Исследование патогенеза болезни Альцгеймера на модели Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.06, кандидат наук Большакова, Ольга Игоревна

• Большакова, Ольга Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Большакова, Ольга Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Болезнь Альцгеймера, патогенез и предположительные механизмы возникновения

1.1.1. Нейропатоморфологические признаки

1.1.2. Гипотезы развития БА

1.1.2.1. Гипотеза «амилоидного каскада»

1.1.2.2. Холинергическая гипотеза

1.1.2.3. Митохондриальная гипотеза

1.1.2.4. Роль нейровоспаления. Воспалительная гипотеза

1.1.2.5. Холестериновая гипотеза

1.1.2.6. Гипотеза окислительного стресса. 3 О

1.1.2.7. Гипотеза иммунитета и другие гипотезы

1.1.3. Генетические факторы Б А

1.2. Моделирование признаков Б А на трансгенных животных. 3

1.3. Моделирование основных признаков Б А на Drosoph.Ua melanogaster

2. Материалы и методы

2.1. Линии ВгоБорЬИа, использованные в работе

2.2. Конфокальная микроскопия: подготовка образцов. 49 2.2.1 .Приготовление препаратов мозга ИгозорИПа

2.2.2. Приготовление препаратов нейромышечных соединений (НМС) Drosophila

2.3. Конфокальная микроскопия: анализ изображений

2.2.1. Анализ холинергических и дофаминергических

нейронов в мозге Drosophila

2.2.2. Анализ митохондрий и синаптических белков в аксонах и НМС личинок Drosophila

2.2.3. Иммуногистохимические методы

2.4. Методика анализа нейродегенерации в мозге мух

2.5. Анализ продолжительности жизни мух разных групп

2.6. Методы анализа поведения

2.6.1. Анализ геотаксиса и локомоторной активности

2.6.2. Анализ способности к обучению и формированию памяти

2.7. Использование никотиновой кислоты для модуляции выживаемости

и процессов нейродегенерации в мозге Drosophila

2.8. Статистическая обработка результатов. 55 3. Результаты и обсуждение

3.1. Анализ продолжительности жизни, нейродегенерации и поведения Drosophila при гиперэкспрессии в их нервных клетках генов человека: АРР, АРР с мутацией Swedish, пресенилина 1 (PS1) и его мутантных

форм, последовательности Ар42

3.2. Анализ влияния гиперэкспрессии гешАРР человека на нейродегенерацию в мозге мух

3.2.1. Анализ гибели холинергических нейронов при экспрессии гена

АРР человека

3.2.2. Анализ гибели дофаминергичеких нейронов при экспрессии гена

АРР человека

3.2.3. Исследование памяти и способности к обучению Drosophila при экспрессии гена АРР человека в холинергических и дофаминергических нейронах

3.3. Анализ морфологических и функциональных нарушений в нейромышечных соединениях личинок Drosophila при экспрессии гена

PS1 человека и последовательности А(342

3.3.1. Анализ морфологии нейромышечных соединений в личинках Drosophila при экспрессии PS1 человека и последовательности А(342

3.3.2. Анализ активных зон в нейромышечных соединениях личинок Drosophila при экспрессии PS1 человека и последовательности А042

3.3.3. Анализ распределения митохондрий в аксонах и нейромышечных соединениях личинок Drosophila при экспрессии PS1 человека и последовательности Ар42

3.3.4. Анализ распределения пресинаптических белков в нейромышечных соединениях личинок Drosophila при экспрессии PS1 человека и последовательности Ар42

3.4. Распределение пресинаптических белков в мозге Drosophila при экспрессии гена PS1 человека

3.5. Исследование влияния никотиновой кислоты на выживаемость нейродегенеративные процессы в мозге и поведение Drosophila при экспрессии в их нервных клетках генов человека: АРР, АРР с мутацией Swedish и ВАСЕ

3.5.1. Анализ влияния никотиновой кислоты на выживаемость мух

3.5.2. Анализ влияния никотиновой кислоты на нейродегенеративные

процессы в мозге, память и способность ИгоБоркИа к обучению

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - болезнь Альцгеймера

Ар - амилоидный пептид р

АРР - белок предшественник амилоида

PS 1 - пресенилин

PS2 - пресенилин

BASE - бета-секретаза человека

т - белок тау

НМС - нейромышечные соединения

UAS - upstream activatiting srquence

GFP - зеленый флуоресцентный белок

ароЕ - аполипопротеин Е

ЦНС - центральная нервная система

АФК - активные формы кислорода

ЦО - цитохромоксидаза

PBS - фосфатно-солевой буфер

ChAT - ацетилхолинтрансфераза

нАцХР - никотиновые ацетилхолиновые рецепторы

sytl - синаптотагмин1

n-syb - синаптобревин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование патогенеза болезни Альцгеймера на модели Drosophila melanogaster»

Введение

Актуальность проблемы. Болезнь Альцгеймера (БА) нейродегенеративное заболевание, одним из наиболее важных факторов риска развития которого является возраст. Показано, что с увеличением продолжительности жизни человека в развитых странах, а также с увеличением доли пожилых людей в популяции, БА стала самой распространенной формой среди деменций разного типа.

Б А - прогрессирующее старческое слабоумие, поражающего более 15% населения в возрасте старше 65 лет. Первым признаком заболевания является легкое нарушение памяти на текущие события, которое появляется приблизительно за 5 лет до манифестации деменции (Petersen et al., 1999). Это может означать, что при БА нейродегенеративные процессы в мозге, по-видимому, начинаются задолго до начала заболевания. Наиболее важными нейропатологическими признаками ■ этой болезни являются: нейродегенеративные изменения в структурах мозга, наличие внутриклеточных нейрофибриллярных клубков и внеклеточных отложений амилоидного пептида Р (АР) в виде «сенильных бляшек».

Хотя основные патологические характеристики БА хорошо известны, тем не менее, до настоящего времени еще не существует ясного понимания механизмов, лежащих в основе ее патогенеза. Важное значение придается гипотезе «амилоидного каскада» (Hardy, Selkoe, 2002), согласно которой к развитию БА приводит нарушение процессинга большого трансмембранного белка-предшественника' амилоида^(АРР), в результате чего образуется токсичный АР42 пептид, который вызывает каскад событий, приводящих через многочисленные промежуточные этапы к развитию БА. Этот каскад включает: гиперфосфорилирование белка тау (т), разрушение микротрубочек, нарушение ионного гомеостаза нейронов и функций митохондрий, активацию глии, а также когнитивную дисфункцию вследствие развивающейся синаптической недостаточности. Однако в последние годы

появилось много фактов, которые не укладываются в эту гипотезу. Кроме того, становится очевидной многофакторность данного заболевания. Нейродегенеративные изменения в мозге может вызвать сложное взаимодействие между генетическими предпосылками, экологическими факторами, старением, медиаторами воспаления и т.д. В настоящее время существует много различных гипотез патогенеза БА. Так, «тау-гипотеза» утверждает, что исходное нарушение при БА - это чрезмерное фосфорилирование белка тау, которое приводит к трансформации его нормальной структуры и образованию в итоге нейрофибриллярных клубков. Это, в свою очередь, вызывает дезинтеграцию микротрубочек, нарушение транспортной системы клетки, и приводит к ее гибели. Другие гипотезы этиологии и патогенеза БА предполагают нарушение процессов воспаления (Lucas et al., 2006), нарушение гомеостаза кальция (Bezprozvanny, Mattson, 2008), гормональные дисфункции (Hampl, Bicíková, 2010), дисфункцию иммунной системы (Fulop et al, 2013), окислительный стресс (Tajes et al., 2013), нарушения процессов клеточного цикла и т.д. Все они пытаются объяснить причины когнитивных нарушений и нейродегенеративных изменений при БА. Исследование участия в патогенезе БА генетических предпосылок, таких как мутации в генах АРР и пресенилинов, а так же изучение нарушения функций, кодируемых ими белков и их взаимодействия, значительно расширяет наши представления об этом заболевании и дает возможность сделать предположения о происхождении спорадических форм этого заболевания.

Между тем, актуальность исследования БА и создание терапевтических препаратов, способных приостановить, или по крайней мере замедлить течение заболевания, стоит в последнее время особенно остро в связи с тем, что популяция пожилых людей в большинстве развитых стран растет более чем в 2 раза быстрее по сравнению с общей численностью населения (Castellani et al.,2010). Нет сомнения, что понимание фундаментальных

процессов, лежащих в основе патогенеза этой болезни, будет иметь большое социальное значение.

Цель исследования. Целью работы было проанализировать роль трех важных «участников» патогенеза болезни Альцгеймера: АРР (белка-предшественника бета-амилиода), пресенилина 1 (PS1) и собственно амилоидного пептида (3 (Ар42) в развитии признаков этого заболевания с использованием в качестве модели трансгенных Drosophila melanogaster.

Задачи исследования. В связи с этой целью задачами работы было:

1. На трансгенных линиях Drosophila исследовать влияние экспрессии генов человека: АРР, АРР с мутацией Swedish, PSI, его мутантных форм, а так же последовательности Ар42 на продолжительность жизни, нейродегенеративные изменения мозга и поведение животных.

2. Провести анализ холинергических и дофаминергических нейронов при экспрессии гена АРР человека в мозге Drosophila , а также попытаться разделить влияние экспрессии АРР и эффектов собственно амилоидного пептида р.

3. Проанализировать влияние экспрессии гена PS1 человека и последовательности Ар42 на нейромышечные соединения (НМС) личинок Drosophila.

4. Провести исследование влияния экспрессии PS1 человека и последовательности Ар42 на распределение синаптических белков синаптотагмина и синаптобревина в мозге Drosophila.

5. Исследовать влияние никотиновой кислоты на выживаемость, нейродегенеративные процессы в мозге, а также на способность к обучению и память у мух с экспрессией в нервных клетках генов АРР и бета-секретазы (ВАСЕ) человека.

Научная новизна. В работе показано, что экспрессия гена АРР человека в мозге Drosophila вызывает нейродегенерацию холинергических и дофаминергических нейронов. Впервые исследовано влияние экспрессии гена PS1 человека и его мутантных форм на НМС личинок Drosophila - на

9

величину и форму синаптических бляшек (бутонов), число активных зон, распределение пресинаптических белков: синаптотагмина и синаптобревина, а также на количество и размеры кластеров митохондрий. Исследовано также влияние совместной экспрессии PS1 человека, его мутантных форм и последовательности Aß42 на эти показатели, а так же на распределение пресинаптических белков синаптотагмина и синаптобревина в грибовидном теле мозга Drosophila. Впервые показано влияние никотиновой кислоты на выживаемость и уровень нейродегенерации в мозге Drosophila .

Теоретическое и практическое значение работы. Исследование механизмов, лежащих в основе патогенеза БА, имеет большой теоретический и практический интерес, поскольку любые установленные факты патогенеза БА являются мишенью для разработки новых лекарств и лечебных мероприятий и могут иметь решающее значение для развития эффективной терапии. Кроме того подобные исследования способствуют поиску новых возможностей для диагностики заболевания на ранних стадиях, т.е. до клинических проявлений, т. к. помогают лучше понять, каким образом синаптические изменения возникают и преобразуются в мозге.

