Оценка нейро- и ретинопротективных эффектов пептидного агониста гетеродимерного рецептора эритропоэтина при моделировании нейродегенеративных процессов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Солдатов Владислав Олегович

• Солдатов Владислав Олегович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Солдатов Владислав Олегович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные патогенетические звенья нейродегенеративных заболеваний

1.2 Физиология и нейрофармакология EPO и эритропоэтиновых агонистов

1.3 Влияние EPO на основные звенья нейродегенеративных процессов

1.4 Пептидный агонист EPOR/CD131 pHB SP

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Лабораторные животные и этика исследования

2.2 Исследуемые препараты

2.3 Оценка нейропротективной активности pHBSP при этанол-индуцированной нейродегенерации

2.4 Оценка ретинопротективной активности pHBSP при ротенон-индуцированной ретинопатии

2.5 Оценка влияния pHBSP на возраст манифестации паралича и продолжительность жизни у мышей, суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359]

2.6 Изучение митохондриально-ориентированной активности pHBSP на первичных нейроглиальных культурах

2.7 Изучение противовоспалительной активности pHBSP и EPO на мононуклеарах человеческой крови

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка нейропротективной активности pHBSP при этанол-индуцированной нейродегенерации

3.2 Оценка ретинопротективной активности pHBSP при ротенон-индуцированной нейродегенерации

3.3 Оценка влияния pHBSP на возраст манифестации паралича и продолжительность жизни мышей, суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359]

3.4 Изучение митохондриально-ориентированной активности pHBSP на первичных нейроглиальных культурах

3.5 Изучение противовоспалительной активности pHBSP и EPO на

мононуклеарах человеческой крови

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А Праймеры, используемые для оценки экспрессии генов

Приложение Б Схема загрузки культурального планшета при in vitro изучении

нейропротективной активности pHBSP

Приложение В Рецепт приготовления аналитической среды для Seahorse

Приложение Г Копия патента на изобретение №

Приложение Д Копия патента на изобретение №

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка нейро- и ретинопротективных эффектов пептидного агониста гетеродимерного рецептора эритропоэтина при моделировании нейродегенеративных процессов»

Актуальность темы исследования

Гетерогенная группа патологий, объединенная понятием нейродегенеративные заболевания (НЗ), продолжает приобретать все большую медицинскую и социальную значимость. Ввиду увеличения средней продолжительности жизни, бремя НЗ, классически ассоциированных с пожилым возрастом, становится одной из наиболее актуальных медико-биологических проблем [46]. В то же время, очевидно высокое социально-экономическое значение НЗ контрастирует с низкой разработанностью эффективных подходов к их лечению [186]. Подобное несоответствие придает особую актуальность поиску новых стратегий лечения нейродегенеративных процессов.

Примерами НЗ являются болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височная деменция и спиноцеребеллярная атаксия. Эти заболевания разнообразны по своей симптоматике - некоторые из них вызывают нарушения памяти и когнитивных функций, а другие влияют на способность человека двигаться, говорить и дышать. При этом диагноз одной только деменции, которая в основном связана с нейродегенерацией в мире имеют более 50 миллионов человек [202].

Отдельное место в ряду НЗ можно выделить нейродегенеративным процессам сетчатки. Нейродегенеративная природа ряда заболеваний глазного дна подтверждается четкими структурно-функциональными корреляциями между повреждением мозга и сетчатки [2, 220], а также общностью основных молекулярных каскадов, связанных с развитием таких заболеваниях как глаукома и БА [184]. В связи с этим недавние достижения в понимании механизмов каскада событий, приводящих к гибели клеток сетчатки при ряде глазных патологий, привели к появлению общего описательного термина НЗ сетчатки [233].

Для всех нейродегенеративных процессов характерно неуклонное прогрессирование гибели нервных клеток, в большинстве случаев приводящее к ограничению трудоспособности, снижению качества жизни и летальному исходу. При том, что НЗ могут значительно отличаться по патогенетическим механизмам, их общим морфологическим субстратом является накопление нерастворимых внутри- и/или внеклеточных белковых агрегатов [277].

В целом, все НЗ делят общие ключевые звенья патогенеза, которые индуцируют формирование белковых агрегатов или связаны с клеточным ответом на них [75]. Все эти звенья рассматриваются как потенциальные точки приложения для фармакотерапии, однако спектр препаратов с доказанной эффективностью для лечения НЗ в настоящее время очень ограничен [29]. Кроме того, современное здравоохранение не имеет средств этиотропной направленности, а патогенетически ориентированные препараты не меняют исходы НЗ драматически. В этой связи развитие методов прецизионного лечения заболеваний нейродегенеративной природы представляет собой одну и наиболее актуальных медицинских задач.

Степень разработанности темы исследования

Перспективной стратегией фармакологического воздействия при нейродегенрации является снижение проапоптической направленности нейронов, а также стимуляция мито- и аутофагии [24]. Одной из молекулярных мишеней для осуществления подобного эффекта может выступать эритропоэтиновый гетерорецептор EPOR/CD131.

Эритропоэтин (ЕРО) представляет собой гликопротеин массой порядка 34 кДа, открытый в 1906 г. в качестве фактора, способного стимулировать гемопоэз при переливании интактному животному плазмы крови от животного с анемией [39]. После выделения и получения молекулы в чистом виде накапливались экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ЕРО обладает большим числом негематопоэтических эффектов, а экспрессия его рецепторов не

является специфичной для клеток эритроидного ряда [34]. Более того, некоторые эволюционно-генетические исследования свидетельствуют о том, что первоначально EPO функционировал как нейропротективный цитокин и только в линии позвоночных его функция была рекрутирована системой гемопоэза [93].

Одной из фундаментальных проблем в данном направлении являлся вопрос молекулярных основ цитопротекции посредством EPO. Высокая экспрессия рецепторов эритропоэтина (EPOR) на клетках-предшественниках эритроцитов позволяет EPO одновременно связаться с двумя EPOR и димеризоваться, запуская классическую цитокинергическую реакцию фосфорилирования вторичных мессенджеров. В то же время клетки неэритроидного ряда экспрессируют EPOR на своей поверхности в значительно меньшей плотности, что ограничивает возможность формирования гомодимерного комплекса [39]. В 2004 г. Michael Brines и др. опубликовали статью, в которой обобщались результаты исследований, посвященных обозначенной проблеме. Авторы представили убедительные доказательства того, что негематопоэтические эффекты EPO реализуются через гетеродимерный комплекс EPOR/CD131. Принципиально, ими было показано, что в преципитированных EPO мембранных белках определяется не только EPOR, но и CD131, и что нокаут CD131 приводит к исчезновению цитопротективных, но не гематопоэтических эффектов EPO [91]. В 2008 г. те же авторы [192] опубликовали обобщенные результаты изучения цитопротекторной активности 11-аминокислотного пептида pHBSP (Pyroglutamate helix B surface peptide) на основе а-спирали B эритропоэтина, имитирующего ту пространственную часть молекулы, которая взаимодействует с гетеродимерным, но не взаимодействует с гомодимерным рецептором. Данный пептид, имеющий аминокислотную последовательность XEQLERALNSS, продемонстрировал способность существенно улучшать морфофункциональное состояние тканей при диабетическом отеке сетчатки, ишемии-реперфузии почек, а также значительно улучшать когнитивные функции в модели галантамин-индуцированной амнезии при отсутствии какого-либо влияния на эритропоэз.

Рядом работ было показано, что pHBSP обладает большими по сравнению с базовой молекулой антиапоптическими свойствами, демонстрирует анальгетическую активность и не обладает свойственным EPO гемопоэтическим эффектом. В настоящий момент pHBSP выпускается компанией Araim Pharmaceuticals под коммерческим названием Cibenitide и проходит II и III фазу клинических исследований в качестве средства для коррекции диабетической нейропатии и нефропатии при саркоидозе. Эффективность pHBSP в качестве средства для коррекции патологий разного генеза была продемонстрирована на ряде моделей, включая ишемию-реперфузию [11, 63, 22] галантамин-индуцированную амнезию [192], реакцию хозяин против трансплантата [80] и др. Однако, при том, что pHBSP обладает выраженной нейропротективной активностью, которая была показана при травматическом повреждении головного мозга [187] и патологии периферическоих нервов [14-16, 229] его эффективность для лечения НЗ прежде не была изучена.

Цель работы: оценить нейро- и ретинопротективные эффекты пептидного агониста гетеродимерного рецептора эритропоэтина при моделировании нейродегенеративных процессов.

Задачи исследования

1. Оценить нейропротективную активность pHBSP в сравнении с EPO при моделировании этанол-индуцированной нейродегенерации у крыс

2. Изучить нейропротективную активность pHBSP в сравнении с EPO при моделировании ротенон-индуцированной ретинопатии у крыс.

3. Оценить митохондриально-ориентированный компонент действия pHBSP in vitro на первичных нейроглиальных культурах, полученных от мышей дикого типа и мышей суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359]

4. Оценить влияние pHBSP на продолжительность жизни и динамику развития симптомов у мышей с суперэкспрессией аберрантного человеческого гена FUS[1-359]

5. Оценить ингибирующую активность pHBSP в отношении ОТ-кВ на мононуклеарах человека.

Научная новизна исследования

Впервые на экспериментальном уровне в работе проведено обоснование перспективности применения агонистов эритропоэтинового гетерорецептора EPOR/CD131 при нейродегенеративных поражениях головного мозга и сетчатки.

В проведенном исследовании впервые было изучено нейропротективное действие pHBSP при этанол-индуцированном повреждении центральной нервной системы и сделан вывод о том, что эффекты препарата опосредуются снижением экспрессии провоспалительных факторов и увеличением экспрессии генов нейротрофинов и генов, кодирующих ключевые белки аутофагии.

Кроме того, впервые было показано, что pHBSP обладает ретинопротективной активностью, более выраженной, чем у препарата сравнения ЕРО, которая проявлется в снижении дегенеративных изменений сетчатки, вызванных интравитреальной инъекцией ротенона. В данной модели стимуляция EPOR/CD131 также привела к снижению провоспалительной активации и увеличению экспрессии маркеров аутофагии.

Впервые проведена оценка влияния pHBSP на продолжительность жизни и динамику развития паралича у мышей, суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359]. Было показано, что в дозе 10 мкг/кг в неделю pHBSP не оказывает драматического влияния на жесткие конечные точки в мышиной модели БАС.

Впервые получены данные, свидетельствующие о митохондриально-ориентированных эффектах pHBSP, которые уточняют механизм действия

препарата. Так, pHBSP значительно увеличил выживаемость первичной нейроглиальной культуры в модели ротенон-индуцированной цитотоксичности и восстановил активность I комплекса митохондрий, что свидетельствует о способности препарата улучшать функцию митохондрий. Кроме того, было показано, что pHBSP улучшил метаболический профиль первичной культуры среднего мозга мышей, увеличив потребление кислорода и снизив скорость закисления среды. Также, на первичных культурах, полученных от мышей, гиперэкспрессирующих трансген FUS[1-359], было показано что pHBSP способен стимулировать митофагию.

Наконец, впервые изучено влияние pHBSP на активность ключевого провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB в мононуклеарах человека и показано, что pHBSP не оказывает статистически значимого эффекта на степень фосфорилирования №-кВ в мононуклеарах человека.

Новизна научных исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе на экспериментальном уровне обоснована перспективность применения пептидного агониста гетерорецептора EPOR/CD131 при нейродегенеративных поражениях головного мозга и сетчатки. Установлено влияние pHBSP на основные звенья нейродегенеративных процессов, включая митохондриальную дисфункцию, нейровоспаление, апоптоз и нарушение процессов ауто- и митофагии.

