Изучение нейропротекторных эффектов синтетического агониста эритропоэтина на модели таупатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Степенко Юлия Владимировна

• Степенко Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Степенко Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и молекулярные особенности развития нейродегенеративных заболеваний

1.1.1 Физиологические функции тау-белка и его изоформы

1.1.2 Посттрансляционные модификации тау-белка

1.2 Основные звенья патогенеза в развитии нейродегенеративных процессов

1.2.1 Протеотоксический стресс

1.2.2 Окислительный стресс

1.2.3 Нейровоспаление

1.2.4 Сигнальные пути

1.3 Фармакологические мишени синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290)

1.3.1 Неклассические эффекты эритропоэтина

1.3.2 Сигнальные каскады, опосредующие эритропоэтином

1.3.3 Гетеромерный рецептор врожденной репарации (IRR)

1.3.4 Экспериментальное и клиническое применение ARA-290 - производное соединение 11 аминокислотного пептида, имитирующего спираль В эритропоэтина

1.4 Способы моделирования таупатий

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные и этические особенности их исследования

2.2 Исследуемые объекты

2.3 Изучение генома трансгенных мышей P301S с использованием ПЦР в режиме реального времени

2.4 Изучение влияния пептида ARA-290 на гликолитический и энергетический фенотип первичной смешанной культуре клеток головного мозга у мышей трансгенной линии P301S и дикой линии C57B1/6J

2.4.1 Получение первичной культуры нейронов гиппокампа

2.4.2 Подготовка мини-планшетов XF Ж для анализатора клеточного метаболизма первичной смешанной культуры

2.4.3 Культивирование первичной смешанной культуры

2.4.4 Оценка гликолитической функции первичной смешанной культуры

2.4.5 Оценка энергетического клеточного фенотипа первичной смешанной культуры

2.5 Дизайн исследования нейропротективных эффектов пептида ARA-290 и пирацетама на модели трансгенной линии мышей P301S с таупатией

2.6 Оценка неврологического статуса и поведенческих реакций у трансгенной линии мышей P301S с таупатией

2.7 Иммуноферментный анализ маркеров развития таупатии и нейровоспаления

2.8 Морфологические изменения в структурах головного мозга мышей с таупатией трансгенной линии P301S и дикой линии C57Bl/6J

2.8.1 Гистологическая картина структур головного мозга

2.8.2 Иммуногистохимическая картина структур головного мозга

2.9 Динамическая оценка дебюта фенотипической картины и продолжительности

жизни у мышей с таупатией трансгенной линии P301S

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение влияния пептида ARA-290 на гликолитический и энергетический фенотип первичной смешанной культуры гиппокампа головного мозга мышей трансгенной линии P301S и дикой линии C57Bl/6J

3.2 Оценка неврологического статуса и поведенческих реакций

3.3 Иммуноферментный анализ маркеров развития таупатии и нейровоспаления

3.4 Морфологические изменения в структурах головного мозга мышей с таупатией трансгенной линии P301S и дикой линии C57Bl/6J

3.5 Динамическая оценка дебюта фенотипической картины и продолжительности

жизни у мышей с таупатией линии P301S

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение нейропротекторных эффектов синтетического агониста эритропоэтина на модели таупатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Старение - состояние, которое можно рассматривать как системно, так и на каждом отдельном клеточном уровне, заключающееся в снижении или полной утрате способности к репликации, изменениям в клеточном метаболизме, экспрессии генов и эпигенетической регуляции [150]. Если рассматривать старение со стороны молекулярных процессов, то это нарушения экспрессии провоспалительных цитокинов, факторов роста, протеаз и морфологической структуры, объединяющееся в определение секреторный фенотип [31]. Исходя, из чего можно сделать вывод, что клеточное старение, является необратимым финалом любого клеточного цикла.

За последние десятилетия в связи с широким исследованием ролей клеточного старения в межсистемных возрастных патологических состояниях, кажется особенно малоизученной область старения при возрастных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). Основными нейродегенеративными заболеваниями ЦНС являются: болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), лобно-височная деменция (ЛВД), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), болезнь Хантингтона (БХ), характеризующиеся дисфункцией и гибелью нейронов, глиальными реакциями, которые запускают каскад воспалительных реакций в пораженных областях головного мозга [87].

Вышеперечисленные нейродегенеративные заболевания (НЗ) в конечном счете, приводят к снижению качества жизни, ограничивают трудоспособность населения и с каждым годом наносят все больший ущерб по социально-экономической сфере страны [19]. На данный момент в системе здравоохранения эффективного этиотропного лечения не существует, что указывает на актуальность проблемы. В связи с этим перспективными стратегиями фармакотерапии выступает поиск эффективных и безопасных терапевтических средств направленных на мишени патогенетических звеньев.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время фармакотерапический фокус в лечении НЗ направлен на снижение продукции вне- и внутриклеточных агрегантов патологического белка. Процессы, связанные с накоплением аномальных пептидов в головном мозге, объединяются в понятие таупатии [77]. Наибольший интерес у исследователей вызывают абберантные включения гиперфосфорилированного тау-белка в цитоплазме нейронов, которые участвует в поддержании цитоскелета. В ЦНС за счет альтернативного сплайсинга и посттрансляционных модификаций тау-белок может встречаться в шести изоформах, которые принадлежат к классу внутренних неупорядоченных белков, способных в нормальных условиях терять стабильную структуру, но при взаимодействии с другими белками, лигандами, органеллами или мембранами сворачиваться, или принимать частичные структуры [136]. Изоформы тау-белка отличаются наличием или отсутствием одной, или двух вставок из 29 аминокислот, которые кодируются экзонами 2 и 3 на ^концевой части, либо с тремя ^1, R3, R4) или четырьмя повторами ^1^4) на С-концевой части, но повтор R2 кодируется 10 экзоном. Самая коротная изоформа тау экспрессируется в пренатальном периоде, ее еще называют «фетальный тау», тогда как экспрессия остальных изоформ начинается постнатально. Самая длинная изоформа тау 2N4R содержит 441 аминокислоту, кодируется 2,3,10 экзонами; 1N4R состоит из 412 аминокислот, кодируется 2 и 10 экзонами; 2N3R из 410 аминокислот и кодируется 2 и 3 экзонами; 0N4R из 383 аминокислот, кодирующаяся 10 экзоном; 2N3R из 381 аминокислоты, кодирующаяся 2 экзоном и 0N3R состоит из 352 аминокислот [21]. Каждая из вышепредставленных изоформ способствует связыванию с микротрубочками и в поддержании цитоскелета, митохондриальному транспорту, передаче сигналов клетками и организации хроматина. Для развития НЗ существует несколько гипотез распространения и накопления тау-белка. Первая гипотеза о внутриклеточном процессе тау-белка заключается в его модификации после трансляции, такой как фосфорилирование, убиквитинирование, ацетилирование, метилирование, гликозилирование, дезаминирование, диметилирование, протеолитическое расщепление. Эти изменения преобразуют

тау из неупорядоченных мономеров в формы, способные к димеризации и агрегации. Частично свернутые формы превращаются в нейрофибриллярные клубочки, которые находятся в перикарионе и дендритах нейронов. [77]. Накопление потенциально токсичных внутриклеточных агрегантов, сопровождается снижением растворимого тау, который способен к стабилизации микротрубочек, что в конечном счете приводит к нарушению выживаемости нейронов [131]. Из этого вытекает вторая внеклеточная гипотеза, которая заключается в том, что вовремя апоптоза нейронов, агреганты тау способны высвобождаться и распространяться между клетками путем экзоцитоза и после захвата здоровыми нейронами агреганты тау, стимулируют дальнейшую неправильную сборку белка [90]. В ходе изучения нейродегенеративных состояний и расстройств можно установить, что ключевым патологическим компонентом является тау-белок.