Личный вклад автора. Основная часть работы выполнена автором самостоятельно. Она включает в себя непосредственное получение экспериментальных данных, обработку и интерпретацию полученных результатов. Часть представленных результатов получены совместно с C.B. Саранцевой, A.A. Жук, С.И. Тимошенко, что отражено в совместных публикациях. Автор выражает благодарность за помощь в работе Г.А. Кислик и Е. Рябовой.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на следующих отечественных и международных конференциях, конгрессах и симпозиумах: Первом международном симпозиуме «Combinatorial Sciences in Biology, Chemistry, Catalysts and Materials» (Флоренция, 2007);

Международном Междисциплинарном конгрессе «Нейронауки для медицины и физиологии» (Судак, 2007, 2011, 2012, 2013); Третьей международной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2007); Международном симпозиуме «Biological Motility. From fundamental achievements to nanotechnologies» (Пущино, 2008); Первой международной конференции «Дрозофила в экспериментальной генетике и биологии» (Харьков, 2008); Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010, 2012); Двадцать втором Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 работы, опубликованы в журналах, включенных в список ВАК, 14 статей - в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация объемом 130 страниц включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты и обсуждение, (29 рисунков, 10 таблиц), заключение, выводы и список литературы, содержащий 265 источников.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера, патогенез и предположительные механизмы возникновения.

БА - нейродегенеративное заболевание, которое является основной причиной деменции людей в пожилом и старческом возрасте (Mohandas et al, 2009). Оно характеризуется распадом высших корковых функций и ведет к слабоумию. У больных начинаются прогрессирующие нарушения памяти и расстройства ориентировки в пространстве при сохранении осознания своей психической несостоятельности (БМЭ, 1974, т. 1, стр. 322). Затем нарушается речь, логическое и абстрактное мышление, утрачивается способность к обучению, наблюдается утрата привычных навыков. В дальнейшем происходит полное разрушение личности. Прогноз заболевания неблагоприятен. Одним из наиболее важных факторов риска БА является возраст (Bachman et al, 1993). Старение связано с нарушением множества биохимических и физиологических процессов в организме, которые способны внести свой вклад в патологию БА. Это и нарушение церебрального метаболизма глюкозы, и увеличение количества свободных радикалов, и появление дистрофических нейритов в мозге (Shi et al., 2009). Однако нет никаких данных, кроме накопления агрегированных белков, которые объясняли бы связь нейродегенеративных заболеваний с возрастом. Это свидетельствует о том, что нам пока не известны настоящие причины нейродегенерации (Коо, Корап, 2004). Кроме старения факторами риска являются генетические изменения, аномальные иммунные и воспалительные реакции, экологические факторы, к которым можно отнести травмы, гормональную терапию, окислительный стресс (Hardy, 1997; Small, 1998). Женщины заболевают чаще мужчин в 5-8 раз.

1.1.1. Нейропатоморфологические признаки БА.

К основным нейропатологическим признакам БА относят внеклеточные отложения Ар, так называемые сенильные бляшки, число которых увеличивается с возрастом, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, дистрофические нейриты и амилоидные ангиопатии (Mohandas et al, 2009). Кроме того, БА сопровождается нейродегенерацией преимущественно в гиппокампе и коре головного мозга (Haass et al., 1992), а также дисфункцией синапсов, которая может предшествовать развитию общей патологии мозга. Многие исследователи в настоящее время считают, что именно синаптическая дисфункция или утрата синапсов являются основными причинами когнитивных нарушений при этом заболевании (Коо, Корап, 2004).

Образование нейрофибриллярных клубков обусловлено патологическим накоплением и агрегацией в телах нейронов тау-белка (т). В здоровых клетках этот белок присутствует ■ в малых концентрациях и участвует в полимеризации микротрубочек (Drechsel et al., 1992; Угрюмов, 2010). При болезни Альцгеймера происходит гиперфосфорилирование т, которое нарушает его функции. Агрегаты, как полагают, вызывают гибель нейронов. Однако, последние данные говорят о том, что токсичными могут быть и растворимые, и неправильно упакованные, и смешанные формы гиперфосфорилированного тау (Kopeikina et al., 2012). В то же время есть предположение, что нейрофибриллярные клубки являются только результатом массовой гибели нервных клеток (Mori et al., 1995). Возможно, они играют защитную роль или. являются следствием клеточной адаптации, связанной с возрастом (Castellani et al., 2010), однако могут быть связанными с нарушением аутофагии при БА (Cuervo, 2008).

Сенильные бляшки в основном состоят из нерастворимого агрегированного полипептида Ар (Selkoe, 2001). Ар является нормальным растворимым метаболитом в организме человека (Abramov et al., 2009) и

образуется в межклеточном пространстве вследствие протеолитического разрезания большого трансмембранного белка-предшественника амилоида (АРР) двумя протеазами: (3- и у-секретазами. Третья протеаза - а-секретаза участвует в неамилоидогенном расщеплении АРР (ТЫпакагап е1 а1., 2008). Сначала АРР расщепляется (3- секретазой (ВАСЕ), образуя внеклеточный фрагмент и мембранно-связанный фрагмент, состоящий из 99 аминокислот (УазБаг е1 а1., 1999). Затем из него с участием у-секретазы образуется внутриклеточный фрагмент, а также А(3, содержащий 38-43 аминокислоты (8е1кое, 1994) (см. рис.1).

Образование амилоида.

Рис. 1. Схема протеолитического процессинга белка предшественника амилоида (АРР) с помощью а-, (3-, and у-секретаз (Patel, Forman, 2004 с изменениями).

В норме при протеолизе образуется 85-95% А(34о, и лишь 5-15% А(342. Различие между А(342 и А(340 в двух аминокислотных остатках определяет их

различные молекулярные свойства. Afa - это гидрофобный, относительно нерастворимый и токсичный пептид. Было показано также, что при образовании Aß у-секретаза может негативно регулироваться а-секретазой, что указывает на взаимосвязь а и ß путей (Tian et al., 2010). В формировании активного у-секретазного комплекса участвует несколько белков, в том числе пресенилин. Мутации в пресенилинах 1 и 2, возможно, играют роль в нарушении процессинга АРР (Iwatsubo, 2002).

Как полагают, при БА в большей степени начинает формироваться наиболее склонная к агрегации форма Aß, состоящая из 42 аминокислот (Haass, Selkoe, 2007; Me Donald et al., 2010). Пептид Aß, состоящий из 40 аминокислот откладывается в сосудах головного мозга, вызывая так называемую амилоидную ангиопатию, сопровождающую БА (Mohandas et al, 2009). В области мозговой ткани вокруг бляшки происходит повреждение дендритов и аксонов, образуются так называемые дистрофические нейриты. Показано, что амилоидные бляшки окружены активированными клетками микроглии (Sheng et al., 1998). Есть данные о токсическом воздействии Aß42 на глиальные структуры, которое приводит к гибели нейронов (McRae et al., 1995), а так же данные о способности самой микроглии при Б А синтезировать амилоид (Banati et al., 1995). Тем не менее, точные механизмы, посредством которых отложение амилоида влияет на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, не известны.

Исследование образцов биопсии показало, что тяжесть деменции у больных коррелирует с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов (Samuel et al., 1994). При этом потеря синапсов наблюдается в первую очередь в лобной и височной областях коры, в гиппокампе (Terry, 1994), а также в префронтальной, коре. По результатам психометрических тестов потеря синапсов именно в этой области сильнее всего коррелирует с когнитивными нарушениями у больных (Masliah et al., 1993). При этом молекулярные биомаркеры активных синапсов, например, синаптотагмин могут быть хорошими индикаторами ранних синаптических повреждений.

Например, показано значительное уменьшение количества синаптотагмина в цереброспинальной жидкости у пациентов БА с ранним началом по сравнению со здоровыми лицами такого же возраста (Davidsson et al., 1996).

По мнению Найт с соавторами (Knight et al., 2007), некоторые из дефектов, наблюдаемых при БА, могут быть связаны с потерей нормальной функции пресенилинов.

1.1.2. Гипотезы развития БА

В настоящее время большинство исследователей приходит к выводу, что БА является гетерогенным заболеванием. Для того чтобы иметь возможность диагностировать БА, прежде чем она проявится клинически и приведет к непоправимым повреждениям мозга, необходимы надежные биомаркеры, которые бы отражали патогенез БА. Это имеет первостепенное значение, поскольку такие биомаркеры помогут определить, какие мероприятия необходимы для профилактики заболевания и его лечения (Fulop et al, 2013). Поиск биомаркеров заболевания заставляет исследователей формулировать различные гипотезы БА. Эти гипотезы пытаются объяснить, каким образом в мозге инициируются синаптические изменения, приводящие к патологическим последствиям, но ни одна из существующих сегодня теорий не является достаточной, чтобы объяснить разнообразие биохимических и патологических нарушений БА, который, как полагают, включают множество клеточных и биохимических изменений (Bachman et al., 1993).

1.1.2.1. Гипотеза «амилоидного каскада»

Основной до сегодняшнего дня считается гипотеза «амилоидного каскада». Согласно ей дисфункция синапсов, гибель нейронов, активация микроглии и другие патологические проявления БА инициируются отложениями AJ3. К образованию токсичной формы ДР42, как полагают, приводит нарушение процессинга белка АРР (см. рис.1). В результате растворимые и нерастворимые формы Ар накапливаются в паренхиме мозга

и вызывают каскад событий, приводящих к гибели нейронов и, в конечном итоге, к развитию деменции (Hardy, Selkoe, 2002). В число этих событий входит гиперфосфорилирование белка т с последующим образованием нейрофибриллярных клубков, разрушение микротрубочек, нарушение ионного гомеостаза, а также функций митохондрий в нейронах. Цитотоксические свойства Ар усугубляются окислительным стрессом и процессами воспаления, наблюдаемыми при БА (см. рис. 2).

Аномальный процессинг белка АРР, образование АЭ,а

Запуск нейротоксических механизмов

Фосфорилирование тау белка, образование нейрофибриллярных клубков

Олигомеризация амилоида, образование сенильных бляшек

Активация микроглии

Эксайтотоксичность

Окислительный стресс

Воспаление

Синаптическая дисфункция

Гибель нервных клеток Когнитивные нарушения

Деменция

Рис. 2. Последовательность патологических процессов развития БА в соответствии с гипотезой «амилоидного каскада».

Отмечается также, что отложение Ар может быть результатом, как избыточного его образования, так и недостаточной элиминации этого полипептида. Несколько исследований, проведенных на людях, показали, что существует корреляция между когнитивными нарушениями и уровнями растворимой (McLean et al., 1999; Lue et al., 1999; Wang et al., 1999) и нерастворимой формы Ар (Parvathy et al., 2001). Надо отметить, что существуют и противоположные данные, свидетельствующие об отсутствии такой корреляции (Castellani et al., 2008, Nelson et al., 2009).

Гипотеза «амилоидного каскада» основана на том, что мутации, вызывающие семейные формы БА - это мутации в 3 генах, кодирующих белки, участвующие в образовании АР: это гены АРР, PS1 и PS2. Как показано на рис. 3, пресенилины являются частью у-секретазного комплекса,

который играет ключевую роль в процессинге АРР и образовании Aß. Патологии, подобные БА, наблюдаются и при синдроме Дауна, который характеризуется наличием трисомии по 21-й хромосоме, на которой находится ген АРР. В последнее время большое внимание стали уделять роли олигомеров Aß, которые чаще обнаруживают положительную корреляцию со снижением когнитивных функций. Есть данные, что именно растворимые формы Aß являются наиболее токсичными (Niedowicz et al., 2012; Riemer et al., 2012). Например, показано, что Aß олигомеры влияют на функцию митохондрий (Eckerta et al., 2008) и NMDA рецепторов (Shankar et al., 2007), а также вызывают повреждения нейронов и потерю синапсов (Walsh, Selkoe, 2007, Tanzi,2005).

