Коррекция NMDA-индуцированной дегенерации сетчатки производными 3-гидроксипиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соловьев Николай Вадимович

• Соловьев Николай Вадимович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьев Николай Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и этиология глаукомы

1.2 Патогенез глаукомы

1.3 Фармакологическая активность производных 3-гидроксипиридина

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Моделирование эксайтотоксического повреждения сетчатки, индуцированного NMDA

2.2 Офтальмоскопическая оценка глазного дна

2.3 Оценка микроциркуляции в сетчатке методом лазерной допплеровской флоуметрии

2.4 Электроретинографическая оценка состояния сетчатки

2.5 Морфологическая оценка сетчатки

2.6 Количественная полимеразная цепная реакция

2.7 Дизайн исследования. Режим введения и дозы фармакологических агентов62

2.8 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние ЛХТ 1-21 и ЛХТ 6-20 на состояние глазного дна при эксайтотоксическом повреждении сетчатки, индуцированном NMDA

3.2 Влияние ЛХТ 1-21 и ЛХТ 6-20 на состояние микроциркуляторного русла сетчатки, при эксайтотоксическом повреждении, индуцированном NMDA

3.3 Влияние ЛХТ 1-21 и ЛХТ 6-20 на состояние электрофизиологического состояния сетчатки при эксайтотоксическом повреждении, индуцированном NMDA

3.4 Влияние ЛХТ 1-21 и ЛХТ 6-20 на морфологическое состояние сетчатки, при эксайтотоксическом повреждении, индуцированном NMDA

3.5 Влияние ЛХТ 6-20 на экспрессию генов факторов участвующих в апоптозе сетчатки при эксайтотоксическом повреждении, индуцированном NMDA

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. КОПИИ ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция NMDA-индуцированной дегенерации сетчатки производными 3-гидроксипиридина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из основных причин слепоты во всём мире является глаукома. В основе данного заболевания лежит прогрессирующая дегенерация нейронов сетчатки и, как следствие, выпадение полей зрения, что приводит к слепоте. На момент 2010 года во всем мире 2,1 млн человек ослепли из-за прогрессирующей глаукомы. Из данных литературы известно, что около 57,5 млн человек страдают первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Ожидается, что к 2040 году это число достигнет 111,8 миллиона человек, являясь серьёзной проблемой для общественного здравоохранения [41].

Патофизиология глаукомы многофакторна и имеет несколько клинических фенотипов: первичную, вторичную и редкие формы ювенильную и врождённую. При всех подтипах глаукомы повышенное внутриглазное давление (ВГД) признано основным фактором, приводящим к прогрессированию глаукомы. Снижение ВГД в настоящее время является единственным методом лечения [95].

Наиболее распространенной формой заболевания, составляющей 70% от всех случаев, является первичная открытоугольная глаукома. Все чаще выявляется, что значительный процент этих случаев характеризуется нормальным ВГД. При этом терапия, направленная на снижение ВГД, является единственным методом лечения глаукомы как при высоком, так и при нормальном внутриглазном давлении [88]. Несмотря на применение препаратов, снижающих ВГД, у ряда пациентов наблюдается прогрессирование заболевания. Это позволяет предположить, что помимо ВГД существуют другие факторы, влияющие на течение этого заболевания [37]. Кроме того, снижение ВГД до нужного уровня часто не может быть достигнуто, в связи с чем возникает необходимость в поиске дополнительных стратегий лечения [68].

Считается, что негативные факторы воздействуют либо на тела клеток, либо на их аксоны, приводя к гибели ганглионарных клеток сетчатки (ГКС). Согласно различным выдвинутым теориям, такие факторы как повышенное внутриглазное давление и сосудистая дисрегуляция являются первичным звеном в развитии

глаукоматозной атрофии. Они приводят к обструкции аксоплазматического тока в аксонах ГКС, изменению микроциркуляции зрительного нерва, изменениям в глии и соединительной ткани [73]. Факторы, приводящие к вторичному воздействию, включают эксайтотоксическое повреждение, вызванное глутаматом, высвобождаемым из поврежденных нейронов, окислительное повреждение, вызванное переизбытком оксида азота (N0) и активных форм кислорода [135].

Многие исследователи отводят глутаматной эксайтотоксичности ключевую роль в нейродегенерации сетчатки. Являясь основным возбуждающим трансмиттером, избыточное количество глутамата, провоцирует эксайтотоксичность, способствуя гибели ГКС при глаукоме [95].

При нарушении регуляции уровня этого нейротрансмиттера, последующая длительная активация глутаматных рецепторов образует порочный круг между повышенными концентрациями внутриклеточных ионов Са2+ и аномального высвобождения глутамата. Активация нижестоящих Са2+-зависимых ферментов оказывает повреждающее воздействие на нервную ткань, приводя к гибели клеток, сопровождающейся образованием свободных радикалов, отеком и воспалением [116].

В соответствии с литературными данными об окислительном стрессе появляется все больше исследований, подтверждающих наличие окислительного компонента в нейродегенеративном процессе при глаукоме. Предполагается, что окислительное повреждение, связанное с формированием молекул - активных форм кислорода (АФК) [135], а также повреждения, вызванные оксидом азота [125], являются частью пути гибели ГКС. Окислительное повреждение нейронов при глаукоме также может быть связано с эксайтотоксичными аминокислотами, включая глутамат, который, как известно, индуцирует образование АФК, а оксидативный стресс является ведущим механизмом нейротоксичности глутамата [99].

Таким образом, два обширных механизма - окислительный стресс и чрезмерная активация рецепторов глутамата сходятся и представляют собой

последовательные, а также взаимодействующие процессы, которые обеспечивают окончательный общий путь нейродегенеративного повреждения [70].

В этой связи, особый интерес вызывают соединения, обладающие антиоксидантной активностью. Большое разнообразие исследований показало, что антиоксиданты могут защищать ГКС от окислительного стресса на моделях животных с глаукомой [93, 96, 137]. Высокая активность соединений производных 3-гидроксипиридина была показана на модели ишемии сетчатки [26]. Кроме того, 3-гидроксипиридин обеспечивает комплекс антиоксидантных,

мембраностабилизирующих и антиэксайтотоксических эффектов [132].

В связи с чем, изучение фармакологической активности соединений производных 3-гидроксипиридина на модели NMDA-индуцированной дегенерации сетчатки представляет особый интерес.

Степень разработанности темы. Большинство препаратов для лечения глаукомы, направлены на регулирование притока и оттока водянистой влаги. Эти агенты включают антагонисты p-адренергических рецепторов, такие как тимолол (неселективный антагонист рецепторов Р1 и p2) и бетаксолол (селективный антагонист pi), которые влияют прежде всего на уменьшение образования водянистой влаги и снижение внутриглазного давления. Действие этих агентов на снижение ВГД и замедление прогрессирования глаукомы было оценено в Advanced Glaucoma Intervention Study, в котором было обнаружено, что снижение ВГД было связано с уменьшением прогрессирования потери поля зрения, что подтверждает защитную роль снижения ВГД.