Перспективами фармакотерапевтического лечения НЗ могут выступать агенты, снижающие каскад нейровоспаления в головном мозге, а это противовоспалительные и иммуномодулирующие средства. Особое внимание заслуживает цитокин, который участвует в образовании эритроцитов -эритропоэтин (ЕРО), его неклассический спектр действия направлен на нейропротекцию в ЦНС, за счет противовоспалительных механизмов, блокировании апоптотических процессов и антиоксидантной передачи сигналов. Но в связи с оказанием ЕРО прямыми гемопоэтическими эффектами, его использование нежелательно, так как чревато тромбоэмболиями и повышенным риском к заболеваемости и смертности от инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений [48]. Однако одна молекула ЕРО может взаимодействовать с двумя молекулами рецептора за счет двух сайтов связывания, тем самым образуя гомодимер, но области внутри молекулы ЕРО, которые не участвуют в связывании с рецептором и могут опосредовать негемопоэтические эффекты. Поэтому использование неэритропоэтических производных ЕРО считается стратегическим выбором лечения. На основе предыдущих исследований проясняется картина сродства ЕРО к гомодимеру рецептора-предшественников эритроцитов - EPOR,

который способен к экспрессии на клетках головного мозга, включая эндотелиальные клетки и нейроны, обладая гемопоэтической активностью [51]. Кроме этого, EPO активирует врожденный рецептор репарации (IRR) - это гетеродимерный рецептор, образованный EPOR и ß-общим рецептором (ßcR, известен так же, как CD131), опосредующий цитопротекторный иммуномодулирующий эффект, без гемопоэтических эффектов. Связывание EPO с комплексом EPOR-ßcR вызывают фосфорилирование янус-киназы 2, тем самым активируя три основных сигнальных каскада, зависящие от конкретной иссследуемой ткани: преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 (STAT5), фосфоинозитид-3-киназа, кодируемая геном Akt (PI3K/Akt), митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) [54]. Эти сигнальные пути вызывают регенерацию, ингибируют апоптоз и воспаление. В связи с этими многообещающими эффектами был создан пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина, с целью селективной активации IRR под названием ARA-290 [47]. Данный пептид продемонстрировал цитопротективную активность и противовоспалительный эффект при аутоиммунном неврите, ишемии-реперфузии конечностей, саркоидозе, диабетической невропатии и ретинопатии, черепно-мозговых травмах, аутоиммунном энцефаломиелите и инфаркте миокарда [16, 18, 71, 92, 115]. Ранее ARA-290 не применялся с целью фармакокоррекции при таупатиях, но благодаря выраженной нейропротективной активности можно считать его перспективным кандидатом.

Цель исследования

Оценить нейропротективную активность синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290) на модели таупатии.

Задачи исследования

1. Определить митохондриальную функцию на первичной смешанной культуре нейронов гиппокампа мышей с таупатией при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290).

2. Оценить неврологический статус у мышей с таупатией при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290).

3. Оценить поведенческие реакции у мышей с таупатией при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290).

4. Оценить дебют фенотипической картины и продолжительность жизни у мышей с таупатией при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290).

5. Изучить морфологические нарушения клеток головного мозга и оценить уровень маркеров таупатии и нейровоспаления при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290).

Научная новизна исследования

Впервые в ходе экспериментальных иссследований проведено обоснование перспективности применения синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290) при моделировании таупатии.

Впервые в эксперименте in vitro проведена оценка гликолитического и энергетического фенотипа на первичной смешанной культуре клеток головного мозга мышей с таупатией при применении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290) выявлены цитопротективные эффекты исследуемого биологически активного соединения ARA-290, приводящие к улучшению митохондриальной функции нервных клеток.

Кроме того, впервые проведена оценка неврологического статуса, поведенческих реакции и дебюта фенотипической картины у мышей с таупатией при введении синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290). На модели мышей P301S при применении ARA-290, в дозе 20 мкг/кг 2 раза в неделю в течение месяца выявлено замедление прогрессирования таупатии и увеличение продолжительности жизни животных.

Впервые были получены результаты о коррекции патологических данных морфологической картины при применении ARA-290, которые были получены в процессе гистологического и иммуногистохимического анализа, в ходе которых

удалось установить сохранение архитектоники нейрональной ткани и уменьшение количества иммунопозитивных нейронов с гиперфосфорилированным тау. В процессе иммуноферментного анализа выявлено снижение маркера таупатии -GSK-3P и повышение количества маркеров дефосфорилирования каскадов тау-белка - CDK5 и PP2A. При этом, уровни маркеров нейровоспаления - NF-kB и TNF-a заметно снизились, что свидетельствует о повышении активности противовоспалительных реакций.

Новизна научных исследований подтверждена 1 патентом РФ на изобретение и 1 свидетельством базы данных РФ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Экспериментальное исследование демонстрирует перспективность использования синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290) для фармакокоррекции таупатий. В свою очередь это послужит базой для дальнейших исследований in vivo биологически активного соединения ARA-290 при моделировании нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с отложением тау-белка.

Выявленные эффекты позволяют подтвердить возможность применения синтетического агониста эритропоэтина (ARA-290) для фармакологической коррекции таупатий.

Полученные данные результатов экспериментальных исследований расширяют представление о применении полипептида ARA-290 и позволяют рекомендовать программу доклинического и клинического изучения полипептида ARA-290 с целью формирования регистрационного досье на лекарственный препарат, используемый в комплексной терапии НЗ.

Методология и методы диссертационного исследования

В проведенном диссертационном исследовании методология и методы продемонстрированы в отечественных и зарубежных источниках литературы

[11, 14, 99].

Для выбора режима дозирования, способа введения исследуемого средства проанализированы успешные экспериментальные исследования, с целью установки терапевтической дозы и дальнейшего межвидового перерасчета коэффициента [1].

Разработанный протокол и дизайн исследования соотвествует принципам и рекомендациям, изложенных в «Руковостве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [2] и принципам GLP по обращению с лабораторными животными с учетом Европейской конвенции о защите позвоночных животных, а также одобрен Биоэтической комиссией НИУ «БелГУ» (протокол №15/10 от 29.10.2021года).

Положения, выносимые на защиту

1. Синтетический агонист эритропоэтина ARA-290 демонстрирует положительные эффекты на митохондриальную функцию первичных культур клеток головного мозга в эксперименте in vitro.

2. Синтетический агонист эритропоэтина ARA-290 демонстрирует нейропротективную активность при моделировании таупатии за счет ингибирования апоптотических процессов и блокирования каскада воспалительных реакций в головном мозге.

3. Синтетический агонист эритропоэтина ARA-290 замедляет прогрессирование таупатии и увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей P301S, экспрессирующих ген абберантного тау-белка.

Степень достоверности и апробация работы

Диссертационное исследование имеет высокий уровнь достоверности полученных результатов в связи с использованием современных методик и оснащенной материально-технической базы, на которой выполнена исследовательская работа. В статистических методах обработки данных использованы параметрические и непараметрические критерии.

Результаты диссертации представлены на XXVIII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Санкт-Петербург, 24-26 марта 2022); III объединенном научном форуме физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII Съезде физиологов СНГ, VII Съезде биохимиков России, X Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Сочи-Дагомыс, 3-8 октября 2022); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «НИИ фармакологии живых систем: семь лет пассионарного развития» (Белгород, 10 апреля 2023); межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» (Белгород, 13 апреля 2023); VI съезде фармакологов России «Смена поколений и сохранение традиций. Новые идеи - новые лекарства» (Москва, 20-24 ноября 2023).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты диссертационной работы используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 научных работ, в том числе 8 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, включая 6 статей в журналах, индексируемых в международной базе данных Scopus, один патент на изобретение, одно свидетельство о регистрации базы данных, а также 5 работ в других научных изданиях и сборниках материалов конференций.