Клиренс через ЗВВ

Клеточная мембрана

Регуля ция транс крипци и

Деградация

•-.•» »х-4«

Рис. 3. Современное представление о развитии БА в соответствии с гипотезой «амилоидного каскада» (Dong et al. ,2012)

Подверглось переоценке и утверждение, что Ар откладывается только внеклеточно. Есть данные о накоплении Ар внутри нейронов (LaFerla et al., 2007). На трансгенных мышах показано, что при внутриклеточном накоплении Ар и без образования амилоидных бляшек может появляться нейроденерация, нарушения синаптических и когнитивных функций (Chui et al., 1999;_Oddo et al., 2003).

Хотя основное внимание многолетних исследований было направлено на Ар, как на основной компонент БА, в последнее время появляется большое количество данных, подвергающих сомнению его главную роль в БА (Fulop et al, 2013). Например, на модели БА на мышах показано, что дисфункцию синапсов и нарушение когнитивных функций можно обнаружить задолго до того, как появляются амилоидные отложения в мозге (Jacobsen et al., 2006). Данные о связи количества Ар и когнитивных нарушений противоречивы. Увеличение доли АР42 относительной;Ар4о может быть результатом уменьшения количества;* ДР^.^Д сожалению, в большинстве случаев антиамилоидогенная терапия не привела к тем результатам, которых от нее ждали. Клинические испытания ингибиторов у - секретазы выявили сильные побочные эффекты (Golde et al., 2012). Кроме того, если с помощью иммунотерапии удается уменьшить количество отложений амилоида, то замедлить развитие клинических симптомов Б А не удается (Karran, 2012). Кроме того, определение АР42 и Ар4о в плазме крови пожилых людей без деменции показало, что более высокий уровень Ар не был связан со снижением когнитивных функций (Yaffe et al., 2011). Исследования моделей БА на животных продемонстрировали, что быстрое накопление некоторых из ключевых белков, участвующих в патологических процессах при нейродегенеративных заболеваниях, индуцируется и при травматическом повреждении головного мозга. В местах повреждения аксонов было обнаружено совместное накопление АРР, ВАСЕ, PS1 и их продукта - Ар. Кроме того, в аксонах и телах нейронов были найдены скопления альфа-синуклеина и тау-белка. Возможно, что этот процесс может иметь

неблагоприятные последствия для людей, перенесших травмы, которые, как было показано, подвержены большему риску развития нейродегенеративных заболеваний (Uryu, et al., 2007).

Исследования Гранта с соавт. (Grant et al., 2012) показали, что А(342 и А(340 обладают терапевтическим эффектом при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, который является проявлением патологии при рассеянном склерозе. При этом предполагается, что они обеспечивают защиту через различные механизмы. Курнеллас с соавторами (Kurnellas et al, 2013) показали, что терапевтическим эффектом обладают не только Ар, но и т, и прионные белки. Авторы высказали предположение, что амилоидные белки могут вырабатываться организмом в качестве защитного фактора, в частности они могут функционировать как молекулярные шапероны для удаления специфических молекул, участвующих в воспалительных реакциях. Все эти данные говорят о том, что в основе БА могут лежать механизмы, не связанные с накоплением в ткани мозга токсичного пептида Ар. Целый ряд исследований свидетельствует о наличии альтернативных путей развития этого заболевания (Bonda et al., 2009, Mohandas et al., 2009, Pimplikar et al., 2010). Также было показано, что наряду с Ар в патологическом процессе могут принимать участие как полноразмерный АРР, так и другие фрагменты, образующиеся в результате его процессинга (Meziane, et al., 1998; Stokin et.al.,2008; Slomnicki et.al., 2008; Sarantseva et al., 2009). Большой интерес представляет внутриклеточный домен (AICD), образующийся и при амилоидогенном и неамилоидогенном пути процессинга АРР. Совместно с ядерным белком Fe65 и гистон ацетилтрансферазой Tip60 он является частью транскрипционного комплекса, осуществляющего контроль генной экспрессии в том числе генов самого АРР, ВАСЕ и неприлизина, (фермента, разрушающего АР) (Belyaev et al., 2009). Процессинг АРР хорошо изучен, но нормальные функции этого белка и его различных метаболитов остаются недостаточно ясными. Выявление функциональных ролей метаболитов АРР

даст новые направления для терапевтических подходов при лечении БА (Octave et al., 2013).

1.1.2.2. Холинергическая гипотеза

Основанием для возникновения этой гипотезы явились следующие факты: во-первых, при БА в мозге снижается количество нейротрансмиттера ацетилхолина, а также изменяются экспрессия и активность ацетилхолинтрансферазы и ацетилхолинэстеразы, основных ферментов, участвующих в работе холинергических синапсов. Во-вторых, ацетилхолинтрансфераза и ацетилхолинестераза могут способствовать агрегации т-белка и Aß (Moran et al., 1994). В- третьих, снижение количества ацетилхолинтрансферазы положительно коррелирует с уровнем деменции (Francis, 1999, Kar, 2004). Согласно этой гипотезе, главную роль в проявлении клинических симптомов заболевания играет селективная гибель более 70% холинергических нейронов, преимущественно в области базального ядра Мейнерта (Whitehouse et al. 1981; Bartus et al., 1982). Это ядро расположено в основании переднего мозга и является одним из основных источников холинергической иннервации коры больших полушарий мозга (Mesulam et al., 1983). 90% нейронов в области базальных ядер являются холинергическими. Кроме того в мозге человека холинергические нейроны локализованы в медиальном ядре перегородки и ядре диагональной связки. Дисфункция холинергической системы - это основа симптоматики при БА. «На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно-теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией» (Яхно, Преображенская, 2002). Причины гибели холинергических нейронов до настоящего времени не известны. Согласно современным представлениям агрегированный амилоидный пептид вызывает изменения холинергических синапсов, нарушение функций никотиновых

рецепторов ацетилхолина, фактора роста нервов и трофической системы, что, в конечном итоге, приводит к гибели нейронов базальной холинергической системы переднего мозга. В то же время в стволе мозга и в стриатуме холинергические нейроны страдают преимущественно на поздних стадиях заболевания. Была показана также взаимосвязь между экспрессией АРР и гибелью холинергических нейронов. Так на модели болезни Дауна на мышах было продемонстрировано, что при гиперэкспрессии АРР можно наблюдать дегенерацию холинергических нейронов (Millan Sanchez et al., 2012). В работе Леанца (Leanza 1998) обнаружено, что удаление холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга крыс приводит к усилению экспрессии АРР в этих отделах. Автор полагает, что АРР играет значительную роль в нормальном функционировании холинергической системы, а нормальная работа холинергических нейронов, в свою очередь, необходима для поддержания физиологического уровня этого белка. Экспериментальные данные, полученные на модельных организмах, показывают, что активность холинергической системы может оказывать влияние на процессинг АРР. С другой стороны, продукты протеолитического процессинга АРР, также в состоянии влиять на холинергическую систему, что было показано и in vivo и in vitro (Zhang, 2004).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Большакова, Ольга Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

БМЭ,1974,т 1, стр.322

А.Н.Боголепова Проблема нарушения циркадных ритмов и их медикаментозная коррекция при болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. № 4.

Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты // под ред. М.В. Угрюмова. М.: Наука, 2010. - 449 с.

Саранцева С.В., Большакова О.И., Кузовкова У.Ф. и др. Моделирование нейродегенеративных заболеваний человека на трансгенных животных // Бреслеровские чтения. 2007. С. 225-233.

Саранцева С.В., Кислик Г.А., Ткаченко Н.А., Васильев А.Н., Шварцман А.Л. Морфологические и функциональные нарушения в нейромышечных контактах, вызванные экспрессией гена АРР человека // Цитология. 2012. Т.54. № 5. С. 421^129

Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. N 25. С. 1143— 1146

Abramov, Е., Dolev, I., Fogel, Н., Ciccotosto, G. D., Ruff, E., and Slutsky, I. Amyloid-beta as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses//Nature Neurosci. 2009. V. 12. P. 1567-1576

Aliev G., Smith M.A., Seyidov D., Neal M.L., Lamb B.T., Nunomura A., Gasimov E.K., Vinters H.V., Perry G., LaManna J.C., Friedland R.P. The Role of Oxidative Stress in the Pathophysiology of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer's Disease // Brain Pathol. 2002. V.12. P. 21-35.

Anandatheerthavarada H.K., Biswas G., Robin M.A., Avadhani N.G. Mitochondrial targeting and a novel transmembrane arrest of Alzheimer's amyloid precursor protein impairs mitochondrial function in neuronal cells // J. Cell Biol. 2003. V. 161. P. 41-54.

Arnoult D. Mitochondrial fragmentation in apoptosis // Trends Cell Biol. 2007. V.17. P. 6-12.

Aso Y., Siwanowicz I., Bracker L., Ito K., Kitamoto T., Tanimoto H. Specific dopaminergic neurons for the formation of labile aversive memory // Curr Biol. 2010. V. 20. №. 16. P. 1445-51.

Bartus R., Dean R.L., Beer B., Lippa A.S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction // Science. 1982. V. 217. P. 408-411.

Bachman D.L., Wolf P.A., Linn R.T., Knoefel J.E., Cobb J.L., Belanger A.J., White L.R., D'Agostino R.B. Incidence of dementia and probable Alzheimer's disease in a general population: the Framingham Study // Neurology. 1993. V. 43. P. 515-519.

Bales K.R., Tzavara E.T., Wu S., Wade M.R., Bymaster F.P., Paul S.M., Nomikos G.G. Cholinergic dysfunction in a mouse model of Alzheimer disease is reversed by an anti-A beta antibody // J Clin Invest. 2006. V. 116. № 3. P. 825-32.

Ballotore C., M-Y Lee V., Trojanowski J.Q. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related disorders // Nature Reviews Neuroscience. 2007. V.8. P. 663-72.

Banati R.B., Gehrmann J., Lannes-Vieira J., Wekerle H., Kreutzberg G.W. Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4-amyloid precursor protein (APP) // Glia. 1995. V. 14. N 3. P. 209-215.

Brand A.H., Perrimon N. Targeted gene expression as a means of altering cell fates and generating dominant phenotypes // Development. 1993. V. 118. P. 401-415.

Belyaev N. D., Nalivaeva N. N., Makova N. Z. and Turner A. J. Neprilysin gene expression requires binding of the amyloid precursor protein intracellular domain to its promoter: implications for Alzheimer disease // EMBO Rep. 2009. V. 10. P. 94-100.

Bezprozvanny I., Mattson M. P. Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease // Trends Neurosci. 2008. V. 31. P.454-463.

Bonda J.D.,Wang X., Gustaw-Rothenberg K., Perry G., Smith M.A., Zhu X. Mitochondrial Drugs for Alzheimer Disease // Pharmaceuticals. 2009. V. 2. P. 287-298.

Botella J., Bayersdorfer F., Schneuwly S. Superoxide dismutase overexpression protects dopaminergic neurons in a Drosophila model of Parkinson's disease //Neurobiology of Desease. 2008. V. 30. P. 75-73.

Borchelt D.R., Ratovitski T., van Lare J., Lee M.K., Gonzales V., Jenkins N.A., Copeland N.G., Price D.L., Sisodia S.S. Accelerated amyloid deposition in the brains of transgenic mice coexpressing mutant presenilin 1 and amyloid precursor proteins//Neuron. 1997. V.19. № 4. P. 939-45

Budnik V. Synapse maturation and structural plasticity at Drosophila neuromuscular junctions // Curr Opin Neurobiol. 1996. V. 6. № 6. P. 858-67.

