Механизмы взаимодействия производных тетрагидро-γ-карболинов с митохондриями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Виноградова, Дарья Викторовна

• Виноградова, Дарья Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградова, Дарья Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Механизмы нейродегенеративных процессов и роль митохондрий в них

1.1. Биомолекулярные основы болезни Альцгеймера

1.2. Роль митохондрий в патогенезе болезни Альцгеймера

1.2.1. Нарушение работы дыхательной цепи и продукция свободных радикалов как патогенетический фактор нейродегенеративных заболеваний

1.2.2. Накопление амилоида митохондриями

1.2.3. Открытие поры скачка митохондриальной проницаемости

1.2.4. Роль митохондрий в регуляции кальциевого гомеостаза клетки

1.3. Митохондрии как мишень терапии нейродегенеративных заболеваний

1.3.1. Модуляторы кальциевого гомеостаза клетки и митохондрий

1.3.2. Митохондриально-направленные соединения

1.3.3. Ингибиторы СМП

1.3.4. Димебон и его аналоги

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Приготовление гомогената мозга крыс

2.2. Выделение субклеточных фракций полушарий головного мозга крыс

2.3. Выделение митохондрий печени крыс

2.4. Определение белка в препаратах митохондрий при помощи микробиуретового метода

2.5. Определение трансмембранного потенциала митохондрий

2.6. Исследование скачка митохондриальной проницаемости

2.7. Скачок митохондриальной проницаемости энергизованных митохондрий

2.8. Скачок митохондриальной проницаемости деэнергизованных митохондрий

2.9. Исследование накопления кальция митохондриями и кальциевой ёмкости митохондрий мозга

2.10. Исследование конформационных переходов АИТ

2.11. Исследование образования АФК митохондриями

2.12. Определение интенсивности перекисного окисления липидов

2.13. Определение цитотоксичности и цитопротекторных свойств тетрагидро-у-карболинов на первичных культурах нейронов крысят

2.14. Исследование процессов распределения в несмешивающихся средах

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование действия димебона на митохондрии

3.1.1. Действие димебона на скачок митохондриальной проницаемости энергизованных митохондрий

3.1.2. Действие димебона на скачок митохондриальной проницаемости деэнергизованных митохондрий

3.1.3. Влияние АДФ на ингибирование СМИ димебоном

3.1.4. Переносчик адениновых нуклеотидов как вероятная мишень действия димебона

3.1.5. Влияние димебона на кальциевый гомеостаз митохондрий

3.1.6. Исследование действия димебона на кальциевую ёмкость митохондрий в моделях болезни Альцгеймера

3.1.7. Влияние димебона на перекисное окисление липидов гомогената мозга крыс

3.2. Поиск потенциальных нейропротекторов в ряду структурных аналогов димебона

3.2.1. Разработка системы методов скрининга аналогов димебона

3.2.2. Скрининг биологической активности модифицированных пропионамидными фрагментами тетрагидро-у-карболинов

3.2.3. Скрининг биологической активности М-замещенных-тетрагидро-у-карболинов, содержащих пептидные остатки

3.2.4. Скрининг биологической активности фторсодержащих тетрагидро-у-карболинов

3.2.5. Влияние молекулярной структуры монофторированных аналогов димебона на свойства распределения в системе октанол/буфер

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АФ А - активные формы азота

АФК - активные формы кислорода

АХЭ - ацетилхолинэстераза

БХЭ - бутирилхолинэстераза

БА - болезнь Альцгеймера

БАС - боковой амиотрофический склероз

БП - болезнь Паркинсона

БХ - болезнь Хантингтона

ДД - долговременная депрессия

ДП - долговременная потенциация

ДЦ - дыхательная цепь

мДНК - митохондриальная ДНК

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид

НДЗ - нейродегенеративное заболевание

пНКМ - первичная культура нейронов коры головного мозга

ПОЛ - перекисное окисление липидов

пСМП - пора скачка митохондриальной проницаемости

СМП - скачок митохондриальной проницаемости

т-БГП - трет-бутилгидроксипероксид

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ЦсА - циклоспорин А

ЭР - эндоплазматический ретикулум

3xFAD - мыши с 3 мутациями, ассоциированными с известными наследственными формами болезни Альцгеймера

5xFAD - мыши с 5 мутациями, ассоциированными с известными

наследственными формами болезни Альцгеймера

ADAS-cog - оценка болезни Альцгеймера, когнитивная подшкала

AICD - пептид - внутриклеточный домен АРР

АМРА - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота

ANT - переносчик адениновых нуклеотидов

АРР - белок-прекурсор амилоида

ВАСЕ - ß-секретаза

DMB - диметоксибензил

FCCP - трифторметоксифенилгидразон

GFP - зелёный флуоресцирующий белок

НК - гексокиназа

HNE - гидроксиноненаль

MCU - митохондриальный кальциевый унипортер MMSE - минимальная оценка психического состояния NEM - N-этилмалеимид

NMDA - N-MeTiui-D-acnapTaT

ORAC - Oxygen Radical Absorption Capacity, адсорбционная емкость по отношению к кислородным радикалам РАО - оксид фениларсина РМВ - р-метоксибензил

sAPPa - растворимый фрагмент предшественника амилоида ТРР+ - трифенилфосфоний

TSPO - Белок-транслокатор с молекулярной массой 18 кДа VDAC - потенциал-зависимый анионный канал Д*Рт - митохондриальный мембранный потенциал

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы взаимодействия производных тетрагидро-γ-карболинов с митохондриями»

ВВЕДЕНИЕ

В связи с ростом средней продолжительности жизни в развитых странах одной из самых актуальных проблем здравоохранения является проблема обусловленных возрастом нейродегенеративных заболеваний. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера (БА). По данным Всемирной организации здравоохранения в мире проживает более 35 миллионов человек с БА, на лечение людей с деменцией и уход за ними ежегодно расходуется более 600 миллиардов долларов США. До сих пор не разработана эффективная нейропротекторная терапия, а препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний являются симптоматическими и направлены на компенсацию специфического для данного заболевания медиаторного дефицита. Также не решена проблема ранней медицинской диагностики данного заболевания.

Важным звеном патогенеза БА является нарушение митохондриальных функций и, в том числе, снижение их способности регулировать гомеостаз кальция в клетке и устойчивости к процессу скачка митохондриальной проницаемости (СМП). Процесс СМП обусловлен открытием комплекса пор, что является ключевым этапом каскадов гибели клеток. Именно поэтому митохондрии, и особенно процесс СМП, являются крайне перспективной мишенью для поиска нейропротекторных препаратов. Ранее сотрудниками лаборатории нейрохимии ИФАВ РАН было показано, что нейропротекторное действие в различных моделях токсичности отечественного препарата димебон (3,6-диметил-9-(2-метилпиридил-5)-этил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина дигидрохлорид), являющегося одним из перспективных лекарственных средств лечения БА, по меньшей мере частично, обусловлено именно взаимодействием с митохондриями - с его способностью увеличивать их устойчивость к индукции СМП. Существуют различные способы увеличения устойчивости митохондрий к СМП, одним и перспективных подходов является регуляция кальциевого гомеостаза митохондрий - модуляция процессов входа и выхода кальция, а также действие на кальциевую емкость митохондрий. В частности, увеличение кальциевой емкости митохондрий особенно привлекательно в мозге.

Конкретные мнтохондриальные мишени димебона и детальные механизмы взаимодействия димебона с митохондриями до конца не известны. В связи с этим возникает необходимость исследования взаимодействия димебона с основными компонентами поры СМП. Одновременно с этим, принимая во внимание нейропротекторное действие димебона, особый интерес представляет направленный синтез и последующий скрининг ряда его структурных аналогов.

Целью настоящей работы являлось исследование механизма влияния димебона на процесс СМП и кальциевый гомеостаз митохондрий, а также поиск потенциальных эффективных нейропротекторов в ряду его новых структурных аналогов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработка комплексной системы скрининга на проявление митопротекторной активности и ее практическая проверка на примере оригинальных аналогов димебона в ряду производных тетрагидро-у-карболинов.

2. Исследование механизма действия димебона на явление скачка митохондриальной проницаемости митохондрий мозга крыс.

3. Исследование действия димебона на кальциевый гомеостаз митохондрий мозга крыс.

4. Анализ взаимосвязи структуры и влияния на функциональные характеристики митохондрий для серии оригинальных аналогов димебона в ряду производных тетрагидро-у-карболинов.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1. Механизмы нейродегенеративных процессов и роль митохондрий в них

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) - это свыше 600 заболеваний, возникающих в результате прогрессирующей и необратимой дегенерации и гибели нейронов, и приводящих к разрыву связей между отделами центральной нервной системы. Наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), болезнь Хантингтона (БХ) и боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].

Нейродегенеративные заболевания являются основной причиной деменции и различных расстройств движений. И то и другое оказывает инвалидизирующее действие на людей, страдающих этими заболеваниями, а также негативно воздействует на семьи и тех, кто осуществляет уход за больными.

Согласно оценочным данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 2010 году в мире страдали от деменции 35,6 миллионов человек. Россия входит в число девяти стран с наибольшим числом людей с деменцией (1,2 млн.). По прогнозам общее число людей с деменцией будет практически удваиваться каждые 20 лет [2]. Наиболее распространенной причиной деменции является болезнь Альцгеймера, предположительно на нее приходится 60-70% всех случаев. В связи с этим изучение механизмов патогенеза и поиск потенциальных лекарств против БА является важной социально значимой задачей.

Как ранее было сказано, НДЗ обладают рядом отличительных черт. Большинство НДЗ не объясняются мутациями одного или даже нескольких генов. Процессы развития НДЗ включают множество известных и не известных сигнальных каскадов, нарушение фолдинга специфических для каждого заболевания белков с образованием их протофибрилл - агрегации, нарушение функций системы убиквитин-протеосома, чрезмерное образование активных форм азота и кислорода, повреждение митохондрий и т.д. В литературе также можно встретить данные о том, что важными патофизиологическими событиями, способствующими возникновению и развитию НДЗ, являются воспаление и иммунный ответ [3,4].

1.1. Биомолекулярные основы болезни Альцгеймера

Точный механизм патогенеза БА в настоящее время остается неизвестным, также не разработано эффективного лечения БА. Основным фактором риска данного заболевания является старение, однако при этом важно подчеркнуть, что БА не является нормальной составляющей процесса старения. На основании многочисленных исследований, посвященных изучению молекулярных основ патогенеза БА, можно предположить, что ключевыми факторами, играющими важную роль в гибели нейронов, являются нарушение синаптической функции, окислительный стресс, нарушение функции митохондрий, нарушение кальциевого гомеостаза, воспаление, образование гиперфосфорилированного тау-белка и бета-амилоида. Однако не представляется возможным выделить первопричину данного заболевания, в связи с чем существуют различные объяснения того, какие из факторов являются причинами, а какие — следствием. В настоящее время существует несколько ключевых гипотез механизма Б А (Рисунок 1).