В современной терапии глаукомы особое внимание отводится простагландинам. Простагландины (ПГ) представляют собой ещё одну группу препаратов, разработанных для снижения ВГД, за счёт увеличения оттока водянистой влаги, преимущественно за счёт увеосклеральных механизмов оттока, включая повышение активности металлопротеиназы матрикса и ремоделирование внеклеточного матрикса. Существует ряд одобренных аналогов рецептора простагландина F, используемых для снижения ВГД, включая латанопрост, биматопрост, травопрост и тафлупрост [111].

Использование ß-адреноблокаторов и аналогов ПГ в качестве медикаментозной терапии первой линии у лиц с повышенным ВГД, является наиболее предпочтительным. Хотя для многих пациентов данное лечение может замедлить прогрессирование заболевания, остается процент пациентов у которых такая комбинация, не всегда эффективно замедляет прогрессирование глаукомы. Следовательно, использование других агентов со специфическим действием на зрительный нерв и на процесс нейродегенерации может обеспечить дополнительную защиту нейронов сетчатки и будет более предпочтительным у таких пациентов [111].

Другими многообещающими агентами в лечении глаукомы являются препараты, влияющие на систему а-адренергических рецепторов. Несмотря на то, что существует несколько подтипов рецепторов, наибольший интерес представляет рецептор а-2 из-за его расположения в цилиарном отростке и сетчатке, включая присутствие на ганглиозных клетках сетчатки. Поскольку ГКС являются основным типом клеток, который поражается при глаукоме, рецептор а-2 представляет собой потенциальную мишень для лекарств. Бримонидин, агонист а-2 рецепторов, был разработан для снижения ВГД за счет уменьшения образования водянистой влаги, также было предложено дополнительное преимущество, заключающееся в воздействии на рецепторы ГКС для обеспечения нейропротекции [59]. Результаты исследования LoGTS, показали меньшую потерю полей зрения при лечении бримонидином, чем при лечении тимололом. Учитывая, что точный механизм, ответственный за этот результат, неясен, такой терапевтический эффект может быть просто результатом снижения давления, а не прямыми действиями на ГКС. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании проведённом Theodore Krupin с исследовательской группой, у пациентов с глаукомой низкого давления, было обнаружено, что пациенты, получавшие тимолол и бримонидин, имели схожие эффекты снижения ВГД. При этом бримонидин сохранял зрительную функцию, что измерялось периметрией белого на белом. Это побудило исследователей предположить, что действие бримонидина не зависело от снижения ВГД, и способствовало его нейропротекторной роли [36].

Хотя механизм этого эффекта неясен, было показано, что бримонидин может увеличивать содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в ГКС. Однако механизмы реализации нейропротекци остаются неопределёнными.

Ввиду постоянного расширения понимания патофизиологических механизмов, вовлеченных в глаукоматозное повреждение сетчатки и зрительного нерва, всё большее количество исследований направленно на разработку эффективных нейропротекторных стратегий [73].

В экспериментальных исследованиях были показаны терапевтические варианты эффективности различных средств в качестве нейропротекторов. Блокаторы кальциевых каналов, были предложены в качестве препаратов для нейропротекции за счет улучшения кровотока в головке зрительного нерва. Ограничением их применения может служить развитие ишемии диска зрительного нерва за счёт снижения перфузионного давления.

На экспериментальных животных моделях определена нейропротекторная активность некоторых агентов с антиапоптотическим механизмом. Было обнаружено, что как обратимые, так и необратимые ингибиторы каспазы защищают ГКС у аксотомированных крыс. Эритропоэтин, при введении путем интравитреальной инъекции в модели глаукомы у крыс, индуцированной прижиганием эписклерального сосуда, увеличивал жизнеспособность ГКС [110].

Исследование различных нейротрофических факторов (BDNF, фактор роста нервов), антиоксиданта (N-ацетил-Ь-цистеин) и ингибиторы NOS (L-NAME, аминогуинидин) продемонстрировали многообещающие нейропротекторные эффекты, модулируя процесс дегенерации ГКС. Учитывая значимую роль эксайтотоксичности, активность антагонистов NMDA представляется особенно перспективной в нейропротекции глаукомы. Однако результаты клинических испытаний антагонистов рецепторов NMDA, в том числе мемантина, не показали обнадеживающих результатов. С технологиями, доступными на момент проведения исследований, ежедневное лечение мемантином в течение 48 месяцев не предотвращало прогрессирование глаукомы у пациентов [124]. Такой результат может быть объяснён, механизмом действия, поскольку, фактически блокируя все

рецепторы NMDA, это приводит к нарушению не только патологической, но и физиологической активности NMDA необходимой для сохранения нормальных функций нейронов.

Другим перспективным направлением в нейропротекции выступают клеточные технологии. Было высказано предположение, что активация нескольких путей нейропротекции возможна за счёт имплантации стволовых клеток, способных секретировать различные нейротрофические факторы. Биоактивные факторы, выделяемые стволовыми клетками, при условии их трансплантации во внутриглазную среду, позволят воздействовать напрямую на сетчатку и задействовать механизмы, модулирующие такие процессы как эксайтотоксичность, ишемия, окислительный стресс и другие. Преимущество этого метода заключается в постоянном и точечном воздействии на процессы, протекающие в сетчатке. Идентификация клеток, отвечающим всем искомым критериям продолжается, в литературе описаны линии клеток, которые могут секретировать некоторые нейротрофические факторы [133].

Поскольку имплантированные клетки могут секретировать агенты с неизвестной активностью в дополнение к желаемому нейротрофическому фактору, это является существенным ограничением к применению данного способа. Некоторые из этих факторов могут оказывать негативное воздействие. Следовательно, необходимо определить все факторы, продуцируемые трансплантированными стволовыми клетками, прежде чем они войдут в клиническую практику [100].

Другим ограничением в этой области является приживаемость трансплантата. Для получения постоянной пользы от трансплантации стволовых клеток необходимо их длительное выживание, что связано с повышенным риском онкогенеза [134]. Следовательно, тщательный отбор стволовых клеток, долгосрочное наблюдение и оценка безопасности будут необходимы, чтобы гарантировать, что потенциальная польза от нейропротекции перевешивает риск индуцирования опухоли. С другой стороны, было показано, что трансплантация стволовых клеток вызывает реактивный глиоз в сетчатке хозяина, активацию

промежуточных филаментов и миграцию макрофагов. Для успешных стратегий трансплантации, игибирование реактивного глиоза, вызванного стволовыми клетками, может иметь основополагающее значение [134].

Несмотря на большое количество препаратов, показавших эффективность в экспериментах на животных, только некоторые из них дошли до стадии клинических испытаний. Очевидно, что концепция нейропротекторных агентов играет важную роль в лечении глаукомы. Углубленное понимание патофизиологических механизмов, вовлеченных в глаукому, несомненно, приведет к новой, безопасной и эффективной терапии глаукомы.

В настоящей работе проведено изучение ретинопротективных свойств производных 3-гидроксипиридина на модели глаукомы, индуцированной КМОА, в сравнении с препаратом эмоксипин (ФГУП Московский эндокринный завод, Россия).

Цель работы - повышение эффективности фармакологической коррекции нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного

интравитреальным введением КМОА, с использованием производных 3-гидроксипиридина в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакологическую активность соединения ЛХТ 1-21 в дозе 25,3 мг/кг на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением КМОА, у крыс при профилактическом режиме введения, в сравнении с препаратом эмоксипин, в дозе 12,5 мг/кг, с использованием критериев: офтальмоскопической оценки глазного дна, уровня микроциркуляции в сетчатке, амплитуды волн-а и -Ь электроретинограммы, морфологической оценки ганглионарного слоя.