Busciglio J., Hartmann H., Lorenzo A., Wong C., Baumann K., Sommer B., Staufenbiel M., Yankner B.A. Neuronal localization of presenilin-1 and association with amyloid plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease //J Neurosci. 1997. V. 17. P. 5101-107.

Burghaus L., Schutz U., Krempeletal U. Quantitative assessment of nicotinic acetylcholine receptor proteins in the cerebral cortex of Alzheimer patients // Molecular Brain Research. 2000. V.76. № 2. P. 385-388.

Burns J.M., Galvin J.E., Roe C.M., Morris J.C., McKeel D.W. The pathology of the substantia nigra in Alzheimer disease with extrapyramidal signs // Neurology. 2005. V. 64. P. 1397-1403.

Butterfield A.D., Abdul H.M., Opii W., Newman S.F., Joshi G., Ansari M.A., Sultana R. Pinl in Alzheimer's disease // J Neurochem. 2006. V. 98. P. 1697-706.

Cao X., Siidhof T.C. A transcriptionally (correction of transcriptively) active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60 // Science. 2001. V. 293. №5527. P. 115-20.

Cao X., Siidhof T.C. Dissection of amyloid-beta precursor protein-dependent transcriptional transactivation // J Biol Chem. 2004.V. 279. № 23. P. 24601-11.

Calhoun M.E., Wiederhold K.H., Abramowski D., Phinney A.L., Probst A., Sturchler-Pierrat C., Staufenbiel M., Sommer B., Jucker M. Neuron loss in APP transgenic mice//Nature. 1998. V. 395. № 6704. P.755-6.

Castellani R.J., Lee H.G., Zhu X., Perry G., Smith M.A. Alzheimer disease pathology as a host response // J Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. V. 67. № 6. P. 523-31.

Castellani R.J., Rolston R.K., Smith M.A. Alzheimer disease // Dis Mon. 2010.V. 56. № 9. P. 484-546.

Carmine-Simmen K., Proctor T., Tschape J., Poeck B., Triphan T., Strauss R., Kretzschmar D. Neurotoxic effects induced by the Drosophila amyloid-beta peptide suggest a conserved toxic function // Neurobiol Dis. 2009. V. 33. № 2. P. 274-81.

Carrillo R.A., Menon K., Zinn K. Is instability good for the brain? // Neuron. 2013. V. 77. №4. P. 599-601.

Chan D.C. Mitochondrial fusion and fission in mammals // Annual review of cell and developmental biology. 2006. V. 22. P. 79-99.

Chang D.T., Reynolds I.J. Mitochondrial trafficking and morphology in healthy and injured neurons // Prog Neurobiol. 2006. V. 80. P. 241-268

Chee F.C., Mudher A., Cuttle M.F., Newman T.A., MacKay D., Lovestone S., Shepherd D. Over-expression of tau results in defective synaptic transmission in Drosophila neuromuscular junctions //.Neurobiol Dis. 2005. V. 20. № 3. P. 91828.

Chee F., Mudher A., Newman T.A., Cuttle M., Lovestone S., Shepherd D. Overexpression of tau results in defective synaptic transmission in Drosophila neuromuscular junctions // Biochem Soc Trans. 2006. V. 34. № l.P. 88-90.

Chen K.H., Reese E.A., Kim H-W., Rapoport S.I., Rao J.S. Disturbed Neurotransmitter Transporter Expression in Alzheimer Disease Brain // J Alzheimers Dis. 2011. V. 26. P. 755-766.

Cheng N., Cai H., Belluscio L. In vivo olfactory model of APP-induced neurodegeneration reveals a reversible cell-autonomous function // J Neurosci. 2011. V. 31. P. 13699-13704.

Chiang H.C., Iijima K., Hakker I., Zhong Y. Distinctive roles of different beta-amyloid 42 aggregates in modulation of synaptic functions // FASEB J. 2009. V. 23. №6. P. 1969-77.

Chong Z.Z., Lin S.H., Li F., Maiese K. The sirtuin inhibitor nicotinamide enhances neuronal cell survival during acute anoxic injury through AKT, BAD, PARP, and mitochondrial associated "anti-apoptotic" pathways // Curr Neurovasc Res. 2005.V. 2. № 4. P. 271-85.

Christiansen F., Zube C., Andlauer T. F, Wichmann C., Fouquet W., Owald D., Mertel S., Leiss F., Tavosanis G., Luna A. J., Fiala A., Sigrist S. J. Presynapses in Kenyon cell dendrites in the mushroombody calyx of Drosophila // J Neurosci. 2011. V. 31. № 26. P. 9696-707.

Chui D.H., Tanahashi H., Ozawa K., Ikeda S., Checler F., Ueda O., Suzuki H., Araki W., Inoue H., Shirotani K. Transgenic mice with Alzheimer presenilin 1 mutations show accelerated neurodegeneration without amyloid plaque formation //Nat Med. 1999. V. 5. P. 560-564.

Claasen A.M., Guevremont D., Mason-Parker S.E., Bourne K., Tate W.P., Abraham W.C., Williams J.M. Secreted amyloid precursor protein-alpha upregulates synaptic protein synthesis by a protein kinase G-dependent mechanism // Neurosci Lett. 2009. V. 460. № 1. P. 92-6.

Crouch P.J., Harding S.M., White A.R., Camakaris J., Bush A.I., Masters C.L. Mechanisms of A beta mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease // Int J Biochem Cell Biol. 2008. V. 40. № 2. P. 181-98.

Crowther D.C., Kinghorn K.J., Miranda E., Page R., Curry J.A., Duthie F.A., Gubb D.C., Lomas D.A. Neuroscience //2005. V. 32. P. 123-135.

.Davidsson P., Jahn R., Bergquist J., Ekman R., Blennow K. Synaptotagmin, a synaptic vesicle protein, is present in human cerebrospinal fluid: a new biochemical marker for synaptic pathology in Alzheimer disease? // Mol Chem Neuropathol. 1996. V. 27. № 2. P. 195-210.

Davies P. Neurotransmitter-related enzymes in senile dementia of Alzheimer type//Brain Res. 1979. V. 171. P. 319-327.

Deng G., Pike C.J., Cotman C.W. Alzheimer-associated presenilin-2 confers increased sensitivity to apoptosis in PC12 cells // FEBS Lett. 1996. V. 397. P.50-54.

De Strooper B., Annaert W. Novel research horizons for presenilins and gamma-secretases in cell biology and disease // Annu Rev Cell Dev Biol. 2010. V. 26. P. 235-260.

Dewachter I., van Dorpe J., Spittaels K., Tesseur I., Van Den Haute C., Moechars D., Van Leuven F. Modeling Alzheimer's disease in transgenic mice: effect of age and of presenilinl on amyloid biochemistry and pathology in APP/London mice // Exp Gerontol. 2000. V. 35. № 6-7. P. 831-41.

Doan A., Thinakaran G., Borchelt D.R., Slunt H.H., Ratovitsky T., Podlisny M., Selkoe D.J., Seeger M., Gandy S.E., Price D.L., Sisodia S.S. Protein topology of presenilin 1 //Neuron. 1996. V. 17. P. 1023-1030.

Dong S., Duan Y., Hu Y., Zhao Z. Advances in the pathogenesis of Alzheimer's disease: a re-evaluation of amyloid cascade hypothesis // Published online 2012 September 21.

Donoviel D.B., Hadjantonakis A.K., Ikeda M., Zheng H., Hyslop P.S., Bernstein A. Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects //Genes Dev.l999.V. 13. № 21. P. 2801-10.

Drechsel D.N., Hyman A.A., Cobb M.H., Kirschner M.W. Modulation of the dynamic instability of tubulin assembly by the microtubule-associated protein tau // Mol Biol Cell. 1992. V. 3. № 10. P. 1141-54.

Ebinu J.O., Yankner B.A. A RIP tide in neuronal signal transduction // Neuron. 2002. V. 34. P. 499-502.

Eckerta A., Hauptmann S., Scherping I., Rheina V., Miiller-Spahna F., Gotzc J., Miiller W. Soluble beta-amyloid leads to mitochondrial defects in amyloid precursor protein and Tau Transgenic mice // Neurodegenerative Dis. 2008. V. 5. P. 157-159.

Ehehalt R., Keller P., Haass C., Thiele C., Simons K. Amyloidogenic processing of the Alzheimer P-amyloid precursor protein depends on lipid rafts // J Cell Biol. 2003. V. 160. P. 113-23.

Exley R., Mcintosh J.M., Marks M.J.,Maskos U, Cragg S.J. Striatal a5 nicotinic receptor subunit regulates dopamine transmission in dorsal striatum // J Neurosci. 2012. V. 32. P. 2352-2356.

Fassbender K., Simons M., Bergmann C., Stroick M., Lutjohann D., Keller P., Runz H., Kuhl S., Bertsch T., vori Bergmann K^, Hennerici M., Beyreuther K., Hartmann T. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease P -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. P. 5856-61.

Feng R., Wang H., Wang J., Shrom D., Zeng X., Tsien J.Z. Forebrain degeneration and ventricle enlargement caused by double knockout of Alzheimer's presenilin-1 and presenilin-2 // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101. P. 81628167.

Finelli A., Kelkar A., Song H.J., Yang H., Konsolaki M. A model for studying Alzheimer's Abeta42-induced toxicity in Drosophila melanogaster // Mol Cell Neurosci. 2004. V. 26. P. 365-375

Flood D.G., Reaume A.G., Dorfman K.S., Lin Y.G., Lang D.M., Trusko S.P., Savage M.J., Annaert W.G., De Strooper B., Siman R., Scott R.W. FAD mutant PS-1 gene-targeted mice: increased A beta 42 and A beta deposition without APP overproduction //Neurobiol Aging. 2002. V. 23 № 3. P. 335-48.

Fossgreen A., Briickner B., Czech C., Masters C.L., Beyreuther K., Paro R. Transgenic Drosophila expressing human amyloid precursor protein show gamma-secretase activity and a blistered-wing phenotype // Proc Nat Acad Sci USA. 1998.V. 95. № 23. P. 13703-8.

Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. Vol. 66. P. 137—147.

Frame S., Cohen P. GSK3 takes centre stage more than 20 years after its discovery // Biochem J. 2001. V. 359. P. 1-16.

Fulop T., Lacombe G., Cunnane S., Le Page A., Dupuis G., Frost E.H., Bourgade-Navarro K., Goldeck D., Larbi A., Pawelec G. Elusive Alzheimer's disease: can immune signatures help our understanding of this challenging disease? Part 1 : clinical and historical background // Discov Med. 2013.V. 15. № 80. P. 2332

Fulop T., Lacombe G., Cunnane S., Le Page A., Dupuis G., Frost E.H., Bourgade-Navarro K., Goldeck D., Larbi A., Pawelec G. Elusive Alzheimer's disease: can immune signatures help our understanding of this challenging disease? Part 2: new immune paradigm // Discov Med. 2013. V.15. № 80. P. 33-42.

Galimberti D., Ghezzi L., Scarpini E. Immunotherapy against amyloid pathology in Alzheimer's disease //J Neurol Sci. 2013. pii: S0022-510X(12)00637-5

Games D., Adams D., Alessandrini R., Barbour R., Berthelette P., Blackwell C., Carr T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein // Nature. 1995. V. 373. № 6514. P. 523-7.

Ganguly A., Feldman R.M., Guo M. Ubiquilin antagonizes presenilin and promotes neurodegeneration in Drosophila // Hum Mol Genet. 2008. V. 17. № 2. P. 293-302.