Личный вклад автора

Автор участвовал в определении концепции, целей и задач эксперимента под руководством научного руководителя, проанализировав труды отечественных и зарубежных ученых. Личное участие в выполнении всех экспериментальных модулей работы, обработка статистическими методами полученных данных, интерпретация результатов и формирование выводов. Непосредственная подготовка публикаций в соотвествии с основными положениями исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 26 рисунков. Исследовательская работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и обозначений и списка литературы, включающего 159 источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и молекулярные особенности развития нейродегенеративных

заболеваний

За последние десятилетия с молниеносной скоростью прогрессирует частота встречаемости НЗ. На данный момент около 50 миллионов человек в мире страдает от опреденных форм нейродегенеративных процессов и это не только люди пожилого возраста, но и увеличилось частота встречаемости среди лиц молодого населения.

К 2045 году, исходя, из результатов предварительных исследований количество больных возрастет до 110 миллионов человек. Последнее приводит к ранней инвалидизации, снижению качества и продолжительности жизни, что впоследствии заканчивается летальным исходом, перед этим нанеся масштабный урон социально-экономической структуре страны.

Нейродегенеративные заболевания (НЗ) характеризуются снижением условно «порогового» количества нейронов в зависимости от анатомического распределения нейродеструктивных процессов (лобно-височная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, спиноцеребеллярная атаксия), проявляющиеся первичными клиническими признаками (экстрапирамидные и пирамидные двигательные расстройства, когнитивные и поведенческие расстройства), на основе происходящих молекулярных изменений (амилоидозы, таупатии, а-синуклеинопатии).

При том или ином нарушении нейронального строения можно выделить морфологические и топографические особенности, от которых зависит развитие НЗ (таблица 1.1).

Вышеперечисленные нейродегенеративные расстройства имеют разнообразные каскады развития патогенетических процессов, но при этом имеют общую этиологию - это патологическое отложение определенных агрегатов, характеризующиеся под термином «таупатии».

Таблица 1.1 - Топографическое распределение белковых агрегатов основных

нейродегенеративных заболеваний

Нейродегенеративное Белковый Анатомическая Патологические

расстройство агрегат/ агреганты локализация изменения

Болезнь PrP Кора Губчатые изменения

Клейтцфельдта-Якоба неостриатума, и накопление

(генетическая, таламуса и прионного белка

вариантная, мозжечка (РгР)

спорадическая, ятрогенная)

Болезнь Альцгеймера в-амилоид Лобные и Нейрофибриллярные

и 3R+4R височные отделы клубочки,

Тау ГМ, голубое пятно, обонятельные луковицы амилоидные и невритные бляшки, амилоидная ангиопатия

Семейная британская ABRI Кора мозжечка Амилоидные бляшки

деменция ГМ и амилоидная ангиопатия

Хроническая 3R+4R Тау Лобные, Нейрофибриллярные

травматическая теменные и клубочки и

энцефалопатия височные отделы ГМ астроцитарные клубки тау, нейропильные нити

Первичная возрастная 3R+4R Тау Базальный отдел Нейрофибриллярные

таупатия переднего мозга, ствол ГМ, обонятельные луковицы, медиальные отделы височной доли ГМ клубочки

Прогрессирующий 4R Тау Субталамическое Олигодендроглиальн

надъядерный паралич ядро, черная субстанция, зубчатый отдел мозжечка ые свернутые тела, нейропильные нити и нейрофибриллярные клубочки шаровидной формы

Аргирофильная 4R Тау Лимбические Аргирофильные

зернистая болезнь структуры зерна, разветвленные астроциты, спиральные тела

Продолжение таблицы 1. 1

Кортико-базальная дегенерация 4R Тау Неостриатум, кора лобно-теменных отделов ГМ Астроцитарные бляшки, нейропильные нити

Деменция с тельцами Леви а- синуклеин Миндалина, кора ГМ, голубое пятно, черная субстанция и обонятельные луковицы тельца Леви

Лобно-височная дегенерация TDP-43, 3R+4R Тау Кора лобных и височных долей ГМ, черная субстанция, базальные ганглии Цитоплазматические и ядерные включения нейронов, дистрофические невриты

Боковой амиотрофический склероз TDP-43, FUS Моторные нейроны СМ и ствола ГМ Астроцитарные и гиалиновые включения, тельца Бунина

Данные расстройства можно подразделить на первичные и вторичные, первые подразумевают под собой накопление тау-белка в нейронах и глии, другие же отличаются только тем, что этиология развития заболевания отличная от тау-белка [45].

1.1.1 Физиологические функции тау-белка и его изоформы

В физиологических условиях основная задача тау-белка - это связывание тубулина для полимеразиционных реакций и стабилизации микротрубочек, в свою очередь это придает жесткость микротрубочкам, тем самым поддерживая длинный аксон [94]. Связывание микротрубочек вызывают конформационные изменения, в зависимости от динамических процессов с полимеризованным или неполимеризованным тубулином, которые регуляруют транспорт аксонов посредством взаимодействия с моторными белками, кинезинами и динеинами. Кроме аксонов, тау-белок встречается в пре- и постсинаптических мембранах и в меньшем количестве в дендритах, регулируя синаптическую активность

нейрональных синапсов [49]. Их структура определяется актиновыми филаментами, микротрубочками и белками, модулирующими форму мембраны, а тау-белок может опосредовать изменения в дендритном цитоскелете, регулируя синаптическую пластичность и ответ за передачу сигналов (например, тау-белок регулирует функцию синаптических и экстрасинаптических ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих К-метил^-аспартат (NMDA), которые опосредуют приток ионов натрия и кальция в нейроны, при этом изменяя полярность мембраны) [135]. Впоследствии данных влияний происходит прямое изменение клеточных процессов и взаимодействие с нативно развернутыми белками, такими как TDP-43 (транзактивный ДНК-связывающий белок 43 кДа), FUS (слитый в саркоме), а-синуклеин и другими [12]. То есть тау-белок, который располагается на плазматической мембране может играть роль сигнального регулятора за счет взаимодействия с мембранными рецепторами [53].

Тау или MAP (microtubule-associated protein) - белок, ассоциирующий с микротрубочками состоит из 16 экзонов и кодируется геном MAPT, расположенным на 17q21 хромосоме человека. В структуре MAP, исследователи выделяют четыре функциональных домена: аминоконцевой проекционный домен, участок богатый пролином, область связывания с микротрубочками и карбоксиконцевой домен [139]. Конститутивными экзонами считают 1, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, а остальные подвергаются альтернативному сплайсингу, за исключением 0 и 14 экзонов, которые являются нетранслируемыми областями гена [86]. В человеческом мозге выделяют 6 изоформ Тау (0N3R; 1N3R; 2N3R; 0N4R; 1N4R; 2N4R) [122].

То есть в зависимости от наличия или отсутствия экзона 10 изоформы тау-белка называются 4R (с экзоном 10) или 3R (без экзона 10), а 0N (без N-концевой вставки), 1N (с одной N-концевой вставка, кодируемая экзоном 2) или 2N (с двумя N-концевыми вставками кодируется экзонами 2 и 3). Пути определения интерактом тау-белка, помогает понять роли различных изоформ тау-белка и их функциональных доменов, что соответственно демонстрирует роль тау-белка в НЗ.

Процессы фосфорилирования регулируют взаимодействия: в субклеточном распределении, аксональном транспорте [142], доставке органелл в соматодендритный компартмент [95], рецепторы нейротрансмиттеров [52], в аполипопротеине Е [69], киназах Src (не связанная с клеточным рецептором тирозинкиназа) [134] и Рт1 (пептидил-пролил цис/транс-изомераза 1) [147].