2. Изучить фармакологическую активность соединения ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением КМОА, у крыс при профилактическом режиме введения, в сравнении с препаратом эмоксипин, в дозе 12,5 мг/кг, с использованием ранее упомянутых критериев.

3. Изучить фармакологическую активность соединения ЛХТ 1-21 в дозе 25,3 мг/кг на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением NMDA, у крыс при лечебном режиме введения, в сравнении с препаратом эмоксипин, в дозе 12,5 мг/кг, с использованием ранее упомянутых критериев.

4. Изучить фармакологическую активность соединения ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением NMDA, у крыс при лечебном режиме введения, в сравнении с препаратом эмоксипин, в дозе 12,5 мг/кг, с использованием ранее упомянутых критериев.

5. Изучить влияние наиболее эффективного соединения на экспрессию генов факторов, участвующих в апоптозе при нейродегенеративном повреждении сетчатки, индуцированном введением NMDA у крыс.

Научная новизна. Впервые показана нейроретинопротективная эффективность соединений производных 3-гидроксипиридина на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки у крыс, индуцированного интравитреальным введением NMDA.

Показана большая эффективность соединения под лабораторным шифром ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг при лечебном режиме введения, чем соединение ЛХТ 121 и препарат сравнения эмоксипин в дозе 12,5 мг/кг.

Впервые показано влияние ЛХТ 6-20 на уровни экспрессии генов Opa1, NF-kB p65, Caspase 3 в сетчатке на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением NMDA.

По результатам проведённой работы получено 4 патента РФ на изобретения (Приложение 1).

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показано ретинопротективное действие производного 3-гидроксипиридина под лабораторным шифром ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг на модели нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного

интравитреальным введением NMDA у крыс, что выражалось в улучшении

картины глазного дна, увеличении ретинального кровотока, а также улучшении функционального и морфологического состояния сетчатки.

Определено влияние ЛХТ 6-20 при лечебном режиме введения на экспрессию генов Opal, NF-kB p65, Caspase 3 в сетчатке при коррекции нейродегенеративного повреждения сетчатки, индуцированного интравитреальным введением NMDA у крыс.

Методология и методы исследования. В работе использованы, общеизвестная методология, методы и подходы, представленные как в зарубежной, так и в отечественной литературе [17, 25, 26, 32, 46, 132]. Выбор и расчет доз, обоснование режима введения соединений и препаратов учитывался из ранее полученных экспериментальных исследований, или исходя из перерасчета с помощью межвидового переноса доз [28, 29].

Положения, выносимые на защиту:

1. Соединение ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг при лечебном режиме введения превосходит препарат сравнения и соединение ЛХТ 1-21 в дозе 25,3 мг/кг на модели нейродегенерации сетчатки, индуцированной введением NMDA, по результатам офтальмоскопической оценке глазного дна и результатам лазерной допплеровской флоуметрии.

2. Соединение ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг при лечебном режиме введения превосходит препарат сравнения и соединение ЛХТ 1-21 в дозе 25,3 мг/кг на модели нейродегенерации сетчатки, индуцированной введением NMDA, по результатам электроретинографии и морфометрии.

3. Соединение ЛХТ 6-20 в дозе 25,5 мг/кг оказывает влияние на экспрессию генов Opa1, NF-kB p65, Caspase 3 в сетчатке при коррекции нейродегенерации сетчатки, индуцированной введением NMDA.

Степень достоверности и апробация результатов. В работе применялись современные методы исследования, отвечающие поставленным задачам, с достаточным количеством наблюдений в эксперименте, что позволяет говорить о высокой достоверности результатов исследования. Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на данных

полученных в ходе экспериментальных исследований и продемонстрированны в приведенных таблицах и рисунках.

Результаты исследования представлены в докладах, сделанных на следующих конференциях: IV международный симпозиум «Innоvatюns in life зЫе^еэ» (Белгород, 25-27 мая 2022), Международная научная и методическая конференция, посвященная году фундаментальных наук «Современные аспекты морфологии, патоморфологии и онкопатологии организма человека» (Курск, 3-4 июня 2022), научно-практическая конференция с международным участием «XV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 28-30 сентября 2022), всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фёдоровские чтения» (Москва, 5-6 июня 2023).

Внедрение результатов научных исследований. Полученные результаты исследования используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Публикации. По теме исследования опубликовано 17 печатных работ. 10 работ опубликованы в рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, в том числе 6 статей в изданиях, входящих в международную базу данных Scopus, и 4 патента РФ на изобретения.

Личный вклад автора. Автору принадлежит главная роль при постановке цели исследования и поиске путей её достижения. Автором проведён анализ современной отечественной и зарубежной литературы, проведен полный комплекс манипуляций с лабораторными животными, выполнены все методики экспериментального исследования, включенные в данную работу, проведен статистический анализ, обработка и интерпретация данных, написана рукопись диссертации, а также опубликованы материалы исследования. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложения. Список литературы включает 138 источников, из них 33 отечественных и 105 зарубежных авторов. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 23 рисунка и 1 приложение.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и этиология глаукомы

Глаукома является основной причиной необратимой слепоты во всем мире и связана со снижением качества жизни, ввиду прогрессирующей потери зрения или полной его потери. Факторы риска включают возраст, пол, близорукость, генетику, семейный анамнез, курение, расовую принадлежность, гипотензию и гипертензию, спазм сосудов, использование системных или местных стероидов, мигрень, синдром обструктивного апноэ во сне и, что наиболее важно, повышенное внутриглазное давление [102].

Глаукома представляет собой группу заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией ганглионарных клеток сетчатки. Тела этих клеток расположены во внутренней части сетчатки, а аксоны объединяются, формируя зрительный нерв. Дегенерация этих нейронов приводит к выпадению полей зрения и характерному изменению внешнего вида диска зрительного нерва. Процессы, протекающие в клетках при глаукоме, и факторы, провоцирующие гибель ганглионарных клеток сетчатки, активно изучаются по сей день [125].

Во всём мире, число людей, страдающих глаукомой составляет более 70 миллионов человек, примерно 10% из них слепы, что делает данную нозологию основной причиной необратимой слепоты в мире. Бессимптомное течение глаукомы и выявление заболевания на поздних, далеко зашедших стадиях позволяет предположить, что число больных глаукомой значительно превышает официальные цифры. Данные показывают, что только от 10% до 50% людей с глаукомой знают, что они ею болеют [125].

Глаукому можно разделить на 2 большие категории: открытоугольная глаукома и закрытоугольная глаукома. Наибольший процент заболеваемости европейских странах приходится на открытоугольную глаукому, при этом наибольшее число пациентов с тяжелой потерей зрения приходится на закрытоугольную форму глаукомы. И открытоугольная, и закрытоугольная глаукома могут быть первичными заболеваниями. Вторичной глаукомой называют

последствия различных заболеваний глаза, сопровождающиеся повышением внутриглазного давления. Вторичную глаукому разделяют на формы в зависимости от природы её возникновения [125, 132].