Ghosal K., Vogt D.L., Liang M., Shen Y., Lamb B.T., Pimplikar S.W. Alzheimer's disease-like pathological features in transgenic mice expressing the APP intracellular domain // Proc Natl Acad Sci USA. 2009. V. 106. № 43. P. 18367-72

Golde T. E., Ran Y., Felsenstein K. M. Shifting a complex debate on gamma-secretase cleavage and Alzheimer's disease // EMBO J. 2012. V. 31. P. 2237-2239.

Grant J.L., Ghosn E.E., Axtell R.C., Herges K., Kuipers H.F., Woodling N.S., Andreasson K., Herzenberg L.A., Herzenberg L.A., Steinman L. Reversal of paralysis and reduced inflammation from peripheral administration of P-amyloid in TH1 and TH17 versions of experimental autoimmune encephalomyelitis // Sci Transi Med. 2012.V. 4. № ¡45. 145ral05.

Gray S.G., Dangond F. Rationale for the use of histone deacetylase inhibitors as a dual therapeutic modality in multiple sclerosis // Epigenetics. 2006. V. 1. № 2. P. 67-75.

Green K.N., Steffan J.S., Martinez-Coria H., Sun X., Schreiber S.S., Thompson L.M., LaFerla F.M. Nicotinamide restores cognition in Alzheimer's

disease transgenic mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective

i . 11 i,

reduction of Thr231 -phosphotau // J Neurosci. 2008. V. 28. № 45. P. 11500-10.

Greeve I., Kretzschmar D., Tschape J.A., Beyn A., Brellinger C., Schweizer M., Nitsch R.M., Reifegerste R. Age-dependent neurodegeneration and Alzheimer-

amyloid plaque formation in transgenic Drosophila // J Neurosci. 2004. V.24. № 16. P. 3899-906.

Guan Z.Z., Zhang X., Ravid R., Nordberg A. Decreased protein levels of nicotinic receptor subunits in the hippocampus and temporal cortex of patients with Alzheimer's disease // J Neurochem. 2000. V. 74. P. 237-43.

Guerrero G., Reiff D.F., Agarwal G., Ball R.W., Borst A., Goodman C.S., Isacoff E.Y. Heterogeneity in synaptic transmission along a Drosophila larval motor axon // Nat Neurosci. 2005. V. 8. P. 1188-1196.

Cuervo A. M. Autophagy and aging: keeping that old broom working // Trends Genet. 2008. V. 24. № 12. P. 604-612.

Gunawardena S., Goldstein L.S. Disruption of axonal transport and neuronal viability by amyloid precursor protein mutations in Drosophila // Neuron. 2001. V. 32. №3. P. 389-401.

Haass C., Schlossmacher M. G., Hung A. Y., Vigo-Pelfrey C., Mellon A., Ostaszewski B. L., Lieberburg I., Koo E. H., Schenk D., Teplow D. B., Selkoe D. Amyloid beta-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism // Nature. 1992. V. 359. P. 322-325.

Haass C. Presenilins: genes for life and death // Neuron. 1997. V. 18. P. 687-690.

Haass C., Selkoe D.J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. V. 8. №2. P. 101-12.

Han P., Dou F., Li F., Zhang X., Zhang Y.W., Zheng H., Lipton S.A., Xu H., Liao F.F. Suppression of cyclin-dependent kinase 5 activation by amyloid precursor protein: a novel excitoprotective mechanism involving modulation of tau phosphorylation // J Neurosci. 2005. V. 25. P. 11542-11552.

Hampl R., Bicikovâ M. Neuroimmunomodulatory steroids in Alzheimer dementia // J Steroid Biochem Mol Biol. 2010.V. 119. № 3-5. P. 97-104

Hardy J. The Alzheimer family of diseases: many etiologies, one pathogenesis? // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. V. 94. P. 2095-2097

Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. V. 297. P. 353— 356.

Hartmann T. Role of amyloid precursor protein, amyloid-beta and gamma-secretase in cholesterol maintenance // Neurodegener Dis. 2006. V. 3. № 4-5. P. 305-11.

Heber S., Herms J., Gajic V., Hainfellner J., Aguzzi A., Rülicke T., von Kretzschmar H., von Koch C., Sisodia S., Tremml P., Lipp H.P., Wolfer D.P., Müller U. Mice with combined gene knock-outs reveal essential and partially redundant functions of amyloid precursor protein family members // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 7951-7963.

Hensley K., Maidt M.L., Yu Z., Sang H., Markesbery W.R., Floyd R.A. Electrochemical analysis of protein nitrotyrosine and dityrosine in the Alzheimer brain indicates region-specific accumulation // J Neurosci. 1998. V. 18. № 20. P. 8126-32.

Hernandez C.M., Dineley K.T. a7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer's disease: neuroprotective, neurotrophic or both? // Curr Drug Targets. 2012. V. 13. №5. P. 613-22.

Heyn S.N., Vulliet P.R. Presenilin 1 mutations increase amyloid precursor protein production and proteolysis in Xenopus laevis oocytes // Brain Res. 2001. V. 904. №2. P. 189-98.

Hirai K., Aliev G., Nunomura A., Fujioka H., Russell R.L. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer's disease // J Neurosci. 2001. V. 21. P. 3017-3023.

Hirth F. Drosophila melanogaster in the study of human neurodegeneration // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010. V. 9. № 4. P. 504-23.

Ho A., Shen J. Presenilins in synaptic function and disease // Trends Mol Med. 2011. V. 17. № 11. P. 617-24.

Hoane M.R., Tan A.A., Pierce J.L., Anderson G.D., Smith D.C. Nicotinamide treatment reduces behavioral impairments and provides cortical protection after fluid percussion injury in the rat // J Neurotrauma. 2006. V. 23. № 10. P. 1535-48.

Honarnejad K., Jung C.K., Lammich S., Arzberger Т., Kretzschmar H., Herms J. Involvement of presenilin holoprotein upregulation in calcium dyshomeostasis of Alzheimer's disease // J Cell Mol Med. 2013. V.17. № 2. P. 293-302.

Hshieh T.T., Fong T.G., Marcantonio E.R., Inouye S.K. Cholinergic deficiency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008. V. 63.№ 7. P. 764-72.

Iijima K., Liu H.P., Chiang A.S., Hearn S.A., Konsolaki M., Zhong Y. Dissecting the pathological effects of human Abeta40 and Abeta42 in Drosophila: a potential model for Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101. P. 6623-6628.

Iijima K., Chiang H.C., Hearn S.A., Hakker I., Gatt A., Shenton C., Granger L., Leung A., Iijima-Ando K., Zhong Y. Abeta42 mutants with different aggregation profiles induce distinct pathologies in Drosophila // PLoS ONE. 2008. V. 3. № 2.

Iijima-Ando K., Hearn S.A., Shenton C., Gatt A., Zhao L., Iijima K. Mitochondrial mislocalization underlies Abeta42-induced neuronal dysfunction in a Drosophila model of Alzheimer's disease // PLoS One. 2009. V. 4. № 12

Iijima-Ando K., Iijima K. Transgenic Drosophila models of Alzheimer's

disease and tauopathies // Brain Struct Funct. 2010. V. 214. P. 245-62.

f !

Irizarry M.C., Soriano F., McNamara M., Page K.J., Schenk D., Games D., Hyman B.T. Abeta deposition is associated with neuropil changes, but not with

overt neuronal loss in the human amyloid precursor protein V717F (PDAPP) transgenic mouse // J Neurosci. 1997. V. 17. № 18. P. 7053-9.

Iwatsubo T. The mechanism of A beta production and its inhibition as a therapeutic strategy for the prevention of Alzheimer's disease // Nihon Yakurigaku Zasshi. 2002. V. 120. № 1. P.30-33

Jacobsen J.S., Wu C.C., Redwine J.M., Comery T.A., Arias R., Bowlby M., Martone R., Morrison J.H., Pangalos M.N., Reinhart P.H., Bloom F.E. Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V. 103. P. 5161-5166.

Janicki S., Monteiro M.J. Increased apoptosis arising from increased expression of the Alzheimer's disease-associated presenilin-2 mutation (N1411) // J. Cell Biol. 1997. V. 139. P. 485-495.

Jia H., Li X., Gao H., Feng Z., Li X., Zhao L., Jia X. Zhang H., Liu J. High doses of nicotinamide prevent oxidative mitochondrial dysfunction in a cellular model and improve motor deficit in a Drosophila model of Parkinson's disease // J Neurosci Res. 2008. V. 86. № 9. P. 2083-90.

Jick H., Zornberg G. L., Jick S. S., Seshadri S., Drachman D. A. Statins and the risk of dementia// Lancet. 2000. V. 356. P. 1627-31.

Jonsson T., Atwal J.K., Steinberg S., Snaedal J., Jonsson P.V., Bjornsson S., Stefansson H., Sulem P., Gudbjartsson D., Maloney J. A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related'cognitive decline // Nature. 2012. V. 488. P. 96-99.

Kar S., Slowikowski S.P, Westaway D, Mount H.T. Interactions between amyloid and central cholinergic neurons: implications for Alzheimer's disease // J Psychiatry Neurosci. 2004. V.29. № 6. P. 427-468.

Karran E. Current status of vaccination therapies in Alzheimer's disease // J. Neurochem. 2012. V. 123. P. 647-651.

Kazee A.M., Cox C., Richfield E.K. Substantia nigra lesions in Alzheimer disease and normal aging // Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995. V. 9. P. 61-67.

Kim W.Y., Shen J. Presenilins are required for maintenance of neural stem cells in the developing brain // Mol Neurodegener. 2008. V. 3:2.

Kim B., Backus C., Oh S., Feldman E.L. Hyperglycemia-induced Tau cleavage in vitro and in vivo: a possible link between diabetes and Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. 2013. V. 34. № 3. P. 727-39.

Knight D., Iliad! K., Charlton M, Atwood H, Boulianne G Presynaptic plasticity and associative learning are impaired in a Drosophila presenilin null mutant // Dev Neurobiol. 2007. V. 67. № 12. P. 1598-613.

Kojro E., Gimpl G., Lammich S., Marz W., Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect on the a -secretase ADAM 10 // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. P. 5815-20.

Koo E.H., Kopan R. Potential role of presenilin-regulated signaling pathways in sporadic neurodegeneration //Nat Med. 2004. V. 10 P. 26-33.

Kopeikina K.J., Hyman B.T., Spires-Jones T.L. Soluble forms of tau are toxic in Alzheimer's disease // Transí Neurosci. 2012. V. 3. № 3. P. 223-233.

Kurnellas M.P., Adams C.M., Sobel R.A., Steinman L., Rothbard J.B. Amyloid fibrils composed of hexameric peptides attenuate neuroinflammation // Sci Transí Med. 2013. V. 5. № 179. P. 179-42.

Kuznetsova E., Schliebs R. (3-Amyloid, Cholinergic Transmission, And Cerebrovascular System -A Developmental Study In A Mouse Model Of Alzheimer's Disease // Curr Pharm Des. 2013. (Epub ahead of print)

LaFerla F.M., Green K.N., Oddo S. Intracellular amyloid-beta in Alzheimer's disease // Nat Rev Neurosci. 2007. V. 8. P. 499-509.

Larbi A., Franceschi C., Mazzatti D., Solana R., Wikby A., Pawelec G. Aging of the immune system as a prognostic factor for human longevity // Physiology (Bethesda). 2008. V 23. P. 64-74.

.Leanza G. Chronic elevation of amyloid precursor protein expression in the neocortex and hippocampus of rats with selective cholinergic lesions // Neurosci Lett 1998. V. 257. № l.P. 53-6.