Амилоидная гипотеза Са2+ гипотеза Митохопдриальная гипотеза

Образование амилоидных отложений в результате чрезмерного образования Ар и недостаточной его деградации

Образование токсичных растворимых олигочеров Ар Нарушение Са3+ юмеооаза и ¡-.¡а старения, окислительного ст ресса, Ар и/или пресенилина Дисф) икция миточондрмй

Обусловленная А|5

с и наш о- и иейротоксичнос гь

I

С'а-*"-вычнанная синалто-и исйротоксичиость

Окислительный стресс» нарушение Саг+ гомеостача, еннанго- и и нейроюксичиость

РКИ|ОД|ГЕНЕРАЦИЯ

Синатическая дисфч нкцияи иейротоксичнос гь

Нарушение про) еостаза и а катального транспорта

Синап гическая дисфункция и нейро токсичность

I (арушемие функций пресенидииа

Пресеинлпповая гипотеза

Нарушение функций липосом/аутофагии

Лппосомиая гипотеза

Агрегация гилсрфосфоратарованноло тау-белка

Тау гипотеза

Рисунок 1. Основные гипотезы механизмов патогенеза болезни Альцгеймера.

Одной из наиболее развитых в настоящее время теорий механизма БА является так называемая «амилоидная гипотеза». Как понятно из названия, в рамках данной теории принято считать, что основной вклад в патогенез Б А вносит бета-амилоид (Ар), присутствующий в избыточных количествах в мозге больных, вызывающий образование амилоидных бляшек и индуцирующий аномальное гиперфосфорилирование тау-белка с последующим образованием нейрофибриллярных клубков, разрушение синапсов и гибель нейронов - так называемый «амилоидный каскад». За годы своего существования «амилоидная гипотеза» претерпела некоторые видоизменения. Если изначально было принято считать, что нейротоксичное действие проявляют амилоидные отложения, то сейчас наиболее токсичными принято считать растворимые амилоидные микроагрегаты (олигомеры), состоящие, в первую очередь, из Ар42 [5,6].

Основными фактами, подтверждающими данную гипотезу, являются нейротоксичное действие Ар, сверхэкспрессия предшественника амилоидного белка практически во всех случаях наследственной формы БА и увеличение образования и содержания токсичной формы АР42 в мозге больных с БА.

Амилоидная гипотеза БА постулирует два пути протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида (АРР): амилоидогенный и неамилоидогенный (Рисунок 2). Процессинг АРР происходит в несколько этапов: сначала при участии а- и Р-секретаз, а далее при участии у-секретазы [7]. Протеолиз под действием а- и р-секретаз происходит всегда в одном и том же месте, в то время как у-секретаза может расщеплять пептидные связи последовательно в нескольких местах с образованием пептидов различной длины. У млекопитающих секретазы также деградируют белки АРЬР! и АРЬР2 (АРР-подобные белки 1 и 2).

Амилоидогенный путь процессинга АРР инициируется под действием секретазы (ВАСЕ1 и 2), которая расщепляет АРР по внеклеточному домену [8-10]. После чего у-секретаза расщепляет АРР в центре внутримембранного домена. В состав у-секретазного комплекса входят несколько различных белков - в том числе пресенилин 1, пресенилин 2 и никастрин [11-13]. Все образующиеся в результате протеолиза АРР молекулы (большой АРР эктодомен, АРР-Р и Ар) попадают во внеклеточное пространство.

амилоидогеиный неамилоидогенный

---few*

SAPP0 sappa

" p-^ir a-CTF L-J

aico aico

Рисунок 2. Процессинг предшественника амилоида (АРР) под действием секретаз.

Альтернативный неамилоидогенный путь запускает a-секретаза, которая расщепляет АРР по другому домену, предотвращая образование Ар. В этом случае под действием у-секретазного комплекса образуются более короткие пептиды РЗ (состоящие из 24 или 26 аминокислот) и АРР-а, которые также попадают во внеклеточное пространство [7,15]. у-секретазное расщепление АРР является основным путем его расщепления при участии дисинтегрина и металлопротеиназ ADAM 10 или ADAM 17 [16].

В результате действия секретаз образуются пептиды различной длины. Бета-амилоидные пептиды содержат от 36 до 42 аминокислотных остатков, и только Ар40 и Ар42 из АРР способны агрегировать и обладают нейротоксичным эффектом. Показано, что больше всего образуется АР40, самой токсичной и наиболее склонной к агрегации формой принято считать Ар42 [17].

Несмотря на высокую консервативность белка-предшественника амилоида, агрегирует только бета-амилоид приматов. В рамках «амилоидной гипотезы» принято считать, что увеличение соотношения АР42/АР40 приводит к нарушению синаптической функции нейронов, одновременно с этим начинается отложение амилоида в паренхиме мозга. Со временем всё это приводит к окислительному стрессу, нарушению ионного гомеостаза (в первую очередь, кальциевого) и другим биохимическим изменениям. Образование нейрофибриллярных клубков происходит вследствие изменения активностей киназ и фосфатаз, что также вносит свой вклад в развитие патогенного каскада, ведущего к массовому нарушению

функций и к гибели нейронов, что клинически проявляется в виде прогрессивной деменции.

Физиологическая функция АРР до конца не известна. Можно предположить, что процессинг АРР регулирует синаптическая активность, так как показан рост образования Ар под действием нейрональной активности [18-20]. В литературе также описан резкий рост внеклеточного уровня Ар при депривации сна [21], то есть уровень образования АРР коррелирует с уровнем активности нейронов.

Бета-амилоид способен запускать различные внутриклеточные сигнальные каскады. В том числе, напрямую или косвенно запускать митохондриальный каскад апоптоза.

Также известно, что Ар вызывает увеличение входа кальция в нейроны, в том числе и как результат эксайтотоксичности, активирует связанные со стрессом сигнальные каскады в нейронах, что может усугублять возросший с возрастом уровень окислительного стресса, нарушения энергетического баланса и кальциевого гомеостаза [22]. В литературе описано, что под действием олигомерных форм Ар облегчается вход Са2+ в нейроны через пост-синаптические КМОА-рецепторы, что может приводить к избыточному образованию активных форм кислорода [23] и к активации кальпаина, сопровождающейся деградацией жизненно необходимых белков [24]. Эксайтотоксичное действие АР через КМБА-рецепторы отчасти объясняет терапевтический эффект мемантина - слабого антагониста ЫМОА-рецептора. Мемантин блокирует Ар -вызванное увеличение концентрации кальция и окислительный стресс [23].

Как было уже упомянуто выше, амилоидные растворимые олигомеры обладают токсическим действием по отношению к синапсам [25]. В нано- и микромолярных концентрациях олигомеры Ар вызывают нарушение возбуждающей синаптической передачи сигнала, ингибируют долговременную потенциацию, приводят к разрушению дендритных шипиков, вызывают потерю пространственной памяти у грызунов [7,26]. Однако нельзя с уверенностью сказать, является ли нейротоксичной только олигомерная форма. В ряде работ авторы прослеживают взаимосвязь между близостью расположения амилоидных отложений и разрушением синапсов: чем ближе к отложению, тем больше разрушение [27,28]. Это можно объяснить как возможной синаптической

токсичностью амилоидных бляшек, так и тем, что нерастворимый агрегат может выступать в качестве депо олигомеров, то есть вблизи него концентрация Ар олигомеров выше.

Авторы ряда работ предполагают, что нейротоксичность Ар может распространяться в организме по прионоподобному механизму [29-31]. Впервые данные о том, что бета-амилоидные бляшки образуются в мозге приматов после инъекции тканей мозга людей с БА, были опубликованы около 20 лет назад [32], позже аналогичные результаты были получены и у лабораторных мышей. Стоит отметить, что в литературе также есть сведения о прионоподобном механизме образования агрегатов тау-белка, которые обнаруживают при БА [33].

Несмотря на достаточно основательную генетическую доказательную базу амилоидной гипотезы, не стоит забывать, что генетические мутации объясняют лишь от 1% до 5% всех случаев Б А. В настоящее время выявлено более 30 мутаций в гене АРР, связанных с наследственной формой заболевания. Интересно, что «лондонская» мутация АРР вызывает сравнительно небольшое увеличение уровня бета-амилоида, но приводит к более раннему началу БА по сравнению с «шведской» мутацией, для которой характерно значительно большее увеличение уровня Ар и более позднее начало БА [34]. Этот факт заставляет усомниться в ключевой роли Ар в БА.

Помимо этого, важно понимать, что сенильные бляшки с возрастом встречаются чаще и у здоровых людей, а число бляшек у здоровых людей, не страдающих потерей памяти, сопоставимо с числом бляшек у больных БА[35]. Даже анализ среди больных показал слабую корреляцию между числом бляшек и степенью выраженности деменции. Не менее важен тот факт, что отложение Ар происходит и в результате повреждений мозга. То есть можно предположить, что избыточное образование Ар не является специфическим для БА явлением.

Еще один факт не в пользу амилоидной гипотезы БА — существование сразу нескольких патологий, характеризующихся увеличением уровня Ар до уровня при БА, но при этом не вызывающего деменцию [36,37]. На основании этого можно предположить, что образование бета-амилоида, вероятнее всего, само по себе не является достаточным условием гибели нейронов и нарушения когнитивных функций.

Наконец, безуспешность клинических испытаний пассивной и активной иммунизации с целью стимулирования деградации и выведения из мозга больных с БА Ар42 также свидетельствует о том, что роль амилоида в БА может быть преувеличена. Несмотря на то, что различные способы иммунизации эффективно снижают число амилоидных отложений на модельных животных, они не предотвращают нейродегенерацию и когнитивные нарушения у людей [38-40].

Известно, что накопление гиперфосфорилированного тау является неотъемлемой составляющей клинической картины БА. Согласно «расширенной гипотезе амилоидного каскада», гиперфосфорилирование тау-белка и гибель нейронов являются следствием накопления бета-амилоида. Образование нейрофиламентов из гиперфосфорилированного агрегированного тау происходит на более поздних стадиях заболевания, чем образование амилоидных отложений. Показано, что добавление олигомеров Ар к нейронам может вызывать фосфорилирование тау, однако тау способен образовывать агрегаты и в условиях отсутствия амилоидной патологии [14].

Сверхэкспрессия и гиперфосфорилирование тау приводит к нарушению аксонального транспорта митохондрий [41].

Еще одна тесно связанная с амилоидной гипотеза механизма патогенеза БА — так называемая пресенилиновая. Ряд мутаций пресенилинов обнаружен у больных с наследственной формой БА.

Как ранее было сказано, пресенилины входят в состав у-секретазного комплекса, то есть задействованы в процессах гидролиза АРР. При этом помимо амилоида могут образовываться различные короткоцепочечные пептиды, представляющие собой отрезки С-конца АРР (в том числе и пептид -внутриклеточный домен АРР, AICD). Согласно литературным данным, увеличение уровня AICD может стимулировать развитие симптомов БА и препятствовать нейрогенезу при неизменной концентрации Ар. Помимо этого, AICD вызывает апоптоз in vitro, гиперфосфорилирование и агрегацию тау-белка, нарушение нейрональной активности и памяти, нейродегенерацию in vivo. Мутации пресенилинов также могут приводить к снижению нейрогенеза у взрослых. Известно, что подобные мутации приводят к преобладанию амилоидогенного пути протеолиза АРР, при этом параллельно с ростом уровня Ар42 происходит рост

уровня и АГСБ. Можно предположить, пептиды АКЮ на ряду с А(3 выступают в качестве индуктора патогенеза БА. Это отчасти может объяснять провал тех методов лечения БА, которые направлены исключительно на Ар42-амилоидную составляющую заболевания [42].

Известно, что ряд мутаций пресенилина у больных с наследственной формой БА может быть связан с нарушением циркуляции кальция в нейронах, так как пресенилины, вероятно, регулируют утечку кальция из эндоплазматического ретикулума[43]. Было показано, что критически важным является изменение структуры пресенилина пресинаптического, а не постсинаптического конца нейрона [44]. Таким образом, нарушение пресинаптической функции может являться одним из первых событий в каскаде патологических изменений при БА. То есть в отличие от «амилоидной гипотезы», в рамках «пресенилиновой гипотезы», причиной БА является не рост соотношения А{342/ Ар4о и гиперфункция систем его обуславливающих, а наоборот потеря функции пресинаптических нейронов.