рЖВР оказал выраженное нейропротективное действие на модели этанол-индуцированного повреждения головного мозга, улучшив когнитивные способности и исследовательскую активность у крыс. Кроме того, препарат оказал выраженное ретинопротективное действие предотвратив дегенрацию ганглионарных клеток сетчатки при воздействии ротенона. Также, препарат

продемострировал высокую терапевтическую активность in vitro, снизив гибель первичных нейроглиальных культур мышей и улучшив функцию митохондрий.

Результаты исследования расширяют представление о роли рецептора EPOR/CD131 в нейропротекции и позволяют обосновать возможность применения пептидного агониста EPOR/CD131 в качестве средства для профилактики и коррекции НЗ.

Полученные результаты исследования создают предпосылки для проведения клинических исследований pHBSP с целью получения данных о возможности профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при НЗ.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология проведенного исследования основана на методических подходах научных исследований отечественных и зарубежных авторов, освещенных в литературе [167, 214, 230, 255].

Расчет дозирования и режимы введения фармакологических агентов основаны на эффективности в экспериментальных исследованиях, терапевтических дозах для человека c последующим перерасчетом с помощью межвидовых коэффициентов или подобраны в ходе проведения эксперимента [1]. Дизайн проведенного исследования планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований [1] и одобрен местным этическим комитетом.

Положения, выносимые на защиту:

1. pHBSP, пептидный агонист гетеродимерного рецептора ЕРО, демонстрирует нейропротективную активность при этанол-индуцированной нейродегенерации за счет подавления апоптоза, снижения нейровоспаления,

увеличения экспрессии нейротрофических факторов, а также стимуляции аутофагии.

2. pHBSP демонстрирует ретинопротективную активность при ротенон-индуцированной ретинопатии за счет снижения нейровоспаления, а также стимуляции ауто- и митофагии.

3. pHBSP демонстрирует выраженную митохондриально-ориентированную активность на первичных нейроглиальных культурах in vitro, которая проявляется в стимуляции митофагии, улучшении энергетического фенотипа, и восстановления активности I комплекса электронно-транспортной цепи.

4. pHBSP не оказывает драматического влияния на возраст дожития и динамику развития паралича у трансгенных мышей, суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359].

5. pHBSP не проявляет выраженной ингибирующей активности в отношении транскрипционного фактора NF-kB в мононуклеарах человека.

Степень достоверности и апробация работы

Исследовательская работа проведена на достаточном экспериментальном материале с использованием общепринятых современных методов и высокоточного оборудования. Методология соответствовала концепции и задачам исследования, результаты обработаны классическими методами параметрической и непараметрической статистики с поправками на множественные сравнения.

Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на VI Международной научно-практической конференции «Научные исследования молодых учёных», тема: «Изучение цитопротекторной активности инновационных пептидов, имитирующих А-спираль B эритропоэтина in vitro» (Пенза, 2020) и XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», темы: «Изучение эндотелиопротективной активности пептида, имитирующего пространственную

структуру A-спирали B эритропоэтина» и «Производные эритропоэтина - новые возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции при экспериментальной преэклампсии» (Москва, 2020).

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебно-методическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ», а также в учебно-методическую и научно-исследовательскую деятельность НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ»

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 12 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из них 8 индексируются в международных реферативных базах данных и системах цитирования Scopus и Web of Science, получено 2 патента на изобретения.

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад автора состоит в анализе литературных данных по теме диссертационного исследования и в непосредственном выполнении всех экспериментальных исследований по оценке ретино- и нейропротективных эффектов, а также in vitro исследований митопротективной и противовоспалительной аткивности пептидного агониста гетеродимерного рецептора эритропоэтина, Автор лично выполнял статистическую обработку первичных данных, интерпретацию полученных результатов, подготовку графического материала и формулировал выводы. Публикации по результатам исследования подготовлены к печати при активном участии автора.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 289 источников, в том числе 287 иностранных и 5 приложений. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 33 рисунка, 7 таблиц.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные патогенетические звенья нейродегенеративных заболеваний

Нервная система является самой молодой регуляторной системой многоклеточных животных. При этом чрезвычайно высокий адаптивный потенциал нервной системы способствовал её интенсивной эволюции и усложнению от простейших форм рефлекторных реакций до возникновения самоидентичности у человека. В настоящее время считается, что в формировании и работе головного мозга, высшего отдела нервной системы, участвует от 80 до 95% генов организма [28]. В то же время подобная сложность рождает большое количество «уязвимых точек», которые в соответствии с теорией Питера Медавара, не отсеиваются эволюцией, если проявляются после репродуктивного периода. На фоне возрастающей продолжительности жизни населения подобные особенности приводят к широкому распространению разного рода патологических процессов нервной системы, самую значимую группу которых составляет нейродегенерация.

НЗ включают болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), болезнь двигательных нейронов (БАС), болезнь тринуклеотидных повторов (аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Хантингтона), а также прионные болезни [191]. Среди клинических признаков, объединяющих НЗ можно выделить неуклонное прогрессирование, манифестацию в пожилом возрасте и высокую гетерогенность генно-средовых этиологических факторов. При этом основным морфологическим субстратом НЗ явлется накопление нерастворимых белковых агрегатов в нервной системе [213].

Возраст является главным фактором риска дегенеративных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При этом существуют очевидные структурно-функциональные корреляции между нейродегенерацией и старением. Например, некоторые признаки НЗ, такие как потеря нейронов, нейротрансмиттерный дисбаланс или когнитивные нарушения также могут

возникать при старении в отсутствии специфического заболевания. Наконец, нейрохимические исследования демонстрируют схожесть затронутых метаболических и регуляторных систем при старении и НЗ [9].

В целом, этиология и патогенез нейродегенеративных процессов остаются в значительной степени неизвестными. Тем не менее, в первую очередь благодаря молекулярно-эпидемиологическим исследованиям, выявлены ключевые патологические каскады, связанные с нейродегенерацией. Среди основных факторов патогенеза НЗ рассматривают протеотоксическое действие белковых агрегатов, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР-стресс), нарушение ауто-и митофагии и митохондриальную дисфкнцию. Кроме того, в патогенезе НЗ можно выделить несколько ключевых звеньев, которые являются специфичными для нейрональной ткани, то есть не свойственные заболеваниям, не связанным с неврологическими или психическими нарушениями. К ним можно отнести глутаматную эксайтотоксичнсоть [148], нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и нейровоспаление.

Протеотоксическое действие белковых агрегатов

Одним из главных морфологических и патогенетических субстратов НЗ является отложение агрегатов неправильно свернутых белков в структурах нервной системы. При каждом заболевании были идентифицированы один или несколько специфических белков, которые являются первичным морфологическим субстратом, ассоциированным с гибелью нейронов (Таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Ключевые белки и их агрегаты при НЗ

Заболевание Белок(ки) Агрегаты Ссылка

Прионные болезни PrpSc PrP-амилоид [138]

Болезнь Альцгеймера AB AB-амилоид [240]

Фронто-темпоральная деменция Тау TDP-43, FUS, Убиквитин-протеосомная система Спаренные спиральные нити Нейрональные агрегаты белков TDP-43, FUS, убиквитин-позитивные включения [113]

Болезь Пика Тау Тельца Пика [253]

Болезнь Паркинсона a-синуклеин Тельца Леви [224]

Прогрессирующий надъядерный паралич Тау Спаренные спиральные нити [114]

Боковой амиотрофический склероз TDP-43, FUS, SOD1 и др. Нейрональные агрегаты белков TDP-43, FUS и др. [175, 178]

Продолжение Таблицы 1. 1

Заболевание Белок(ки) Агрегаты Ссылка

Болезнь Хантингтона Гентингтин Ядерные включения [58]

Спиноцеребеллярная атаксия 1 Атаксин 1 Ядерные включения [67]

Спиноцеребеллярная атаксия 2 Атаксин 2 Цитоплазматические включения [234]

Болезнь Мачадо-Джозефа Атаксин 3 Цитоплазматические включения [203]

Примечание. Адаптировано из [219].

Поддержание протеома является основной гомеостатической задачей клетки. Правильная укладка необходима для обеспечения функции белков и предотвращения накопления их токсичных форм [124]. Однако процесс фолдинга белка подвержен ошибкам и свернутые белки существуют в равновесии между нативным и ненативным состояниями, поэтому клетка постоянно подвергается воздействию пулов склонных к агрегации и потенциально токсичных конформеров белков [120]. При этом ввиду эволюционно сформировавшегося приоритета функции над структурной долговечностью многие белки естественным образом нестабильны даже в физиологических условиях [27]. Чтобы обеспечить их точную укладку и предотвратить возникновение структурных аномалий в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) функционирует система специальных белков, объединенных термином «шапероны». В классическом варианте шапероны физически экранируют клиентские белки, обеспечивая оптимальные условия для их укладки. Кроме того, шапероны обеспечивают рефолдинг и деградацию неправильно свернутых или поврежденных белков [62]. Большинство шаперонов, например, белки теплового шока-70, 90 и 40 распознают гидрофобные участки несвернутых или неправильно свернутых белков и связываются с ними, инициируя АТФ-зависимую или АТФ-независимую укладку [140].

Интересно, что около трети всех белков «дозревает» в ЭР и посттрансляционная укладка проходит эффективно только для 20% из них [194]. При накоплении слишком большого количества неправильно свернутых белков происходит активация специальной системы сенсинга, представленной тремя ключевыми факторами: IRE1a (инозитол-зависимый фермент 1a), PERK (киназа эндоплазматического ретикулума поджелудочной железы) и ATF6 (активирующий транскрипционный фактор 6) [226, 279]. Высокий выход несвернутых белков назван термином ЭР-стресс, а система гомеостатического реагирования на ЭР-стресс - ответ на несвернутые белки (Unfolded protein response, UPR).

Принципиально, сенсинг ЭР-стресса осуществляется посредством белка BiP, который констутивно ингибирует IREla, PERK и ATF6 (Рисунок 1.1). В случае накопления несвернутых белков BiP притягивается к ним за счет высокого сродства к неорганизованным структурам и отрывается от люминального домена, высвобождая IREla, PERK и ATF6 от ингибирующих влияний [33]. Кроме того, активация IREla и PERK может происходить непосредственно за счет того, что их люминальный домен также обладает тропностью к несвернутым белкам. Активированные факторы запускают цепь молекулярных событий, приводящих деградации несвернутых белков [84, 165, 237], а также увеличению плотности ЭР и увеличению пула шаперонов [155, 154, 267]. В случае если данные события не привели к подавлению ЭР-стресса, гиперактивированные IRE1a, PERK и ATF6 запускают каскады апоптотической гибели клетки [19, 226]. Таким образом, перманентный ЭР-стресс связан с нарушением синтеза белков и запуском процессов, приводящих к смерти клетки.

Очевидно, что ЭР-стресс тесно связан с целом рядом генетических и мультифакториальных заболеваний, включая нейродегенеративные. Например, UPR вовлечен в патологические пути, опосредующие цитотоксичность Ав [32]. При этом, по-видимому, Ав может избирательно активировать те звенья ЭР-стресс-сигналинга, которые ведут к апоптозу, не вовлекая звенья раннего адаптивного ответа [243].

Признаки ЭР-стресса и активация UPR также были обнаружены при семейных формах БА, вызванных мутациями пресенилина. Пресенилины представляют собой резидентные в ЭР мембранные белки, с основной функцией в качестве каталитической субъединицы ферментативного комплекса у-секретазы, который участвует в протеолизе предшественника амилоида с образованием Ав [143]. Пресенилины также вовлечены в регуляцию кальциевого сигналинга, действуя как ионные каналы, обеспечивающие выход кальция из просвета ЭПР [211]. Мутации, нарушающие способность пресенилина образовывать ионные каналы in vitro, значительно повышают концентрации кальция в ЭР [40, 211, 212], что является одним из главных механизмов активации UPR [161].

Примечание. В норме препятствующий активации UPR фактор BiP может быть напрямую ингибирован олигомерами патологического а-синуклеина. Кроме того, агрегаты Ав могут активировать проапоптический компонент UPR. В результате инактивации BiP происходит активация факторов IREla, ATF6 и PERK, которые приводят к запуску ответа на несвернутые белки (UPR), который приводит к

апоптозу клетки.