Li X., Greenwald I. Additional evidence for an eight-transmembrane-domain topology for Caenorhabditis elegans and human presenilins // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. V. 95. P. 7109-7114.

Li Z., Okamoto K., Hayashi Y., Sheng M. The importance of dendritic mitochondria in the morphogenesis and plasticity of spines and synapses // Cell. 2004. V. 119. P. 873-887.

Li A., Xie Z., Dong Y., McKay K.M., McKee M.L., Tanzi R.E. Isolation and characterization of the Drosophila ubiquilin ortholog dUbqln: in vivo interaction with early-onset a/zheimer disease genes // Hum Mol Genet. 2007. V. 16. №21. P. 2626-39.

Li T., Li Y.M., Ahn K., Price D.L., Sisodia S.S.,Wong P.C.Increased expression of PS 1 is sufficient to elevate the level and activity of y-secretase in vivo // PLoS One. 2011. V. 6. №1 l.e28179

Liu D., Gharavi R., Pitta M., Gleichmann M., Mattson M.P.Nicotinamide Prevents NAD+ Depletion and Protects Neurons Against Excitotoxicity and Cerebral Ischemia: NAD+ Consumption by SIRT1 may Endanger Energetically Compromised Neurons//Neuromolecular Med. 2009.V. 11. № l.P. 28-42.

__X, » f T " ^^ x^t* Sk.3t ? « I]- -1 _ j> * A

Liu Q., Zerbinatti C.V., Zhang J:,; Hoe H.S:,;Wang B;, Cole S.L., Herz J., Muglia L., Bu G. Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1 // Neuron. 2007. V.56. № 1. P. 66-78.

Lucas S.M., Rothwell N.J., Gibson R.M. The role of inflammation in CNS injury and disease // Br J Pharmacol. 2006. V. 147. P. 232-40.

Lue L.F., Kuo Y.M., Roher A.E., Brachova L., Shen Y., Sue L., Beach T., Kurth J.H., Rydel R.E.,Rogers J. Soluble amyloid P peptide concentration as a

predictor of synaptic change in Alzheimer's disease // Am. J. Pathol. 1999. V. 155. P. 853-862.

Lund E.G., Xie C., Kotti T., Turley S.D., Dietschy J.M., Russell D.W. Knockout of the cholesterol 24-hydroxylase gene in mice reveals a brain-specific mechanism of cholesterol turnover // J Biol Chem. 2003. V. 278. P. 22980-8.

Lum H, Roebuck K.A. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction // Am J Physiol Cell Physiol. 200 l.V. 280. № 4. P. 719—41.

Luo L, Tully T, White K. Human amyloid precursor protein ameliorates behavioral deficit of flies deleted for Appl gene //Neuron. 1992. V. 9. № 4. P. 595605.

MacKay D., Hathcock J., Guarneri E. Niacin: chemical forms, bioavailability, and health effects // Nutr Rev. 2012. V. 70. № 6. P. 357-66.

Marambaud P., Shioi J., Serban G., Georgakopoulos A., Sarner S., Nagy V., Baki L., Wen P., Efthimiopoulos S., Shao Z., Wisniewski T., Robakis N.K. presenilin-l/y-secretase cleavage releases the E-cadherin intracellular domain and regulates disassembly of adherens junctions // EMBO J. 2002. V. 21. P. 19481956.

Marqués G., Bao H., Haerry T.E., Shimell M.J., Duchek P., Zhang B., O'Connor M.B. The Drosophila BMP type II receptor Wishful Thinking regulates neuromuscular synapse morphology and function // Neuron. 2002. V. 33. № 4. P. 529-43.

Marlow L., Cain M., Pappolla M. A., Sambamurti K. p-secretase processing of the Alzheimer's amyloid protein precursor (APP) // J Mol Neurosci. 2003. V. 20. P. 233-9.

Masliah E., Miller A., Terry RD.The synaptic organization of the neocortex in Alzheimer's disease // Med Hypotheses. 1993. V.41. № 4. P. 334-40.

Masliah E., Mallory M., Alford M., DeTeresa R., Hansen L.A., McKeel D.W., Morris J.C. Altered expression of synaptic proteins occurs early during progression of Alzheimer's disease //Neurology. 2001. V. 56. № 1. P. 127-9.

Matthews K.A., Kaufman T.C., Gelbart W.M. Research resources for Drosophila: the expanding universe // Nat Rev Genet. 2005. V.6. № 3. P. 179-93.

Mattson M.P., Gleichmann M., Cheng A. Mitochondria in neuroplasticity and neurological disorders // Neuron.2008. V. 60. P. 748-766.

McBride S.M., Choi C.H., Schoenfeld B.P., Bell A.J., Liebelt D.A., Ferreiro D., Choi R.J., Hinchey P., Kollaros M., Terlizzi A.M., Ferrick NJ, Pharmacological and genetic reversal of age-dependent cognitive deficits attributable to decreased presenilin function // J Neurosci. 2010. V. 30. № 28. P. 9510-22.

Mc Donald, J. M., Savva, G. M., Brayne, C., Welzel, A. T., Forster, G., Shankar, G. M., Selkoe, D. J., Ince, P. G., Walsh, D. M., and Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. The presence of sodium dodecyl sulphate-stable Abeta dimers is strongly associated with Alzheimer-type dementia//Brain.2010.V. 133. P.1328-1341

McLean C.A., et al. Soluble pool of A(3 amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in Alzheimer's disease // Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 860866.

McRae A., Ling E.A., Polinsky R., Gottfries C.G., Dahlstrom A. Antibodies in the cerebrospinal fluid of some Alzheimer's disease patients recognize amoeboid microglial cells in the developing rat central nervous system // Neuroscience. 1995. V. 41. N. 2-3. P. 739-752.

Mershin A., Pavlopoulos E., Fitch O., Braden B.C., Nanopoulos D.V., Skoulakis E.M. Learning and memory deficits upon TAU accumulation in Drosophila mushroom body neurons // Learn Mem. 2004. V. 11. № 3. P. 277-87.

Mesulam M.M., Mufson E.J., Wainer B.H., Levey AlCentral cholinergic pathways in the rat: an overview based on an alternative nomenclature (Chl-Ch6) // Neuroscience. 1983.V. 10. №4. P. 1185-201.

Meziane H., Dodart J.C., Mathis C., Little S., Clemens J., Paul S.M., Ungerer A. Memory-enhancing effects of secreted forms of the P-amyloid precursor protein in normal and amnestic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. V. 95. P. 12683-12688.

Millan Sanchez M., Heyn S.N., Das D., Moghadam S., Martin K.J., Salehi A. Neurobiological elements of cognitive dysfunction in down syndrome: exploring the role of APP // Biol Psychiatry. 2012. V. 71. № 5. P. 403-9.

Miller D.L., Ballard S.L., Ganetzky B. Analisis of synaptic growth and function in Drosophila with an externed larval stage // J Neurosci. 1012 V. 32. № 40. P. 13776-86.

Mohandas E., Rajmohan V, Raghunath B Neurobiology of Alzheimer's disease // Indian J Psychiatry. 2009:V:'51. № 1. P. 55-61.

Moore A.H., O'Banion M.K. Neuroinflammation and anti-inflammatory therapy for Alzheimer's disease // Adv Drug Deliv Rev. 2002. V.54. P. 1627-56.

Moran M.A., Mufson E.J., Gomez-Ramos P. Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimer's brains//Acta Neuropathol. Berl. 1994. V. 87. N. 3. P. 284-292.

Morfini G., Szebenyi G., Elluru R., Ratner N., Brady S.T.Glycogen synthase kinase-3 phosphorylates kinesin light chains and negatively regulates kinesin-based motility // EMBO J. 2002. V. 21. P. 281-293.

Mori H., Hosoda K., Matsubara E., Nakamoto T., Furiya Y., Endoh R.. Usami M., Shoji M., Maruyama S., Hirai S. Tau in cerebrospinal fluids: establishment of the sandwich ELISA with antibody specific to the repeat sequence

in tau//Neurosci. Lett. 1995. V. 186. N. 2-3. P. 181-183.

i 111 11 ," i'. .,. ,

Morris M.C., Evans D.A., Bienias J.L., Scherr P.A., Tangney C.C., Hebert L.E., Bennett D.A., Wilson R.S., Aggarwal N. Dietary niacin and the risk of

117

incident Alzheimer's disease and of cognitive decline // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. V. 75. № 8. P.1093-1099.

Morris M.C., Schneider J.A., Tangney C.C. Thoughts on B-vitamins and dementia // J Alzheimers Dis. 2006. V. 9. №4.P. 429-3318.

Müller T., Concannon C.G., Ward M.W., Walsh C.M., Tirniceriu A.L., Tribl F., Kögel D., Prehn. J.H., Egensperger R. Modulation of gene expression and cytoskeletal dynamics by the amyloid precursor protein intracellular domain (AICD) //Mol Biol Cell. 2007. V. 18. № 1. P. 201-10.

Müller U.C., Zheng H.Physiological Functions of APP Family Proteins // Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. V. 2.

Nagai Y., Fujikake N., Ohno K., Higashiyama H., Popiel H.A., Rahadian J., Yamaguchi M., Strittmatter W.J., Burke J.R., Toda T // Hum Mol Genet. 2003. V. 12. №11. P. 1253-1259.

Neve R.L., McPhie D.L., Chen Y. Alzheimer's disease: a dysfunction of the amyloid precursor protein (1) // Brain Res. 2000. V. 886. № 1-2. P. 54-66.

Niedowicz D.M., Beckett T.L., Matveev S., Weidner A.M., Baig I., Kryscio R.J., Mendiondo M.S., LeVine H., Keller J.N., Murphy M.P. Pittsburgh compound B and the postmortem diagnosis of Alzheimer disease // Ann Neurol. 2012. V. 72. №4. P. 564-70.

Nixon R.A., Wegiel J., Kumar A., Yu W.H., Peterhoff C., Cataldo A., Cuervo A.M. Extensive involvement of autophagy in Alzheimer disease: an immuno-electron microscopy study // J Neuropathol Exp Neurol. 2005. V. 64. P. 113-122.

Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Golde T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M.. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction // Neuron. 2003. V. 39. P. 409-421.

O'Connor-Giles K.M., Ho L.L., Ganetzky B. Nervous wreck interacts with thickveins and the endocytic machinery to attenuate retrograde BMP signaling during synaptic growth // Neuron. 2008. V. 58. № 4. P. 507-18.

Octave J.N., Pierrot N., Ferao Santos S., Nalivaeva N.N., Turner A.J. From synaptic spines to nuclear signaling: nuclear and synaptic actions of the amyloid precursor protein // J Neurochem. 2013. V. 126. № 2. P. 183-90.

Oyama F., Cairns N.J., Shimada H., Oyama R., Titani K., Ihara Y. Down's syndrome: up-regulation of beta-amyloid protein precursor and tau mRNAs and their defective coordination//J. Neurochem. 1994. V. 62. P. 1062-1066.

Pandey U.B., Nichols C.D. Human disease models in Drosophila melanogaster and the role of the fly in therapeuticdrug discovery // Pharmacol Rev. 2011. V. 63. №2. P. 411-36.

Pallos J., Bodai L., Lukacsovich T., Purcell J.M., Steffan J.S., Thompson L.M., Marsh J.L.. Inhibition of specific HDACs and sirtuins suppresses pathogenesis in a Drosophila model of Huntington's disease // Hum Mol Genet. 2008. V. 17. № 23. P. 3767-75.20.