Недавний систематический обзор JAMA Rational Clinical Examination показал, что риск развития глаукомы возрастал при наличии повышенного соотношения области экскавации к диску зрительного нерва, наличия асимметрии или кровоизлияния на диске и повышенного внутриглазного давления. Первичная открытоугольная глаукома также связана с наследственностью и возрастными изменениями [125].

Открытоугольную глаукому можно разделить на первичную открытоугольную глаукому, глаукому нормального давления (ГНД) и вторичную открытоугольную глаукому. ПОУГ характеризуется повышением ВГД с прогрессированием поражения зрительного нерва, ГНД характеризуется нормальным ВГД с прогрессированием и нейропатией зрительного нерва, а вторичная открытоугольная глаукома характеризуется повышенным ВГД и/или нейропатией зрительного нерва [118].

Закрытоугольную глаукому можно разделить на первичную закрытоугольную глаукому (ПЗУГ) и вторичную закрытоугольную глаукому. ПЗУГ далее подразделяют на острую (закрытие угла передней камеры с внезапным повышением ВГД) и хроническую (закрытие угла передней камеры с постепенным повышением ВГД или развитием периферических передних синехий) [118].

Наиболее часто глаукома возникает в двух возрастных категориях: <40 лет -раннее начало, связанное с менделевским наследованием, >40 лет - позднее начало, которое наследуется как сложные признаки. Мутации в генах, вызывающие глаукому с ранним началом, встречаются редко и вызывают множество других биологических эффектов, в то время как варианты, способствующие развитию глаукомы у взрослых, распространены с меньшим количеством биологических эффектов [80].

Исследователи определили несколько генов, связанных с моногенным, аутосомно-доминантным признаком глаукомы, к ним относят миоцилин (MYOC ,

GLC1A) (CCDS1297.1), оптиневрин (ОРТК , GLC1E) (CCDS7094.1), и повторяющийся домен WD 36 (GLC1G) (CCDS4102.1), однако на эти гены приходится менее 10% всех случаев глаукомы [125]. Первый зарегистрированный локус первичной открытоугольной глаукомы был расположен на хромосоме 1 (GLC1A). Соответствующий ген в локусе GLC1A - MYOC, кодирующий белок миоцилин. Связанные с заболеванием мутации миоцилина характеризуются очень высоким уровнем внутриглазного давления и возникают при ювенильной или ранней взрослой форме первичной открытоугольной глаукомы. У числа взрослых с первичной открытоугольной глаукомой распространенность мутаций миоцилина колеблется от 3% до 5%. Механизм развития глаукомы, связанный с миоцилином, до конца не изучен. Предполагается, что мутация приводит к изменению конформации белка миоцилина, что в дальнейшем провоцирует нарушение регуляции внутриглазного давления. Считается, что нарушение выработки белка каким-то образом вызывает повышение внутриглазного давления [129].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьев Николай Вадимович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 6 марта 2020 года - Всемирный день борьбы с глаукомой // Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Волгоградской области. - Волгоград, 2020. - 6 марта. -URL: https://34.rospotrebnadzor.ru/content/204/10521/ (дата обращения: 25.08.2022).

2. Аддитивное нейропротективное действие производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина человека на модели геморрагического инсульта у крыс / П.Д. Колесниченко, О.В. Щеблыкина, Н.И. Нестерова [и др.] // Фармация и фармакология. - 2020. - Т. 8, № 3. - С. 169-180.

3. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 3. - С. 288-300.

4. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на устойчивость к острой церебральной ишемии в эксперименте / И.А. Волчегорский, И.Ю. Мирошниченко, Л.М. Рассохина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 12. - С. 123-127.

5. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - № 1. - С. 2-12.

6. Воронина, Т.А. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1985. - Т. 99, № 5. - С. 519-522.

7. Воронина, Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Фарматека. - 2009. - № 6. - С. 35-38.

8. Воронина, Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов / Т.А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 12. - С. 86-90.

9. Воронина, Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья) / Т.А. Воронина // Вестник РАМН. - 1998. - № 11. - С. 16-21.

10. Гиполипидемическая и плейотропная эффективность розувастатина у больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском в условиях длительного амбулаторного наблюдения / В.П. Михин, Ю.А. Жиляева, В.В. Воротынцева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2016. - Т. 12, № 140. - С. 90-96.

11. Говорова, Н.В. Окислительный стресс и его медикаментозная коррекция мексидолом при черепно-мозговой травме / Н.В. Говорова // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2013. - № 2. - С. 36-40.

12. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. - Москва : Изд-во Ин-та биомед. химии, 1995. - 271 с. - ISBN 5-900760-01-4.

13. Изменение состава микробиоценоза толстого кишечника и антиоксидантных свойств колоноцитов в условиях экспериментального дисбиоза и профилактики эмоксипином / А.В. Агейченко, П.В. Калуцкий, О.А. Медведева, В.А. Королев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2015. - № 4. - С. 84-88.

14. Изучение эндотелиопротективного и коронарного действия производных 3-оксипиридина / М.В. Корокин, Е.Н. Пашин, К.Е. Бобраков [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4 (109). - С. 104-108.

15. Катунина, Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. биол. наук / Н.П. Катунина. - Смоленск, 2002. - 26 с.

16. Кильдюшова, Л.Н. Влияние эмоксипина и цитохрома С на некоторые показатели гомеостаза при остром нарушении мозгового кровообращения : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : автореферат

диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / Л.Н. Кильдюшова. -Саранск, 2000. - 23 с.

17. Левкова, Е.А. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием неселективных агонистов имидазолиновых рецепторов в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / Е.А. Левкова. - Белгород, 2020. - 134 с.

18. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2005. - № 4. - С. 5-9.

19. Мексидол как регулятор каспазозависимой апоптотической гибели клеток миокарда при артериальной гипертензии различного генеза / М.М. Азова, М.Л. Благонравов, О.Б. Гигани [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 2. - С. 10-13.

20. Мексидол: возможности влияния на реологические свойства крови и мозговую перфузию у больных с цереброваскулярными заболеваниями / З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, М.М. Танашян [и др.] // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека : тезисы национальной науч.-практ. конф. с междунар. участием, Смоленск, 19-22 сент. 2001 г. / РАМН, Рос. фонд фундаментальных исследований, Смоленская гос. мед. акад. [и др.]. - Смоленск, 2001. - С. 203-205.

21. Новиков, В.Е. Активность липидной пероксидации в динамике черепно-мозговой травмы и ее коррекция мексидолом / В.Е. Новиков, К.Н. Кулагин, Л.А. Ковалева // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека : IV национальная науч.-практ. конф. с междунар. участием, Смоленск, 26-30 сент. 2005 г. : сборник трудов / РАН, РАМН, Рос. фонд фундаментальных исследований [и др.] ; ред. кол.: А.Ф. Ванин, Н.В. Гуляева, В.Г. Подопригорова. -Смоленск, 2005. - С. 283-284.

22. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2002. - Т. 1, № 2. - С. 73-87.

23. Новиков, В.Е. Фармакология производных 3-оксипиридина / В.Е. Новиков, С.О. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-14.