Пресенилины предположительно оказывают влияние на синаптическую пластичность. Пресенилины участвуют в процессах нейротрансмиссии и синаптического масштабирования независимо от у-секретазной функции [44,45]. Также пресенилины участвуют в процессах клеточного деления, развития, регуляции сигнальных каскадов, оказывают влияние на выживаемость клеток. Изоформа пресенилин-1 (Р81) способствует деградации трансмембранных белков -ШсЫ, Е-кадгерина, С044 и ЕгЪВ4 [46].

Нарушение синаптической функции может быть обусловлено недостаточным образованием растворимого фрагмента предшественника амилоида - бАРРос. В литературе описано смещение частотной зависимости индукции долговременной потенциации (ДП) и долговременной депрессии (ДД) под действием вАРРа [47]. Также есть данные о нейропротекторном действии яАРРа [48,49] и увеличении пролиферации в его присутствии [50,51]. Известно, что у мышей, не способных вырабатывать АРР, меньше размер мозга и замедлен рост тела. Однако достаточно лишь экспрессии вАРРа, чтобы решить эту проблему [52].

Описано, что мутации пресенилинов могут вызывать дисфункцию митохондрий, тесно связанную с нарушениями функций ЭР, приводящими к

перегрузке митохондрий катионами кальция и как следствие - индукции апоптоза [53]. Показано, что митохондрии нейронов мышей нокаутов по пресенилину-1 обладают большей чувствительностью к различным токсинам и к колебаниям внутриклеточного уровня кальция [54].

Не так давно последовал целый ряд работ, авторы которых предполагают, что причиной БА является нарушение деградации белков организмом. В нейронах функцию удаления белков в основном выполняют лизосомы [55,56]. Лизосомы производят деградацию амилоидов. Пресенилины способны оказывать влияние на аутофагию и/или лизосомный протеолиз, а отсутствие экспрессии пресенилина-1 почти полностью выключает процессы макроаутофагии и практически не влияет на другие типы протеолиза, не связанные с лизосомальной активностью [55]. К подобным нарушениям процессов макроаутофагии приводят мутации пресенилинов, наблюдаемые у больных с наследственной формой БА.

Известно, что и АРР и пресенилины задействованы в механизмах передачи

кальциевых сигналов. Еще одна гипотеза механизма Б А - «кальциевая гипотеза»,

в которой центральное место в механизме патогенеза БА отводится нарушению

кальциевого гомеостаза. Данная гипотеза тесно взаимосвязана с остальными

гипотезами. В рамках данной гипотезы принято считать, что именно нарушение

кальциевого гомеостаза является первичным явлением в патогенезе БА. Именно

кальциевая гипотеза способна объяснить когнитивные нарушения и потерю памяти

у больных БА. Доказано, что процессы долговременной депрессии (ДД) вызваны

небольшим повышением уровня кальция (в отличие от процессов долговременной

потенциации, для которых необходимо достижение критической концентрации 2+

Са в нейронах) и участвуют в процессах стирания памяти. Активация процессов ДД в результате изменения кальциевого гомеостаза, вероятно, и объясняет возникающие симптомы деменции. Основными регуляторами процессов ДД принято считать метаботропный глутаматный рецептор (mGluR) и кальций-зависимую фосфатазу - кальцинейрин, которая может активировать эндоцитоз AMP А- и NMDA-глутаматных рецепторов, уменьшая силу синаптической связи между нейронами. Долговременная потенциация в свою очередь происходит при активации как ионотропных форм глутаматных рецепторов - АМРА-, NMDA-типа, так и mGluR. Мемантин, для которого показана модулирующая активность по

отношению к кальциевому каналу - NMDA-рецептору, хорошо показал себя в клинических испытаниях и используется при лечении Б А [57].

Эндогенная кальций-буферная емкость интактных нейронов изменяется с возрастом, особенно в нейронах гиппокампа [58]. На срезах гиппокампа крыс было показано, что потенциал зависимый вход кальция и эндогенная буферная емкость CAI пирамидальных нейронов увеличиваются с возрастом [59]. Данные изменения оказывают противоположное действие на амплитуду кальциевого сигнала в ответ на один спайк, таким образом, можно предположить, что данные изменения компенсируют друг друга. С другой стороны, данные компенсаторные механизмы эффективны при первых спайках, а при повторяющихся - внутриклеточная концентрация кальция в проксимальных верхушечных дендритах CAI пирамидальных нейронов старых животных выше, чем молодых. Вероятнее всего, внутриклеточные хранилища кальция оказывают влияние на колебания концентраций кальция в этом случае. Известно, что накопление и выход кальция из внутриклеточных хранилищ может изменяться с возрастом [60].

С другой стороны, согласно литературным данным, концентрация кальция в состоянии покоя в кортикальных нейронах трансгенных мышей 3xFAD более чем в 2 раза выше, чем в нейронах мышей дикого типа (247 нмоль/л против 110 нмоль/л) [61]. Нарушение метаболизма амилоида приводит к повышающей регуляции кальциевой сигнализации в нейронах, что обуславливает сначала потерю памяти, а потом и апоптоз. Старение также запускает механизмы повышающей регуляции кальциевой сигнализации. Изменение в кальциевой сигнализации оказывает влияние как на процессы входа внешнего кальция, так и на выход катионов из внутриклеточных депо. В первую очередь увеличивается утечка кальция из ЭР, в результате чего большая кальциевая нагрузка приходится на митохондрии, которые выступают в качестве эндогенного кальциевого буфера. Чрезмерный вход кальция в митохондрии способен вызвать процесс скачка митохондриальной проницаемости, что приводит к открытию неспецифической поры СМП, к потере митохондриального трансмембранного потенциала, выходу про-апоптотических факторов, запускающих каскады апоптоза, приводящие к массовой гибели нейронов (которую наблюдают на поздних стадиях БА). Таким образом, именно кальциевая гипотеза БА принимая во внимания различные факторы, способна

объяснить и когнитивные нарушения, и апоптоз нейронов. Поскольку нарушение памяти, вызванное повышающей регуляцией кальциевого гомеостаза предшествует обширной гибели нейронов, представляется привлекательной разработка методов терапии, направленных на нормализацию нарушенного кальциевого гомеостаза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградова, Дарья Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Forman M.S., Trojanowski J.Q., Lee V.M.-Y. Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs // Nat. Med. 2004. Vol. 10, № 10. P. 1055-1063.

2. Wortmann M. Dementia: a global health priority - highlights from an ADI and World Health Organization report // Alzheimers. Res. Ther. 2012. Vol. 4, № 5. P. 40.

3. Glass C.K., Saijo K., Winner B., Marchetto M.C., Gage F.H. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration // Cell. 2010. Vol. 140, № 6. P. 918-934.

4. Amor S., Peferoen L.A.N., Vogel D.Y.S., Breur M., van der Valk P., Baker D., van Noort J.M. Inflammation in neurodegenerative diseases - an update// Immunology. 2014. Vol.142, №2. P. 151-166.

5. Stine W.B., Dahlgren K.N., Krafft G. a, LaDu M.J. In vitro characterization of conditions for amyloid-beta peptide oligomerization and fibrillogenesis // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, № 13. P. 11612-11622.

6. Krafft G.A., Klein W.L. ADDLs and the signaling web that leads to Alzheimer's disease // Neuropharmacology. 2010. Vol. 59, № 4-5. P. 230-242.

7. Haass C., Selkoe D.J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8, № 2. P. 101112.

8. Vassar R. Beta-Secretase Cleavage of Alzheimer's Amyloid Precursor Protein by the Transmembrane Aspartic Protease BACE // Science. 1999. Vol. 286, № 5440. P. 735-741.

9. Fluhrer R„ Capell A., Westmeyer G., Willem M., Hartung B., Condron M.M., Teplow D.B., Haass C., Walter J. A non-amyloidogenic function of BACE-2 in the secretory pathway // J. Neurochem. 2002. Vol. 81, № 5. P. 1011-1020.

10. Hussain I., Powell D., Howlett D.R., Tew D.G., Meek T.D., Chapman C„ Gloger I.S., Murphy K.E., Southan C.D., Ryan D.M., Smith T.S., Simmons D.L., Walsh F.S., Dingwall C., Christie G. Identification of a novel aspartic protease (Asp 2) as beta-secretase // Mol. Cell. Neurosci. 1999. Vol. 14, № 6. P. 419-427.

11. Tischer E., Cordell B. Beta-amyloid precursor protein. Location of transmembrane domain and specificity of gamma-secretase cleavage // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271, № 36. P. 21914-21919.

12. Steiner H. A Loss of Function Mutation of Presenilin-2 Interferes with Amyloid beta -Peptide Production and Notch Signaling // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274, № 40. P. 2866928673.

13. Esler W.P., Kimberly W.T., Ostaszewski B.L., Diehl T.S., Moore C.L., Tsai J.Y., Rahmati T., Xia W., Selkoe D.J., Wolfe M.S. Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1 // Nat. Cell Biol. 2000. Vol. 2, № 7. P. 428434.

14. Shoji M., Golde T.E., Ghiso J., Cheung T.T., Estus S., Shaffer L.M., Cai X.D., McKay D.M., Tintner R., Frangione B. Production of the Alzheimer amyloid beta protein by normal proteolytic processing // Science. 1992. Vol. 258, № 5079. P. 126-129.

15. Pimplikar S.W., Ghosal K. Amyloid precursor protein: more than just neurodegeneration. // Stem Cell Res. Ther. 2011. Vol. 2, № 5. P. 39.

16. Kang J., Lemaire H.G., Unterbeck A., Salbaum J.M., Masters C.L., Grzeschik K.H., Multhaup G., Beyreuther K., Müller-Hill B. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor // Nature. 1987. Vol. 325, № 6106. P. 733736.

17. Cirrito J.R., Yamada K.A., Finn M.B., Sloviter R.S., Bales K.R., MayP.C., Schoepp D.D., Paul S.M., Mennerick S., Holtzman D.M. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo // Neuron. 2005. Vol. 48, № 6. P. 913-922.

18. Kamenetz F., Tomita T., Hsieh H., Seabrook G., Borchelt D., Iwatsubo T., Sisodia S., Malinow R. APP processing and synaptic function // Neuron. 2003. Vol. 37, № 6. P. 925937.

19. Ting J.T., Kelley B.G., Lambert T.J., Cook D.G., Sullivan J.M. Amyloid precursor protein overexpression depresses excitatory transmission through both presynaptic and postsynaptic mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007. Vol. 104, № 1. P. 353358.

20. Kang J.-E., Lim M.M., Bateman R.J., Lee J.J., Smyth L.P., Cirrito J.R., Fujiki N., Nishino S., Holtzman D.M. Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle // Science. 2009. Vol. 326, № 5955. P. 1005-1007.

21. Bezprozvanny I., Mattson M.P. Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease. // Trends Neurosci. 2008. Vol. 31, № 9. P. 454-463.

22. De Felice F.G., Velasco P.T., Lambert M.P., Viola K., Fernandez S.J., Ferreira S.T., Klein W.L. Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 15. p. 11590-11601.

23. Kelly B.L., Ferreira A. beta-Amyloid-induced dynamin 1 degradation is mediated by N-methyl-D-aspartate receptors in hippocampal neurons. U J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281, № 38. P. 28079-28089.