Рисунок 1.1 - Роль стресса эндоплазматического ретикулума в нейродегенеративном поражении клеток

Активация ЭР-стресса была подтверждена в образцах тканей пациентов с БАС и ФТЛД, а также в клеточных и животных моделях, несущих мутации в генах, связанных с БАС, таких как SOD1, VAPB или FUS [3, 45, 64, 179, 231, 241, 278]. Кроме того, было обнаружено, что агрегаты альфа-синуклеина, которые являются основным морфлогическим субстратом при БП, способны напрямую взаимодействовать с BiP, приводя к активации UPR [118, 129]. Маркеры ЭР-

стресса были обнаружены в нейромеланинсодержащих дофаминергических нейронах черной субстанции пациентов с БП [7] и мозге трансгенных мышей с синуклеинопатией. При этом введение ингибитора ЭР-стресса, салюбринала, значительно улучшало начало а-синуклеинопатии у мышей и крыс с синуклеинопатией [78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солдатов Владислав Олегович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Минздравсоцразвития России, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; отв. ред. А. Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. -Ч. 1. - 944 с.

2. Ретинальные аномалии у трансгенных мышей, суперэкспрессирующих аберрантный человеческий ген FUS[1-359] / В. О. Солдатов, М. С. Кухарский, М. О. Солдатова [и др.] // Вестник РГМУ. - 2021. - Том 4. - 11-16.

3. AAV-mediated expression of wild-type and ALS-linked mutant VAPB selectively triggers death of motoneurons through a Ca2+-dependent ER-associated pathway / K. Langou, A. Moumen, C. Pellegrino [et al.] // Journal of Neurochemistry. -

2010. - Vol. 114, № 3. - P. 795-809.

4. Aberrant membranes and double-membrane structures accumulate in the axons of Atg5-null Purkinje cells before neuronal death / J. Nishiyama, E. Miura, N. Mizushima [et al.] // Autophagy. - 2007. - Vol. 3, № 6. - P. 591-596.

5. A comprehensive glossary of autophagy-related molecules and processes (2nd edition) / D.J. Klionsky, E.H. Baehrecke, J.H. Brumell [et al.] // Autophagy. -

2011. - Vol. 7, № 11. - P. 1273-1294.

6. Activated autophagy pathway in experimental subarachnoid hemorrhage / J.Y. Lee, Y. He, O. Sagher [et al.] // Brain Res. - 2009. - Vol. 1287. - P. 126-135.

7. Activation of the unfolded protein response in Parkinson's disease. Biochem. Biophys / J.J.M. Hoozemans, E.S. van Haastert, P. Eikelenboom [et al.] // Res. Commun. - 2007. - Vol. 354, № 3. - P. 707-711.

8. Active immunization with amyloid-beta 1-42 impairs memory performance through TLR2/4-dependent activation of the innate immune system / P. Vollmar, J. Kullmann, B. Thilo [et al.] // J Immunol. - 2010. - Vol. 185, № 10. - P. 6338-6347.

9. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease / Y. Hou, X. Dan, M. Babbar [et al.] // Nat Rev Neurol. - 2019. - Vol. 15, № 10. - P. 565-581.

10. Alteration of autophagy-related proteins in peripheral blood mononuclear cells of patients with Parkinson's disease / Y. Miki, S. Shimoyama, T. Kon [et al.] // Neurobiol Aging. - 2018. - Vol. 63. - P. 33-43.

11. A novel proteolysis-resistant cyclic helix B peptide ameliorates kidney ischemia reperfusion injury / C. Yang, Z. Xu, Z. Zhao [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1842, № 11. - P. 2306-2317.

12. Apoptotic role of Fas/Fas ligand system in the regulation of erythropoiesis / R. De Maria, U. Testa, L. Luchetti [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 3. - P. 796803.

13. A potential role for pro-inflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder / R. Khairova, R. Machado-Vieira, J. Du, H.K. Manji // Int J Neuropsychopharmacol. - 2009. - Vol. 12, № 4. - P. 561-578.

14. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes / M. Brines, A.N. Dunne, M. van Velzen [et al.] // Mol Med. - 2015. - Vol 20. - P. 658666.

15. ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia response / M. Swartjes, M. van Velzen, M. Niesters [et al.] // Mol Pain. -2014. - Vol 10. - P. 13.

16. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density / A. Dahan, A. Dunne, M. Swarjes [et al.] // Mol Med. - 2013. - Vol 19. - P. 334-345.

17. Arcasoy, M.O. The non-haematopoietic biological effects of erythropoietin / M.O. Arcasoy // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141, № 1. - P. 14-31.

18. A sequential dimerization mechanism for erythropoietin receptor activation / D.J. Matthews, R.S. Topping, R.T. Cass, L.B. Giebel // Proc Natl Acad Sci U S A. -1996. - Vol. 93, № 18. - P. 9471-9476.

19. ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats / H. Nishitoh, A. Matsuzawa, K. Tobiume [et al.] // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16, № 11. - P. 1345-1355.

20. A toxic mutant huntingtin species is resistant to selective autophagy / Y. Fu, P. Wu, Y. Pan // Nat. Chem. Biol. - 2017. - Vol. 13, № 11. - P. 1152-1154.

21. Audet, M.C. Interplay between pro-inflammatory cytokines and growth factors in depressive illnesses / M.C. Audet, H. Anisman // Front Cell Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 68.

22. Autophagy and Akt in the protective effect of erythropoietin helix B surface peptide against hepatic ischaemia/reperfusion injury in mice / R. Tan, H. Tian, B. Yang [et al.] // Sci Rep. 2018. Vol. 8, № 1. P. 14703.

23. Autophagy is a protective response to ethanol neurotoxicity / G. Chen, Z. Ke, M. Xu [et al.] // Autophagy. - 2012. - Vol. 8, № 11. - P. 1577-1589.

24. Autophagy Induction as a Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases / A. Djajadikerta, S. Keshri, M. Pavel [et al.] // J Mol Biol. - 2020. - Vol. 432, № 8. - P. 2799-2821.

25. Autophagy Receptors and Neurodegenerative Diseases / Z. Deng, K. Purtell, V. Lachance [et al.] // Trends in Cell Biol. - 2017. - Vol. 27, № 7. - P. 391-504.

26. Autophagy suppresses tumorigenesis through elimination of p62 / R. Mathew, C.M. Karp, B. Beaudoin [et al.] // Cell. - 2009. - Vol. 137, № 6. - P. 10621075.

27. A widespread family of heat-resistant obscure (Hero) proteins protect against protein instability and aggregation / K. Tsuboyama, T. Osaki, E. Matsuura-Suzuki [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pbio.3000632 // PLoS Biol. - 2020. - Vol. 18, № 3. - Art. e3000632. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32163402/ (date of the application 23.06.2022).

28. Bae, B.I. Genetic changes shaping the human brain / B.I. Bae, D. Jayaraman, C. Walsh // Dev Cell. - 2015. - Vol. 32, № 4. - P. 423-434.

29. Bah, T.M Sleep as a Therapeutic Target in the Aging Brain / T.M. Bah, J. Goodman, J.J. Iliff // Neurotherapeutics. - 2019. - Vol. 16, № 3. - P. 554-568.

30. Barber, D.L. Erythropoietin and interleukin-2 activate distinct JAK kinase family members / D.I. Barber, A.D. D'Andrea // Mol Cell Biol. - 1994. - Vol. 14, № 10. - P. 6506-6514.

31. Beal, M.F. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration / M.F. Beal // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 58, № 4. - P. 495-505.

32. Beta-Amyloid and endoplasmic reticulum stress responses in primary neurons: effects of drugs that interact with the cytoskeleton / K.I. Seyb, S. Ansar, J. Bean, M.L. Michaelis // J Mol Neurosci. - 2006. - Vol. 28, - № 2. - P. 111-123.

33. BiP binding to the ER-stress sensor Ire1 tunes the homeostatic behavior of the unfolded protein response / D. Pincus, M. Chevalier, T. Aragon [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pbio.1000415 // PLOS Biol. - 2010. - Vol. 8, № 7. -Art. e1000415. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20625545/ (date of the application 23.06.2022).

34. Brain capillary endothelial cells express two forms of erythropoietin receptor mRNA / R. Yamaji, T. Okada, M. Moriya [et al.] // Eur J Biochem. - 1996. -Vol. 239, № 2. - P. 494-500.

35. Brines, M. Erythropoietin-mediated tissue protection: reducing collateral damage from the primary injury response / M. Brines, A. Cerami // J Intern Med. -2008. - Vol. 264, № 5. - P. 405-432.

36. Boulay, J.L. Molecular phylogeny within type I cytokines and their cognate receptors / J.L. Boulay, J.J. O'Shea, W.E. Paul // Immunity. - 2003. - Vol. 19, № 2. -P. 159-163.

37. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 77-89.

38. Browne, S.E. The energetics of Huntington's disease / S.E. Browne, M.F. Beal // Neurochem Res. - 2004. - Vol. 29, № 3. - P. 531-546.

39. Bunn, H.F. Erythropoietin / H.F. Bunn. - DOI: 10.1101/cshperspect.a011619 // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2013. - Vol. 3, № 3. - Art. a011619-a011619. URL:

http://perspectivesinmedicine.cshlp.Org/content/3/3/a011619 (date of the application 23.06.2022).

40. Capacitative calcium entry deficits and elevated luminal calcium content in mutant presenilin-1 knockin mice / M.A. Leissring, Y, Arbari, C.M. Fanger [et al.] // J Cell Biol. - 2000. - Vol. 149, № 4. - P. 793-798.

41. CD14 and toll-like receptors 2 and 4 are required for fibrillar A{beta}-stimulated microglial activation / E.G. Reed-Geaghan, J.C. Savage, A.G. Hise, G.E. Landreth // J Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 38. - P. 11982-11992.

42. CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer / C.R. Stewart, L.M. Stuart, K. Wilkinson [et al.] // Nat Immunol. - 2010. - Vol. 11, № 2. - P. 155-161.

43. Cellular localization and tissue distribution of endogenous DFCP1 protein / T. Nanao, M. Koike, J. Yamaguchi [et al.] // Biomed Res. - 2015. - Vol. 36, № 2. - P. 121-133.

44. Cloning and characterization of a novel intracellular protein p48.2 that negatively regulates cell cycle progression / F. Yang, Y.P. Xu, J. Li [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. - 2009. - Vol. 41, № 11. - P. 2240-2250.

45. Characterization of the properties of a novel mutation in VAPB in familial amyotrophic lateral sclerosis / H.J. Chen, G. Anagnostou, A. Chia [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285, № 51. - P. 40266-40281.

46. Checkoway, H. Neurodegenerative diseases / H. Checkoway, J.I. Lundin, S.N. Kelada // IARC Sci Publ. - 2011. - № 163. - P. 407-419.

47. Chemical proteasome inhibition as a novel animal model of inner retinal degeneration in rats / M. Kageyama, T. Ota, M. Sasoka [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0217945 // PLoS One. - 2019. - Vol 14, № 5. - Art. e0217945. URL:

https://journals.plos.org/plosone/article/comments?id=10.1371/journal.pone.0217945 (date of the application 23.06.2022).

48. Chen, H. Mitochondrial fusion protects against neurodegeneration in the cerebellum / H. Chen, J.M. McCaffery, D.C. Chan // Cell. - 2007. - Vol. 130, № 3. - P. 548-562.

49. Chen, Y. The regulation of autophagy - unanswered questions / Y. Chen, D.J. Klionsky // J.Cell Sci. - 2011. - Vol. 124. - P. 161-170.

50. Chen, Z. Differential roles of TNFR1 and TNFR2 signaling in adult hippocampal neurogenesis / Z. Chen, T.D. Palmer // Brain Behav Immun. - 2013. -Vol. 30. - P. 45-53.