24. Новые производные 3-гидроксипиридина в коррекции нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов при остром токсическом поражении печени / В.А. Рагулина, С.А. Алехин, Т.Г. Покровская [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 4 (123), вып. 17/1. - С. 208-211.

25. Офтальмология : нац. руководство / Ассоциация врачей-офтальмологов [и др.] ; под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 899 с. - ISBN 978-5-9704-44498.

26. Пажинский, А.Л. Коррекция экспериментальной ишемии сетчатки с использованием производных 3-гидроксипиридина : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.Л. Пажинский. - Белгород, 2021. - 145 с.

27. Применение антиоксиданта мексидола в коррекции процессов ПОЛ у больных с ингаляционной травмой / П.П. Голиков, С.Б. Матвеев, Л.П. Логинов [и др.] // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека : тезисы национальной науч.-практ. конф. с междунар. участием, Смоленск, 19-22 сент. 2001 г. / РАМН, Рос. фонд фундаментальных исследований, Смоленская гос. мед. акад. [и др.]. - Смоленск, 2001. - С. 209-210.

28. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А.Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

29. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

30. Смирнов, Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Л.Д. Смирнов // Фундаментальные проблемы фармакологии : сборник тезисов 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов, Москва, 21-25 апр. 2003 г. - Москва, 2003. - С. 171.

31. Смирнов, Л.Д. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обмена при экспериментальном сахарном диабете на фоне гиперхолестеринэмии / Л.Д. Смирнов, В.И. Инчина, Н.А. Волкова // Фундаментальные проблемы фармакологии : сборник тезисов 2-го Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов, Москва, 21-25 апр. 2003 г. - Москва, 2003. - С. 172.

32. Шабельникова, А.С. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием дистантного и фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. биол. наук / А.С. Шабельникова. - Белгород, 2016. - 141 с.

33. Щулькин, А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro / А.В. Щулькин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 2. - С. 35-39.

34. A glycine site-specific NMDA receptor antagonist protects retina ganglion cells from ischemic injury by modulating apoptotic cascades / W. Qiu, R. Wei, C. Zhang [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2010. - Vol. 223, № 3. - P. 819-826.

35. A Na+/Ca2+ exchanger isoform, NCX1, is involved in retinal cell death after N-methyl-D-aspartate injection and ischemia-reperfusion / Y. Inokuchi, M. Shimazawa, Y. Nakajima J. [et al.] // Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 87, № 4. - P. 906-917.

36. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study / T. Krupin, J.M. Liebmann, D.S. Greenfield [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 151, № 4. - P. 671-681.

37. A review of systemic medications that may modulate the risk of glaucoma / A. Wu, A.P. Khawaja, L.R. Pasquale, J.D. Stein // Eye (Lond). - 2020. - Vol. 34, № 1. - P. 12-28.

38. Activation inhibitors of nuclear factor kappa B protect neurons against the NMDA-induced damage in the rat retina / K. Sakamoto, T. Okuwaki, H. Ushikubo [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 135, № 2. - P. 72-80.

39. Activation of stretch-activated channels and maxi-k+ channels by membrane stress of human lamina cribrosa cells / M. Irnaten, R.C. Barry, B. Quill [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 1. - P. 194-202.

40. Adam-Vizi, V. Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources / V. Adam-Vizi // Antioxid. Redox. Signal. - 2005. - Vol. 7, № 9-10. - P. 1140-1149.

41. Allison, K. Epidemiology of glaucoma: the past, present, and predictions for the future / K. Allison, D. Patel, O. Alabi. - DOI 10.7759/cureus.11686 // Cureus. - 2020.

- Vol. 12, № 11. - Art. e11686. - URL: https://www.cureus.com/articles/42672-epidemiology-of-glaucoma-the-past-present-and-predictions-for-the-future (date of the application: 14.08.2022).

42. Alpha2 adrenergic modulation of NMDA receptor function as a major mechanism of RGC protection in experimental glaucoma and retinal excitotoxicity / C.-J. Dong, Y. Guo, P. Agey [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sc. - 2008. - Vol. 49, № 10.

- P. 4515-4522.

43. Alterations in the localization of calbindin D28K-, calretinin-, and par-valbumin-immunoreactive neurons of rabbit retinal ganglion cell layer from ischemia and reperfusion / O.J. Kwon, J.Y. Kim, S.Y. Kim, C.J. Jeon // Mol. Cells. - 2005. - Vol. 19, № 3. - P. 382-390.

44. Anderson, D.R. Normal-tension glaucoma (Low-tension glaucoma) / D.R. Anderson // Indian J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 59, suppl. 1. - P. S97-S101.

45. Ang, G.S. Lifetime visual prognosis for patients with primary open-angle glaucoma / G.S. Ang, T. Eke // Eye. - 2007. - Vol. 21, № 5. - P. 604-608.

46. Animal models for retinal diseases / ed. by I.-H. Pang, A.F. Clark. - Dordrecht [u.a.] : Humana Press, 2010. - 229 p. : ill. - (Neuromethods ; 46). - ISBN 978-1-60761540-8.

47. Antiphosphatidylserine antibodies are elevated in normal tension glaucoma / S. Kremmer, E. Kreuzfelder, R. Klein [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 125, № 2. - P. 211-215.

48. Assessment of retinal and choroidal blood flow changes using laser Doppler flowmetry in rats / S. Hetu, M. Pouliot, G. Cordahi [et al.] // Curr. Eye Res. - 2013. -Vol. 38, № 1. - P. 158-167.

49. Autoregulation and neurovascular coupling in the optic nerve head / D. Prada, A. Harris, G. Guidoboni [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 61, № 2. - P. 164186.

50. Bading, H. Therapeutic targeting of the pathological triad of extrasynaptic NMDA receptor signaling in neurodegenerations / H. Bading // J. Exp. Med. - 2017. -Vol. 214, № 3. - P. 569-578.

51. Bailes, H.J. Human melanopsin forms a pigment maximally sensitive to blue light (Amax ~ 479 nm) supporting activation of Gq/11 and Gi/o signalling cascades / H.J. Bailes, R.J. Lucas. - DOI 10.1098/rspb.2012.2987 // Proc. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 280, № 1759. - Art. 20122987. - URL: https://royalsocietypublishing.org/doi/full/10.1098/rspb.2012.2987?rfr_dat=cr_pub++0p ubmed&url ver=Z39.88-2003&rfr id=ori%3Arid%3Acrossref.org (date of the application: 14.08.2022).

52. Belenguer, P. The dynamin GTPase OPA1: more than mitochondria? / P. Belenguer, L. Pellegrini // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1833, № 1. - P. 176183.

53. Bettin, P. Glaucoma: present challenges and future trends / P. Bettin, F. Di Matteo // Ophthal. Res. - 2013. - Vol. 50, № 4. - P. 197-208.

54. Block, M.L. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms / M.L. Block, L. Zecca, J.S. Hong. - DOI 10.1038/nrn2038 // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8, № 1. - Art. 57e69. - URL: https://www.nature.com/articles/nrn2038 (date of the application: 15.08.2022).

55. Blockade of NMDA receptor-mediated mobilization of intracellular Ca2+ prevents neurotoxicity / S.Z. Lei, D. Zhang, A.E. Abele, S.A. Lipton // Brain. Res. - 1992.

- Vol. 598, № 1-2. - P. 196-202.