24. Shankar G.M., Li S., Mehta T.H., Garcia-Munoz A., Shepardson N.E., Smith I., Brett F.M., Farrell M.A., Rowan M.J., Lemere C.A., Regan C.M., Walsh D.M., Sabatini B.L., Selkoe D.J. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory // Nat. Med. 2008. Vol. 14, № 8. P. 837-842.

25. Crews L., Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer's disease. // Hum. Mol. Genet. 2010. Vol. 19, № Rl. P. R12-20.

26. Spires T.L., Meyer-Luehmann M., Stern E.A., McLean P.J., Skoch J., Nguyen P.T., Bacskai B.J., Hyman B.T. Dendritic spine abnormalities in amyloid precursor protein transgenic mice demonstrated by gene transfer and intravital multiphoton microscopy // J. Neurosci. 2005. Vol. 25, № 31. P. 7278-7287.

27. Koffie R.M., Meyer-Luehmann M., Hashimoto T., Adams K.W., Mielke M.L., Garcia-Alloza M., Micheva K.D., Smith S.J., Kim M.L., Lee V.M., Hyman B.T., Spires-Jones T.L. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009. Vol. 106, № 10. P. 4012-4017.

28. Kane M.D., Lipinski W.J., Callahan M.J., Bian F., Durham R.A., Schwarz R.D., Roher A.E., Walker L.C. Evidence for Seeding of beta -Amyloid by Intracerebral Infusion of Alzheimer Brain Extracts in beta -Amyloid Precursor Protein-Transgenic Mice // J. Neurosci. 2000. Vol. 20, № 10. P. 3606-3611.

29. Eisele Y.S., Obermuller U., Heilbronner G., Baumann F. Peripherally Applied A0-Containing Inoculates Induce Cerebral p-Amyloidosis // Science. 2011. Vol. 330, № 6006. P. 980-982.

30. Marciniuk K., Taschuk R., Napper S. Evidence for prion-like mechanisms in several neurodegenerative diseases: potential implications for immunotherapy// Clin. Dev. Immunol. 2013. Vol. 2013. P. 473706.

31. Baker H.F., Ridley R.M., Duchen L.W., Crow T.J., Bruton C J. Evidence for the experimental transmission of cerebral beta-amyloidosis to primates // Int. J. Exp. Pathol. 1993. Vol. 74, № 5. P. 441-454.

32. Kfoury N., Holmes B.B., Jiang H., Holtzman D.M., Diamond M.I. Trans-cellular propagation of Tau aggregation by fibrillar species // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, № 23. P.19440-19451.

33. Robakis N.K. Mechanisms of AD neurodegeneration may be independent of Ap and its derivatives. //Neurobiol. Aging. 2011. Vol. 32, № 3. P. 372-379.

34. Mann D.M.A., Jones D., South P.W., Snowden J.S., Neary D. Deposition of amyloid P protein in non-Alzheimer dementias: evidence for a neuronal origin of parenchymal

deposits of P protein in neurodegenerative disease // Acta Neuropathol. 1992. Vol. 83, № 4. P. 415-419.

35. Coria F., Castaño E.M., Frangione B. Brain amyloid in normal aging and cerebral amyloid angiopathy is antigenically related to Alzheimer's disease beta-protein // Am. J. Pathol. 1987. Vol. 129, № 3. P. 422^128.

36. Levy E., Carman M.D., Fernandez-Madrid I .J., Power M.D., Lieberburg I., van Duinen S.G., Bots G.T., Luyendijk W., Frangione B. Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type // Science. 1990. Vol. 248, № 4959. P. 1124-1126.

37. Holmes C., Boche D., Wilkinson D., Yadegarfar G., Hopkins V., Bayer A., Jones R.W., Bullock R., Love S., Neal J.W., Zotova E., Nicoll J.A.R. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial //Lancet. 2008. Vol. 372, № 9634. P. 216-223.

38. Salloway S., Sperling R., Gilman S., Fox N.C., Blennow K., Raskind M., Sabbagh M., Honig L.S., Doody R., van Dyck C.H., Mulnard R., Barakos J., Gregg K.M., Liu E., Lieberburg 1., Schenk D., Black R., Grundman M. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease // Neurology. 2009. Vol. 73, № 24. P. 2061-2070.

39. Farlow M., Arnold S.E., van Dyck C.H., Aisen P.S., Snider B.J., Porsteinsson A.P., Friedrich S., Dean R.A., Gonzales C., Sethuraman G., DeMattos R.B., Mohs R., Paul S.M., Siemers E.R. Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer's disease // Alzheimers. Dement. 2012. Vol. 8, № 4. P. 261-271.

40. Sheng M., Sabatini B.L., Südhof T.C. Synapses and Alzheimer's disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012. Vol. 4, № 5.a005777.

41. Johri A., Beal M.F. Mitochondrial Dysfunction in Neurodegenerative Diseases // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. Vol. 342, № 3. P. 619-630.

42. Ghosal K., Stathopoulos A., Pimplikar S.W. APP intracellular domain impairs adult neurogenesis in transgenic mice by inducing neuroinflammation // PLoS One / ed. Deli M.A. Public Library of Science, 2010. Vol. 5, № 7. P. el 1866.

43. Zhang H., Sun S., Herreman A., De Strooper B., Bezprozvanny I. Role of presenilins in neuronal calcium homeostasis //J. Neurosci. 2010. Vol. 30, № 25. P. 8566-8580.

44. Zhang C., Wu B., Beglopoulos V., Wines-Samuelson M., Zhang D., Dragatsis I., Südhof T.C., Shen J. Presenilins are essential for regulating neurotransmitter release // Nature. Macmillan Publishers Limited. All rights reserved, 2009. Vol. 460, № 7255. P. 632-636.

45. Pratt K.G., Zhu P., Watari H., Cook D.G., Sullivan J.M. A novel role for {gamma}-secretase: selective regulation of spontaneous neurotransmitter release from hippocampal neurons // J. Neurosci. 2011. Vol. 31, № 3. P. 899-906.

46. Nizzari M., Venezia V., Repetto E., Caorsi V., Magrassi R., Gagliani M.C., Carlo P., Florio T., Schettini G., Tacchetti C., Russo T., Diaspro A., Russo C. Amyloid precursor protein and Presenilinl interact with the adaptor GRB2 and modulate ERK 1,2 signaling // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 18. P. 13833-13844.

47. Barger S.W., Mattson M.P. Induction of neuroprotective kappa B-dependent transcription by secreted forms of the Alzheimer's beta-amyloid precursor // Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. Vol. 40, № 1. P. 116-126.

48. Mattson M.P., Guo Z.H., Geiger J.D. Secreted form of amyloid precursor protein enhances basal glucose and glutamate transport and protects against oxidative impairment of glucose and glutamate transport in synaptosomes by a cyclic GMP-mediated mechanism // J. Neurochem. 1999. Vol. 73, № 2. P. 532-537.

49. Furukawa K., Barger S.W., Blalock E.M., Mattson M.P. Activation of K+ channels and suppression of neuronal activity by secreted beta-amyloid-precursor protein // Nature. 1996. Vol. 379, № 6560. P. 74-78.

50. Caillé I., Allinquant B., Dupont E., Bouillot C., Langer A., Muller U., Prochiantz A. Soluble form of amyloid precursor protein regulates proliferation of progenitors in the adult subventricular zone // Development. 2004. Vol. 131, № 9. P. 2173-2181.

51. Gakhar-Koppole N., Hundeshagen P., Mandl C., Weyer S.W., Allinquant B., Muller U., Ciccolini F. Activity requires soluble amyloid precursor protein alpha to promote neurite outgrowth in neural stem cell-derived neurons via activation of the MAPK pathway // Eur. J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 5. P. 871-882.

52. Ring S., Weyer S.W., Kilian S.B., Waldron E., Pietrzik C.U., Filippov M.A., Herms J., Buchholz C., Eckman C.B., Korte M., Wolfer D.P., Muller U.C. The secreted beta-amyloid precursor protein ectodomain APPs alpha is sufficient to rescue the anatomical, behavioral, and electrophysiological abnormalities of APP-deficient mice // J. Neurosci. 2007. Vol. 27, №29. P. 7817-7826.

53. Hung C.H.-L., Ho Y.-S., Chang R.C.-C. Modulation of mitochondrial calcium as a pharmacological target for Alzheimer's disease // Ageing Res. Rev. Elsevier B.V., 2010. Vol. 9, № 4. P. 447-456.

54. Mattson M.P., Magnus T. Ageing and neuronal vulnerability. // Nat. Rev. Neurosci. 2006. Vol. 7, № 4. P. 278-294.

55. Lee J.-H., Yu W.H., Kumar A., Lee S., Mohan P.S., Peterhoff C.M., Wolfe D.M., Martinez-Vicente M., Massey A.C., Sovak G., Uchiyama Y., Westaway D., Cuervo A.M.,

Nixon R.A. Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations // Cell. 2010. Vol. 141, № 7. P. 1146-1158.

56. Bellettato C.M., Scarpa M. Pathophysiology of neuropathic lysosomal storage disorders //J. Inherit. Metab. Dis. 2010. Vol. 33, №4. P. 347-362.

57. Рязанцева M.A., Можаева Г.Н., Казначеева E.B. Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера // Успехи физиологических наук. 2012. Т. 43, № 4. С. 59-72.

58. Kumar A., Bodhinathan К., Foster Т.С. Susceptibility to Calcium Dysregulation during Brain Aging // Front. Aging Neurosci. 2009. Vol. 1. P. 2.

59. Oh M.M., Oliveira F. a., Waters J., Disterhoft J.F. Altered Calcium Metabolism in Aging CA1 Hippocampal Pyramidal Neurons // J. Neurosci. 2013. Vol. 33, № 18. P. 7905-7911.

60. Mattson M.P. Calcium and neurodegeneration // Aging Cell. 2007. Vol. 6, № 3. P. 337350.

61. Lopez J.R., Lyckman A., Oddo S., Laferla F.M., Querfurth H.W., Shtifman A. Increased intraneuronal resting [Ca2+] in adult Alzheimer's disease mice // J. Neurochem. 2008. Vol. 105, № l.P. 262-271.

62. Qiu C., Kivipelto M., von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention // Dialogues Clin. Neurosci. 2009. Vol. 11, №2. P. 111-128.

63. Eckert A., Schmitt K., Gotz J. Mitochondrial dysfunction - the beginning of the end in Alzheimer's disease? Separate and synergistic modes of tau and amyloid-P toxicity // Alzheimers. Res. Ther. 2011. Vol. 3, № 2. P. 15.

64. Leuner K., Miiller W.E., Reichert A.S. From mitochondrial dysfunction to amyloid beta formation: novel insights into the pathogenesis of Alzheimer's disease // Mol. Neurobiol. 2012. Vol. 46, № 1. P. 186-193.

65. Caspersen C., Wang N., Yao J., Sosunov A., Chen X., Lustbader J.W., Xu H.W., Stern D., McKhann G., Yan S. Du. Mitochondrial Abeta: a potential focal point for neuronal metabolic dysfunction in Alzheimer's disease // FASEB J. 2005. Vol. 19, № 14. P. 20402041.

66. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochem. J. 2009. Vol. 417, №1. P. 1-13.

67. Scherz-Shouval R., Elazar Z. Regulation of autophagy by ROS: physiology and pathology // Trends Biochem. Sci. 2011. Vol. 36, № 1. P. 30-38.