51. Chidlow, G. Rat retinal ganglion cell loss caused by kainate, NMDA and ischemia correlates with a reduction in mRNA and protein of Thy-1 and neurofilament light / G. Chodlow, N.N. Osborne // Brain Res. - 2003. - Vol. 963, № 1-2. - P. 298306.

52. Chong, Z.Z. Erythropoietin is a novel vascular protectant through activation of Akt1 and mitochondrial modulation of cysteine proteases / Z.Z. Chong, J.Q. Kang, K. Maiese // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 23. - P. 2973-2979.

53. Chong, Z.Z. Erythropoietin prevents early and late neuronal demise through modulation of Akt1 and induction of caspase 1, 3, and 8 / Z.Z. Chong, S.H. Lin, J.Q. Kang, K. Maiese // Journal of Neuroscience Research. - 2003. - Vol. 71, № 5. - P. 659-669.

54. Chong, Z.Z. Apaf-1, Bcl-xL, cytochrome c, and caspase-9 form the critical elements for cerebral vascular protection by erythropoietin / Z.Z. Chong, J.Q. Kang, K. Maiese // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2003. - Vol. 23, № 3. - P. 320-330.

55. Chronic neuroinflammation impacts the recruitment of adult-born neurons into behaviorally relevant hippocampal networks / K. Belarbi, C. Arellano, R. Ferguson [et al.] // Brain Behav Immun. - 2012. - Vol. 26, № 1. - P. 18-23.

56. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis / J.W. Langston, P. Ballard, J.W. Tetrud, I. Irwin // Science. - 1983. - Vol. 219, № 4587. - P. 979-980.

57. Closed head injury induces upregulation of Beclin 1 at the cortical site of injury / T. Diskin, P. Tal-Or, S. Erlich [et al.] // J. Neurotrauma. - 2005. - Vol. 22, № 7.

- P. 750-762.

58. Croce, K.R. A role for autophagy in Huntington's disease / K.R. Croce, A. Yamamoto // Neurobiol Dis. - 2019. - Vol. 122. - P. 16-22.

59. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy / V. Nikoletopoulou, M. Markaki, K. Palikaras, N. Tavernarakis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Cell Research. - 2013. - Vol. 1833, № 12. - P. 3448-3459.

60. Correction of morphofunctional disorders of the cardiovascular system with asialized erythropoietin and arginase II selective inhibitors KUD 974 and KUD 259 in experimental preeclampsia / T. Lokteva, I.S. Rozhkov, V. Gureev [et al.] // RRP.

- 2020. - Vol. 6, № 1. - P. 29-40.

61. Cuervo, A.M. A population of rat liver lysosomes responsible for the selective uptake and degradation of cytosolic proteins / A.M. Cuervo, J.F. Dice, E. Knecht // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 9. - P. 5606-5615.

62. Cyr, D.M. Protein quality control: U-box-containing E3 ubiquitin ligases join the fold / D.M. Cyr, J. Hohfeld, C. Patterson // Trends Biochem Sci. - 2002. - Vol. 27, № 7. - P. 368-375.

63. Delayed administration of pyroglutamate helix B surface peptide (pHBSP), a novel nonerythropoietic analog of erythropoietin, attenuates acute kidney injury / N.S. Patel, H. Kerr-Peterson, M. Brines [et al.] // Mol Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 719-727.

64. de Mena, L. TDP-43 and ER Stress in Neurodegeneration: Friends or Foes? / L. De Mena, J. Lopez-Scarim, D. Rincon-Limas. - DOI: 10.3389/fnmol.2021.772226 // Front Mol Neurosci. - 2021. - Vol. 14. - Art. 772226. URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2021.772226/full (date of the application 23.06.2022).

65. Deter, R.L. Influence of glucagon, an inducer of cellular autophagy, on some physical properties of rat liver lysosomes / R.L. Deter, C. De Duve // J Cell Biol.

- 1967. - Vol. 33, № 2. - P. 437-449.

66. Deter, R.L. Participation of lysosomes in cellular autophagy induced in rat liver by glucagon / R.L. Deter, P. Baudhuin, C. De Duve // J. Cell Biol. - 1967. - Vol. 35, № 2. - P. 11-16.

67. Donato, S.D. Spinocerebellar ataxia type 1 / S.D. Donato, C. Mariotti, F. Taroni // Handb Clin Neurol. - 2012. - Vol. 103. - P. 399-421.

68. Dicato, M. Venous thromboembolic events and erythropoiesis-stimulating agents: an update / M. Dicato // Oncologist. - 2008. - Vol. 13. - P. 11-15.

69. Dijk, F. Ischemia-induced alterations of AMPA-type glutamate receptor subunit. Expression patterns in the rat retina-an immunocytochemical study / F. Dijk, W. Kamphuis // Brain Res. - 2004. - Vol. 997, № 2. - P. 207-221.

70. DiMauro, S. Pathogenesis and treatment of mitochondrial disorders / S. DiMauro, M. Hirano // Adv Exp Med Biol. - 2009. - Vol. 652. - P. 139-170.

71. Disturbed expression of autophagy genes in blood of Parkinson's disease patients / S. El Haddad, A. Serrano, F. Moal. - DOI: 10.1016/j.gene.2020.144454 // Gene. - 2020. - Vol. 738. - Art. 144454. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32035240/ (date of the application 23.06.2022).

72. Dlugonska, H. Autophagy as a universal intracellular process. A comment on the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine / H. Dlugonska // Ann Parasitol. -2017. - Vol. 63, № 3. - P. 153-157.

73. Dominant negative effect of a truncated erythropoietin receptor (EPOR- T) on erythropoietin-induced erythroid differentiation: Possible involvement of EPOR-T in ineffective erythropoiesis of myelodysplastic syndrome / R. Shimizu, N. Komatsu, Y. Miura // Experimental Hematology. - 1999. - Vol. 27, № 2. - P. 229-233.

74. Du, F. PINK1 Activation Attenuates Impaired Neuronal-Like Differentiation and Synaptogenesis and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease Trans-Mitochondrial Cybrid Cells / F. Du, Q. Yu, S.S. Yan // Journal of Alzheimer's disease: JAD. - 2021. - Vol. 81, № 4. - P. 1749-1761.

75. Dugger, B.N. Pathology of Neurodegenerative Diseases / B.N. Dugger, D.W. Dickson. - DOI: 10.1101/cshperspect.a028035 // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2017. - Vol. 9, № 7. - Art. a028035. URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5495060/ (date of the application 23.06.2022).

76. Dynamin-related protein 1 and mitochondrial fragmentation in neurodegenerative diseases / P.H. Reddy, T. Reddy, M. Manczak [et al.] // Brain Res Rev. - 2011. - Vol. 67, № 1-2. - P. 103-118.

77. Efficiency of signalling through cytokine receptors depends critically on receptor orientation / R.S. Syed, S.W. Reid, C. Li [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 395, № 6701. - P. 511-516.

78. Endoplasmic reticulum stress is important for the manifestations of a-synucleinopathy in vivo / E. Colla, P. Coune, Y. Liu [et al.] // J. Neurosci. - 2012. -Vol. 32, № 10. - P. 3306-3320.

79. Energy metabolism in anaerobic eukaryotes and Earth's late oxygenation / V. Zimorski, M. Mentel, A. Tielens, W.F. Martin // Free Radic Biol Med. - 2019. -Vol. 140. - P. 270-294.

80. EPO Derivative ARA290 Attenuates Early Renal Allograft Injury in Rats by Targeting NF-kB Pathway / L. Yan, H. Zhang, S. Gao [et al.] // Transplant Proc. -2018. - Vol. 50, № 5. - P. 1575-1582.

81. EPO does not promote interaction between the erythropoietin and beta-common receptors / K. Cheung, S. Broughton, T.L. Nero [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-018-29865-x // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 12457. URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-29865-x#citeas (date of the application 23.06.2022).

82. EPO Critical Care Trials Group. Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients / H. Corwin, A. Gettinger, T. Fabian [et al.] // N Engl J Med. -2007. - Vol. 357, № 10. - P. 965-976.

83. EPO Stroke Trial Group. Recombinant human erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke / H. Ehrenreich, K. Weissenborn, H. Prange [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, № 12. - P. 647-656.

84. ERAD: the long road to destruction / B. Meusser, C. Hirsch, E. Jarosch, T. Sommer // Nat Cell Biol. - 2005. - Vol. 7, № 8. - P. 766-772.

85. Eskelinen, E.L. Autophagy: a lysosomal degradation pathway with a central role in health and disease / E.L. Eskelinen, P. Safting // Biochim Biophys Acta.

- 2009. - Vol. 1793, № 4. - P. 664-673.

86. Essential role for autophagy protein Atg7 in the maintenance of axonal homeostasis and the prevention of axonal degeneration / M. Komatsu, Q.J. Wang, G.R. Holstein [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - Vol. 104, № 36. - P. 1448914494.

87. Erythropoietin as a Neuroprotective Molecule: An Overview of Its Therapeutic Potential in Neurodegenerative Diseases / F. Rey, A. Balsari, T. Giallongo [et al.]. - DOI: 10.1177/1759091419871420 // ASN Neuro. - 2019. - Vol. 11. - Art. 175909141987142. URL: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1759091419871420 (date of the application 23.06.2022).

88. Erythropoietin attenuates motor neuron programmed cell death in a burn animal model / S.H. Wu, I.C. Lu, S.S. Lee [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0190039 // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 1. - Art. e0190039. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190039 (date of the application 23.06.2022).

89. Erythropoietin in combination of tissue plasminogen activator exacerbates brain hemorrhage when treatment is initiated 6 hours after stroke / L. Jia, M. Chopp, L. Zhang [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, № 9. - P. 2071-2076.

90. Erythropoietin induces sustained phosphorylation of STAT5 in primitive but not definitive erythrocytes generated from mouse embryonic stem cells / K. Tsuji-Takayama, T. Otani, T. Inoue [et al.] // Experimental Hematology. - 2006. - Vol. 34, № 10. - P. 1323-1332.

91. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common ß-subunit heteroreceptor / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2004. - Vol. 101, № 41. - P. 14907-14912.

92. Erythropoietin prevents dementia in hemodialysis patients: a nationwide population-based study / P.H. Hung, C.C. Yeh, F.C. Sung [et al.] // Aging (Albany NY).

- 2019. - Vol. 11, № 17. - P. 6941-6950.

93. Erythropoietin-mediated protection of insect brain neurons involves JAK and STAT but not PI3K transduction pathways / N. Miljus, S. Heibeck, M. Jarrar [et al.] // Neuroscience. - 2014. - Vol. 258. - P. 218-227.

94. Erythropoietin promotes hippocampal mitochondrial function and enhances cognition in mice / R.A. Jacobs, M.A. Aboouf, C. Koester-Hegmann [et al.] // Commun Biol. - 2021. - Vol. 4, № 1. - P. 938.

95. Erythropoietin protects cardiac myocytes from hypoxia-induced apoptosis through an Akt-dependent pathway / A. Tramontano, R. Muniyappa, A.D. Black [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2003. - Vol. 308, № 4. -P. 990-994.

96. Erythropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells / V.C. Broudy, N. Lin, M. Brice [et al.] // Blood. - 1991. - Vol. 77, № 12. - P. 25832590.

97. Erythropoietin regulates the in vitro and in vivo production of neuronal progenitors by mammalian forebrain neural stem cells / T. Shingo, S.T. Sorokan, T. Shimazaki, S. Weiss // The Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 21, № 24. - P. 9733-9743.

98. Erythropoietin stimulates GABAergic maturation in the mouse hippocampus / K. Khalid, J. Frei, M.A. Moostafa [et al.]. - DOI: 10.1523/ENEUR0.0006-21.2021 // ENeuro. - 2021. - Vol 8, № 1. - Art. ENEUR0.006-21.2021. URL: https://ww.eneuro.org/content/8Z1/ENEUR0.0006-21.2021 (date of the application 23.06.2022).

