Нейропротективное действие белка теплового шока GRP78 в модели болезни Паркинсона и хронического ограничения сна у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пази Мария Борисовна

• Пази Мария Борисовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Пази Мария Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика болезни Паркинсона

1.2 Патогенез болезни Паркинсона

1.3 Экспериментальные модели болезни Паркинсона

1.4 Повреждающее воздействие хронического недостатка сна на головной мозг

1.5 Экспериментальные модели хронического ограничения сна

1.6 Шаперон GRP78

1.7 Возможные пути доставки лекарственных препаратов в головной мозг

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Создание модели доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс среднего возраста с помощью селективного ингибитора протеасом лактацистина

2.3 Интраназальное введение рекомбинантного глюкозо-регулируемого белка теплового шока ОКР78 человека

2.4 Создание модели хронического ограничения сна

2.5 Схема интраназального введения крысам рекомбинантного белка ОКР78 человека в модели хронического ограничения сна

2.6 Декапитация и взятие материала мозга для иммуногистохимического и биохимического исследования в моделях доклинической стадии болезни Паркинсона и хронического ограничения сна

2.7 Флуоресцентное мечение ОЯР78 и конфокальная микроскопия

2.8 Иммуногистохимическое исследование

2.9 Вестерн-блоттинг

2.10 Статистический анализ данных

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование проникновения рекомбинатного белка GRP78 человека в головной мозг при его интраназальном введении в контрольных условиях и в модели болезни Паркинсона у крыс

3.2 Исследование нейропротективного потенциала рекомбинантного белка GRP78 человека при его интраназальном введении в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс

3.3 Исследование молекулярных механизмов нейропротективного действия рекомбинантного белка GRP78 человека в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс

3.4 Исследование противовоспалительного потенциала рекомбинантного белка GRP78 человека в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс

3.5 Исследование клеточно-молекулярных изменений в моноаминэргических структурах головного мозга в модели хронического ограничения сна у крыс

3.6 Оценка защитного действия рекомбинантного белка GRP78 человека при его интраназальном введении в модели хронического ограничения сна у крыс

3.7 Влияние интраназального введения рекомбинантного белка GRP78 человека на функциональное состояние GRP78/eIF2a/CHOP-зависимого апоптотического каскада стресса эндоплазматического ретикулума в модели хронического ограничения сна у крыс

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротективное действие белка теплового шока GRP78 в модели болезни Паркинсона и хронического ограничения сна у крыс»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Болезнь Паркинсона (БП) — социально-значимое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. БП диагностируется на основе появления характерных моторных симптомов (брадикинезия, тремор покоя, постуральная неустойчивость), которые могут быть сопряжены с рядом немоторных симптомов (гипосмия, нарушения сна и когнитивных функций, тревога, депрессия, вегетативные дисфункции). Заболевание диагностируется поздно, через 20-30 лет после начала нейродегенеративного процесса в головном мозге. К этому моменту большая часть дофамин (ДА)-эргических нейронов в компактной части черной субстанции (кчЧС) уже погибла, и излечение на этой стадии невозможно. В настоящее время около 12 миллионов человек во всем мире страдают от БП. Заболевание обычно встречается у людей старшей возрастной группы (свыше 60 лет), но может возникать и в более молодом возрасте. Прогнозируется, что число пациентов с БП возрастет в 1.5-2 раза в течение последующих 20-30 лет из-за увеличения числа долгожителей [1,2]. Рост количества пациентов с БП является тяжким бременем для социальных и экономических институтов, системы здравоохранения и ближайшего окружения пациентов [3]. БП до сих пор относится к числу неизлечимых нейродегенеративных заболеваний. Неизлечимость БП связана с поздней постановкой диагноза и отсутствием патогенетически значимой терапии, способной остановить процесс нейродегенерации. Поэтому важной проблемой фундаментальной биомедицины и нейрофизиологии является создание технологии ранней диагностики БП и разработка новых терапевтических стратегий для превентивной нейропротекции [4,5].