56. Boccuni, I. Retinal glutamate neurotransmission: from physiology to pathophysiological mechanisms of retinal ganglion cell degeneration / I. Boccuni, R. Fairless. - DOI 10.3390/life12050638 // Life (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 5. - Art. 638.

- URL: https://www.mdpi.com/2075-1729/12/5/638 (date of the application: 15.08.2022).

57. Brandli, A. Using the electroretinogram to assess function in the rodent retina and the protective effects of remote limb ischemic preconditioning / A. Brandli, J. Stone.

- DOI 10.3791/52658 // J. Vis. Exp. - 2015. - № 100. - Art. e52658. - URL: https://www.jove.com/t/52658/using-electroretinogram-to-assess-function-rodent-retina-protective (date of the application: 15.08.2022).

58. Brandstätter, J.H. The postsynaptic scaffold proteins ProSAP1/Shank2 and Homer1 are associated with glutamate receptor complexes at rat retinal synapses / J.H. Brandstätter, O. Dick, T.M. Boeckers // J. Comp. Neurol. - 2004. - Vol. 475, № 4. - P. 551-563.

59. Brimonidine prevents axonal and somatic degeneration of retinal ganglion cell neurons / W.S. Lambert, L. Ruiz, S.D. Crish [et al.]. - DOI 10.1186/1750-1326-6 // Mol. Neurodegener. - 2011. - Vol. 61, № 1. - Art. 4. - URL: https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1326-6-4 (date of the application: 25.08.2022).

60. Brustovetsky, T. Calpain activation and Na+/Ca2+ exchanger degradation occur downstream of calcium deregulation in hippocampal neurons exposed to excitotoxic glutamate / T. Brustovetsky, A. Bolshakov, N. Brustovetsky // J. Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 88, № 6. - P. 1317-1328.

61. Caspase-3 cleaved p65 fragment dampens NF-KB-mediated anti-apoptotic transcription by interfering with the p65/RPS3 interaction / E.M. Wier, K. Fu, A. Hodgson [et al.] // FEBS Lett. - 2015. - Vol. 589, № 23. - P. 3581-3587.

62. Cellular responses following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative diseases / N. Cuenca, L. Fernández-Sánchez, L. Campello [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2014. - Vol. 43. - P. 17-75.

63. Cerebroprotective effects of 2-Ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine-2,6-dichlorophenyl(amino)phenylethanoic acid in the treatment of purulent meningitis / A. Agarkova, M. Pokrovskii, P. Kolesnichenko [et al.]. - DOI 10.3390/biomedicines9030285 // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 3. - Art. 285. - URL: https://www.mdpi.com/2227-9059/9/3/285 (date of the application: 14.08.2022).

64. Cerebrospinal fluid pressure in glaucoma: a prospective study / R. Ren, J.B. Jonas, G. Tian [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, № 2. - P. 259-266.

65. Challenging a myth and misconception: red-light vision in rats / S. Niklaus, S. Albertini, T.K. Schnitzer, N. Denk. - DOI 10.3390/ani10030422 // Animals (Basel). -2020. - Vol. 10, № 3. - Art. 422. - URL: https://www.mdpi.com/2076-2615/10/3/422 (date of the application: 20.08.2022).

66. Changes in parvalbumin immunoreactive retinal ganglion cells and amacrine cells after optic nerve injury / C.J.H. Hong, A.M. Siddiqui, T.F. Sabljic, A.K. Ball // Exp. Eye Res. - 2016. - Vol. 145. - P. 363-372.

67. Chen, Y. (Z)-7,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-aurone-4-O-P-glucopyranoside mitigates retinal degeneration in Rd10 mouse model through inhibiting oxidative stress and inflammatory responses / Y. Chen, M. Yang, Z.J. Wang // Cutan. Ocul. Toxicol. -2020. - Vol. 39, № 1. - P. 36-42.

68. Chidlow, G. Pharmacological neuroprotection for glaucoma / G. Chidlow, J.P. Wood, R.J. Casson // Drugs. - 2007. - Vol. 67, № 5. - P. 725-759.

69. Chronic low-dose glutamate is toxic to retinal ganglion cells. Toxicity blocked by memantine / C.K. Vorwerk, S.A. Lipton, D. Zurakowski [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1996. - Vol. 37, № 8. - P. 1618-1624.

70. Combined drug triads for synergic neuroprotection in retinal degeneration / V. Maneu, P. Lax, A.M.G. De Diego [et al.]. - DOI 10.1016/j.biopha.2022.112911 // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 149. - Art. 112911. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222003006 (date of the application: 20.08.2022).

71. Correction of experimental retinal ischemia by l-Isomer of Ethylmethylhydroxypyridine Malate / A. Peresypkina, A. Pazhinsky, M. Pokrovskii [et al.]. - DOI 10.3390/antiox8020034 // Antioxidants (Basel). - 2019. - Vol. 8, № 2. - Art. 34. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/8Z2/34 (date of the application: 20.08.2022).

72. Csordas, G. SR/ER-mitochondrial local communication: calcium and ROS / G. Csordas, G. Hajnoczky // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1787, № 11. - P. 13521362.

73. Current concepts in the pathophysiology of glaucoma / R. Agarwal, S.K. Gupta, P. Agarwal [et al.] // Indian J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 57, № 4. - P. 257-266.

74. Delayed calcium dysregulation in neurons requires both the NMDA receptor and the reverse Na+/Ca2+ exchanger / M.K. Brittain, T. Brustovetsky, P.L. Sheets [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 46, № 1. - P. 109-117.

75. Differential roles of NMDA receptor subtypes in ischemic neuronal cell death and ischemic tolerance / M. Chen, T.-J. Lu, X.-J. Chen [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 11. - P. 3042-3048.

76. Differential up-regulation of Vesl-1/Homer 1 protein isoforms associated with decline in visual performance in a preclinical glaucoma model / S. Kaja, Y. Naumchuk, S.L. Grillo [et al.] // Vis. Res. - 2013. - Vol. 94. - P. 16-23.

77. Disruption of glutamate transport and homeostasis by acute metabolic stress / S. Passlick, C.R. Rose, G.C. Petzold, C. Henneberger. - DOI 10.3389/fncel.2021.637784 // Front. Cell. Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - Art. 637784. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2021.637784/full (date of the application: 20.08.2022).

78. Doozandeh, A. Neuroprotection in glaucoma / A. Doozandeh, S. Yazdani // J. Ophthalmic. Vis. Res. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. 209-220.

79. Duchen, M.R. Mitochondria and calcium: from cell signalling to cell death / M.R. Duchen // J. Physiol. - 2000. - Vol. 529, № 1. - P. 57-68.

80. Effects of hyperglycemia and oxidative stress on the glutamate transporters GLAST and system xc- in mouse retinal Müller glial cells / B. Mysona, Y. Dun, J. Duplantier [et al.] // Cell Tissue Res. - 2009. - Vol. 335, № 3. - P. 477-488.

81. Effects of ischaemia on neurotransmitter release from the isolated retina / M.J. Neal, J.R. Cunningham, P.H. Hutson, J. Hogg // J. Neurochem. - 1994. - Vol. 62, № 3. - P. 1025-1033.