99. Erythropoietin structure-function relationships: High degree of sequence homology among mammals / D. Wen, J.P. Boissel, T.E. Tracy [et al.] // Blood. - 1993. - Vol. 82, № 5. - P. 1507-1516.

100. Erythropoietin structure-function relationships. Mutant proteins that test a model of tertiary structure / J.P. Boissel, W.R. Lee, S.R. Presnell [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268, № 21. - P. 15983-15993.

101. Eyre, H. Neuroplastic changes in depression: a role for the immune system / H. Eyre, B. Baune // Psychoneuroendocrinology. - 2012. - Vol. 37, № 9. - P. 13971416.

102. Fetal anemia and apoptosis of red cell progenitors in Stat5a-/-5b-/- mice: a direct role for Stat5 in Bcl-X(L) induction / M. Socolovsky, A.E. Fallon, S. Wang [et al.] // Cell. - 1999. - Vol. 98, № 2. - P. 181-191.

103. Fink, A.L. The aggregation and fibrillation of a-synuclein / A.L. Fink // Acc Chem Res. - 2006. - Vol. 39, № 9. - P. 628-634.

104. Finn, P.F. Proteolytic and lipolytic responses to starvation / P.F. Finn, J.F. Dice // Nutrition. - 2006. - Vol. 22, № 7-8. - P. 830-844.

105. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin / M. Collino, C. Thiemermann, A. Cerami, M. Brines // Pharmacol Therapeutics. - 2015. - Vol. 151. - P. 32-40.

106. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain / R. Dantzer, J. O'Connor, G. Freund [et al.] // Nat Rev Neurosci. -2008. - Vol. 9, № 1. - P. 46-56.

107. Functional cross-talk between cytokine receptors revealed by activating mutations in the extracellular domain of the beta-subunit of the GM-CSF receptor / T.J. Blake, B. Jerkins, R. D'Andrea [et al.] // J Leukoc Biol. - 2002. - Vol. 72, № 6. - P. 1246-1255.

108. García-Bueno, B. Stress as a neuroinflammatory condition in brain: damaging and protective mechanisms / B. García-Bueno, J.R. Caso, J.C. Leza // Neurosci Biobehav Rev. - 2008. - Vol. 32, № 6. - P. 1136-1151.

109. Gardner, B.M. Unfolded proteins are Ire1-activating ligands that directly induce the unfolded protein response / B. Gradner, P. Walter // Science. - 2011. - Vol. 333, № 6051. - P. 1891-1894.

110. Geniposide attenuates mitochondrial dysfunction and memory deficits in APP/PS1 transgenic mice / C. Lv, X. Liu, H. Liu [et al.] // Curr Alzheimer Res. - 2014. - Vol. 11, № 6. - P. 580-587.

111. Genome-wide In Vivo CNS Screening Identifies Genes that Modify CNS Neuronal Survival and mHTT Toxicity / M.H. Wertz, M. Mitchem, S.S. Pineda [et al.].

- DOI: 0.1016/j.neuron.2020.01.004 // Neuron. - 2020. - Vol. 106, № 1. - Art. 76-89.e8. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32004439/ (date of the application 23.06.2022).

112. Glick, D. Autophagy: cellular and molecular mechanisms / D. Glick, S. Barth, K.F. Macleod // J Pathol. - 2010. - Vol. 221, № 1. - P. 3-12.

113. Goedert, M. Frontotemporal dementia: implications for understanding Alzheimer disease / M. Goedert, B. Ghetti, M.G. Spillantini. - DOI: 10.1101/cshperspect.a006254 // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2, № 2.

- Art. a006254-a006254. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355793/ (date of the application 23.06.2022).

114. Golbe, L.I. Progressive supranuclear palsy / L.I. Gonzalez // Semin Neurol.

- 2014. - Vol. 34, № 2. - P. 151-159.

115. Gonzalez, A. Nutrient sensing and TOR signaling in yeast and mammals / A. Gonzalez, M.N. Hall // EMBO J. - 2017. - Vol. 36, № 4. - P. 397-408.

116. Grimm, A. Brain aging and neurodegeneration: from a mitochondrial point of view / A. Grimm, A. Eckert // J Neurochem. - 2017. - Vol. 143, № 4. - P. 418-431.

117. Grosso, R. Autophagy: A necessary event during erythropoiesis / R. Grosso, C.M. Fader, M. Colombo // Blood Rev. - 2017. - Vol. 31, № 5. - P. 300-305.

118. GRP78 clustering at the cell surface of neurons transduces the action of exogenous alpha-synuclein / S. Bellani, A. Mescola, G, Ronzitti [et al.] // Cell Death Differ. - 2014. - Vol. 21, № 12. - P. 1971-1983.

119. Guo, S. Microglia Polarization From M1 to M2 in Neurodegenerative Diseases / S. Guo, H. Wang, Y. Yin. - DOI: 10.3389/fnagi.2022.815347 // Front Aging Neurosci. - 2022. - Vol 14. - Art. 815347. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35250543/ (date of the application 23.06.2022).

120. Hartl, F.U. Converging concepts of protein folding in vitro and in vivo / F.U. Hartl, M. Hayer-Hartl // Nat Struct Mol Biol. - 2009. - Vol. 16, № 6. - P. 574-581.

121. He, C. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy / C. He, D.J. Klionsky // Annu Rev Genet. - 2009. - Vol. 43, № 1. - P. 67-93.

122. Heinrich, R. Erythropoietin-Mediated Neuroprotection in Insects Suggests a Prevertebrate Evolution of Erythropoietin-Like Signaling / R. Heinrich, V. Gunther, N. Miljus // Vitamins & Hormones. - 2017. - Vol. 105. - P. 181-196.

123. Hippocampal mutant APP and amyloid beta-induced cognitive decline, dendritic spine loss, defective autophagy, mitophagy and mitochondrial abnormalities in a mouse model of Alzheimer's disease / M. Manczak, R. Kandimalla, X. Yin, P.H. Reddy // Hum. Mol. Genet. - 2018. - Vol. 27, № 8. - P. 1332-1342.

124. Houck, S.A. Cellular responses to misfolded proteins and protein aggregates / S.A. Houck, S. Singh, D.M. Cyr // Methods Mol Biol. - 2012. - Vol. 832. - P. 455-461.

125. Identification of dysregulated genes in cutaneous squamous cell carcinoma / C. Dang, M. Gottschling, K. Manning [et al.] // Oncol Rep. - 2006. -Vol. 16, № 3. -P. 513-519.

126. Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated autophagy / A.M. Cuervo, L. Stefanis, R. Fredenburg [et al.] // Science. -2004. - Vol. 305, № 5688. - P. 1292-1295.

127. Improved method of producing satisfactory sections of whole eyeball by routine histology / A. Benjamin, J. Ahenkorah, B. Hottor [et al.] // Microscopy Research and Technique. - 2014. - Vol. 77, № 2. - P. 138-142.

128. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression / M. Kubera, E. Obuchowicz, L. Goehler [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2011. - Vol. 35, № 3. - P. 744-759.

129. Induction of the unfolded protein response by a-synuclein in experimental models of Parkinson's disease / A. Belluci, L. Navarria, M. Zaltieri [et al.] // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 116, № 4. - P. 588-605.

130. Inhibition of mTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-beta levels in a mouse model of Alzheimer's disease / P. Spilman. N.

Podlutskaya, M.J. Hart. - DOI: 10.1371/journal.pone.0009979 // PLoS ONE. -2010. -Vol. 5, № 4. - Art. e9979. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20376313/ (date of the application 23.06.2022).

131. Intervention with an erythropoietin-derived peptide protects against neuroglial and vascular degeneration during diabetic retinopathy / C. McVicar, R. Hamilton, L.M. Colhoun [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 11. - P. 2995-3005.

132. Intrahippocampal transplantation of transgenic neural precursor cells overexpressing interleukin-1 receptor antagonist blocks chronic isolation-induced impairment in memory and neurogenesis / O. Ben Men, I. Goshen, T. Kreisel [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33, № 9. - P. 2251-2262.

133. In vivo pathogenic role of mutant SOD1 localized in the mitochondrial intermembrane space / A. Igoudjil, J. Magrane, L. Fischer [et al.] // J Neurosci. - 2011. - Vol. 31, № 44. - P. 15826-15837.

134. Isoforms of the Erythropoietin receptor in dopaminergic neurons of the Substantia Nigra / F. Marcuzzi, S. Zucchelli, M. Bertuzzi [et al.] // J. Neurochem. -2016. - Vol. 139, № 4. - P. 596-609.

135. Janeway, C.A. Innate immune recognition / C.A. Janeway, R. Medzhitov // Annu Rev Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 197-216.

136. Javaux, E.J. The Paleoproterozoic fossil record: implications for the evolution of the biosphere during Earth's middle-age / E. Javaux, K. Lepot // Earth-Science Reviews. - 2018. - Vol. 176. - P. 68-86.

137. Jelkmann, W. Erythropoietin: Structure, control of production, and function / W. Jelkmann // Physiological Reviews. - 1992. - Vol. 72, № 2. - P. 449-489.

138. Johnson, R.T. Prion diseases / R.T. Johnson // Lancet Neurol. - 2005. -Vol. 4, № 10. - P. 635-642.

139. Kamer, K.J. The molecular era of the mitochondrial calcium uniporter / K.J. Kamer, V.K. Motha // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2015. - Vol. 16, № 9. - P. 545-553.

140. Kampinga, H.H. The HSP70 chaperone machinery: J proteins as drivers of functional specificity / H.H. Kampinga, E.A. Craig // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. -Vol. 11, № 8. - P. 589-592.

141. Kang, J.Q. Critical role for Akt1 in the modulation of apoptotic phosphatidylserine exposure and microglial activation / J.Q. Kang, Z.Z. Chong, K. Maiese // Molecular Pharmacology. - 2003. - Vol. 64, № 3. - P. 557-569.

142. Karve, T.M. Small changes huge impact: The role of protein posttranslational modifications in cellular homeostasis and disease / T. Karve, A. Cheema // Journal of Amino Acids. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-13.

143. Koo, E.H. Potential role of presenilin-regulated signaling pathways in sporadic neurodegeneration / E.H. Koo, R. Kopan // Nat Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 26-33.

144. Koo, J.W. IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stress / J.W. Koo, R.S. Duman // Proc Natl Acad Sci U S A. -2008. - Vol. 105, № 2. - P. 751-756.

145. Kraft, C. Selective autophagy: Ubiquitin-mediated recognition and beyond / C. Kraft, P. Matthias, K. Hofmann // Nat Cell Biol. - 2010. - Vol. 12, № 9. - P. 836841.

146. Krzyzanski, W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of erythropoietin receptor in healthy volunteers / W. Krzyzanski, E. Wyska // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2008. - Vol. 377, № 4-6. - P. 636-645.

147. Kumar, V. Toll-like receptors in the pathogenesis of neuroinflammation / V. Kumar // J Neuroimmunol. - 2019. - Vol. 322. - P. 16-30.

148. Lea, P.M. Neuroprotective activity of the mGluR5 antagonists MPEP and MTEP against acute excitotoxicity differs and does not reflect actions at mGluR5 receptors / P.M. Lea, V. Movsesyan, A.L. Faden // Br. J. Pharmacol. -2005. - Vol. 145, № 4. - P. 527-534.

149. Lee, C.Y. Protein folding and diseases / C. Lee, M.H. Yu // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 38, № 3. - P. 275-280.

150. Levine, B. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy / B. Levine, D.J. Klionsky // Dev. Cell. - 2004. - Vol. 6, № 4. - P. 463-477.

151. Liang, H. PGC-lalpha: a key regulator of energy metabolism / H. Liang, W.F. Ward // Adv Physiol Educ. - 2006. - Vol. 30, № 4. - P. 145-151.