Также тау-белок является субстратом для протеинкиназ, особенно пролин-направленных киназ, митоген-активируемых протеинкиназами, фосфотаз, тем самым выполняя свои ключевые функции в клеточном делении и пролиферации [17] (таблица 1.2).

Таблица 1.2 - Взаимодействие белков с тау-белком и их роль в развитии НЗ

Белок/белки Роль в развитии НЗ Ссылки

Тирозин-протеинкиназа Регулирует сигнальные пути, контролирующие клеточный цикл; клеточный рост; деление и миграцию клеток; клеточную адгезию, а также участвует в апоптических процессах [9]

Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназы 2 типа а-субъединицы (САМК2А) Регулирует передачу сигналов в клетке при участии кальция и кальмодулина, а также вовлечен в регуляцию пластичности нейронных связей и нейротрансмиссии. Отвечает за формирование памяти и обучения [27, 137]

Циклин-зависимая киназа ^К (1, 5) Регулирует нейрональную миграцию, пластичность и функции синапсов, а также участвует в реакциях гиперфосфорилирования тау-белка [33, 118]

Киназа 1А, регулируемая фосфорилированием тирозина двойной специфичности (DYRK1A) Участвует в фосфорилировании различных белков, в том числе и тау-белка. Отвечает за нейрональную дифференциацию и нейрогенез [46, 144]

Нерецепторная тирозинкиназа FYN Взаимодействует с компонентами цитоскелета и участвует в регуляции клеточной формы, движения и адгезии, а также в синаптической передаче, участвует в гиперфосфорилировании тау-белка, приводящее к образованию нейрофибриллярных клубочков [23, 76]

Продолжение таблицы 1.2

Митогензависимая протеинкиназа-киназа 7 с двойной специфичностью (МАР2К7) Участвует в регуляции клеточных ответов в стрессовых условиях (оксидативный стресс, тепловой стресс, воспаление и токсические воздействия). Играет роль в активации JNK и р38 МАРК, а таже гиперфосфорилирует тау-белкок, тем самым способствуя накоплению в-амилоида [8, 63]

Нерецепторная тирозинкиназа селезенки (SYK) Вызывает сверхактивацию SYK, тем самым способствуя непосредственного накоплению патологических форм тау-белка, приводя к гибели нейронов [89, 123]

Рибосомальная киназа S6 (RPS6K) Участвует в трансляциионных модификациях тау-белка, которые в дальнейшем приводят к его агрегации и повреждению синапсов с ингибированием апоптического комплекса [97, 108]

Протеиновая фосфотаза РТРА Регуляторная субъединица РРР2С (А, В), способствует активации дефосфорилирующим реакциям тау-белка [83, 107]

Кальций- связыв ающий белок S100P Учатсвует в ингибировании реакций фосфорилирования тау-белка при помощи РРР5С, а его сверхэкспрессия приводит к апоптическим процессам [113, 114]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степенко Юлия Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; редкол.: А.Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 940 c.

2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф.образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

3. A hitchhiker's guide to the human Hsp70 family / M. Tavaria, T. Gabriele, I. Kola, R.L. Anderson // Cell Stress Chaperones. - 1996. - Vol. 1, № 1. - P. 23-28.

4. A Nonhematopoietic Erythropoietin Analogue, ARA 290, Inhibits Macrophage Activation and Prevents Damage to Transplanted Islets / M. Watanabe, T. Lundgren, Y. Saito [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, № 3. - P. 554-562.

5. Able, A.A. STAT5-Interacting Proteins: A Synopsis of Proteins that Regulate STAT5 Activity / A.A. Able, J.A. Burrell, J.M. Stephens // Biology (Basel). -2017. - Vol. 6, № 1. - Art. 20.

6. Acetylation of tau inhibits its degradation and contributes to tauopathy / S.W. Min, S.H. Cho, Y. Zhou [et al.] // Neuron. - 2010. - Vol. 67, № 6. - P. 953-966.

7. Acetylation of the KXGS motifs in tau is a critical determinant in modulation of tau aggregation and clearance / C. Cook, Y. Carlomagno, T.F. Gendron [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol. 23, № 1. - P. 104-116.

8. Activation and redistribution of c-jun N-terminal kinase/stress activated protein kinase in degenerating neurons in Alzheimer's disease / X. Zhu, A.K. Raina, C.A. Rottkamp [et al.] // J. Neurochem. - 2001. - Vol. 76, № 2. - P. 435-441.

9. Activation of the neuronal c-Abl tyrosine kinase by amyloid-P-peptide and reactive oxygen species / A.R. Alvarez, P.C. Sandoval, N.R. Leal [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2004. - Vol. 17, № 2. - P. 326-336.

10. Active maintenance of mHDA2/mHDAC6 histone-deacetylase in the cytoplasm / A. Verdel, S. Curtet, M.P. Brocard [et al.] // Curr. Biol. - 2000. - Vol. 10, № 12. - P. 747-749.

11. Alvarex-Buylla, A. Identification of neural stem cells in the adult vertebrate brain / A. Alvarex-Buylla, B. Seri, F. Doetsch // Brain Res. Bull. - 2002. - Vol. 57, № 6. - P. 751-758.

12. Amyloid deposition precedes tangle formation in a triple transgenic model of Alzheimer's disease / S. Oddo, A. Caccamo, M. Kitazawa [et al.] // Neurobiol. Aging. -2003. - Vol. 24, № 8. - P. 1063-1070.

13. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density / A. Dahan, A. Dunne, M. Swartjes [et al.] // Mol. Med. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 334-345.

14. ARA 290, a Peptide Derived from the Tertiary Structure of Erythropoietin, Produces Long-Term Relief of Neuropathic Pain Coupled with Suppression of the Spinal Microglia Response / M. Swartjes, M. van Velzen, M. Niesters [et al.]. // Mol. Pain. -2014. - Vol. 10. - Art. 13.

15. ARA290, a Non-erythropoietic EPO Derivative, Attenuates Renal Ischemia/reperfusion Injury / W.G. van Rijt, G.J. Nieuwenhuijs-Moeke, H. van Goor [et al.] // J. Transl. Med. - 2013. - Vol. 11 - Art. 9.

16. ARA290, a Specific Agonist of Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, Improves Circulating Endothelial Progenitors' Angiogenic Potential and Homing Ability / G. Hache, P. Garrigue, Y. Bennis [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 46. № 4. - P. 390-397.

17. Arendt, T. Tau and tauopathies / T. Arendt, J.T. Stieler, M. Holzer // Brain Res. Bull. - 2016. - Vol. 126, pt. 3. - P. 238-292.

18. A small erythropoietin derived non-hematopoietic peptide reduces cardiac inflammation, attenuates age associated declines in heart function and prolongs

healthspan / N.M. Winicki, A.P. Nanavati, C.H. Morrell [et al.] // Front. Cardiovasc. Med. - 2023. - Vol. 9. - Art. 1096887.

19. Bah, T.M. Sleep as a Therapeutic Target in the Aging Brain / T.M. Bah, J. Goodman, J.J. Iliff // Neurotherapeutics. - 2019. - Vol. 16, № 3. - P. 554-568.

20. Bip enhanced the association of GSK-3ß with tau during ER stress both in vivo and in vitro / Z.C. Liu, Z.Q. Fu, J. Song [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2012. - Vol. 29, № 4. - P. 727-740.

21. Brain microRNAs dysregulation: Implication for missplicing and abnormal post-translational modifications of tau protein in Alzheimer's disease and related tauopathies / M. Bazrgar, P. Khodabakhsh, F. Mohagheghi [et al.] // Pharmacol. Res. -2020. - Vol. 155.