Patel N.B., Forman B.M. Linking lipids Alzheimer's and LXRs? // Nucl Recept Signal. 2004. V.2. eOOl.

Parvathy S., Davies P., Haroutunian V., Purohit D.P., Davis K.L., Mohs R.C., Park H., Moran T.M., Chan J.Y., Buxbaum J.D. Correlation between A0x-40-, Apx-42-, and A0X-43-containing amyloid plaques and cognitive decline // Arch. Neurol. 2001. V. 58. P .2025-2032.

Peled E.S., Isacoff E.Y..Optical quantal analysis of synaptic transmission in wild-type and rab3-mutant Drosophila motor axons // Nat Neurosci. 2011. V. 14. №4 P. 519-26.

Perez S.E., Lazarov O., Koprich J.B., Chen E.Y., Rodriguez-Menendez V., Lipton J.W., Sisodia S.S., Mufson E.J.Nigrostriatal Dysfunction in Familial

Alzheimer's Disease-Linked APPswe/PSl-E9 Transgenic Mice // The Journal of Neuroscience.2005. V. 25. P. 10220-10229.

Perry E.K., Morris C.M., Court J.A., Cheng A., Fairbairn A.F., McKeith I.G., Irving D., Brown A., Perry R.H.. Alteration in nicotine binding sites in Parkinson's disease, Lewy body dementia and Alzheimer's disease: possible index of early neuropathology //Neuroscience. 1995. V. 64. P. 385-95.

Perry V.H., Nicoll J.A., Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease // Nat Rev Neurol, 2010. V. 6. № 4. P. 193-201.

Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. // Arch Neurol. 1999. V. 56. № 3. P. 303-8.

Pigino G., Pelsman A., Mori H., Busciglio J.Presenilin-1 mutations reduce cytoskeletal association, deregulate neurite growth, and potentiate neuronal dystrophy and tau phosphorylation // J Neurosci. 2001. V. 21. № 3. P. 834—42.

Pigino G., Morfini G., Pelsman A., Mattson M.P., Brady S.T., Busciglio J.Alzheimer's presenilin 1 mutations impair kinesin-based axonal transport // J Neurosci. 2003. V.23. № 11. p. 4499-508.

Pimplikar S.W., Nixon R.A., Robakis N.K., Shen J., Tsai L.H. Amyloid-independent mechanisms in Alzheimer's disease pathogenesis // J Neurosci. 2010. V. 30. №45. P. 14946-54.

Puglielli L., Tanzi R.E., Kovacs D.M. Alzheimer's disease: the cholesterol connection // Nat Neurosci. 2003. V. 6. № 4. P. 345-51.

Quinti L., Chopra V., Rotili D., Valente S., Amore A., Franci G., Meade S., Valenza M., Altucci L., Maxwell M.M., Cattaneo E., Hersch S., Mai A., Kazantsev A. Evaluation of histone deacetylases as drug targets in Huntington's disease models. Study of HDACs in brain tissues from R6/2 and CAG140 knock-in HD

mouse models and human patients and in a neuronal HD cell model // PLoS Curr. 2010. V.2. № 2. pii: RRN1172.

Ratnaparkhi A., Lawless G.M., Schweizer F.E., Golshani P., Jackson G.R. A Drosophila model of ALS: human ALS-associated mutation in VAP33A suggests a dominant negative mechanism // PLoS One. 2008. V. 3. P. 2334-e2334.

Refolo L. M., Malester B., LaFrancois J., Bryant-Thomas T., Wang R., Tint G. S., Sambamurti K., Duff K., Pappolla M. A. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer's amyloid pathology in a transgenic mouse model // Neurobiol Dis. 2000. V. 7. P. 321-31.

Reddy P.H. Amyloid beta, mitochondrial structural and functional dynamics in Alzheimer's disease // Exp Neurol. 2009. V. 218. P. 286-292.

Ricobaraza A., Cuadrado-Tejedor M., Pérez-Mediavilla A., Frechilla D., Del Río J., Garcia-Osta A. Phenylbutyrate Ameliorates Cognitive Deficit and Reduces Tau Pathology in an Alzheimer's Disease Mouse Model // Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34. P. 1721-1732.

Riemer J., Kins S. Axonal Transport and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease // Neurodegener Dis. 2012. (Epub ahead of print)

Rincon-Limas D.E., Jensen K., Fernandez-Funez P. Drosophila models of proteinopathies: the little fly that could // Curr Pharm. 2012. V. 18. № 8. P. 1108— 22.

Rosales-Corral S.A., Acuña-Castroviejo D., Coto-Montes A., Boga J.A., Manchester L.C., Fuentes-Broto L., Korkmaz A., Ma S., Tan D.X., Reiter R.J. Alzheimer's disease: pathological mechanisms and the beneficial role of melatonin // J Pineal Res. 2012.V. 52. № 2. P. 167-202.

Rovelet-Lecrux A., Hannequin D., Raux G., Le Meur N., Laquerriere A., Vital A., Dumanchin C., Feuillette S., Brice A., Vercelletto M., Dubas F., Frebourg T., Campion D. APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy // Nat Genet. 2006. V. 38. P. 24-26. ' '

121

Runz H., Rietdorf J., Tomic I., de Bernard M., Beyreuther K., Pepperkok R., Hartmann T. Inhibition of intracellular cholesterol transport alters presenilin localization and amyloid precursor protein processing in neuronal cells // J Neurosci. 2002. V. 22. P. 1679-89.

Samuel W., Masliah E., Hill L.R., Butters N., Terry R. Hippocampal connectivity and Alzheimer's dementia: effects of synapse loss and tangle frequency in a two-component model //Neurology. 1994. V. 44. № 11. P. 2081-8.

Saura C.A„ Choi S.Y., Beglopoulos V., Malkani S., Zhang D., Shankaranarayana Rao B.S., Chattarji S., Kelleher R.J. 3rd, Kandel ER, Duff K. Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration //Neuron. 2004. V. 42. P. 23-36.

Sarantseva S., Timoshenko S., Bolshakova O. Karaseva E., Rodin D., Schwarzman A.L., Vitek M.P. Apolipoprotein E-mimetics inhibit neurodegeneration and restore cognitive functions in a transgenic Drosophila model of Alzheimer's disease //PLoS One. 2009. V. 4. № 12. 8191.

Scarmeas N., Hadjigeorgiou G.M., Papadimitriou A., Dubois B., Sarazin M., Brandt J., Albert M., Marder K., Bell K., Honig L.S., Wegesin D., Stern Y. Motor signs during the course of Alzheimer disease // Neurology. 2004. V. 63. № 6. P. 975-82.

Schliebs R., Arendt T. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease // J Neural Transm. 2006. V. 113. P. 1625-44.

Schon E.A., Area-Gomez E. Mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease // Mol Cell Neurosci 2013. V. 55. P. 26-36.

Schroeder F., Gallegos A. M., Atshaves B. P., Storey S. M., Mcintosh A. L., Petrescu A. D., Huang H., Starodub O., Chao H., Yang H., Frolov A., Kier A. B. Recent advances in membrane microdomains: rafts, caveolae, and intracellular cholesterol trafficking // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. P. 873-90.

Scuderi C., Steardo L. Neuroglial roots of neurodegenerative diseases: therapeutic potential of palmitoylethanolamide in models of Alzheimer's disease // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013. V. 12. № 1. P. 62-9.

Shankar G.M., Bloodgood B.L., Townsend M., Walsh D.M., Selkoe D.J., Sabatini B.L. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway // J Neurosci. 2007. V. 27. P. 2866-2875.

Shen J.,Bronson R.T., Chen D.F., Xia W., Selkoe D.J., Tonegawa S. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice // Cell. 1997. V. 89. P. 629-639.

Sheng J.G., Griffin W.S., Royston M.C., Mrak R.E. Distribution of interleukin-l-immunoreactive microglia in cerebral cortical layers: implications for neuritic plaque formation in Alzheimer's disease // Neuropathol Appl Neurobiol. 1998. V. 24. №4. p. 278-83.

Sherrington R., Froelich S., Sorbi S., Campton D., Chi H., Rogaeva E., Levesque G., Rogaev E.I., Rommens J., St. George-Hyslop P. Alzheimer"s disease associated with mutations in presenilin II is rare and variably penetrant // Hum. Mol. Genet. 1996. V.5. P. 985-988.

Shi J, Zhao CB, Vollmer TL, Tyry TM, Kuniyoshi SM. APOE epsilon 4 allele is associated with cognitive impairment in patients with multiple sclerosis // Neurology. 2008. V. 70. P. 185-190.

Shi Q., Hu X., Prior M., Yan R. The Occurrence of Aging Dependent Reticulon 3 Immunoreactive Dystrophic Neurites Decreases Cognitive Function // J Neurosci. 2009. V. 29. № 16. P. 5108-5115.

Siman R., Reaume A.G., Savage M.J., Trusko S., Lin Y.G., Scott R.W., Flood D.G. Presenilin-1 P264L knock-in mutation: differential effects on abeta production, amyloid deposition, and neuronal vulnerability // J Neurosci. 2000. V. 20. №23. P. 8717-26.

Selkoe D.J. Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein // Annu Rev Neurosci. 1994. V. 17. P. 489-517.

Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy // Physiol. Rev. 2001. V. 81. P. 741-766.

Slomnicki L.P., Lesniak W. A putative role of the Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain (AICD) in transcription // Acta Neurobiol Exp (Wars). 2008. V.68. №2. P. 219-28.

Snyder E.M., Nong Y.^Almeida C.G., Paul S., Moran T., Choi E.Y., Nairn A.C., Salter M.W., Lombroso P.J., Gouras G.K., Greengard P. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-P // Nat Neurosci. 2005. V. 8. P. 10511058.

Small G.W. The pathogenesis of Alzheimer's disease // J Clin Psychiatry. 1998. V. 59. №9. P. 7-14.

Smith M.A., Rottkamp C.A., Nunomura A., Raina A.K., Perry G. Oxidative stress in Alzheimer's disease // Biochimica Biophysica Acta. 2000. V. 1502. P. 139-44.

Smith R., Taylor J.P. Dissection and imaging of active zones in the Drosophila neuromuscular junction // J Vis Exp. 2011. 27; №50. pii: 2676.

Soba P., Eggert S., Wagner K., Zentgraf H., Siehl K., Kreger S., Lower A., Langer A., Merdes G., Paro R., Masters C.L., Muller U., Kins S., Beyreuther K. Homo- and heterodimerization of APP family members promotes intercellular adhesion // EMBO J. 2005. V. 24. P. 3624-3634.

Sparks D. L., Liu H., Scheff S. W., Coyne C. M., Hunsaker J. C. Temporal sequence of plaque formation in the cerebral cortex of non-demented individuals // J Neuropathol Exp Neurol. 1993. V. 52. P. 135-42.

Sparks D. L. Intraneuronal P-amyloid immunoreactivity in the CNS //Neurobiol Aging. 1996. V. 17. P. 291-9.

Stokin G.B., Goldstein L.S. Axonal transport and Alzheimer's disease // Annu. Rev. Biochem. 2006. V. 75. P. 607-627.

Stokin G.B., Almenar-Queralt A., Gunawardena S., Rodrigues E.M., Falzone T., Kim J., Lillo C., Mount S.L., Roberts E.A., McGowan E., Williams

D.S., Goldstein L.S. Amyloid precursor protein-induced axonopathies are independent of amyloid-beta peptides // Hum Mol Genet. 2008. V. 17. №22. P. 3474-86.