68. Clark T.A., Lee H.P., Rolston R.K., Zhu X., Marlatt M.W., Castellani R.J., Nunomura A., Casadesus G., Smith M.A., Lee H.-G., Perry G. Oxidative Stress and its Implications for Future Treatments and Management of Alzheimer Disease // Int. J. Biomed. Sci. 2010. Vol. 6, № 3. P. 225-227.

69. Butterfield D.A., Howard B., Yatin S., Koppal T., Drake J., Hensley K., Aksenov M., Aksenova M., Subramaniam R., Varadarajan S., Harris-White M.E., Pedigo N.W., Carney J.M. Elevated oxidative stress in models of normal brain aging and Alzheimer's disease // Life Sei. 1999. Vol. 65, № 18-19. P. 1883-1892.

70. Gilmer L.K., Ansari M.A., Roberts K.N., Scheff S.W. Age-related changes in mitochondrial respiration and oxidative damage in the cerebral cortex of the Fischer 344 rat // Mech. Ageing Dev. 2010. Vol. 131, № 2. P. 133-143.

71. Baek B.S., Kwon HJ., Lee K.H., Yoo M.A., Kim K.W., Ikeno Y., Yu B.P., Chung H.Y. Regional difference of ROS generation, lipid peroxidation, and antioxidant enzyme activity in rat brain and their dietary modulation // Arch. Pharm. Res. 1999. Vol. 22, № 4. P. 361— 366.

72. Leutner S., Schindowski K., Frölich L., Maurer K., Kratzsch T., Eckert A., Müller W.E. Enhanced ROS-generation in lymphocytes from Alzheimer's patients // Pharmacopsychiatry. 2005. Vol. 38, № 6. P. 312-315.

73. Marchi S., Giorgi C., Suski J.M., Agnoletto C., Bononi A., Bonora M., De Marchi E., Missiroli S., Patergnani S., Poletti F., Rimessi A., Duszynski J., Wieckowski M.R., Pinton P. Mitochondria-ROS crosstalk in the control of cell death and aging // J. Signal Transduct. 2012. Vol. 2012. ID 329635.

74. Tamagno E., Parola M., Bardini P., Piccini A., Borghi R., Guglielmotto M., Santoro G., Davit A., Danni O., Smith M. A., Perry G., Tabaton M. Beta-site APP cleaving enzyme up-regulation induced by 4-hydroxynonenal is mediated by stress-activated protein kinases pathways //J. Neurochem. 2005. Vol. 92, № 3. P. 628-636.

75. Tabaton M., Tamagno E. The molecular link between beta- and gamma-secretase activity on the amyloid beta precursor protein // Cell. Mol. Life Sei. 2007. Vol. 64, № 17. P. 22112218.

76. Leuner K., Schütt T., Kurz C., Eckert S.H., Schiller C., Occhipinti A., Mai S., Jendrach M., Eckert G.P., Kruse S.E., Palmiter R.D., Brandt U., Dröse S., Wittig I., Willem M., Haass C., Reichert A.S., Müller W.E. Mitochondrion-derived reactive oxygen species lead to enhanced amyloid beta formation // Antioxid. Redox Signal. 2012. Vol. 16, № 12. P. 1421-1433.

77. Chen L., Yoo S.-E., Na R., Liu Y., Ran Q. Cognitive impairment and increased Aß levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced removal of mitochondrial H(2)0(2) //Neurobiol. Aging. 2012. Vol. 33, № 2. P. 432.el5-432.e26.

78. Poon H.F., Joshi G., Sultana R., Farr S. a, Banks W. a, Morley J.E., Calabrese V., Butterfield D.A. Antisense directed at the Abeta region of APP decreases brain oxidative markers in aged senescence accelerated mice // Brain Res. 2004. Vol. 1018, № 1. P. 86-96.

79. Imanishi H., Yokota M., Mori M., Shimizu A., Nakada K., Hayashi J.-I. Nuclear but not mitochondrial DNA involvement in respiratory complex I defects found in senescence-accelerated mouse strain, SAMP8 // Exp. Anim. 2011. Vol. 60, № 4. P. 397^04.

80. Chen H.-K., Ji Z.-S., Dodson S.E., Miranda R.D., Rosenblum C.I., Reynolds I.J., Freedman S.B., Weisgraber K.H., Huang Y., Mahley R.W. Apolipoprotein E4 domain interaction mediates detrimental effects on mitochondria and is a potential therapeutic target for Alzheimer disease //J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, № 7. P. 5215-5221.

81. Andreyev A.Y., Kushnareva Y.E., Starkov A.A. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species // Biochem. Biokhimila. 2005. Vol. 70, № 2. P. 200-214.

82. Kushnareva Y., Murphy A.N., Andreyev A. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome c and NAD(P)+ oxidation-reduction state // Biochem. J. 2002. Vol. 368. P. 545-553.

83. Manczak M., Jung Y., Park B.S., Partovi D., Reddy P.H. Time-course of mitochondrial gene expressions in mice brains: implications for mitochondrial dysfunction, oxidative damage, and cytochrome c in aging // J. Neurochem. 2005. Vol. 92, № 3. P. 494-504.

84. Leuner K., Hauptmann S., Abdel-Kader R., Scherping I., Keil U., Strosznajder J.B., Eckert A., Müller W.E. Mitochondrial dysfunction: the first domino in brain aging and Alzheimer's disease? // Antioxid. Redox Signal. 2007. Vol. 9, № 10. P. 1659-1675.

85. Bambrick L.L., Fiskum G. Mitochondrial dysfunction in mouse trisomy 16 brain // Brain Res. 2008. Vol. 1188. P. 9-16.

86. Bush A., Beail N. Risk factors for dementia in people with down syndrome: issues in assessment and diagnosis // Am. J. Ment. Retard. 2004. Vol. 109, № 2. P. 83-97.

87. Zana M., Janka Z., Kaiman J. Oxidative stress: a bridge between Down's syndrome and Alzheimer's disease//Neurobiol. Aging. 2007. Vol. 28, № 5. P. 648-676.

88. Perluigi M., Butterfield D.A. Oxidative Stress and Down Syndrome: A Route toward Alzheimer-Like Dementia // Curr. Gerontol. Geriatr. Res. 2012. Vol. 2012. P. 724904.

89. Valenti D., Manente G.A., Mora L., Marra E., Vacca R.A. Deficit of complex I activity in human skin fibroblasts with chromosome 21 trisomy and overproduction of reactive oxygen species by mitochondria: involvement of the cAMP/PKA signalling pathway // Biochem. J. 2011. Vol. 435, № 3. P. 679-688.

90. Guglielmotto M., Monteleone D., Giliberto L., Foraaro M., Borghi R., Tamagno E., Tabaton M. Amyloid-ß42 activates the expression of BACE1 through the JNK pathway// J. Alzheimers. Dis. 2011. Vol. 27, № 4. P. 871-883.

91. Guglielmotto M., Aragno M., Autelli R., Giliberto L., Novo E., Colombatto S., Danni O., Parola M., Smith M.A., Perry G., Tamagno E., Tabaton M. The up-regulation of BACE1

mediated by hypoxia and ischemic injury: role of oxidative stress and HIFlalpha // J. Neurochem. 2009. Vol. 108, № 4. P. 1045-1056.

92. Buggia-Prevot V. NF-Kappa B control of BACE1 promoter transactivation by Abeta42 // Alzheimer's Dement. Elsevier, 2008. Vol. 4, № 4. P. T638.

93. Bell E.L., Klimova T.A., Eisenbart J., Moraes C.T., Murphy M.P., Budinger G.R.S., Chandel N.S. The Qo site of the mitochondrial complex III is required for the transduction of hypoxic signaling via reactive oxygen species production // J. Cell Biol. 2007. Vol. 177, № 6. P. 1029-1036.

94. Eckert A., Schulz K.L., Rhein V., Götz J. Convergence of amyloid-beta and tau pathologies on mitochondria in vivo // Mol. Neurobiol. 2010. Vol. 41, № 2-3. P. 107-114.

95. Pagani L., Eckert A. Amyloid-Beta interaction with mitochondria // Int. J. Alzheimers. Dis. 2011. Vol. 2011. P. 925050.

96. Rhein V., Song X., Wiesner A., Ittner L.M., Baysang G., Meier F., Ozmen L., Bluethmann H., Dröse S., Brandt U., Savaskan E., Czech C., Götz J., Eckert A. Amyloid-beta and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2009. Vol. 106, № 47. P. 20057-20062.

97. Yao J., Irwin R.W., Zhao L., Nilsen J., Hamilton R.T., Brinton R.D. Mitochondrial bioenergetic deficit precedes Alzheimer's pathology in female mouse model of Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2009. Vol. 106, № 34. P. 14670-14675.

98. Gillardon F., Rist W., Kussmaul L., Vogel J., Berg M., Danzer K., Kraut N., Hengerer B. Proteomic and functional alterations in brain mitochondria from Tg2576 mice occur before amyloid plaque deposition // Proteomics. 2007. Vol. 7, № 4. P. 605-616.

99. Fu Y.-J., Xiong S., Lovell M.A., Lynn B.C. Quantitative proteomic analysis of mitochondria in aging PS-1 transgenic mice // Cell. Mol. Neurobiol. 2009. Vol. 29, № 5. P. 649-664.

100. Eckert A., Hauptmann S., Scherping I., Meinhardt J., Rhein V., Dröse S., Brandt U., Fändrich M., Müller W.E., Götz J. Oligomeric and fibrillar species of beta-amyloid (A beta 42) both impair mitochondrial function in P301L tau transgenic mice // J. Mol. Med. (Berl). 2008. Vol. 86, № 11. P. 1255-1267.

101. Nakamura T., Watanabe A., Fujino T., Hosono T., Michikawa M. Apolipoprotein E4 (1-272) fragment is associated with mitochondrial proteins and affects mitochondrial function in neuronal cells // Mol. Neurodegener. 2009. Vol. 4, № 1. P. 35-46.

102. Hansson Petersen C.A., Alikhani N., Behbahani H., Wiehager B., Pavlov P.F., Alafuzoff I., Leinonen V., Ito A., Winblad B., Glaser E., Ankarcrona M. The amyloid beta-peptide is imported into mitochondria via the TOM import machinery and localized to

mitochondrial cristae // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2008. Vol. 105, № 35. P. 13145— 13150.

103. Fukui H., Diaz F., Garcia S., Moraes C.T. Cytochrome с oxidase deficiency in neurons decreases both oxidative stress and amyloid formation in a mouse model of Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007. Vol. 104, № 35. P. 14163-14168.

104. Pickrell A.M., Fukui H., Moraes C.T. The role of cytochrome с oxidase deficiency in ROS and amyloid plaque formation // J. Bioenerg. Biomembr. 2009. Vol. 41, № 5. P. 453456.

105. Hauptmann S., Scherping I., Drose S., Brandt U., Schulz K.L., Jendrach M., Leuner K., Eckert A., Mtiller W.E. Mitochondrial dysfunction: an early event in Alzheimer pathology accumulates with age in AD transgenic mice // Neurobiol. Aging. 2009. Vol. 30, № 10. P. 1574-1586.

106. Pavlov P.F., Wiehager В., Sakai J., Frykman S., Behbahani H., Winblad В., Ankarcrona M. Mitochondrial y-secretase participates in the metabolism of mitochondria-associated amyloid precursor protein. // FASEB J. 2011. Vol. 25, № 1. P. 78-88.