22. Brain oxidative stress in a triple-transgenic mouse model of Alzheimer disease / R. Resende, P.I. Moreira, T. Proenca [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2008. -Vol. 44, № 12. - P. 2051-2057.

23. Briner, A. Fyn kinase controls tau aggregation in vivo / A. Briner, J. Götz, J.C. Polanco // Cell Rep. - 2020. - Vol. 32, № 7. - Art. 108045.

24. Brines, M. The receptor that tames the innate immune response / M. Brines, A. Cerami // Mol. Med. - 2012. - Vol. 18, № 1. - P. 486-496.

25. Brown, J.L. Evidence that approximately eighty per cent of the soluble proteins from Ehrlich ascites cells are Nalpha-acetylated / J.L. Brown, W.K. Roberts // J. Biol. Chem. - 1976. - Vol. 251, № 4. - P. 1009-1014.

26. Cai, Z. Microglia, neuroinflammation, and beta-amyloid protein in Alzheimer's disease / Z. Cai, M.D. Hussain, L.J. Yan // Int. J. Neurosci. - 2014. - Vol. 124, № 5. - P. 307-321.

27. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylates tau at Ser-262 but only partially inhibits its binding to microtubules / T.J. Singh, J.Z. Wang, M. Novak [et al.] // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 387, № 2-3. - P. 145-148.

28. Caspase-mediated proteolysis of the polyglutamine disease protein ataxin-3 / S.J. Berke, F.A. Schmied, E.R. Brunt [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 89, № 4. -P. 908-918.

29. Chen, Z. Oxidative stress in Alzheimer's disease / Z. Chen, C. Zhong // Neurosci. Bull. - 2014. - Vol. 30, № 2. - P. 271-281.

30. CHIP and Hsp70 regulate tau ubiquitination, degradation and aggregation / L. Petrucelli, D. Dickson, K. Kehoe [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13, № 7.

- P. 703-714.

31. Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline / T.J. Bussian, A. Aziz, C.F. Meyer [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 562, № 7728. - P. 578-582.

32. Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease / Z. Zhang, M. Song, X. Liu [et al.] // Nat. Med. - 2014.

- Vol. 20, № 11. - P. 1254-1262.

33. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration / G.N. Patrick, L. Zukerberg, M. Nikolic [et al.] // Nature. - 1999. -Vol. 402, № 6762. - P. 615-622.

34. Dall, E. Structure and function of legumain in health and disease / E. Dall, H. Brandstetter // Biochimie. - 2016. - Vol. 122. - P. 126-150.

35. Dasuri, K. Oxidative stress, neurodegeneration, and the balance of protein degradation and protein synthesis / K. Dasuri, L. Zhang, J.N. Keller // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 62. - P. 170-185.

36. Decreased nuclear beta-catenin, tau hyperphosphorylation and neurodegeneration in GSK-3beta conditional transgenic mice / J.J. Lucas, F. Hernandez, P. Gomez-Ramos [et al.] // EMBO J. - 2001. - Vol. 20, № 1-2. - P. 27-39.

37. Delta-secretase phosphorylation by SRPK2 enhances its enzymatic activity, provoking pathogenesis in Alzheimer's disease / Z.H. Wang, P. Liu, X. Liu [et al.] // Mol. Cell. - 2017. - Vol. 67, № 5. - P. 812-825.

38. Demonstration that a human 26S proteolytic complex consists of a proteasome and multiple associated protein components and hydrolyzes ATP and ubiquitin-ligated proteins by closely linked mechanisms / H.O. Kanayama, T. Tamura, S. Ugai [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1992. - Vol. 206, № 2. - P. 567-578.

39. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic / M. Leist, P. Ghezzi, G. Grasso [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 305, № 5681. - P. 239242.

40. Deubiquitylating enzymes and drug discovery: emerging opportunities / J.A. Harrigan, X. Jacq, N.M. Martin, S.P. Jackson // Nat. Rev. Drug Discov. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 57-78.

41. Dikic, I. Ubiquitin ligases and beyond / I. Dikic, M. Robertson // BMC Biol.

- 2012. - Vol. 10. - Art. 22.

42. Ding, H. Histone deacetylase 6 interacts with the microtubule-associated protein tau / H. Ding, P.J. Dolan, G.V. Johnson // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106, № 5. - P. 2119-2130.

43. Distribution analysis of deacetylase SIRT1 in rodent and human nervous systems / S.M. Zakhary, D. Ayubcha, J.N. Dileo [et al.] // Anat. Rec. (Hoboken). - 2010.

- Vol. 293, № 6. - P. 1024-1032.

44. Drug targeting of erythropoietin across the primate blood-brain barrier with an IgG molecular Trojan horse / R.J. Boado, E.K. Hui, J.Z. Lu, Pardridge W.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol. 333, № 3. - P. 961-969.

45. Dugger, B.N. Pathology of Neurodegenerative Diseases / B.N. Dugger, D.W. Dickson // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2017. - Vol. 9, № 7. - Art. a028035.

46. DYRK1A-mediated hyperphosphorylation of Tau. A functional link between Down syndrome and Alzheimer disease / S.R. Ryoo, H.K. Jeong, C. Radnaabazar [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 48. - P. 34850-34857.

47. Early monocyte modulation by the non-erythropoietic peptide ARA 290 decelerates AD-like pathology progression / M.A. Al-Onaizi, P. Theriault, S. Lecordier [et al.] // Brain Behav. Immun. - 2022. - Vol. 99. - P. 363-382.

48. Effects of erythropoietin on glial cell development; oligodendrocyte maturation and astrocyte proliferation / M. Sugawa, Y. Sakurai, Y. Ishikawa-Ieda [et al.] // Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 44, № 4. - P. 391-403.

49. Enhanced tau protein translation by hyper-excitation / S. Kobayashi, T. Tanaka, Y. Soeda, A. Takashima // Front. Aging Neurosci. - 2019. - Vol. 11. - Art. 322.

50. EPO receptor-mediated ERK kinase and NF-kappaB activation in erythropoietin-promoted differentiation of astrocytes / S.M. Lee, T.H. Nguyen, M.H. Park [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 320, № 4. - P. 1087-1095.

51. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common P-subunit heteroreceptor / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101, № 41. - P. 14907-14912.

52. Estrogen dissociates tau and alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor subunit in postischemic hippocampus / G.P. Cardona-Gomez, C. Arango-Davila, J.C. Gallego-Gomez [et al.] // Neuroreport. - 2006. - Vol. 17, № 12. - P. 1337-1341.

53. Extracellular tau promotes intracellular calcium increase through M1 and M3 muscarinic receptors in neuronal cells / A. Gomez-Ramos, M. Diaz-Hernandez, A. Rubio [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2008. - Vol. 37, № 4. - P. 673-681.

54. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin / M. Collino, C. Thiemermann, A. Cerami, M. Brines // Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 151. - P. 32-40.

55. Functional Selectivity in Cytokine Signaling Revealed Through a Pathogenic EPO Mutation / A.R. Kim, J.C. Ulirsch, S. Wilmes [et al.] // Cell. - 2017. -Vol. 168, № 6. - P. 1053-1064.

56. Ghoreschi, K. Janus kinases in immune cell signaling / K. Ghoreschi, A. Laurence, J.J. O'Shea // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 228, № 1. - P. 273-287.

57. Groeger, G. Hydrogen peroxide as a cell-survival signaling molecule / G. Groeger, C. Quiney, T.G. Cotter // Antioxid. Redox Signal. - 2009. - Vol. 11, № 11. - P. 2655-2671.

