S141-S149.

212. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques.// Atherosclerosis. 1995;118 Suppl: S141-S149.

213. Schumacher M., Halwachs G., Tatzber F. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes.// J Am Coll Cardiol. 1997;30(3):703-707

214. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann Rev Nutr, 1999; 19: 217-246.

215. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Inflammation and thrombosis in unstable angina. Insights from directional coronary atherectomy tissue analysis.// J Am Cardiol. 1996;27:985.

216. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissue analysis (abstract).// J Am Coll Cardiol.1995;25:768.

217. Sharma S.K., Siddiqui S., Fyte B. et al. Histopathologic comparison of culprit vs non-culprit lesion in the same patients: multivessel atherectomy tissue analysis in acute coronary syndromes (abstract).// Am J Cardiol. 1996;27: 251 A.

218. Simonson M.S. , Wann S., Mene P. et al. // J. clin. Invest. -1989. — Vol. 83.—P. 708-712.

219. Suwaidi J A, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr and Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 101: 948-954, 2000.

220. Sylve'n C, Jansson E, Bo"o"k K. Myoglobin content in human skeletal muscle and myocardium: relation to fiber size and oxidative capacity. Cardiovasc Res 1984;18:443-6

221. Szmitko P.E., Fedak P., Weisel R. et al. Endothelial progenitor cells. New hope for a broken heart. Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3093-3100.

222. Telamaque S., et al, 1993.

223. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzymae inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med ,2000,342:145-153.

224. Thygesen K, Alpert JS, White HD, on behalf of the Joint ESC/ACCF/ AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007; 116: 2634 2653

225. Thygesen K., Joseph S., Alpert and Harvey D. Universal definition of myocardial infarction. White on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J. (2007) 28 (20): 2525-2538

226. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Unstable angina and elevated C-reactive protein levels predict enhanced vasoreactivity of the culprit lesion.-Circulation.-2001.-vol. 104.-P. 1471-1476.

227. Ubbink J, van der Merwe A, Delport R et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. J Clin Invest, 1996; 98: 177-184.

228. Ueda H., Imazu M., Hayashy Y. et al. Comparison of proliferative activity in coronary plaques from patients with coronary ischemia. Histopathological and immunohistochemical analysis.// Hiroshima J Med Sei. I997;46(l):31-42.

229. Ueland PM, Refsum H, Beresford SA et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr, 2000; 72: 324332.

230. Van der Wal A.C., Janson I.C., Van der Loos C.M. et al. Matrix metalloproteinase activity in morphologically stable and vulnerable atherosclerotic plaques (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1996;27:38A.

231. Van der Wal A.C., Teeling P., Koch K.T. et al. Lipid-related T-cell mediated immune response and progression of angina pectoris (abstract).// Eur Heart J. 1996; 17:231.

232. Van Nieuwenhoven FA, Kleine AH, Wodzig KWH, et al. Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ratio of myoglobin over fatty acid-binding protein. Circulation 1995;92: 2848-54

233. Vanhoutte P.M Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997 ;18:Suppl E :E19-E29.

234. Vanhoutte P.M.,Other endothelium-derived vasoactive factors. Circulation 1993;87:Suppl V :V9-V17.

235. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.

236. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.

237. Verhaar MC, Stroes E, Rabelink TJ. Folates and Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002; 22: 6-13.

238. Verma S., Wang C.H., Li S.H. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 913-919.

239. Vermeer F et al., 1984; Simoons M et al., 1986.

240. Viktor B., Ginkel M.L., Gault M.J. et al/ Unique localization of matrix metalloproteinase expression in ruptured vs. unruptured humans coronary arteries (abstract).// J Am Coll Cardiol.l996;27:38A.

241. Wald DS, Bishop L, Wald NJ et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Archives Int Med, 2001; 161: 695-700.

242. Wallentin L. Low molecukar weight geparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes.// Eur Heart J. 1996; 17:1470.

243. Wetly F.K., Mittlman M.A., Wilson P.W. Hypobetalipoproteinemia is associated with low leveks of hemostatic risk factors in the Framingham offspring population.// Circulation. 1997;95(4):825-830.

244. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The patogénesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism. //J Clin Invest 1976; 57: 1097-1082.

245. Williams A.E., Freeman M.R., Chisholm R.J. Angiographic morphology in unstable angina pectoris.// Am J Cardiol. 1988;62:1024-1027.

246. Wilson J.M., Capek P., McAllisten H.A. et al. Coronary lesion histology in stable, unstable and evolving angina pectoris (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1995 ;25:476.

247. Yoshimoto K, Tanaka T, Sohmiya K, et al. Human heart-type cytoplasmic fatty acidbinding protein as an indicator of acute myocardial infarction. Heart Vessels 1995;10:304-309

248. Zalewski A., Shi Y., Nardone D. et al. Evidence for reduced fobronolitic activity in unstable angina at rest.// Circulation. 1991;83:1685-1691.

249. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. et. al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris Circulation. - 2004. - vol. 110. - P. 17471753.