Считается, что причиной гибели нейронов как при наследственной, так и спорадической формах БП является нарушение укладки белка а-синуклеина с образованием токсичных олигомеров и телец Леви внутри нейронов [6,7]. Тельца Леви на 90% состоят из фосфорилированного по серину-129 а-синуклеина. Эту посттрансляционную модификацию в настоящий момент связывают с образованием и/или токсичностью агрегированных форм белка а-синуклеина [8]. Основными механизмами защиты нейронов от агрегации белковых молекул являются системы белков теплового шока (Heat Shock Proteins, HSPs) и системы деградации белков (убиквитин-протеасомная, аутофагии). В пожилом возрасте и при БП активность работы этих систем падает [9]. Ha основе ослабления активности протеасом в головном мозге созданы модели доклинической и клинической стадий БП у крыс [10-12].

Накопление аберрантных форм а-синуклеина приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР), также известному как Unfolded Protein Response, (UPR, клеточная реакция на несвернутые белки), и развитию хронического нейровоспаления, которые лежат в основе патогенеза нейродегенерации при БП [1315].

Физиологическая значимость стресса ЭР состоит в восстановлении протеостаза и функции ЭР. Это достигается увеличением экспрессии глюкозо-регулируемого белка (GRP78) и других шаперонов ЭР, подавлением процесса трансляции белков с целью ограничения их поступления и накопления в просвете ЭР, и активацией механизмов деградации аберрантных белков. Однако если стресс ЭР превышает адаптивные способности клетки, то активируются сигнальные каскады, направленные на апоптоз и развитие воспаления. Решающую роль в развитии проапоптотического каскада играет PERK/CHOP-опосредованная ветвь стресса ЭР. Два маркера PERK-сигнального каскада стресса ЭР — фосфорилированная серин/треониновая киназа (pPERK) и фосфорилированный эуэкариотический трансляционный инициирующий фактор 2а (eIF2a) — выявлены postmortem в кчЧС у пациентов со спорадической формой БП [16,17]. Считается, что стресс ЭР может являться триггерным звеном патогенеза нейродегенерации при БП.

Перспективной терапевтической молекулой, способной предотвратить патологические каскады в центральной нервной системе (ЦНС), может оказаться белок теплового шока GRP78 (HSPA5). GRP78 — это многофункциональный белок, который участвует в широком спектре процессов фолдинга и рефолдинга белков, протеасомной деградации необратимо поврежденных белков, поддержании кальциевого гомеостаза и является ключевым регулятором сигнальных каскадов стресса ЭР [18-21]

Показано, что а-синуклеин является молекулярной мишенью GRP78 [22]. Сверхэкспрессия GRP78 препятствует активации апоптотической ветви стресса ЭР [23] и развитию нейродегенеративной патологии в животных моделях БП и дегенерации сетчатки [24,25]. Кроме того, рекомбинантный белок GRP78 человека, введенный внутривенно, демонстрирует иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства при ревматоидном артрите [26]. Однако при БП и у пожилых людей экспрессия GRP78 в головном мозге снижена, что указывает на ослабление механизмов конформационного контроля и большую уязвимость ДА-эргических нейронов к стрессу ЭР [25,27-29].

Одним из способов увеличения содержания GRP78 в головном мозге является интраназальная доставка рекомбинантного белка GRP78 человека. В настоящий время интраназальное введение рассматривается как перспективный способ доставки в мозг терапевтических агентов, которые, минуя ГЭБ, по аксональным путям поступают к структурам головного мозга. Обоснованием для интраназального введения GRP78 явились данные in vitro о способности экзогенного GRP78 проникать в живые клетки и непосредственно влиять на их физиологию [30]. Можно полагать, что повышение уровня GRP78 в головном мозге путем его интраназального введения будет противодействовать развитию Паркинсон-подобной патологии. Однако работы по изучению нейропротективных эффектов интраназально вводимого GRP78 и механизмов их реализации при БП отсутствуют.