107. Schon E.A., Area-gomez E. Mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease // Mol. Cell. Neurosci. Elsevier Inc. 2013. Vol. 55. P. 26-36.

108. Великанов Г.А. Эндоплазматический ретикулум: мембранные контактные сайты // Цитология. 2013. Т. 55, № 7. С. 445-451.

109. Galluzzi L., Maiuri М.С., Vitale I., Zischka H., Castedo M., Zitvogel L., Kroemer G. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications // Cell Death Differ. 2007. Vol. 14, № 7. P. 1237-1243.

110. Hunter R., Haworth R.A., Southard J.H. Relationship Permeability between Configuration, Function, in Calcium-treated Mitochondria // J. Bioligical Chem. 1976. Vol. 251. P. 5069-5077.

111. Haworth R.A., Hunter D.R. The Ca2+-inducedmembrane transition in mitochondria// Arch. Biochem. Biophys. 1979. Vol. 195, № 2. P. 460-467.

112. Crompton M., Costi A., Hayat L. Evidence for the presence of a reversible Ca2+-dependent pore activated by oxidative stress in heart mitochondria // Biochem. J. 1987. Vol. 245. P. 915-918.

113. Halestrap A.P., McStay G.P., Clarke S J. The permeability transition pore complex: another view // Biochimie. 2002. Vol. 84, № 2-3. P. 153-166.

114. Elrod J.W., Molkentin J.D. Physiologic Functions of Cyclophilin D and the Mitochondrial Permeability Transition Pore // Circ. J. 2013. Vol. 77, №5. P. 1111-1122.

115. Barsukova A., Komarov A., Hajnoczky G., Bernardi P., Bourdette D., Forte M. Activation of the mitochondrial permeability transition pore modulates Ca2+ responses to physiological stimuli in adult neurons // Eur. J. Neurosci. 2011. Vol. 33, № 5. P. 831-842.

116. Bernardi P. The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved? // Front. Physiol. Frontiers, 2013. Vol. 4. P. 95-107.

117. Pavlov E., Zakharian E., Bladen C., Diao C.T.M., Grimbly C., Reusch R.N., French R.J. A large, voltage-dependent channel, isolated from mitochondria by water-free chloroform extraction // Biophys. J. 2005. Vol. 88, № 4. P. 2614-2625.

118. Abramov A.Y., Fraley C., Diao C.T., Winkfein R., Colicos M.A., Duchen M.R., French R.J., Pavlov E. Targeted polyphosphatase expression alters mitochondrial metabolism and inhibits calcium-dependent cell death // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2007. Vol. 104, № 46. P. 18091-18096.

119. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem. J. 1999. Vol. 341. P. 233-249.

120. Varanyuwatana P., Halestrap A.P. The roles of phosphate and the phosphate carrier in the mitochondrial permeability transition pore // Mitochondrion. 2012. Vol. 12. P. 120-125.

121. Papadopoulos V., Baraldi M., Guilarte T.R., Knudsen T.B., Lacapere J.-J., Lindemann P., Norenberg M.D., Nutt D., Weizman A., Zhang M.-R., Gavish M. Translocator protein (18kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function // Trends Pharmacol. Sei. 2006. Vol. 27, № 8. P. 402^109.

122. Roestenberg P., Manjeri G.R., Valsecchi F., Smeitink J. a M., Willems P.H.G.M., Koopman W.J.H. Pharmacological targeting of mitochondrial complex I deficiency: the cellular level and beyond // Mitochondrion. Elsevier B.V. and Mitochondria Research Society, 2012. Vol. 12, № 1. P. 57-65.

123. Kowaltowski A.J., Castilho R.F., Vercesi A.E. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress // FEBS Lett. 2001. Vol. 495, № 1-2. P. 12-15.

124. He L., Lemasters J.J. Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? // FEBS Lett. 2002. Vol. 512, № 1-3. P. 1-7.

125. Davis R., Williams M. Mitochondrial function and dysfunction: an update // J. Pharmacol. Exp.2012. Vol. 342, № 3. P. 598-607.

126. Nakagawa T., Shimizu S., Watanabe T. Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death // Nature. 2005. Vol. 434, № March. P. 652-658.

127. Krauskopf A., Eriksson O., Craigen W.J., Forte M.A., Bernardi P. Properties of the permeability transition in VDAC1(-/-) mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. Vol. 1757, № 5-6. P. 590-595.

128. Hazelton J.L., Petrasheuskaya M., Fiskum G., Kristian T. Cyclophilin D is expressed predominantly in mitochondria of gamma-aminobutyric acidergic interneurons // J. Neurosci. Res. 2009. Vol. 87, № 5. P. 1250-1259.

129. Eliseev R.A., Filippov G., Velos J., VanWinkle B., Goldman A., Rosier R.N., Gunter T.E. Role of cyclophilin D in the resistance of brain mitochondria to the permeability transition//Neurobiol. Aging. 2007. Vol. 28, № 10. P. 1532-1542.

130. ShulgaN., Pastorino J.G. Ethanol sensitizes mitochondria to the permeability transition by inhibiting deacetylation of cyclophilin-D mediated by sirtuin-3 // J. Cell Sci. 2010. Vol. 123. P. 4117-4127.

131. Rasola A., Sciacovelli M., Chiara F., Pantic B., Brusilow W.S., Bernardi P. Activation of mitochondrial ERK protects cancer cells from death through inhibition of the permeability transition. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107, № 2. P. 726-731.

132. Nguyen T.T., Stevens M. V, Kohr M., Steenbergen C., Sack M.N., Murphy E. Cysteine 203 of cyclophilin D is critical for cyclophilin D activation of the mitochondrial permeability transition pore // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, № 46. P. 40184^0192.

133. Kokoszka J.E., Waymire K.G., Levy S.E., Sligh J.E., Cai J., Jones D.P., MacGregor G.R., Wallace D.C. The ADP/ATP translocator is not essential for the mitochondrial permeability transition pore //Nature. 2004. Vol. 427, № 6973. P. 461^165.

134. Baines C.P., Kaiser R.A., Sheiko T., Craigen W.J., Molkentin J.D. Voltage-dependent anion channels are dispensable for mitochondrial-dependent cell death // Nat. Cell Biol. 2007. Vol. 9, № 5. P. 550-555.

135. Halestrap A.P., Brenner C. The Adenine Nucleotide Translocase: A Central Component of the Mitochondrial Permeability Transition Pore and Key Player in Cell Death // Curr. Med. Chem. 2003. Vol. 10. P. 1507-1525.

136. Brustovetsky N., Klingenberg M. Mitochondrial ADP/ATP carrier can be reversibly converted into a large channel by Ca2+ // Biochemistry. 1996. Vol. 35, № 26. P. 8483-8488.

137. Brustovetsky N., Tropschug M., Heimpel S., Heidkamper D., Klingenberg M. A large Ca2+-dependent channel formed by recombinant ADP/ATP carrier from Neurospora crassa resembles the mitochondrial permeability transition pore // Biochemistry. 2002. Vol. 41, № 39. P. 11804-11811.

138. Crompton M., Virji S., Ward J.M. Cyclophilin-D binds strongly to complexes of the voltage-dependent anion channel and the adenine nucleotide translocase to form the permeability transition pore // Eur. J. Biochem. 1998. Vol. 258, № 2. P. 729-735.

139. Halestrap A.P. Mitochondrial permeability: dual role for the ADP/ATP translocator? (Comment) // Nature. 2004. Vol. 430, № 7003. P. 1 p following 983.

140. Handy D.E., Loscalzo J. Redox regulation of mitochondrial function // Antioxid. Redox Signal. 2012. Vol. 16, № 11. P. 1323-1367.

141. Costantini P., Chernyak B. V, Petronilli V., Bernardi P. Modulation of the mitochondrial permeability transition pore by pyridine nucleotides and dithiol oxidation at two separate sites // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271, № 12. P. 6746-6751.

142. McStay G.P., Clarke S J., Halestrap A.P. Role of critical thiol groups on the matrix surface of the adenine nucleotide translocase in the mechanism of the mitochondrial permeability transition pore // Biochem. J. 2002. Vol. 367. P. 541-548.

143. Queiroga C.S.F., Almeida A.S., Martel C., Brenner C., Alves P.M., Vieira H.L.A. Glutathionylation of adenine nucleotide translocase induced by carbon monoxide prevents mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285, № 22. P. 17077-17088.

144. Verrier F., Deniaud A., Lebras M., Métivier D., Kroemer G., Mignotte B., Jan G., Brenner C. Dynamic evolution of the adenine nucleotide translocase interactome during chemotherapy-induced apoptosis // Oncogene. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 23, № 49. P. 8049-8064.

145. Belzacq A.-S., Vieira H.L.A., Verrier F., Vandecasteele G., Cohen I., Prévost M.-C., Larquet E., Pariselli F., Petit P.X., Kahn A., Rizzuto R., Brenner C., Kroemer G. Bcl-2 and Bax modulate adenine nucleotide translocase activity // Cancer Res. 2003. Vol. 63, № 2. P. 541-546.

146. Brenner C., Cadiou H., Vieira H.L., Zamzami N., Marzo I., Xie Z., Leber B., Andrews D., Duclohier H., Reed J.C., Kroemer G. Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator// Oncogene. 2000. Vol. 19, № 3. P. 329336.

147. Leung A.W.C., Varanyuwatana P., Halestrap A.P. The Mitochondrial Phosphate Carrier Interacts with Cyclophilin D and May Play a Key Role in the Permeability Transition // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, № 39. P. 26312-26323.

148. Siemen D., Ziemer M. What is the nature of the mitochondrial permeability transition pore and what is it not? // IUBMB Life. 2013. Vol. 65, № 3. P. 255-262.

149. Shimizu S., Konishi A., Kodama T., Tsujimoto Y. BH4 domain of antiapoptotic Bcl-2 family members closes voltage-dependent anion channel and inhibits apoptotic mitochondrial changes and cell death // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000. Vol. 97, № 7. P. 3100-3105.

150. Hanson C.J., Bootman M.D., Distelhorst C.W., Wojcikiewicz R.J.H., Roderick H.L. Bcl-2 suppresses Ca2+ release through inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and inhibits Ca2+ uptake by mitochondria without affecting ER calcium store content // Cell Calcium. 2008. Vol. 44, № 3. P. 324-338.

151. Kinnally K.W., Zorov D.B., Antonenko Y.N., Snyder S.H., McEnery M.W., Tedeschi H. Mitochondrial benzodiazepine receptor linked to inner membrane ion channels by nanomolar actions of ligands // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993. Vol. 90, № 4. P. 13741378.

152. Li B., Chauvin C., De Paulis D., De Oliveira F., Gharib A., Vial G., Lablanche S., Leverve X., Bernardi P., Ovize M., Fontaine E. Inhibition of complex I regulates the mitochondrial permeability transition through a phosphate-sensitive inhibitory site masked by cyclophilin D // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1817, № 9. P. 1628-1634.

153. Bonora M., Bononi A., De Marchi E., Giorgi C., Lebiedzinska M., Marchi S., Patergnani S., Rimessi A., Suski J.M., Wojtala A., Wieckowski M.R., Kroemer G., Galluzzi L., Pintón P. Role of the c subunit of the FO ATP synthase in mitochondrial permeability transition // Cell Cycle. 2013. Vol. 12, № 4. P. 674-683.

154. Peng T., Jou M. Oxidative stress caused by mitochondrial calcium overload // Ann. NY Acad. Sci. 2010. Vol. 1201. P. 183-188.