152. Li, D. Pattern recognition receptors in health and diseases / D. Li, M. Wu // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol. 6, № 1. - P. 291.

153. Liesa, M. Mitochondrial dynamics in mammalian health and disease / M. Liesa, M. Palacin, A. Zorzano // Physiological Reviews. - 2009. - Vol. 89, № 3. - P. 799-845.

154. Lin, J.H. Endoplasmic reticulum stress in disease pathogenesis / J.H. Lin, P. Walter, T.S.B. Yen // Annu Rev Pathol. - 2008. - Vol. 3, № 1. - P. 399-425.

155. Liu, C.Y. Ligand-independent dimerization activates the stress response kinases IRE1 and PERK in the lumen of the endoplasmic reticulum / C.Y. Liu, M. Schroder, R.J. Kaufman // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, № 32. - P. 24881-24885.

156. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. - 2001. - Vol. 25, № 4. - P. 402-408.

157. Li, W.W. Microautophagy: lesser-known self-eating / W.W. Li, J. Li, J.K. Bao // Cell Mol Life Sci. - 2012. - Vol. 69, № 7. - P. 1125-1136.

158. Long-lasting recognition memory impairment and alterations in brain levels of cytokines and BDNF induced by maternal deprivation: effects of valproic acid and topiramate / R. Pinheiro, M. de Lima, B. Portal [et al.] // J Neural Transm (Vienna).

- 2015. - Vol. 122, № 5. - P. 709-719.

159. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice / M. Komatsu, S. Waguri, T. Chiba [et al.] // Nature. -2006. - Vol. 441, № 7095. - P. 880-884.

160. Lum, J.J. Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty / J.J. Lum, R. DeBerardinis, C. Thompson // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 6, № 6.

- p. 439-448.

161. Lytton, J. Thapsigargin inhibits the sarcoplasmic or endoplasmic reticulum Ca-ATPase family of calcium pumps / J. Lytton, M. Westlin, M.R. Hanley // J Biol Chem. - 1991. - Vol. 266, № 26. - P. 17067-17071.

162. Magrane, J. Mitochondrial function, morphology, and axonal transport in amyotrophic lateral sclerosis / J. Magrane, G. Manfredi // Antioxid Redox Signal. -2009. - Vol. 11, № 7. - P. 1615-1626.

163. Malkus, K.A. Ischiropoulos H. Regional deficiencies in chaperone-mediated autophagy underlie alpha-synuclein aggregation and neurodegeneration / K.A. Maikus, H. Ischiropoulos // Neurobiol Dis. - 2012. - Vol. 46, № 3. - P. 732-744.

164. McBride, H.M. Mitochondria: more than just a powerhouse / H. McBride, M. Neuspiel, S. Wasiak // Current Biology. - 2006. - Vol. 16, № 14. - P. 551-560.

165. McCracken, A.A. Evolving questions and paradigm shifts in endoplasmic-reticulum-associated degradation (ERAD) / A. McCracken, J.L. Brodsky // Bioessays. -2003. - Vol. 25, № 9. - P. 868-877.

166. McPherson, R.J. Erythropoietin for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy / R. McPhersom, S.E. Juul // Curr Opin Pediatr. - 2010. - Vol. 22, № 2.

- P. 139-145.

167. Metabolically induced intracellular pH changes activate mitophagy, autophagy, and cell protection in familial forms of Parkinson's disease / N.R. Komilova, P. Angelova, A.V. Berezhnov [et al.] // FEBS J. - 2022. - Vol. 289, № 3.

- P. 699-711.

168. Misgeld, T. Mitostasis in neurons: maintaining mitochondria in an extended cellular architecture / T. Misgeld, T. Schwarz // Neuron. - 2017. - Vol. 96, № 3. - P. 651-666.

169. Mishra, J. Improvement of mitochondrial NAD(+)/FAD(+)-linked state-3 respiration by caffeine attenuates quinolinic acid induced motor impairment in rats: implications in Huntington's disease / J. Mishra, A. Kumar // Pharmacological reports: PR. - 2014. - Vol. 66, № 6. - P. 1148-1155.

170. Mitochondrial clearance is regulated by Atg7-dependent and -independent mechanisms during reticulocyte maturation / J. Zhang, M.S. Randall, M.R. Loyd [et al.] // Blood. - 2009. - Vol.114. - P. 157-164.

171. Mitochondrial Dysfunction in Cardiovascular Aging / C. Hoppel, E. Lesnefsky, Q. Chen [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 982. - P. 451-464.

172. Mitochondrial Metabolism as Target of the Neuroprotective Role of Erythropoietin in Parkinson's Disease / F. Rey, S. Ottolenghi, T. Giallongo [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol 10, № 1. - P. 121.

173. Mizushima, N. Autophagy: Renovation of cells and tissues / N. Mizushima, M. Komatsu // Cell. - 2011. -Vol. 147, № 4. - P. 728-741.

174. Modulation of cellular stress response via the erythropoietin/CD131 heteroreceptor complex in mouse mesenchymal-derived cells / S. Bohr, S.J. Patel, R. Vasko [et al.] // J Mol Med. - 2015. - Vol. 93, № 2. - P. 199-210.

175. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis / A. Prasad, V. Bharathi, V. Sivalingam [et al.] // Front Mol Neurosci. - 2019. - Vol. 12. - P. 25.

176. Monje, M.L. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis / M. Monje, H. Toda, T.D. Palmer // Science. - 2003. - Vol. 302, № 5651. - P. 1760-1765.

177. Moore, E.M. Erythropoietin as a novel brain and kidney protective agent / E.M. Moore, R. Bellomo, A.D. Nichol // Anaesth Intensive Care. - 2011. - Vol. 39, № 3. - P. 356-372.

178. Morgan, S. Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis / S. Morgan, R.W. Orell // Br Med Bull. - 2016. - Vol. 119, № 1. - P. 87-98.

179. Mutant FUS induces endoplasmic reticulum stress in amyotrophic lateral sclerosis and interacts with protein disulfide-isomerase / M.A. Farg, K.Y. Soo, A.K. Walker [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2012. - Vol. 33, № 12. - P. 2855-2868.

180. Nakamura, Y. Truncated Erythropoietin Receptor That Fails to Prevent Programmed Cell Death of Erythroid Cells. Am. Assoc / Y. Nakamura, N. Komatsu, H. Nakauchi // Adv. Sci. - 1992. - Vol. 257, № 5073. - P. 1138-1141.

181. Namihira, M. Mechanisms of astrocytogenesis in the mammalian brain / M. Namihira, K. Nakashima // Curr Opin Neurobiol. - 2013. - Vol. 23, № 6. - P. 921-927.

182. Narendra, D.P. Targeting mitochondrial dysfunction: role for PINK1 and Parkin in mitochondrial quality control / D. Narendra, R.J. Youle // Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 14, № 10. - P. 1929-1938.

183. Neural-specific deletion of FIP200 leads to cerebellar degeneration caused by increased neuronal death and axon degeneration / C.C. Liang, C. Wang, X. Peng [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 5. - P. 3499-3509.

184. Neurodegeneration in Alzheimer's disease and glaucoma: overlaps and missing links / S. Sen, R. Saxena, M. Tripathi [et al.] // Eye (Lond). - 2020. - Vol. 34, № 9. - P. 1546-1553.

185. Neuroinflammation: An Integrating Overview of Reactive-Neuroimmune Cell Interactions in Health and Disease / R. Kölliker-Frers, L. Udovin, M. Otero-Losada [et al.] // Mediators Inflamm. - 2021. - Vol 2021. - P. 1-20.

186. Neurodegenerative Diseases: A Multidisciplinary Approach / P. Marcos-Rabal, J. González-Fuentes, L. Castro-Vázquez [et al.] // Curr Pharm Des. - 2021. -Vol. 27, № 30. - P. 3305-3336.

187. Neuroprotection with an erythropoietin mimetic peptide (pHBSP) in a model of mild traumatic brain injury complicated by hemorrhagic shock / C. Robertson, L. Cherian, M. Shah [et al.] // J Neurotrauma. - 2012. - Vol 29, № 6. - P. 1156-1166.

188. Neuroprotective effects of erythropoietin on neurodegenerative and ischemic brain diseases: the role of erythropoietin receptor / C. Hernández, C.F. Burgos, A. Gajardo [et al.] // Neural Regen Res. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. 1381-1389.

189. Neurochemical and histologic characterization of striatal excitotoxic lesions produced by the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid / M.F. Beal, E. Brouillet, B.G. Jenkins [et al.] // J Neurosci. - 1993. - Vol. 13, № 10. - P. 4181-4192.

190. Nixon, R.A. The role of autophagy in neurodegenerative disease / R.A. Nixon // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 983-997.

191. Noble, W. Challenges in neurodegeneration research. Front Psychiatry / W. Noble, M.P. Burns // Front. Psychiatry. - 2010. - Vol. 1. - P. 7.

192. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin / M. Brines, N.S. Patel, P. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10925-10930.

193. Novikoff, A.B. Electron microscopy of lysosomerich fractions from rat liver / A.B. Novikoff, H. Beaufay, C. De Duve // J Biophys Biochem Cytol. -1956. -Vol. 2, № 4. - P. 179-184.

194. Oakes, S.A. The role of endoplasmic reticulum stress in human pathology / S.A. Oakes, F.R. Papa // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 173-194.

195. Object recognition test in mice / M. Leger, A. Quiedeville, V. Bouet [et al.] // Nat Protoc. - 2013. - Vol. 8, № 12. - P. 2531-2537.

196. Ocular Histopathology and Immunohistochemical Analysis in the Oldest Known Individual with Autosomal Dominant Vitreoretinochoroidopathy / M.F. Goldberg, S. McLeod, M. Tso [et al.] // Ophthalmology Retina. - 2018. - Vol. 2, № 4. -P. 360-378.

197. Ohsumi, Y. Historical landmarks of autophagy research / Y. Ohsumi // Cell Res. - 2014. - Vol. 24, № 1. - P. 9-23.

198. On the mechanism of sensing unfolded protein in the endoplasmic reticulum / J.J. Credle, J. Finer-Moore, F.R. Papa [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -2005. - Vol. 102, № 52. - P. 18773-18784.

199. Ostrowski, D. Erythropoietin promotes survival and regeneration of insect neurons in vivo and in vitro / D. Ostrowski, H. Ehrenreich, R. Heinrich // Neuroscience.

- 2011. - Vol. 188. - P. 95-108.

200. PARIS (ZNF746) repression of PGC-1a contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease / J.H. Shin, H.S. Ko, H. Kang [et al.] // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 689-702.

201. Park, H. Autophagy in Neurodegenerative Diseases: A Hunter for Aggregates / H. Park, J.H. Kang, S. Lee. - DOI: 10.3390/ijms21093369 // Int J Mol Sci.

- 2020. - Vol. 21, № 9. - Art. e3369. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32397599/ (date of the application 23.06.2022).

202. Patterson, C. The state of the art of dementia research: New frontiers. London: Alzheimer's Disease International. / C. Patterson // World Alzheimer Report. -2018. - P. 1-48.

203. Paulson H. Machado-Joseph disease/spinocerebellar ataxia type 3 / H. Paulson // Handb Clin Neurol. - 2012. - Vol. 103. - P. 437-449.

204. Peripheral markers of autophagy in polyglutamine diseases / G. Puorro, A. Marsili, F. Sapone [et al.] // Neurol Sci. - 2018. - Vol. 39, № 1. - P. 149-152.

205. PGC-1a, a potential therapeutic target for early intervention in Parkinson's disease / B. Zheng, Z. Liao, J. Locascio [et al.]. - DOI: 10.1126/scitranslmed.3001059 // Sci Transl Med. - 2010. - Vol. 2, № 52. - Art. 52ra73. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926834/ (date of the application 23.06.2022).