Остается неясным, способен ли экзогенный GRP78 оказать нейропротективный эффект при другой патологии ЦНС, связанной с хроническим недосыпанием (сон менее 6 ч в сутки), столь распространённым в современном обществе. Выявленная в эпидемиологических исследованиях связь между хронической инсомнией и повышенным риском развития нейродегенеративных болезней и их прогрессирования [31-33] позволяет предположить наличие общих клеточно-молекулярных патологических механизмов, лежащих в основе развития нейродегенерации при БП и при хроничежом ограничении сна (ОС). Однако эти механизмы в настоящий момент недостаточно изучены. Эпидемиологические и экспериментальные исследования указывают, что хроническое недосыпание нарушает когнитивные функции и может быть фактором, предрасполагающим к развитию нейродегенерации [33-36]. В частности, необратимые нейродегенеративные изменения обнаружены в голубом пятне и гиппокампе, структурах мозга, уязвимых к стрессовым стимулам и болезням Альцгеймера и Паркинсона [33,37,38]. Среди возможных причин нейродегенерации при хроническом недостатке сна рассматривается метаболическое повреждение нейронов, митохондриальная дисфункция, нарушение окислительно-восстановительного баланса, образование активных форм кислорода [33,37-39], что влечет за собой окисление биомолекул и нарушение их конформации с последующим развитием стресса ЭР [40]. Это поднимает вопрос о серьезности нарушений в ЦНС, вызванных недостатком сна, и подчеркивает своевременность и необходимость дальнейших исследований механизмов нейродегенерации для определения основных терапевтических мишеней, что предполагает возможность использования интраназально вводимого рекомбинантного белка

GRP78 человека для предотвращения нейродегенеративных процессов, индуцированных хронической инсомнией.

Таким образом, комплексное исследование влияния интраназального введения GRP78, с одной стороны в модели хронической инсомнии, и с другой стороны при моделировании БП, является инновационным.

Цель работы

Оценить нейропротективный потенциал интраназально введенного рекомбинантного белка GRP78 человека и расшифровать молекулярный механизм его защитного действия на лактацистиновой модели доклинической стадии болезни Паркинсона и модели хронического ограничения сна у крыс.

Задачи

1) Выяснить, способен ли рекомбинантный белок GRP78 человека проникать в нейроны моноаминергических структур головного мозга (компактной части черной субстанции (кчЧС), голубого пятна и вентральной тегментальной области) и микроглиоциты кчЧС при интраназальном введении при моделировании доклинической стадии БП у крыс.

2) Выяснить, способен ли GRP78 противодействовать развитию нейродегенеративного процесса в нигростриатной системе и изучить молекулярные механизмы его нейропротективного действия. Оценить влияние превентивного интраназального введения GRP78 на а-синуклеиновую патологию и функциональное состояние GRP78/eIF2а/CHOP-зависимого проапоптотического каскада стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР) и активность каспаз -9 и -3 при моделировании доклинической стадии БП у крыс.

3) Оценить противовоспалительный потенциал GRP78 и механизмы его реализации при интраназальном введении белка в модели доклинической стадии БП у крыс.

4) Изучить патоморфологические показатели нейродегенерации в моноаминергических структурах головного мозга (кчЧС, голубое пятно, вентральная тегментальная область) и их сопряженность с активностью GRP78/eIF2а/CHOP проапоптотического каскада стресса ЭР в модели хронического ограничения сна (ОС) у крыс. Оценить защитные эффекты профилактического интраназального введения GRP78 и его влияние на активность проапоптотического каскада стресса ЭР в модели хронического ОС у крыс.

Положения, выносимые на защиту

1) Повышение содержания глюкозо-регулируемого белка теплового шока ОКР78 в ДА-эргических нейронах кчЧС путем его интраназальной доставки в мозг предотвращает гибель нейронов и их аксонов в стриатуме при моделировании доклинической стадии болезни Паркинсона у крыс.

2) Нейропротекторное действие ОКР78 обусловлено его способностью ослаблять а-синуклеиновую патологию, ингибировать ОЯР78/еГР2а/СНОР/каспазы-9, -3 апоптотический каскад стресса ЭР и препятствовать развитию нейровоспаления в кчЧС при Паркинсон-подобной патологии.

3) Профилактическое интраназальное введение ОК?78 крысам в модели хронического ограничения сна оказывает защитный антиапоптотический эффект на нейроны моноаминергических систем головного мозга, ингибируя апоптотические сигналы стресса ЭР.