82. Effects of the duration of dark adaptation on the retinal function of normal SD rats / L. Zahng, Y.-h. Gu, J. An [et al.] // Chinese Journal of Optometry Ophthalmology and Visual Science. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 323-326.

83. Estimated trans-lamina cribrosa pressure difference versus intraocular pressure as biomarker for open-angle glaucoma. The Beijing Eye Study 2011 / J.B. Jonas, N.L. Wang, Y.X. Wang [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2015. - Vol. 93, № 1. - P. e7-e13.

84. Excitotoxic inactivation of constitutive oxidative stress detoxification pathway in neurons can be rescued by PKD1 / J. Pose-Utrilla, L. García-Guerra, A. Del Puerto [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-017-02322-5 // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8, № 1. - Art. 2275. - URL: https://www.nature.com/articles/s41467-017-02322-5 (date of the application: 20.08.2022).

85. Excitotoxicity and amyotrophic lateral sclerosis / P. Van Damme, M. Dewil, W. Robberecht, L. Van Den Bosch // Neurodegener. Dis. - 2005. - Vol. 2, № 3-4. - P. 147-159.

86. Expression of Ca2+-binding buffer proteins in the human and mouse retinal neurons / T. Kovács-0ller, G. Szarka, A. Ganczer [et al.]. - DOI 10.3390/ijms20092229 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. - Art. 2229. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/9/2229 (date of the application: 25.08.2022).

87. Fairless, R. Calcium-binding proteins as determinants of central nervous system neuronal vulnerability to disease / R. Fairless, S.K. Williams, R. Diem. - DOI

10.3390/ijms20092146 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 9. - Art. 2146. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/20/9/2146 (date of the application: 16.08.2022).

88. Fairless, R. Pathophysiological ionotropic glutamate signalling in neuroinflammatory disease as a therapeutic target / R. Fairless, H. Bading, R. Diem. -DOI 10.3389/fnins.2021.741280 // Front. Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - Art. 741280. -URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2021.741280/full (date of the application: 16.08.2022).

89. Flammer, J. The primary vascular dysregulation syndrome: Implications for eye diseases / J. Flammer, K. Konieczka, A.J. Flammer. - DOI 10.1186/1878-5085-4-14 // EPMA J. - 2013. - Vol. 4, № 1. - Art. 14. - URL: https://link.springer.com/content/pdf/10.1186/1878-5085-4-14.pdf (date of the application: 16.08.2022).

90. Forsman, E. Lifetime visual disability in open-angle glaucoma and ocular hypertension / E. Forsman, T. Kivela, E. Vesti // J. Glaucoma. - 2007. - Vol. 16, № 3. -P. 313-319.

91. Fujita, Y. Role of DAPK in neuronal cell death / Y. Fujita, T. Yamashita // Apoptosis. - 2014. - Vol. 19, № 2. - P. 339-345.

92. Galluzzi, L. Caspase-3 and prostaglandins signal for tumor regrowth in cancer therapy / L. Galluzzi, O. Kepp, G. Kroemer // Oncogene. - 2012. - Vol. 31, № 23. - P. 2805-2808.

93. Glaucoma and antioxidants: review and update / J.J. Garcia-Medina, E. Rubio-Velazquez, M.D. Lopez-Bernal [et al.]. - DOI 10.3390/antiox9111031 // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 11. - Art. 1031. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/9/11/1031 (date of the application: 25.08.2022).

94. Glaucoma blindness at the end of life / P. Mokhles, J.S. Schouten, H.J. Beckers [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2017. - Vol. 95, № 1. - P. 10-11.

95. Glaucoma clinical research: trends in treatment strategies and drug development / L. Storgaard, T.L. Tran, J.C. Freiberg [et al.]. - DOI 10.3389/fmed.2021.733080 // Front. Med. (Lausanne). - 2021. - Vol. 8. - Art. 733080.

- URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.733080/full (date of the application: 20.08.2022).

96. Glaucoma in Asia: regional prevalence variations and future projections / E.W. Chan, X. Li, Y.C. Tham [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 100, № 1. - P. 7885.

97. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis / Y.C. Tham, X. Li, T.Y. Wong [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, № 11. - P. 2081-2090.

98. Global variations and time trends in the prevalence of primary open angle glaucoma (POAG): a systematic review and meta-analysis / V.V. Kapetanakis, M.P. Chan, P.J. Foster [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 100, № 1. - P. 86-93.

99. Gunn, D.J. Specific amacrine cell changes in an induced mouse model of glaucoma / D.J. Gunn, A.G. Gole, N.L. Barnett // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 39, № 6. - P. 555-563.

100. Hara, T. Increase of peak intraocular pressure during sleep in reproduced diurnal changes by posture / T. Hara, T. Hara, T. Tsuru // Arch. Ophthalmol. - 2006. -Vol. 124, № 2. - P. 165-168.

101. Iacobucci, G.J. NMDA receptors: linking physiological output to biophysical operation / G.J. Iacobucci, G.K. Popescu // Nat. Rev. Neurosci. - 2017. - Vol. 18, № 4.

- P. 236-249.

102. Imrie, C. Glaucoma: the patient's perspective / C. Imrie, A.J. Tatham // Br. J. Gen. Pract. - 2016. - Vol. 66, № 646. - P. e371-e373.

103. Inoue, A. The dynamic organization of postsynaptic proteins: translocating molecules regulate synaptic function / A. Inoue, S. Okabe // Curr. Opin. Neurobiol. -2003. - Vol. 13, № 3. - P. 332-340.

104. Intracranial pressure in primary open angle glaucoma, normal tension glaucoma, and ocular hypertension: a case-control study / J.P. Berdahl, M.P. Fautsch, S.S. Stinnett, R.R. Allingham // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, № 12. - P. 5412-5418.

105. Involvement of genetic variants associated with primary open-angle glaucoma in pathogenic mechanisms and family history of glaucoma / F. Mabuchi, Y. Sakurada, K. Kashiwagi [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 159, № 3. - P. 437-444e2.

106. Karagas, N.E. Roles for the Endoplasmic reticulum in regulation of neuronal calcium homeostasis / N.E. Karagas, K. Venkatachalam. - DOI 10.3390/cells8101232 // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 10. - Art. 1232. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4409/8/10/1232 (date of the application: 25.08.2022).

107. Kim, K.E. Update on the prevalence, etiology, diagnosis, and monitoring of normal-tension glaucoma / K.E. Kim, K.-H. Park // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). -2016. - Vol. 5, № 1. - P. 23-31.

108. Kishida, K.T. Sources and targets of reactive oxygen species in synaptic plasticity and memory / K.T. Kishida, E. Klann // Antioxid. Redox Signal. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 233-244.

109. Kugler, P. Expression of glutamate transporters in human and rat retina and rat optic nerve / P. Kugler, A. Beyer // Histochem. Cell Biol. - 2003. - Vol. 120, № 3. -P. 199-212.

110. Lei, B. The contributions of voltage- and time-dependent potassium conductances to the electroretinogram in rabbits / B. Lei, I. Perlman // Vis. Neurosci. -1999. - Vol. 16, № 4. - P. 743-754.

111. Liang, F.-Q. Oxidative stress-induced mitochondrial DNA damage in human retinal pigment epithelial cells: a possible mechanism for RPE aging and age-related macular degeneration / F.-Q. Liang, B.F. Godley // Exp. Eye Res. - 2003. - Vol. 76, № 4. - P. 397-403.