206. PGC-1a protects neurons and alters disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model / H. Liang, W.F. Ward, Y. Jang [et al.] // Muscle Nerve. -2011. - Vol. 44, № 6. - P. 947-956.

207. Phosphorylation of forkhead transcription factors by erythropoietin and stem cell factor prevents acetylation and their interaction with coactivator p300 in erythroid progenitor cells / D. Mahmud, M. G-Amlak, D.K. Deb [et al.] // Oncogene. -2002. - Vol. 21, № 10. - P. 1556-1562.

208. PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility / X. Wang, D. Winter, G. Ashrafi [et al.] // Cell. - 2011. -Vol. 147, № 4. - P. 893-906.

209. Plasma ATG5 is increased in Alzheimer's disease / S.J. Cho, H.J. Lim, C. Jo [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 4741.

210. Post-ischemic inflammation in the brain / T. Shichita, R. Sakaguchi, M. Suzuki, A. Yoshimura // Front Immunol. - 2012. - Vol. 3. - P. 132.

211. Presenilins form ER Ca2+ leak channels, a function disrupted by familial Alzheimer's disease-linked mutations / H. Tu, O. Nelson, A. Bezprozvanny [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 126, № 5. - P. 981-993.

212. Presenilin-mediated modulation of capacitative calcium entry / A.S. Yoo, I. Cheng, S. Cheng [et al.] // Neuron. - 2000. - Vol. 27, № 3. - P. 561-572.

213. Protein aggregation and neurodegenerative diseases: From theory to therapy / V. Kumar, N. Sami, T, Kashav [et al.] // Eur J Med Chem. - 2016. - Vol. 124.

- P. 1105-1120.

214. Radad, K. Rotenone induces cell death in primary dopaminergic culture by increasing ROS production and inhibiting mitochondrial respiration / K. Radad, W.D. Rausch, G, Gille // Neurochem Int. - 2006. - Vol. 49, № 4. - P. 379-386.

215. Rambold, A.S. Mitochondrial dynamics at the interface of immune cell metabolism and function / A. Rambold, E.L. Pearce // Trends in Immunology. - 2018. -Vol. 39, № 1. - P. 6-18.

216. Rami, A. Focal cerebral ischemia induces upregulation of Beclin 1 and autophagy-like cell death / A. Rami, A. Langhagen, S. Steiger // Neurobiol. Dis. - 2008.

- Vol. 29, № 1. - P. 132-141.

217. Rapamycin alleviates toxicity of different aggregate-prone proteins / Z. Berger, B. Ravikumar, F. Menzies [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, № 3.

- p. 433-442.

218. Recombinant human erythropoietin protects against brain injury through blunting the mTORC1 pathway in the developing brains of rats with seizures / Q. Li, Y. Han, J. Du [et al.] // Life Sciences. - 2018. - Vol. 194. - P. 15-25.

219. Relja, M. Pathophysiology and Classification of Neurodegenerative Diseases / M. Relja // EJIFCC. 2004. Vol. 15, № 3. P. 97-99.

220. Retinal Damage in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Underlying Mechanisms / V.O. Soldatov, M.S. Kukharsky, A.E. Belykh [et al.] // Eye Brain. -

2021. - Vol 13. - P. 131-146.

221. Reviewing the importance of TLR-NLRP3-pyroptosis pathway and mechanism of experimental NLRP3 inflammasome inhibitors / M. Kinra, M. Nampoothiri, D. Arora, J. Mudgal. - DOI: 10.1111/sji.13124 // Scand J Immunol. -

2022. - Vol 95, № 2. - Art. e13124. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861056/ (date of the application 23.06.2022).

222. Ridley, D.M. Erythropoietin: a review / D.M. Ridley, F. Dawkins, E. Perlin // J Natl Med Assoc. - 1994. - Vol. 86, № 2. - P. 129-135.

223. RNA-Binding Proteins in Amyotrophic Lateral Sclerosis / M. Zhao, J.R. Kim, R. van Bruggen, J. Park // Mol Cells. - 2018. - Vol. 41, № 9. - P. 818-829.

224. Rocha, E.M. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson's disease / E.M. Rocha, B. De Miranda, L.H. Sanders // Neurobiol Dis. - 2018. - Vol. 109. - P. 249-257.

225. Rodent models of depression: neurotrophic and neuroinflammatory biomarkers / M. Stepanichev, N. Dygalo, G. Grigoryan [et al.]. - DOI: 10.1155/2014/932757 // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 932757. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24999483/ (date of the application 23.06.2022).

226. Ron, D. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response / D. Ron, P. Walter // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 7. - P. 519529.

227. Ross, C.A. Protein aggregation and neurodegenerative diseases / C.A. Ross, M. Poirier // Nature Medicine. - 2004. - Vol. 10, № 7. - P. 10-17.

228. Rotenone model of Parkinson disease: multiple brain mitochondria dysfunctions after short term systemic rotenone intoxication / A. Panov, S. Dikalov, N. Shalbuyeva [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2005. -Vol. 280, № 51. -P. 42026-42035.

229. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study / L. Heij, M. Niesters, M. Hoitsma [et al.] // Mol Med. - 2012. - Vol 18. - P. 1430-1436.

230. Sasaoka, M. Rotenone-induced inner retinal degeneration via presynaptic activation of voltage-dependent sodium and L-type calcium channels in rats / M. Sasaoka, O. Takashi, M. Kageyama // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 969.

231. Saxena, S. A role for motoneuron subtype-selective ER stress in disease manifestations of FALS mice / S. Saxena, E. Cabuy, P, Caroni // Nat Neurosci. - 2009. - Vol. 12, № 5. - P. 627-636.

232. Saxton, R.A. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease / R.A. Saxton, D. Sabatini // Cell. - 2017. - Vol. 168, № 6. - P. 960-976.

233. Schmidt, K.G. Neurodegenerative diseases of the retina and potential for protection and recovery / K.G. Schmidt, H. Bergert, R.H.W. Funk // Curr Neuropharmacol. - 2008. - Vol. 6, № 2. - P. 164-178.

234. Scoles, D.R. Spinocerebellar Ataxia Type 2 / D.R. Scoles, S.M. Pulst // Adv Exp Med Biol. - 2018. - Vol. 1049. - P. 175-195.

235. Selective autophagy as a potential therapeutic target for neurodegenerative disorders / A. Scrivo, M. Bourdenx, O. Pampeliega, A.M. Cuervo // The Lancet Neurology. - 2018. - Vol. 17, № 9. - P. 802-815.

236. Selective Autophagy Receptors in Neuronal Health and Disease / O. Conway, H. Akpinar, V. Rogov, V. Kirkin // Journal of Molecular Biology. - 2019. -Vol. 432, № 8. - P. 2483-2509.

237. Smith, M.H. Road to ruin: targeting proteins for degradation in the endoplasmic reticulum / M.H. Smith, H.L. Ploegh, J. Weiisman // Science. - 2011. -Vol. 334, № 6059. - P. 1086-1090.

238. Soliz, J. Soluble erythropoietin receptor is present in the mouse brain and is required for the ventilatory acclimatization to hypoxia / J. Soliz, M. Gassmann, V. Joseph // J. Physiol. - 2007. - Vol. 583, № 1. - P. 329-336.

239. Soluble erythropoietin receptor contributes to erythropoietin resistance in end-stage renal disease / E. Khankin, W.P. Mutter, H. Tamez [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0009246 // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5, № 2. - Art. e9246. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2821920/ (date of the application 23.06.2022).

240. Soria Lopez, J.A. Alzheimer's disease / J.A. Soria Lopez, H.M. González, G.C. Léger // Handb Clin Neurol. - 2019. - Vol. 167. - P. 231-255.

241. Spinal cord endoplasmic reticulum stress associated with a microsomal accumulation of mutant superoxide dismutase-1 in an ALS model. H. Kikuchi, G. Almer, S. Yamashita [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2006. - Vol. 103, № 15. - P. 6025-6030.

242. Sqstm1 knock-down causes a locomotor phenotype ameliorated by rapamycin in a zebrafish model of ALS/FTLD / S. Lattante, H. de Calbiac, I. Le Ber [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2015. - Vol. 24, № 6. - P. 1682-1690.

243. Stress in Alzheimer's disease: a novel neuronal trigger for inflammation and Alzheimer's pathology / A. Salminen, A. Kauppinen, T. Suuronen [et al.] // Eur J Biochem. - 2009. - Vol. 1, № 1. - P. 91-97.

244. Structural basis for membrane recruitment of ATG16L1 by WIPI2 in autophagy / L.M. Strong, C. Chang, J.F. Riley [et al.]. - DOI: 10.7554/eLife.70372 // Elife. - 2021. - Vol. 10. - Art. e70372. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34505572/ (date of the application 23.06.2022).

245. Structure-function relationships of the erythropoietin molecule / T.R. Lappin, P.C. Winter, G.E. Elder [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. 1994. Vol. 718. P. 191-201.

246. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice / T. Hara, K. Nakamura, M. Matsui // Nature. -2006. - Vol. 441, № 7095. - P. 885-889.

247. Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo / S. Lundstam, L. Ivarsson, L. Lindblad, L. Wahlander // Blood. - 1991. - Vol. 88, № 35. - P. 27672768.

248. Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC-1 transcriptional coactivators / J. St-Pierre, S. Drori, M. Uldry [et al.] // Cell. - 2006. -Vol. 127, № 2. - P. 397-408.

249. Szklarczyk, R. Control of mitochondrial integrity in ageing and disease / R. Szklarczyk, M. Nooteboom, H. Osiewacz. - DOI: 10.1098/rstb.2013.0439 // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2014. - Vol. 369, № 1646. - Art. 20130439. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864310/ (date of the application 23.06.2022).

250. a-Synuclein Alters Toll-Like Receptor Expression / D. Beraud, M. Twomey, B. Bloom [et al.] // Front Neurosci. - 2011. - Vol 5. - P. 80.

251. Taga, T. Role of IL-6 in the neural stem cell differentiation / T. Taga, s. Fukuda // Clin Rev Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 28, № 3. - P. 249-256.

252. Tanida, I. LC3 and Autophagy / I. Tanida, T. Ueno, E. Kominami // Methods Mol Biol. - 2008. - Vol. 44. - P. 77-88.

253. Takeda, N. Pick's disease / N. Takeda, Y. Kishimoto, O. Yokota // Adv Exp Med Biol. - 2012. - Vol. 724. - P. 300-316.

254. TDP-43 in aging and Alzheimer's disease - a review / A.C. Wilson, B. Dugger, D. Dickson, D.S. Wang // Int J ClinExpPathol. - 2011. - Vol. 4, № 2. -P. 147155.

255. TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS / C.H. Yu, S. Davidson, C. Harapas [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 183, № 3. - P. 636-649.

256. Test system for evaluation of the influence of the biological activity of substances on the signal system of NF-kB: focus on the derivatives of 3-hydroxypyridine / S.Y. Skachilova, V.A. Ragulina, D.A. Kostina, Y.E. Burda // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 2. -P. 50-56.

257. The cellular pathways of neuronal autophagy and their implication in neurodegenerative diseases / Z. Yue, L. Friedman, M. Komatsu, K. Tanaka // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2009. - Vol. 1793, № 9. - P. 1496-1507.

258. The clinical syndrome of striatal dopamine deficiency. Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) / R.S. Burns, P.A. LeWitt, M.H. Ebert [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1985. - Vol. 312, № 22. - P. 1418-1421.

259. The Insect Ortholog of the Human Orphan Cytokine Receptor CRLF3 Is a Neuroprotective Erythropoietin Receptor / N. Hahn, D.Y. Knorr, J. Liebig [et al.] // Front Mol Neurosci. - 2017. - Vol. 10. - P. 223.

260. Therapeutic effects of nonerythropoietic erythropoietin analog ARA290 in experimental autoimmune encephalomyelitis rat. H. Chen, B. Luo, X. Yang [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2014. - Vol. 268, № 1-2. - P. 64-70.