58. HDAC inhibitor increases histone H3 acetylation and reduces microglia inflammatory response following traumatic brain injury in rats / B. Zhang, E.J. West, K.C. Van [et al.] // Brain Res. - 2008. - Vol. 1226. - P. 181-191.

59. Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke: Multiple

mechanisms of action / H.J. Kim, M. Rowe, M. Ren [et al.] // J. Pharm. Exp. - 2007. -Vol. 321, № 3. - P. 892-901.

60. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase / H. Vaziri, S.K. Dessain, E. Ng Eaton [et al.] // Cell. - 2001. - Vol. 107, № 2. - P. 149-159.

61. Human high temperature requirement serine protease A1 (HTRA1) degrades tau protein aggregates / A. Tennstaedt, S. Popsel, L. Truebestein [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2012. - Vol. 287, № 25. - P. 20931-20941.

62. Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence / E. Langley, M. Pearson, M. Faretta [et al.] // EMBO J. - 2002. - Vol. 21, № 10. - P. 2383-2396.

63. Hydrogen peroxide promotes Aß production through JNK-dependent activation of y-secretase / C. Shen, Y. Chen, H. Liu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. -Vol. 283, № 25. - P. 17721-17730.

64. Inhibition of calpain cleavage of huntingtin reduces toxicity: Accumulation of calpain/caspase fragments in the nucleus / J. Gafni, E. Hermel, J.E. Young [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 9. - P. 20211-20220.

65. Interaction of Akt-phosphorylated SRPK2 with 14-3-3 mediates cell cycle and cell death in neurons / S.W. Jang, X. Liu, H. Fu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2009. -Vol. 284, № 36. - P. 24512-24525.

66. Intervention with an Erythropoietin-Derived Peptide Protects against Neuroglial and Vascular Degeneration during Diabetic Retinopathy / C.M. Mc Vicar, R. Hamilton, L.M. Colhoun [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 11. - P. 2995-3005.

67. Intrinsic disorder drives N-terminal ubiquitination by Ube2w / V. Vittal, L. Shi, D.M. Wenzel [et al.] // Nat. Chem. Biol. - 2015. - Vol. 11, № 1. - P. 83-89.

68. Intrinsic tau acetylation is coupled to auto-proteolytic tau fragmentation / T.J. Cohen, B.H. Constance, A.W. Hwang [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 7.

- Art. e0158470.

69. Isoform-specific interactions of apolipoprotein E with microtubule-associated protein tau: Implications for Alzheimer disease / W.J. Strittmatter, A.M.

Saunders, M. Goedert [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91, № 23. -P. 11183-11186.

70. Ittner, L.M. Phosphorylated Tau interacts with c-Jun N-terminal kinase-interacting protein 1 (JIP1) in Alzheimer disease / L.M. Ittner, Y.D. Ke, J. Gotz // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, № 31. - P. 20909-20916.

71. Ketamine does not produce relief of neuropathic pain in mice lacking the ß-common receptor (CD131) / M. Swartjes, M. Niesters, L. Heij [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 8. - Art. e71326.

72. Kontaxi, C. Lysine-Directed Post-translational Modifications of Tau Protein in Alzheimer's Disease and Related Tauopathies / C. Kontaxi, P. Piccardo, A.C. Gill // Front. Mol. Biosci. - 2017. - Vol. 4. - Art. 56.

73. Kreppel, L.K. Dynamic glycosylation of nuclear and cytosolic proteins. Cloning and characterization of a unique O-GlcNAc transferase with multiple tetratricopeptide repeats / L.K. Kreppel, M.A. Blomberg, G.W. Hart // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 272, № 14. - P. 9308-9315.

74. Lapchak, P.A. Erythropoietin molecules to treat acute ischemic stroke: A translational dilemma! / P.A. Lapchak // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2010. - Vol. 19, № 10. - P. 1179-1186.

75. Lazarus, B.D. Recombinant O-GlcNAc transferase isoforms: Identification of O-GlcNAcase, yes tyrosine kinase, and tau as isoform-specific substrates / B.D. Lazarus, D.C. Love, J.A. Hanover // Glycobiology. - 2006. - Vol. 16, № 5. - P. 415-421.

76. Li, C. Pyk 2 is a novel tau tyrosine kinase that is regulated by the tyrosine kinase fyn / C. Li, J. Götz // J. Alzheimer's Dis. - 2018. - Vol. 64, № 1. - P. 205-221.

77. Limorenko, G. To target Tau pathologies, we must embrace and reconstruct their complexities / G. Limorenko, H.A. Lashuel // Neurobiol Dis. - 2021. - Vol. 161. -Art. 105536.

78. Loss of HDAC6, a novel CHIP substrate, alleviates abnormal tau accumulation / C. Cook, T.F. Gendron, K. Scheffel [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2012. -Vol. 21, № 13. - P. 2936-2945.

79. Marshall, R.S. Dynamic regulation of the 26S proteasome: From synthesis to degradation / R.S. Marshall, R.D. Vierstra // Front. Mol. Biosci. - 2019. - Vol. 6. - Art. 40.

80. Martinez-Vicente, M. Protein degradation and aging / M. Martinez-Vicente, G. Sovak, A.M. Cuervo // Exp. Gerontol. - 2005. - Vol. 40, № 8-9. - P. 622-633.

81. McKenna, N.J. Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators / N.J. McKenna, B.W. O'Malley // Cell. - 2002. - Vol. 108, № 4. - P. 465-474.

82. Mielke, K. JNK and p38 stresskinases-Degenerative effectors of signal-transduction-cascades in the nervous system / K. Mielke, T. Herdegen // Prog. Neurobiol.

- 2000. - Vol. 61, № 1. - P. 45-60.

83. Modulating protein phosphatase 2A rescues disease phenotype in neurodegenerative tauopathies / S. McKenzie-Nickson, J. Chan, K. Perez [et al.] // ACS Chem. Neurosci. - 2018. - Vol. 9, № 11. - P. 2731-2740.

84. Modulation of SIRT1 expression in different neurodegenerative models and human pathologies / M. Pallas, J.G. Pizarro, J. Gutierrez-Cuesta [et al.] // Neuroscience.

- 2008. - Vol. 154, № 4. - P. 1388-1397.

85. Molecular mechanisms of synaptotoxicity and neuroinflammation in Alzheimer's disease / M. Marttinen, M. Takalo, T. Natunen [et al.] // Front. Neurosci. -2018. - Vol. 12. - Art. 963.

86. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease / M. Goedert, M.G. Spillantini, R. Jakes [et al.] // Neuron. - 1989. - Vol. 3, № 4. - P. 519-526.

87. Mutations of tau protein in frontotemporal dementia promote aggregation of paired helical filaments by enhancing local beta-structure / M. von Bergen, S. Barghorn, L. Li [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 51. - P. 48165-48174.

88. Neuroinflammation pathways: a general review / T. Shabab, R. Khanabdali, S.Z. Moghadamtousi [et al.] // Int. J. Neurosci. - 2017. - Vol. 127, № 7. - P. 624-633.

89. Neuronal Spleen tyrosine kinase (SYK) mediates cytokine release in Transgenic Tau P301S mice organotypic brain slice cultures / J.E. Schweig, H. Yao, C. Jin [et al.] // Neurosci. Lett. - 2020. - Vol. 729. - Art. 134992.

90. Neuron-to-neuron wild-type Tau protein transfer through a trans-synaptic mechanism: relevance to sporadic tauopathies / S. Dujardin, K. Lécolle, R. Caillierez [et al.] // Acta Neuropathol. Commun. - 2014. - Vol. 2. - Art. 14.

91. Neurotoxicity of a prion protein fragment / G. Forloni, N. Angeretti, R. Chiesa [et al.] // Nature. - 1993. - Vol. 362, № 6420. - P. 543-546.

92. Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus / B. Huang, J. Jiang, B. Luo [et al.] // Cell. Mol. Med. -2018. - Vol. 22, № 7. - P. 3330-3339.

93. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin / M. Brines, N.S. Patel, P. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008 - Vol. 105, № 31. - P. 10925-10930.

94. Non-invasive, in vivo monitoring of neuronal transport impairment in a mouse model of tauopathy using MEMRI / A. Bertrand, U. Khan, D.M. Hoang [et al.] // Neuroimage. - 2013. - Vol. 64. - P. 693-702.

95. Overexpression of tau protein inhibits kinesin-dependent trafficking of vesicles, mitochondria, and endoplasmic reticulum: Implications for Alzheimer's disease / A. Ebneth, R. Godemann, K. Stamer [et al.] // J. Cell Biol. - 1998. - Vol. 143, № 3. -P. 777-794.

96. Oxidative regulation of fatty acid-induced tau polymerization / T.C. Gamblin, M.E. King, J. Kuret [et al.] // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39, № 46. - P. 14203-14210.

97. p70 S6 kinase and tau in Alzheimer's disease / J.J. Pei, C. Björkdahl, H. Zhang [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 385-392.

98. Parkin targets NOD2 to regulate astrocyte endoplasmic reticulum stress and inflammation / K. Singh, K. Han, S. Tilve [et al.] // Glia. -2018. - Vol. 66, № 11. - P. 2427-2437.

99. Pérez, M.J. Quintanilla Contribution of Tau Pathology to Mitochondrial Impairment in Neurodegeneration / M.J. Pérez, C. Jara, R.A. Quintanilla // Front. Neurosci. - 2018. - Vol. 12.

100. Phosphatase activity toward abnormally phosphorylated tau: decrease in Alzheimer disease brain / C.X. Gong, S. Shaikh, J.Z. Wang [et al.] // J. Neurochem. -1995. - Vol. 65, № 2. - P. 732-738.

101. Phospho-proteomic discovery of novel signal transducers including thioredoxin-interacting protein as mediators of erythropoietin-dependent human erythropoiesis / M.A. Held, E. Greenfest-Allen, E. Jachimowicz [et al.] // Exp. Hematol.

- 2020. - Vol. 84. - P. 29-44.

102. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of a-synuclein in familial and sporadic Lewy body disease / J.P. Anderson, D.E. Walker, J.M. Goldstein [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 40. - P. 29739-29752.

103. Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein: Implications for the mechanism of tau aggregation / G. Sadik, T. Tanaka, K. Kato [et al.] // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 108, № 1. - P. 33-43.

104. Priming of late endothelial progenitor cells with erythropoietin before transplantation requires the CD131 receptor subunit and enhances their angiogenic potential / Y. Bennis, G. Sarlon-Bartoli, B. Guillet [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012

- Vol. 110, № 9. - P. 1914-1928.

105. Protein kinase B (c-Akt), phosphatidylinositol 3-kinase, and STAT5 are activated by erythropoietin (EPO) in HCD57 erythroid cells but are constitutively active in an EPO-independent, apoptosis-resistant subclone (HCD57-SREI cells) / H. Bao, S.M. Jacobs-Helber, A.E. Lawson [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 11. - P. 3757-3773.

106. Reactive oxygen species: stuck in the middle of neurodegeneration / D.A. Patten, M. Germain, M.A. Kelly, R.S. Slack // J. Alzheimers Dis. - 2010. - Vol. 20, suppl. 2. - P. S357-S367.

107. Reduced protein phosphatase 2A activity induces hyperphosphorylation and altered compartmentalization of tau in transgenic mice / S. Kins, A. Crameri, D.R. Evans [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 41. - P. 38193-38200.

108. Reducing ribosomal protein S6 kinase 1 expression improves spatial memory and synaptic plasticity in a mouse model of Alzheimer's disease / A. Caccamo, C. Branca, J.S. Talboom [et al.] // J. Neurosci. - 2015. - Vol. 35, № 41. - P. 14042-14056.

109. Regulation of hormone-induced histone hyperacetylation and gene activation via acetylation of an acetylase / H. Chen, R.J. Lin, W. Xie [et al.] // Cell. -1999. - Vol. 98, № 5. - P. 675-686.

110. Reich, N.C. STATs get their move on / N.C. Reich // JAKSTAT. - 2013. -Vol. 2, № 4. - Art. e27080.

111. Reissmann, K.R. Effect of erythropoietin on proliferation of erythropoietin-responsive cells / K.R. Reissmann, K.B. Udupa // Cell Tissue Kinet. - 1972. - Vol. 5, № 6. - P. 481-489.

112. Remy, I. Erythropoietin receptor activation by a ligand-induced conformation change / I. Remy, I.A. Wilson, S.W. Michnick // Science. - 1999. - Vol. 283, № 5404. - P. 990-993.

113. S100 proteins modulate protein phosphatase 5 function: A link between CA2+ signal transduction and protein dephosphorylation / F. Yamaguchi, Y. Umeda, S. Shimamoto [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 17. - P. 13787-13798.

114. S100B induces tau protein hyperphosphorylation via Dickopff-1 up-regulation and disrupts the Wnt pathway in human neural stem cells / G. Esposito, C. Scuderi, J. Lu [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2008. - Vol. 12, № 3. - P. 914-927.

115. Sanchis-Gomar, F. Erythropoietin receptor (EpoR) agonism is used to treat a wide range of disease / F. Sanchis-Gomar, C. Perez-Quilis, G. Lippi // Mol. Med. -2013. - Vol. 19, № 1. - P. 62-64.

116. Schain, M. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders-a review / M. Schain, W.C. Kreisl // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2017. - Vol. 17, № 3. - Art. 25.

117. Signalling by the betac family of cytokines / T.R. Hercus, U. Dhagat, W.L. Kan [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 189-201.

118. Silencing of CDK5 reduces neurofibrillary tangles in transgenic Alzheimer's mice / D. Piedrahita, I. Hernández, A. López-Tobón [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 42. - P. 13966-13976.

119. SIRT1 Deacetylates Tau and Reduces Pathogenic Tau Spread in a Mouse Model of Tauopathy / S.W. Min, P.D. Sohn, Y. Li [et al.] // J. Neurosci. - 2018. - Vol. 38, № 15. - P. 3680-3688.

120. Sirtuin 1 reduction parallels the accumulation of tau in Alzheimer disease /

C. Julien, C. Tremblay, V. Emond [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2009. - Vol. 68, № 1. - P. 48-58.

121. Sontag, J.M. Protein phosphatase 2A dysfunction in Alzheimer's disease / J.M. Sontag, E. Sontag // Front. Mol. Neurosci. - 2014. - Vol. 7. - Art. 16.

122. Spillantini, M.G. Tau protein pathology in neurodegenerative diseases / M.G. Spillantini, M. Goedert // Trends Neurosci. - 1998. - Vol. 21, № 10. - P. 428-433.

123. Spleen tyrosine kinase (SYK) blocks autophagic Tau degradation in vitro and in vivo / J.E. Schweig, H. Yao, K. Coppola [et al.] // J. Biol. Chem. - 2019. - Vol. 294, № 36. - P. 13378-13395.

124. Src directly tyrosine-phosphorylates STAT5 on its activation site and is involved in erythropoietin-induced signaling pathway / Y. Okutani, A. Kitanaka, T. Tanaka [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol. 20, № 45. - P. 6643-6650.

125. STAT5A and STAT5B-Twins with Different Personalities in Hematopoiesis and Leukemia / B. Maurer, S. Kollmann, J. Pickem [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. -Vol. 11, № 11. - Art. 1726.

126. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease / C.M. Wischik, M. Novak, P.C. Edwards [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85, № 13. - P. 4884-4888.