112. Lin, M.T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M.T. Lin, M.F. Beal // Nature. - 2006. - Vol. 443, № 7113. - P. 787-795.

113. Lipton, S.A. Possible role for memantine in protecting retinal ganglion cells from glaucomatous damage / S.A. Lipton // Surv. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 48, suppl. 1. - P. S38-S46.

114. Long-term follow-up in preperimetric open-angle glaucoma: progression rates and associated factors / K.E. Kim, J.W. Jeoung, D.M. Kim [et al.] // Am. J. Ophthalmol.

- 2015. - Vol. 159, № 1. - P. 160-168.e2.

115. Lucas, D.R. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina / D.R. Lucas, J.P. Newhouse // AMA Arch. Ophthalmol. - 1957. - Vol. 58, № 2. -P. 193-201.

116. Magnesium acetyltaurate prevents retinal damage and visual impairment in rats through suppression of NMDA-induced upregulation of NF-kB, p53 and AP-1 (c-Jun/c-Fos) / L. Lambuk, I. Iezhitsa, R Agarwal [et al.] // Neural. Regen. Res. - 2021. -Vol. 16, № 11. - P. 2330-2344.

117. McMonnies, C.W. Glaucoma history and risk factors / C.W. McMonnies // J. Optom. - 2017. - Vol. 10, № 2. - P. 71-78.

118. Medical management of glaucoma in the 21st century from a Canadian perspective / P. Harasymowycz, C. Birt, P. Gooi [et al.] // J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 6509809. - URL: https://www.hindawi.com/journals/joph/2016/6509809/ (date of the application: 25.08.2022).

119. Metabolic syndrome as a risk factor in normal-tension glaucoma / M. Kim, J.W. Jeoung, K.H. Park [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol. 92, № 8. - P. e637-e643.

120. Naskar, R. New horizons in neuroprotection / R. Naskar, E.B. Dreyer // Surv. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 45, suppl. 3. - P. S250-S255.

121. Nita, M. The role of the reactive oxygen species and oxidative stress in the pathomechanism of the age-related ocular diseases and other pathologies of the anterior and posterior eye segments in adults / M. Nita, A. Grzybowski. - DOI 10.1155/2016/3164734 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2016. - Vol. 2016. - Art. 3164734.

- URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/3164734/ (date of the application: 20.08.2022).

122. Ocular manifestations of Alzheimer's and other neurodegenerative diseases: the prospect of the eye as a tool for the early diagnosis of Alzheimer's disease / P. Colligris, M.J.P. de Lara, B. Colligris, J. Pintor. - DOI 10.1155/2018/8538573 // J.

Ophthalmol. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 8538573. - URL: https://www.hindawi.com/journals/joph/2018/8538573/ (date of the application: 16.08.2022).

123. OPA1, the disease gene for autosomal dominant optic atrophy, is specifically expressed in ganglion cells and intrinsic neurons of the retina / U.E. Pesch, J.E. Fries, S. Bette [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol. 45, № 11. - P. 4217-4225.

124. Oral Memantine for the treatment of glaucoma: design and results of 2 randomized, placebo-controlled, phase 3 studies / R.N. Weinreb, J.M. Liebmann, G.A. Cioffi [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - Vol. 125, № 12. - P. 1874-1885.

125. Oxidative stress and mitochondrial failure in the pathogenesis of glaucoma neurodegeneration / M.D. Pinazo-Durán, V. Zanón-Moreno, R. Gallego-Pinazo, J.J. García-Medina // Prog. Brain Res. - 2015. - Vol. 220. - P. 127-153.

126. Pharmacological screening of substances with cardioprotective effect in the group of 3-oxypyridine derivatives / L.M. Danilenko, S.Ya. Skachilova, S.V. Nadezhdin [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 125-131.

127. Preconditioning in neuroprotection: from hypoxia to ischemia / S. Li, A. Hafeez, F. Noorulla [et al.] // Prog. Neurobiol. - 2017. - Vol. 157. - P. 79-91.

128. Prevalence, incidence, and risk factors of primary open-angle glaucoma - a cohort study based on longitudinal data from a German public health insurance / D. Kreft, G. Doblhammer, R.F. Guthoff, S. Frech. - DOI 10.1186/s12889-019-6935-6 // BMC Public Health. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Art. 851. - URL: https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12889-019-6935-6 (date of the application: 20.08.2022).

129. Real-time imaging of retinal ganglion cell apoptosis / T.E. Yap, P. Donna, M.T. Almonte, M.F. Cordeiro. - DOI 10.3390/cells7060060 // Cells. - 2018. - Vol. 7, № 6. - Art. 60. - URL: https://www.mdpi.com/2073-4409/7/6/60 (date of the application: 20.08.2022).

130. Resveratrol ameliorates retinal ischemia/reperfusion injury in C57BL/6J mice via downregulation of Caspase-3 / H. Seong, J. Ryu, W.S. Yoo [et al.] // Curr. Eye Res. - 2017. - Vol. 42, № 12. - P. 1650-1658.

131. Retinal vasculature in glaucoma: a review / K.K.W. Chan, F. Tang, C.C.Y. Tham [et al.]. - DOI 10.1136/bmjophth-2016-000032 // BMJ Open Ophthalmol. - 2017. - Vol. 1, № 1. - Art. e000032. - URL: https://bmjophth.bmj.com/content/bmjophth/1/1/e000032.full.pdf (date of the application: 15.08.2022).

132. Retinoprotective effect of 2-Ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine nicotinate / A. Peresypkina, A. Pazhinsky, L. Danilenko [et al.]. - DOI 10.3390/biology9030045 // Biology (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 3. - Art. 45. - URL: https://www.mdpi.com/2079-7737/9/3/45 (date of the application: 20.08.2022).

133. Stem cell therapy for glaucoma: science or snake oil? / Y. Sun, A. Williams, M. Waisbourd [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 60, № 2. - P. 93-105.

134. Stem cells, cancer, and cancer stem cells / T. Reya, S.J. Morrison, M.F. Clarke, I.L. Weissman // Nature. - 2001. - Vol. 414, № 6859. - P. 105-111.

135. Tezel, G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences / G. Tezel // Prog. Retin. Eye Res. - 2006. - Vol. 25, № 5. - P. 490513.

136. The prevalence and types of glaucoma in an urban Indian population: the Singapore Indian eye study / A. Narayanaswamy, M. Baskaran, Y. Zheng [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 7. - P. 4621-4627.

137. Update on the effects of antioxidants on diabetic retinopathy: in vitro experiments, animal studies and clinical trials / J.J. Garcia-Medina, E. Rubio-Velazquez, E. Foulquie-Moreno [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 6. - Art. 561. -URL: https://www.mdpi.com/2076-3921/9/6/561 (date of the application: 25.08.2022).

138. Vision and Eye Health Surveillance System (VEHSS) : Glaucoma / Centers for Disease Control and Prevention. - Washington, 2021. - URL: https://www.cdc.gov/visionhealth/vehss/data/studies/glaucoma.html (date of the application: 15.08.2022).

ПРИЛОЖЕНИЕ А. КОПИИ ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