261. The erythropoietin-derived peptide mimetic pHBSP affects cellular and cognitive consequences in a rat post-status epilepticus model / N. Seeger, C. Zellinger, A. Rode [et al.] // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, № 12. - P. 2333-2343.

262. The erythropoietin-derived peptide ARA290 reverses mechanical allodynia in the neuritis model / K.G.T. Pulman, M. Smith, M. Mengozzi [et al.] // Neuroscience. - 2013. - Vol. 233. - P. 174-183.

263. The Neuroprotective Effect of Erythropoietin on Rotenone-Induced Neurotoxicity in SH-SY5Y Cells Through the Induction of Autophagy / W. Jamg, H.J. Kim, H. Li [et al.] // Mol Neurobiol. - 2016. - Vol. 53, № 6. - P. 3812-3821.

264. The role of autophagy during the early neonatal starvation period / A. Kuma, M. Hatano, M. Matsui [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7020. - P. 10321036.

265. The role of erythropoietin in neuroprotection: therapeutic perspectives / G. Grasso, A. Sfacteria, F. Meli [et al.] // Drug News Perspect. - 2007. - Vol. 20, № 5. - P. 315-320.

266. The ubiquitin-proteasome system / D. Nandi, P. Tahiliani, A. Kumar, D. Chandu // J Biosci. - 2006. - Vol. 31, № 1. - P. 137-155.

267. Tirasophon, W. A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells / W. Tirasophon, A.A. Welihinda, R.J. Kaufman // Genes Dev. -1998. - Vol. 12, № 12. - P. 1812-1824.

268. Topf, U. Mitochondrial stress-dependent regulation of cellular protein synthesis / U. Topf, B. Uszczynska-Ratajczak, A. Chacinska. - DOI: 10.1242/jcs.226258 // J Cell Sci. - 2019. - Vol. 132, № 8. - Art. jcs226258. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31028152/ (date of the application 23.06.2022).

269. Transgenic expression and activation of PGC-1a protect dopaminergic neurons in the MPTP mouse model of Parkinson's disease / G. Mudo, J. Makela, V. Di Liberto [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2012. - Vol. 69, № 7. - P. 1153-1165.

270. Transmembrane Protein Aptamer Induces Cooperative Signaling by the EPO Receptor and the Cytokine Receptor ß-Common Subunit / L. He, E.B. Cohen, A. Edwards [et al.] // iScience. - 2019. - Vol. 17. - P. 167-181.

271. Treatment of mild traumatic brain injury with an erythropoietin-mimetic peptide / C. Robertson, R. Garcia, S. Gaddam [et al.] // J Neurotrauma. -2013. - Vol. 30, № 9. - P. 765-774.

272. Tsukada, M. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae / M. Tsukada, Y. Onsumi // FEBS Lett. -1993. - Vol. 333, № 1-2. - 169-174.

273. Tubular network formation protects mitochondria from autophagosomal degradation during nutrient starvation / A. Rambold, B. Kostelecky, N. Elia, J. Lippincott-Schwartz // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 108, № 25. - P. 1019010195.

274. Tumor necrosis factor receptor 1 is a negative regulator of progenitor proliferation in adult hippocampal neurogenesis / R.E. Iosif, C. Ekdahl, H. Ahlenius [et al.] // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 38. - P. 9703-9712.

275. Ulk1 plays a critical role in the autophagic clearance of mitochondria and ribosomes during reticulocyte maturation / M. Kundu, T. Lindsten, C.Y. Yang [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 4. - P. 1493-1502.

276. Uversky, V.N. Erythropoietin and co.: Intrinsic structure and functional disorder / V. Uversky, E. Redwan // Mol. BioSyst. - 2017. - Vol. 13, № 1. - P. 56-72.

277. Vaquer-Alicea, J. Propagation of Protein Aggregation in Neurodegenerative Diseases / J. Vaquer-Alicea, M.I. Diamond // Annu Rev Biochem. -2019. - Vol. 88. - P. 787-810.

278. VCP mutations causing frontotemporal lobar degeneration disrupt localization of TDP-43 and induce cell death / M. Gitcho, J. Strider, D. Carter [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284, № 18. - P. 12384-12398.

279. Wang, S. The impact of the unfolded protein response on human disease / S. Wang, R. Kaufman // J Cell Biol. - 2012. - Vol. 197, № 7. - P. 857-867.

280. Wang, W. Protein aggregation and its inhibition biopharmaceutics / W. Wang // International Journal of Pharmaceutics. - 2005. - Vol. 289, № 1-2. - P. 1-30.

281. Wang, W. Protein aggregation - Mechanisms, detection, and control / W. Wang, C. Roberts // Int J Pharm. - 2018. - Vol. 550, № 1-2. - P. 251-268.

282. White matter lesions in the brain with frontotemporal lobar degeneration with motor neuron disease: TDP-43-immunopositive inclusions co-localize with p62, but not ubiquitin / M. Hiji, T. Takahashi, H. Fukuba [et al.] // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 116, № 2. - P. 183-191.

283. WIPI2 links LC3 conjugation with PI3P, autophagosome formation, and pathogen clearance by recruiting Atg12-5-16L1 / H. Dooley, M. Razi, H. Polson [et al.] // Molecular Cell. - 2014. - Vol. 55, № 2. - P. 238-252.

284. Xie, Z. Autophagosome formation: core machinery and adaptations / Z. Xie, D.J. Klionsky // Nat Cell Biol. - 2007. - Vol. 9, № 10. - P. 1102-1109.

285. Xiong, Y. Erythropoietin improves brain mitochondrial function in rats after traumatic brain injury / Y. Xiong, M. Chopp, C.P. Lee // Neurol Res. -2009. - Vol 31, № 5. - P. 496-502.

286. Yap, C.C. Harnessing the power of the endosome to regulate neural development / C.C. Yap, B. Winckler // Neuron. - 2012. - Vol. 74, № 3. - P. 440-451.

287. Zemirli, N. Mitochondrial dynamics in basal and stressful conditions / N. Zemirli, E. Morel, D. Molino // International Journal of Molecular Sciences. -2018. -Vol. 19, № 2. - P. 564.

288. Zhang, J. Autophagy-dependent and -independent mechanisms of mitochondrial clearance during reticulocyte maturation / J. Zhang, P.A. Ney // Autophagy. - 2009. - Vol. 5. - P. 1064-1065.

289. Zhang, Y.L. Symmetric signaling by an asymmetric 1 erythropoietin: 2 erythropoietin receptor complex / Y.L. Zhang, M. Radhakrishnan, X. Lu [et al.] // Mol Cell. - 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 266-274.

137

Приложение А Праймеры, используемые для оценки экспрессии генов

Таблица А1 - Праймеры для оценки экспрессии генов в головном мозге крыс при

этанол-индуцированной нейродегенрации

Ген (Кодируемый белок) Последовательность праймера Длина продукта (п.н.)

Маркер ретинальной дегенерации

ША (NEFL) F: 5'-GGAGTACCAGGACCTCCTCA-3' 102

R: 5'-CTGGTGAAACTGAGCCTGGT-3'

Гены, регулирующие аутофагию-3'

Весп1 (ВесНп 1) F: 5'-CAGCTGGACACTCAGCTCAA-3' 99

R: 5'-CTGTTCACTGTCGCCCTCAT-3'

МарПсЗа ^С3А) F: 5'-TTGGTCAAGATCATCCGGCG-3' 104

R: 5'-TCAGCGATGGGTGTGGATAC-3'

Atg7 (АШ7) F: 5'-TCCTGGCCAAGGTGTTTAACT 104

R: 5'-ACTCATGTCCCAGATCTCAGC-3'

Гены воспалительного ответа

ть (гь-1Ь) F: 5'-GGCTGACAGACCCCAAAAGA-3' 101

R: 5'-TGTCGAGATGCTGCTGTGAG-3'

П6 (IL-6) F: 5'-CTCATTCTGTCTCGAGCCCAC-3' 105

R: 5'-AGAAGGCAACTGGCTGGAAG-3'

Гены домашнего хозяйства

АсгЬ (В-аСт) F: 5'-CCACCCGCGAGTACAACC-3' 95

R: 5'-GACGACGAGCGCAGCGATA-3'

Таблица А2 - Праймеры для оценки экспрессии генов в сетчатке крыс при

ротенон-индуцированной ретинопатии

Ген (Кодируемый белок) Последовательность праймера Длина продукта (п.н.)

Гены, регулирующие апоптоз

Bcl-2 (Вс1-2) Б: 5'-GGCCTTTTTGCTACAGGGTTTC-3' 105

R: 5'-TTCTTGGTGGATGCGTCCTG-3'

Bax (Вах) Б: 5'-GTGGACAACATCGCTCTGTG-3' 95

R: 5'-AGTTCCACAAAGGCATCCCAG-3'

Гены нейротрофических факторов

Bdnf Б: 5'-AGGGCAGGGCGCAGG-3' 96

R: 5'-TCTCACCTGGTGGAACTCAG-3'

Ngf (ШБ) Б: TCCTGGCCACTCTGAGGTGCAT-3' 95

R: CTGTGTACGGTTCTGCCTGTACGC-3'

Гены, регулирующие аутофагию

Atg7 (ЛШ7) Б: 5'-CCTTCCTGGCCAAGGTGTTTA-3' 107

R: 5'-ACTCATGTCCCAGATCTCAGC-3'

Becn1 (ВесНп 1) Б: 5'-GAACTCTGGAGGTCTCGCTC-3' 107

R: 5'-CTTAGACCCCTCCATTCCTCAG-3'

Гены воспалительного отета

ШЬ (1Ь-1Ь) Б: 5'-GGCTGACAGACCCCAAAAGA-3' 101

R: 5'-TGTCGAGATGCTGCTGTGAG-3'

Щ (ЮТ-а) Б: 5'-CATCAGTTCCATGGCCCAGACCCT-3' 97

R: 5'-CTCCGCTTGGTGGTTTGCTACGAC-3'

Ccl2 (CCL2) Б: 5'-TCTGTCACGCTTCTGGGCCTGT-3' 97

R: 5'-AGCAGCAGGTGAGTGGGGCATT-3'

Ген домашнего хозяйства

Actb (Р-аСш) Б: 5'-CGCCACCAGTTCGCCAT-3' 96

R: 5'-GGGAGCATCGTCGCCC-3'

139

Приложение Б

Схема загрузки культурального планшета при in vitro изучении нейропротективной активности pHBSP

Таблица Б1 - Схема загрузки культурального планшета

Животное № Интактные Ротенон pHBSP 50 нМ pHBSP 500 нМ EPO 50 нМ EPO 500 нМ

1 Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

2 Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

3 Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

4 Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

Носитель Носитель + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) pHBSP (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (50 нМ) + Ротенон (2,5 мМ) EPO (500 нМ) + Ротенон (2,5 мМ)

140

Приложение В Рецепт приготовления аналитической среды для Seahorse

Таблица В1 - Рецепт приготовления аналитической среды для Seahorse

Реагенты Финальная концентрация Объем, мл (10 мл)

Seahorse XF DMEM Medium, pH 7.4 / 103575-100 9,7

Seahorse XF Glucose (1.0 M solution) / 103577-100 10 мМ 100 мкл

Seahorse XF Pyruvate (100 mM solution) / 103578-100 1 мМ 100 мкл

Seahorse XF L-Glutamine (200 mM solution) / 103579-100 2 мМ 100 мкл

141

Приложение Г Копия патента на изобретение № 2732107

142

Приложение Д Копия патента на изобретение № 2751332

Патент на изобретение № 2751332 "Способ увеличения выживаемости клеток человечес Код БУ-000000000008984 инв. №21023Ж)00074

ш

■т

©

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2751332

Способ увеличения выживаемости клеток человеческого эндотелия

Патентообладатель: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (1111)

Авторы: см. на обороте