Stowers R.S., Megeath L.J., Gorska-Andrzejak J., Meinertzhagen I.A., Schwarz T.L. Axonal transport of mitochondria to synapses depends on milton, a novel Drosophila protein // Neuron. 2002. V. 36. P. 1063-1077.

Swerdlow R.H., Khan S.M. A "mitochondrial cascade hypothesis" for sporadic Alzheimer's disease // Med Hypotheses. 2004. V. 63. № 1. P. 8-20.

Swerdlow H.R., Khan M.S. The Alzheimer's Disease Mitochondrial Cascade Hypothesis: An Update // Exp. Neurol. 2009. V. 218. P. 308-315.3

Tajes M, Guivernau B. , Ramos-Fernández E., Bosch-Morató M., Palomer

E, Guix F.X., Muñoz F.J. The pathophysiology of trióse phosphate isomerase dysfunction in Alzheimer's disease // Histol Histopathol. 2013. V. 28. №1. P. 4351.

Takasugi N., Tomita T., Hayashi I., Tsuruoka M., Niimura M., Takahashi Y., Thinakaran G., Iwatsubo T. The role of presenilin cofactors in the gamma-secretase complex //Nature. 2003. V. 422. № 6930. P. 438^11.

Tanzi RE. The synaptic Abeta hypothesis of Alzheimer disease // Nat Neurosci. 2005. V. 8. P. 977-979.

Terry R.D. Neuropathological changes in Alzheimer disease // Prog Brain Res. 1994. V. 101. P. 383-90.

Terry R.D. The pathogenesis of Alzheimer disease: an alternative to the amyloid hypothesis //J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. V. 55. P. 1023-1025.

Thinakaran G., Koo E. Amyloid Precursor Protein: Trafficking, Processing and Function // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 29615-29619.2.

Tian Y., Crump C J., Li Y.M. Dual role of alpha-secretase cleavage in the regulation of gamma-secretase activity for amyloid production // J Biol Chem. 2010. V. 285. P. 32549-32556.

Tiraboschi P., Hansen L.A., Alford M., Masliah E., Thai L.J., Corey-Bloom J. The decline in synapses and cholinergic activity is asynchronous in Alzheimer's disease // Neurology. 2000. V. 55. P. 1278-1283.

Torroja L., Chu H., Kotovsky I., White K. Neuronal overexpression of APPL, the Drosophila homologue of the amyloid precursor protein (APP), disrupts axonal transport // Curr Biol. 1999. V. 9. №9. P. 489-92.

Tu H., Nelson O., Bezprozvanny A., Wang Z., Lee S.F., Hao Y.H., Serneels L., De Strooper B., Yu G., Bezprozvanny I. Presenilins form ER Ca2+ leak channels, a function disrupted by familial Alzheimer's disease-linked mutations // Cell. 2006. V. 126. № 5. P. 981-93.

Tully T, Quinn W. Classical conditioning and retention in normal and mutant Drosophila melanogaster // J Comp Physiol. 1985. V. 157. P. 263-277.

Tuppo E.E., Arias H.R. The role of inflammation in Alzheimer's disease // Int J Biochem Cell Biol. 2005. V. 37. P. 289-305.

Tzavara E.T., Bymaster F.P., Felder C.C., Wade M., Gomeza J., Wess J., McKinzie D.L., Nomikos G.G. Dysregulated hippocampal acetylcholine neurotransmission and impaired cognition in M2, M4 and M2/M4 muscarinic receptor knockout mice // Mol. Psychiatry. 2003. V. 8. P. 673-679.

Uryu K., Chen X.H., Martinez D., Browne K.D., Johnson V.E., Graham D.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Smith D.H.. Multiple proteins implicated in neurodegenerative diseases accumulate in axons after brain trauma in humans // Exp Neurol. 2007. V. 208. №2. P. 185-92.

Valla J.L., Schneider T., Niedzielko K.D., Coon R., Caselli M.N., Sabbagh G.L., Ahern L., Baxter G., Alexander D.G., Walker E.M., Reiman Impaired

platelet mitochondrial activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment//Mitochondrion. 2006. V. 6. P. 323-330.

van de Hoef D.L., Hughes J., Livne-Bar I., Garza D., Konsolaki M., Boulianne G.L. Identifying genes that interact with Drosophila presenilin and amyloid precursor protein // Genesis. 2009. V. 47. № 4. P. 246-60.

Vassar R., Bennett B.D., Babu-Khan S., Kahn S., Mendiaz E.A., Denis P., Teplow D.B., Ross S., Amarante P., Loeloff R., Luo Y., Fisher S., Fuller J., Edenson S., Lile J., Jarosinski M.A., Biere A.L., Curran E., Burgess T., Louis J.C., Collins F., Treanor J., Rogers G., Citron M. Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE // Science. 1999. V. 286. № 5440. P. 735-741.

Verstreken P., Ly C.V., Venken K.J., Koh T.W., Zhou Y., Bellen H.J. Synaptic mitochondria are critical for mobilization of reserve pool vesicles at Drosophila neuromuscular junctions //Neuron. 2005. V. 47. № 3. P. 365-78.

Wagh D.A., Rasse T.M., Asan E., Hofbauer A., Schwenkert I., Diirrbeck H., Buchner S., Dabauvalle M-C., Schmidt M., Qin G., Wichmann C., Kittel R., Sigrist S.J., Buchner E. Bruchpilot, a Protein with Homology to ELKS/CAST, Is Required for Structural Integrity and Function of Synaptic Active Zones in Drosophila//Neuron. 2006. V. 49. P. 833-844.

Walsh D.M., Selkoe D.J. A beta oligomers - a decade of discovery // J Neurochem. 2007. V. 101. P. 1172-1184.

Wang H.Y., Lee D.H., D'Andrea M.R., Peterson P.A1, Shank R.P., Reitz AB. (3-Amyloidi.42 binds to a7 nicotinic acetylcholine receptor with high affinity // J. Biol. Chem. 2000. V. 25. P. 5626-5632.

Wang X., Su B., Siedlak S.L., Moreira P.I., Fujioka H., Wang Y., Casadesus

•'. i . u .: ■ i

G., Zhu X. Amyloid-beta overproduction causes abnormal mitochondrial dynamics via differential modulation of mitochondrial fission/fusion proteins // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. V. 105. № 49. P. 19318-23.

Wang X., Su B., Zheng L., Perry G., Smith M.A., Zhu X. The role of abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer's disease // J Neurochem. 2009. V. 109. № 1. P. 153-159.

Wang J., Dickson D.W., Trojanowski J.Q., Lee V.M. The levels of soluble versus insoluble brain Ap distinguish Alzheimer's disease from normal and pathologic aging//Exp. Neurol. 1999. V. 158. P. 328-337.

Wang J., Xiong S., Xie C., Markesbery W.R., Lovell M.A. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimer's disease // J Neurochem. 2005. V. 93. P. 953-962.

Wang P., Yang G., Mosier D.R., Chang P., Zaidi T., Gong Y.D., Zhao N.M., Dominguez B., Lee K.F., Gan W.B., Zheng H. Defective neuromuscular synapses in mice lacking amyloid precursor protein (APP) and APP-Like protein 2 // J Neurosci. 2005. V. 25. P. 1219-1225.

Whitehouse P.J., Price D.L., Clark A.W., Coyle J.T., DeLong M.R.. Alzheimer disease: evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis//Ann. Neurol. 1981.' V. 10. Pi 122-126.

Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P., Celesia G. G., Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors // Arch Neurol. 2000. V. 57. P. 1439-43.

Yaffe K., Weston A., Graff-Radford N.R., Satterfield S., Simonsick E.M., Younkin S.G., Younkin L.H., Kuller L., Ayonayon H.N., Ding J., Harris T.B. Association of plasma P-amyloid level and cognitive reserve with subsequent cognitive decline // JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2011. V. 305. P. 261.

Yagi Y., Tomita S., Nakamura M., Suzuki T. Overexpression of human amyloid precursor protein in Drosophila II Mol. Cell. Biol. Res. Commun. 2000. V. 4. № 1. P. 43-9.

Yan Z., Feng J. Alzheimer's disease: interactions between cholinergic functions and b-amyloid // Curr Alzheimer Res. 2004. V. 1. P. 241-8.

128

Yang Y., Cudaback E., Jorstad N.L., Hemingway J.F., Hagan C.E., Melief E.J., Li X., Yoo T., Khademi S.B., Montine K.S., Montine T.J., Keene C.D. APOE3, but Not APOE4, Bone Marrow Transplantation Mitigates Behavioral and Pathological Changes in a Mouse Model of Alzheimer Disease // Am J Pathol. 2013. V. 183. №3. P. 905-17.

Yao P.J., Bushlin I., Furukawa K. Preserved synaptic vesicle recycling in hippocampal neurons in a mouse Alzheimer's disease model // Biochem Biophys Res Commun. 2005. V. 330. №1. P. 34-8.

Yarchoan M., Xie S.X., Kling M.A., Toledo J.B., Wolk D.A., Lee E.B., Van Deerlin V., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Arnold S.E. Cerebrovascular atherosclerosis correlates with Alzheimer pathology in neurodegenerative dementias //Brain. 2012. V. 135. № 12. P. 3749-56.

Young-Pearse T.L., Suth S., Luth E.S., Sawa A., Selkoe D.J. Biochemical and functional interaction of disrupted-in-schizophrenia 1 and amyloid precursor protein regulates neuronal migration during mammalian cortical development // J Neurosci. 2010. V.30. № 31. P. 10431^0.

Ye Y., Fortini M.E. Apoptotic activities of wild-type and Alzheimer's disease-related mutant presenilins in Drosophila melanogaster // J Cell Biol. 1999. V. 146. №6. P. 1351-64.

Yu D., Keene A.C., Srivatsan A., Waddell S., Davis R.L. Drosophila DPM neurons form a delayed and branch-specific memory trace after olfactory classical conditioning // Cell. 2005. V. 123. № 5. P. 945-57

Yu H., Saura C.A., Choi S.Y., Sun L.D., Yang X., Handler M., Kawarabayashi T., Younkin L., Fedeles B., Wilson M.A., Younkin S., Kandel E.R., Kirkwood A., Shen J. APP processing and synaptic plasticity inpresenilin-1 conditional knockout mice //Neuron. 2001. V. 31. №5. P. 713-26.

Zhang Z., Hartmann H., Do V.M., Abramowski D., Sturchler-Pierrat C., Staufenbiel M., Sommer B., van de Wetering M., Clevers H., Saftig P. Destabilization of p-catenin by mutations in presenilin-1 potentiates neuronal apoptosis//Nature. 1998. V. 395. P. 698-702.

Zhang Y.Q., Rodesch C.K., Broadie K. Living synaptic vesicle marker: synaptotagmin-GFP // Genesis. 2002. V.34. № 1-2. P. 142-5.

Zhang C., Wu B, Beglopoulos V., Wines-Samuelson M., Zhang D., Dragatsis I., Siidhof T.C., Shen J. Presenilins are essential for regulating neurotransmitter release //Nature.2009. V. 460. P. 632-636.

Zhang X. Cholinergic activity and amyloid precursor protein processing in aging and Alzheimer's disease // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004. V. 3. № 2. P. 137-52.

Zhao X.L., Wang W.A., Tan J.X., Huang J.K., Zhang X., Zhang B.Z.,Wang Y.H., YangCheng H.Y., Zhu H.L., Sun X.J., Huang F.D. Expression of beta-amyloid induced age-dependent presynaptic and axonal changes in Drosophila // J Neurosci. 2010. V. 30. № 4. P. 1512-22.