127. Structure and Function of the 26S Proteasome / J.A.M. Bard, E.A. Goodall, E.R. Greene [et al.] // Annu. Rev. Biochem. - 2018. - Vol. 87. - P. 697-724.

128. Structure, function, involvement in diseases and targeting of 14-3-3 proteins: An update / Y. Cau, D. Valensin, M. Mori [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2018. - Vol. 25, № 1. - P. 5-21.

129. Subiros, N. Erythropoietin: Still on the neuroprotection road / N. Subiros,

D.G. Del Barco, R.M. Coro-Antich // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2012. - Vol. 5, № 3. - P. 161-173.

130. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model / Y. Yoshiyama, M. Higuchi, B. Zhang [et al.] // Neuron. - 2007. - Vol. 53, № 3. - P. 337-351.

131. Synthetic Tau Fibrils Mediate Transmission of Neurofibrillary Tangles in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's-Like Tauopathy / M. Iba, J.L. Guo, J.D. McBride [et al.] // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 3. - P. 1024-1037.

132. Targeting the Innate Rep air Receptor to Treat Neuropathy / A. Dahan, M. Brines, M. Niesters [et al.] // Pain Rep. - 2016. - Vol. 1, № 1. - Art. e566.

133. Tau blocks traffic of organelles, neurofilaments, and APP vesicles in neurons and enhances oxidative stress / K. Stamer, R. Vogel, E. Thies [et al.] // J. Cell Biol. -2002. - Vol. 156, № 6. - P. 1051-1063.

134. Tau interacts with src-family non-receptor tyrosine kinases / G. Lee, S.T. Newman, D.L. Gard [et al.] // J. Cell Sci. - 1998. - Vol. 111, pt. 21. - P. 3167-3177.

135. Tau is required for the function of extrasynaptic NMDA receptors / N. Pallas-Bazarra, J. Draffin, R. Cuadros [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - Art. 9116.

136. Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies / G. Simic, M. Babic Leko, S. Wray [et al.] // Biomolecules. - 2016. - Vol. 6, № 1. - Art. 6.

137. Tau protein is phosphorylated by cyclic AMP-dependent protein kinase and calcium/calmodulin-dependent protein kinase II within its microtubule-binding domains at Ser-262 and Ser-356 / J.M. Litersky, G.V. Johnson, R. Jakes [et al.] // Biochem. J. -1996. - Vol. 316, pt. 2. - P. 655-660.

138. Tau proteolysis in the pathogenesis of tauopathies: Neurotoxic fragments and novel biomarkers / J.P. Quinn, N.J. Corbett, K.A. Kellett, N.M. Hooper // J. Alzheimers Dis. - 2018. - Vol. 63, № 1. - P. 13-33.

139. Tau stabilizes microtubules by binding at the interface between tubulin heterodimers / H. Kadavath, R.V. Hofele, J. Biernat [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2015. - Vol. 112, 24. - P. 7501-7506.

140. Tau-driven 26S proteasome impairment and cognitive dysfunction can be prevented early in disease by activating cAMP-PKA signaling / N. Myeku, C.L. Clelland, S. Emrani [et al.] // Nat. Med. - 2016. - Vol. 22, № 1. - P. 46-53.

141. The acetylation of tau inhibits its function and promotes pathological tau aggregation / T.J. Cohen, J.L. Guo, D.E. Hurtado [et al.] // Nat. Commun. - 2011. - Vol. 2. - Art. 252.

142. The amino terminus of tau inhibits kinesin-dependent axonal transport: Implications for filament toxicity / N.E. LaPointe, G. Morfini, G. Pigino [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 87, № 2. - P. 440-451.

143. The beta chain of the interleukin-3 receptor functionally associates with the erythropoietin receptor / P.T. Jubinsky, O.I. Krijanovski, D.G. Nathan [et al.] // Blood. -1997. - Vol. 90, № 5. - P. 1867-1873.

144. The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between P-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease / R. Kimura, K. Kamino, M. Yamamoto [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2007. -Vol. 16, № 1. - P. 15-23.

145. The erythropoietin-derived peptide ARA290 reverses mechanical allodynia in the neuritis model / K.G. Pulman, M. Smith, M. Mengozzi [et al.] // Neuroscience. -2013 - Vol. 233. - P. 174-183.

146. The microtubule-associated tau protein has intrinsic acetyltransferase activity / T.J. Cohen, D. Friedmann, A.W. Hwang [et al.] // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2013. - Vol. 20, № 6. - P. 756-762.

147. The peptidyl prolyl cis/trans-isomerase Pin1 recognizes the phospho-Thr212-Pro213 site on tau / C. Smet, A.V. Sambo, J.M. Wieruszeski [et al.] // Biochemistry. - 2004. - Vol. 43, № 7. - P. 2032-2040.

148. The Role of Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases / G.H. Kim, J.E. Kim, S.J. Rhie, S. Yoon // Exp. Neurobiol. - 2015. - Vol. 24, № 4. - P. 325-340.

149. The Self-Perpetuating tau Truncation Circle / N. Zilka, B. Kovacech, P. Barath [et al.] // Biochem. Soc. Trans. - 2012. - Vol. 40, № 4. - P. 681-686.

150. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression / J.P. Coppe, P.Y. Desprez, A. Krtolica, J. Campisi // Annu. Rev. Pathol. -2010. - Vol. 5. - P. 99-118.

151. The synaptic accumulation of hyperphosphorylated tau oligomers in Alzheimer disease is associated with dysfunction of the ubiquitin-proteasome system / H.C. Tai, A. Serrano-Pozo, T. Hashimoto [et al.] // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 181, № 4. - P. 1426-1435.

152. The synaptic function of parkin / J. Sassone, G. Serratto, F. Valtorta [et al.] // Brain. - 2017. - Vol. 140, № 9. - P. 2265-2272.

153. The ubiquitin ligase UBE4B regulates amyloid precursor protein ubiquitination, endosomal trafficking, and amyloid 042 generation and secretion / M. Gireud-Goss, S. Reyes, R. Tewari [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2020. - Vol. 108. -Art. 103542.

154. Therapeutic Effects of Nonerythropoietic Erythropoietin Analog ARA290 in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Rat / H. Chen, B. Luo, X. Yang [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2014. - Vol. 268, № 1-2. - P. 64-70.

155. Therapeutic revascularisation of ischaemic tissue: the opportunities and challenges for therapy using vascular stem/progenitor cells / C.L. O'Neill, M.T. O'Doherty, S.E. Wilson [et al.]. // Stem Cell Res. Ther. - 2012. - Vol. 3, № 4. - Art. 31.

156. Tyrosine 343 in the erythropoietin receptor positively regulates erythropoietin-induced cell proliferation and Stat5 activation / J.E. Damen, H. Wakao, A. Miyajima [et al.] // EMBO J. - 1995. - Vol. 14, № 22. - P. 5557-5568.

157. Yang, L.S. Calpain-induced proteolysis of normal human tau and tau associated with paired helical filaments /L.S. Yang, H. Ksiezak-Reding // Eur. J. Biochem. - 1995. - Vol. 233, № 1. - P. 9-17.

158. Ye, Y. N-terminal ubiquitination of amyloidogenic proteins triggers removal of their oligomers by the proteasome holoenzyme / Y. Ye, D. Klenerman, D. Finley // J. Mol. Biol. - 2020. - Vol. 432, № 2. - P. 585-596.

159. Yoon, D. Hematopoietic cell survival signals are elicited through non-tyrosine-containing sequences in the membrane-proximal region of the erythropoietin receptor (EPOR) by a Stat5-dependent pathway / D. Yoon, S.S. Watowich // Exp. Hematol. - 2003. - Vol. 31, № 12. - P. 1310-1316.