155. Fernández-Morales J.-C., Arranz-Tagarro J.-A., Calvo-Gallardo E., Maroto M., Padin J.-F., García A.G., Fernandez-Morales J. Stabilizers of Neuronal and Mitochondrial Calcium Cycling as a Strategy for Developing a Medicine for Alzheimer's Disease // ACS Chem. Neurosci. American Chemical Society, 2012. Vol. 3, № 11. P. 873-883.

156. Rapizzi E., Pintón P., Szabadkai G., Wieckowski M.R., Vandecasteele G., Baird G., Tuft R.A., Fogarty K.E., Rizzuto R. Recombinant expression of the voltage-dependent anion channel enhances the transfer of Ca2+ microdomains to mitochondria // J. Cell Biol. 2002. Vol. 159, № 4. P. 613-624.

157. Giacomello M., Drago I., Pizzo P., Pozzan T. Mitochondrial Ca2+ as a key regulator of cell life and death // Cell Death Differ. 2007. Vol. 14, № 7. P. 1267-1274.

158. Hamley I.W. The amyloid beta peptide: a chemist's perspective. Role in Alzheimer's and fibrillization // Chem. Rev. 2012. Vol. 112, № 10. P. 5147-5192.

159. Rosini M., Simoni E., Bartolini M., Cavalli A., Ceccarini L., Pascu N., McClymont D.W., Tarozzi A., Bolognesi M.L., Minarini A., Tumiatti V., Andrisano V., Mellor I.R., Melchiorre C. Inhibition of acetylcholinesterase, beta-amyloid aggregation, and NMDA receptors in Alzheimer's disease: a promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51, № 15. P. 4381—4384.

160. Rook Y., Schmidtke K.-U., Gaube F., Schepmann D., Wünsch В., Heilmann J., Lehmann J., Winckler T. Bivalent beta-carbolines as potential multitarget anti-Alzheimer agents // J. Med. Chem. American Chemical Society, 2010. Vol. 53, № 9. P. 3611-3617.

161. González-Lafuente L., Egea J., León R., Martínez-Sanz F.J., Monjas L., Perez C., Merino C., García-De Diego A.M., Rodríguez-Franco M.I., García A.G., Villarroya M., López M.G., de Los Ríos С. Benzodiazepine CGP37157 and its isosteric 2'-methyl analogue provide neuroprotection and block cell calcium entry // ACS Chem. Neurosci. 2012. Vol. 3, № 7. P. 519-529.

162. Домнина Л.В., Дугина В.Б., Звягильская P.А., Иванова О.Ю., Изюмов Д.С., Лямзаев К.Г., Пустовидко А.В., Рокицкая Т.И., Рогов А.Г., Северина И.И., Симонян Р.А., Скулачев М.В., Ташлицкий В.Н., Титова Е.В., Тренделева Т.А., Шагиева Г.С. Новые митохондриально направленные соединения, построенные из природных веществ: Обзор // Биохимия. 2012. Т. 77, № 9. С. 1186-1200.

163. Skulachev V.P. Mitochondria-targeted antioxidants as promising drugs for treatment of age-related brain diseases // J. Alzheimers. Dis. 2012. Vol. 28, № 2. P. 283-289.

164. Martel C., Huynh L.H., Gamier A., Ventura-Clapier R., Brenner C. Inhibition of the Mitochondrial Permeability Transition for Cytoprotection: Direct versus Indirect Mechanisms //Biochem. Res. Int. 2012. Vol. 2012. P. 213403.

165. Szeto H.H., Schiller P.W. Novel therapies targeting inner mitochondrial membrane— from discovery to clinical development // Pharm. Res. 2011. Vol. 28, № 11. P. 2669-2679.

166. Manczak M., Mao P., Calkins M.J., Cornea A., Reddy A.P., Murphy M.P., Szeto H.H., Park В., Reddy P.H. Mitochondria-targeted antioxidants protect against amyloid-beta toxicity in Alzheimer's disease neurons // J. Alzheimers. Dis. 2010. Vol. 20 Suppl 2. P. S609-31.

167. Malouitre S., Dube H., Selwood D., Crompton M. Mitochondrial targeting of cyclosporin A enables selective inhibition of cyclophilin-D and enhanced cytoprotection after glucose and oxygen deprivation // Biochem. J. 2010. Vol. 425, № 1. P. 137-148.

168. Dube H., Selwood D., Malouitre S., Capano M., Simone M.I., Crompton M. A mitochondrial-targeted cyclosporin A with high binding affinity for cyclophilin D yields improved cytoprotection of cardiomyocytes // Biochem. J. 2012. Vol. 441, № 3. P. 901907.

169. Brustovetsky N., Dubinsky J.M. Limitations of Cyclosporin A Inhibition of the Permeability Transition in CNS Mitochondria // J. Neurosci. 2000. Vol. 20, № 22. P. 82298237.

170. Waldmeier P.C., Feldtrauer J.-J., Qian T., Lemasters J.J. Inhibition of the Mitochondrial Permeability Transition by the Nonimmunosuppressive Cyclosporin Derivative NIM811 // Mol. Pharmacol. 2002. Vol. 62, № 1. P. 22-29.

171. Readnower R.D., Pandya J.D., McEwen M.L., Pauly J.R., Springer J.E., Sullivan P.G. Post-injury administration of the mitochondrial permeability transition pore inhibitor, NIM811, is neuroprotective and improves cognition after traumatic brain injury in rats // J. Neurotrauma. 2011. Vol. 28, № 9. P. 1845-1853.

172. Nowikovsky K., Schweyen R.J., Bernardi P. Pathophysiology of mitochondrial volume homeostasis: potassium transport and permeability transition // Biochim. Biophys. Acta. Elsevier В. V., 2009. Vol. 1787, № 5. P. 345-350.

173. Матвеева И. А. Действие димебона на гистаминовые рецепторы // Фармакология и токсикология. 1983. Т. 46, № 4. С. 27-29.

174. Bachurin S., Bukatina Е., Lermontova N., Tkachenko S., Afanasiev A., Grigoriev V., Grigorieva I., Ivanov Y., Sablin S., Zefîrov N. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 939. P. 425435.

175. Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M., RG T. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behavior, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo- controlled study // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 207-215.

176. Bharadwaj P.R., Bates K. a, Porter T., Teimouri E., Perry G., Steele J.W., Gandy S., Groth D., Martins R.N., Verdile G. Latrepirdine: molecular mechanisms underlying potential therapeutic roles in Alzheimer's and other neurodegenerative diseases // Transi. Psychiatry. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 3, № 12. P. e332.

177. Lane R.M., He Y. Butyrylcholinesterase genotype and gender influence Alzheimer's disease phenotype // Alzheimer's Dement. 2013. Vol. 9, № 2. P. el7-e73.

178. Wu J., Li Q., Bezprozvanny I. Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease. // Mol. Neurodegener. 2008. Vol. 3. P. 15-26.

179. Okun I., Tkachenko S., Khvat A., Mitkin O., Kazey V., Ivachtchenko A. From Antiallergic to Anti-Alzheimer's: Molecular Pharmacology of DimebonTM // Curr. Alzheimer Res. 2010. Vol. 7, № 2. P. 97-112.

180. Roth B.L., Craigo S.C., Choudhary M.S., Uluer A., Monsma F.J., Shen Y., Meltzer H.Y., Sibley D.R. Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. Vol. 268, № 3. P. 1403-1410.

181. Meneses A. Role of 5-HT6 receptors in memory formation // Drug News Perspect. 2001. Vol. 14, № 7. P. 396-400.

182. Geldenhuys W.J., Darvesh A.S., Dluzen D.E. Dimebon attenuates methamphetamine, but not MPTP, striatal dopamine depletion //Neurochem. Int. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 60, № 8. P. 806-808.

183. Wang J., Ferruzzi M.G., Varghese M., Qian X., Cheng A., Xie M., Zhao W., Ho L., Pasinetti G.M. Preclinical study of dimebon on ß-amyloid-mediated neuropathology in Alzheimer's disease//Mol. Neurodegener. 2011. Vol. 6, № 1. P. 7-17.

184. Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Millership S., Peters O., Anichtchik O., Spillantini M.G., Buchman V.L., Bachurin S.O., Ninkina N.N. Dimebon does not ameliorate pathological changes caused by expression of truncated (1-120) human alpha-synuclein in dopaminergic neurons of transgenic mice // Neurodegener. Dis. 2011. Vol. 8, № 6. P. 430437.

185. De Jesús-Cortés H., Xu P., Drawbridge J., Estill S.J., Huntington P., Tran S., Britt J., Tesla R., Morlock L., Naidoo J., Melito L.M., Wang G., Williams N.S., Ready J.M., McKnight S.L., Pieper A.A. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of Parkinson disease //Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2012. Vol. 109, № 42. P. 17010-17015.

186. Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova Т. V, Alentov I.I., Buchman V.L., Ninkina N.N. Dimebon slows progression of proteinopathy in y-synuclein transgenic mice // Neurotox. Res. 2012. Vol. 22, № 1. P. 33-42.

187. Tesla R., Wolf H.P., Xu P., Drawbridge J., Estill S.J., Huntington P., McDaniel L., Knobbe W., Burket A., Tran S., Starwalt R„ Morlock L., Naidoo J., Williams N.S., Ready J.M., McKnight S.L., Pieper A.A. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2012. Vol. 109, №42. P. 17016-17021.

188. Yamashita M., Nonaka Т., Arai Т., Kametani F., Buchman V.L., Ninkina N., Bachurin S.O., Akiyama H., Goedert M., Hasegawa M. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models // FEBS Lett. 2009. Vol. 583, № 14. P. 24192424.

189. Устюгов A.A., Шелковникова Т.А., Кохан B.C., Хританкова И.В., Петере О., Бухман В.Л., Бачурин С.О., Нинкина H.H. Димебон снижает содержание агрегированных форм амилоидогенного белка в детергент-нерастворимых фракциях in vivo // Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. 2011. Т. 152, № 12. С. 675-678.

190. Бачурин С.О., Устюгов A.A., Шелковникова Т.А., Бухман В.Л., Нинкина H.H. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов // Доклады Академии Наук. 2009. Т. 428, № 2. С. 262-265.

191. Perez S.E., Nadeem М., Sadleir K.R., Matras J., Kelley C.M., Counts S.E., Vassar R., Mufson E.J. Dimebon alters hippocampal amyloid pathology in 3xTg-AD mice // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2012. Vol. 4, № 3. P. 115-127.

192. Bharadwaj P.R., Verdile G., Barr R.K., Gupta V., Steele J.W., Lachenmayer M.L., Yue Z., Ehrlich M.E., Petsko G., Ju S., Ringe D., Sankovich S.E., Caine J.M., Macreadie I.G., Gandy S., Martins R.N. Latrepirdine (dimebon) enhances autophagy and reduces intracellular GFP-Aß42 levels in yeast // J. Alzheimers. Dis. 2012. Vol. 32, № 4. P. 949967.

193. Steele J.W. et al. Latrepirdine stimulates autophagy and reduces accumulation of a-synuclein in cells and in mouse brain // Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18, № 8. P. 882-888.

194. Steele J.W. et al. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer's mouse model // Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18, № 8. P. 889-897.

195. MacMillan K.S., Naidoo J., Liang J., Melito L., Williams N.S., Morlock L., Huntington P.J., Estill S.J., Longgood J., Becker G.L., McKnight S.L., Pieper A. a, De Brabander J.K., Ready J.M. Development of proneurogenic, neuroprotective small molecules // J. Am. Chem. Soc. 2011. Vol. 133, № 5. p. 1428-1437.

196. Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F., Sablin S.O. Mitochondria as a Target for Neurotoxins and Neuroprotective Agents // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2003. Vol. 993. P. 334-344.

197. Zhang S., Hedskog L., Petersen C.A.H., Winblad В., Ankarcrona M. Dimebon (latrepirdine) enhances mitochondrial function and protects neuronal cells from death // J. Alzheimer's Dis. 2010. Vol. 21, № 2. P. 389-402.

198. Eckert S.H., Eckmann J., Renner К., Eckert G.P., Leimer К., Muller W.E. Dimebon ameliorates amyloid-ß induced impairments of mitochondrial form and function // J. Alzheimer's Dis. 2012. Vol. 31, № 1. P. 21-32.

199. Day M., Chandran P., Luo F., Rustay N.R., Markosyan S., LeBlond D., Fox G.B. Latrepirdine increases cerebral glucose utilization in aged mice as measured by [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography // Neuroscience. 2011. Vol. 189. P. 299-304.

200. Giorgetti M., Gibbons J. a, Bernales S., Alfaro I.E., Drieu La Rochelle С., Cremers Т., Altar С.A., Wronski R., Hutter-Paier В., Protter A. a. Cognition-enhancing properties of

Dimebon in a rat novel object recognition task are unlikely to be associated with acetylcholinesterase inhibition or N-methyl-D-aspartate receptor antagonism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. Vol. 333, № 3. P. 748-757.

201. Sims N.R. Rapid isolation of metabolically active mitochondria from rat brain and subregions using percoll density gradient centrifugation // J. Neurochem. 1990. Vol. 55, № 2. P. 698-707.

202. Sims N.R., Anderson M.F. Isolation of mitochondria from rat brain using Percoll density gradient centrifugation // Nat. Protoc. 2008. Vol. 3, № 7. P. 1228-1239.

203. Whipps D.E., Halestrap A.P. Rat liver mitochondria prepared in mannitol media demonstrate increased mitochondrial volumes compared with mitochondria prepared in sucrose media // Biochem. J. 1984. Vol. 221, №1. P. 147-152.

204. Itzhaki R.F., Gill D.M. A micro-biuret method for estimating proteins // Anal. Biochem. 1964. Vol. 9, № 4. P. 401—410.

205. Бачурин C.O., Дубова Л.Г., Киреева Е.Г., Шевцова Е.Ф. Патент № 2005138847 (2007.06.20). Способ определения влияния соединений на процесс скачка митохондриальной проницаемости и мембранный потенциал митохондрий. 2007.

206. Brown M.R., Sullivan P.G., Geddes J.W. Synaptic mitochondria are more susceptible to Ca2+overload than nonsynaptic mitochondria // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281, № 17. P. 11658-11668.

207. Hansson M.J., Morota S., Teilum M., Mattiasson G., Uchino H., Elmer E. Increased Potassium Conductance of Brain Mitochondria Induces Resistance to Permeability Transition by Enhancing Matrix Volume // J. Bioligical Chem. 2010. Vol. 285, № 1. P. 741-750.

208. Picard M., Csukly K., Robillard M.-E., Godin R., Ascah A., Bourcier-Lucas C., Burelle Y. Resistance to Ca2+-induced opening of the permeability transition pore differs in mitochondria from glycolytic and oxidative muscles // Am. J. Physiol. - Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2008. Vol. 295, № 2. P. R659-68.

209. Неганова M.., Серкова Т.П., Клочков С.Г., Афанасьева C.B., Шевцова Е.Ф., Бачурин С.О. Нейропротекгорные свойства алломаргаритарина - нового триптаминового производного природного алкалоида секуринина // Естественные и технические науки. 2011. Т. 5. С. 86-90.

210. Niks М., Otto М. Towards an optimized МТТ assay // J. Immunol. Methods. 1990. Vol. 130, № l.P. 149-151.

211. Flaten G.E., Dhanikula A.B., Luthman K., Brandl M. Drug permeability across a phospholipid vesicle based barrier: a novel approach for studying passive diffusion // Eur. J. Pharm. Sci. 2006. Vol. 27, № 1. P. 80-90.

212. Berman S.B., Watkins S.C., Hastings T.G. Quantitative biochemical and ultrastructural comparison of mitochondrial permeability transition in isolated brain and liver mitochondria: evidence for reduced sensitivity of brain mitochondria // Exp. Neurol. 2000. Vol. 164, №2. P. 415^25.

213. Grancara S., Battaglia V., Martinis P., Deana R., Viceconte N., Agostinelli E., Toninello A. Mitochondrial oxidative stress induced by Ca 2 + and monoamines: different behaviour of liver and brain mitochondria in undergoing permeability transition // Amino Acids. 2012. Vol. 42, № 2-3. P. 751-759.

214. Hansson M.J., Morota S., Chen L., Matsuyama N., Suzuki Y., Nakajima S., Tanoue T., Omi A., Shibasaki F., Shimazu M., Ikeda Y., Uchino H., Elmer E. Cyclophilin D-sensitive mitochondrial permeability transition in adult human brain and liver mitochondria // J. Neurotrauma. 2011. Vol. 28, № 1. P. 143-153.

215. Hansson M.J., Mänsson R., Mattiasson G., Ohlsson J., Karlsson J., Keep M.F., Elmer E., Mansson R., Elmer E. Brain-derived respiring mitochondria exhibit homogeneous, complete and cyclosporin-sensitive permeability transition // J. Neurochem. 2004. Vol. 89, № 3. P. 715-729.

216. Hansson M.J., Persson T., Friberg H., Keep M.F., Rees A., Wieloch T., Elmer E. Powerful cyclosporin inhibition of calcium-induced permeability transition in brain mitochondria // Brain Res. 2003. Vol. 960, № 1-2. P. 99-111.

217. Zorov D.B., Juhaszova M., Yaniv Y., Nuss H.B., Wang S., Sollott S.J. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore // Cardiovasc. Res. 2009. Vol. 83. P. 213-225.

218. Baines C.P. The Molecular Composition of the Mitochondrial Permeability Transition Pore // J Mol Cell Cardiol. 2009. Vol. 46, № 6. P. 850-857.

219. Pestana C.R., Silva C.H.T.P., Uyemura S.A., Santos A.C., Curti C. Impact of adenosine nucleotide translocase (ANT) proline isomerization on Ca2+-induced cysteine relative mobility/mitochondrial permeability transition pore // J. Bioenerg. Biomembr. 2010. Vol. 42, № 4. P. 329-335.

220. Machida K., Hayashi Y., Osada H. A novel adenine nucleotide translocase inhibitor, MT-21, induces cytochrome c release by a mitochondrial permeability transition-independent mechanism // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 34. P. 31243-31248.

221. Das M., Parker J.E., Halestrap A.P. Matrix volume measurements challenge the existence of diazoxide/glibencamide-sensitive KATP channels in rat mitochondria // J. Physiol. 2003. Vol. 547. P. 893-902.

222. Naga K.K., Geddes J.W. Dimebon inhibits calcium-induced swelling of rat brain mitochondria but does not alter calcium retention or cytochrome С release // Neuromolecular Med. 2011. Vol. 13, № 1. P. 31-36.

223. Berridge M.J., Lipp P., Bootman M.D. The versatility and universality of calcium signalling. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000. Vol. 1, № 1. P. 11-21.

224. Kristian Т., Weatherby T.M., Bates Т.Е., Fiskum G. Heterogeneity of the calcium-induced permeability transition in isolated non-synaptic brain mitochondria // J. Neurochem. 2002. Vol. 83, № 6. P. 1297-1308.

225. Berridge M.J. Calcium regulation of neural rhythms, memory and Alzheimer's disease //J. Physiol. 2014. Vol. 592. P. 281-293.

226. Kartha V.N., Krishnamurthy S. Factors affecting in vitro lipid peroxidation of rat brain homogenate // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1978. Vol. 22, № 1. P. 44-52.

227. Barrier L., Page G., Fauconneau В., Juin F., Tallineau C. Autoxidation of rat brain homogenate: evidence for spontaneous lipid peroxidation. Comparison with the characteristics of Fe2+- and ascorbic acid-stimulated lipid peroxidation // Free Radic. Res. 1998. Vol. 28, № 4. P. 411^122.

228. Tan D.-X., Manchester L.C., Reiter R.J., Cabrera J., Burkhardt S., Phillip Т., Gitto E., Karbownik M., Li Q.-D. Melatonin suppresses autoxidation and hydrogen peroxide-induced lipid peroxidation in monkey brain homogenate // Neuro Endocrinol. Lett. 2000. Vol. 21, №5. P. 361-365.

229. Зоров Д.Б., Исаев H.K., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Стельмашук Е.В., Васильева А.К., Архангельская А.А., Хряпенкова Т.Г., Машина К.А.К.Э. Митохондрия как многоликий Янус // Биохимия. 2007. Т. 72, № 10. С. 1371-1384.

230. Takeuchi Т., Oishi S., Watanabe Т., Ohno Н., Sawada J., Matsuno К., Asai A., Asada N., Kitaura K., Fujii N. Structure-activity relationships of carboline and carbazole derivatives as a novel class of ATP-competitive kinesin spindle protein inhibitors // J. Med. Chem. 2011. Vol. 54, № 13. P. 4839-4846.

231. Garcia A.G., Leo R. Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the treatment of Alzheimer ' s Disease // Med. Res. Rev. 2013. Vol. 33, № 1. P. 139-189.

232. Shcherbakova I. A Drug Mystery of Heterocycles: Various Molecules for One Target or One Compound for Multiple Targets? // Chem. Heterocycl. Compd. 2013. Vol. 49, № 1. P. 2-18.

233. Kalin J.H., Bergman J. a. Development and therapeutic implications of selective histone deacetylase 6 inhibitors // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56, № 16. P. 6297-6313.

234. Ivachtchenko A. V, Frolov E.B., Mitkin O.D., Tkachenko S.E., Okun I.M., Khvat A. V. Synthesis and biological activity of 5-styryl and 5-phenethyl-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-blindóles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 1. P. 78-82.

235. Pieper A.A., Xie S., Capota E., Estill S.J., Zhong J., et al. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical // Cell. 2010.Vol. 142, № 1. P. 39-51.

236. Kalyanaraman B., Darley-Usmar V., Davies K.J. a, Dennery P. a, Forman H.J., Grisham M.B., Mann G.E., Moore K., Roberts L.J., Ischiropoulos H. Measuring reactive oxygen and nitrogen species with fluorescent probes: challenges and limitations // Free Radie. Biol. Med. Elsevier Inc., 2012. Vol. 52, № 1. P. 1-6.

237. Müller K., Faeh C., Diederich F. Fluorine in pharmaceuticals: looking beyond intuition // Science. 2007. Vol. 317, № 5846. P. 1881-1886.

238. Böhm H.-J., Banner D., Bendels S., Kansy M., Kuhn B„ Müller K., Obst-Sander U., Stahl M. Fluorine in medicinal chemistry// Chembiochem. 2004. Vol. 5, № 5. P. 637-643.

239. Purser S., Moore P.R., Swallow S., Gouverneur V. Fluorine in medicinal chemistry// Chem. Soc. Rev. 2008. Vol. 37, № 2. P. 320-330.

240. Stavrovskaya I.G., Kristal B.S. The powerhouse takes control of the cell: is the mitochondrial permeability transition a viable therapeutic target against neuronal dysfunction and death? // Free Radie. Biol. Med. 2005. Vol. 38, № 6. P. 687-697.