Научная новизна работы

На экспериментальной модели доклинической стадии БП у крыс впервые показано, что ОКР78, введенный интраназально, проникает в головной мозг и интернализуется ДА-эргическими нейронами кчЧС и нейронами других структур, вовлеченными в патогенез БП. Впервые установлено, что превентивное повышение содержания ОК?78 в ДА-егических нейронах кчЧС защищает нейроны от дегенерации. Впервые выяснено, что механизм нейропротекторного действия экзогенного ОКР78 при развитии Паркинсон-подобной патологии связан с его способностью влиять на основные звенья патогенеза нейродегенерации, что проявляется нормализацией уровня фосфорилированной формы а-синуклеина (p-S129-а-синуклеина), ингибированием апоптотического сигнального пути стресса ЭР, уменьшением нейровоспаления за счет ингибирования активности транскрипционного фактора №^кВ, запускающего провоспалительный сигнальный каскад.

Впервые показано, что хроническое недосыпание оказывает повреждающее воздействие на головной мозг крыс, о чем свидельствует развитие нейродегенерации в моноаминэргических структурах (кчЧС, голубое пятно, вентральная тегментальная область), вызванной активацией GRP78/eIF2а/CHOP/caspase-9, -3 апоптозного пути стресса ЭР. Впервые изучено влияние профилактического интраназального введения ОК?78 крысам, подвергнутым хроническому ограничению сна, и показана его способность оказывать нейропротективный эффект путем ингибирования апоптоза, инициируемого стрессом ЭР.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящее время отсутствуют эффективные нейропротективные препараты, способные остановить или ослабить процесс нейродегенерации при БП. Подходы к фармакотерапии патологии ЦНС при хроническом недосыпании не разработаны. Полученные данные о защитном потенциале интраназально введенного GRP78 и механизмах его реализации в моделях БП и хронического ограничения сна у крыс, имеют не только фундаментальное, но и практическое значение для нейрофизиологии, нейрофармакологии, биомедицины. Теоретическое значение результатов исследования состоит в доказательстве возможности нейропротективного действия GRP78 при его интраназальной доставке в мозг при таком неизлечимом заболевании как БП и патологии ЦНС, связанной с хроническим недосыпанием. Полученные данные могут найти применение в клинических исследованиях при разработке технологии превентивной нейропротективной терапии БП и профилактической терапии повреждений головного мозга, индуцированных депривацией и/или хроническим недостатком сна. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в курсах лекций по нейрофизиологии, нейрохимии, фармакологии и неврологии для студентов и аспирантов медицинских и биологических специальностей.

Апробация работы

Результаты работы представлены в виде устных и стендовых докладов на всероссийских и международных конференциях: Future perspectives for European neurochemistry - a young scientists conference (Онлайн-конференция, 2021), XXVII Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2021» (Санкт-Петербург, 2021), VIII Международный форум «Сон-2021» и IX Международный форум «Сон-2022» (Москва, 2021, 2022), XXIV, XXV, XXVI Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2021, 2022 - Диплом II степени, 2023), Sleep (Онлайн-конференция, Хьюстон, 2021, 2024), Rus Neurochem (Санкт-Петербург, 2022), VIII Молодежная школа-конференция по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2022), Всероссийская конференция с международным участием «Оптогенетика+ 2023» (Санкт-Петербург, 2023), Всероссийский конгресс с международным участием «Нейропсихиатрия в трансдисциплинарном пространстве: от фундаментальных исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2023), Нейрофорум 2023 (Москва, 2023 - Диплом III

степени), XXVII Научная школа-конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, посвященная 300-летию РАН (Москва, 2023), Всероссийская конференция с международным участием «Интегративная физиология — 2023» (Санкт-Петербург, 2023), Neuroscience week 2024 (Ереван, 2024), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Учение академика И.П. Павлова в современной системе нейронаук» (Санкт-Петербург, 2024 - Диплом I степени).

Публикации по теме диссертации

Материалы диссертационной работы легли в основу 4 статей, опубликованных в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для размещения материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 20 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора Все необходимые экспериментальные манипуляции: проведение хирургических операций, хэндлинг животных, моделирование хронического ограничения сна, введение препаратов, взятие тканей головного мозга, биохимические и иммуногистохимические исследования, статистическая обработка данных и их представление в виде графических и текстовых материалов - выполнены автором лично. Автор участвовала в подготовке публикаций по материалам работы совместно с научным руководителем и с соавторами, представляла результаты исследований на всероссийских и международных конференциях в виде устных и постерных докладов.

Финансовая поддержка Работа выполнена при частичной финансовой поддержке гранта Российского Научного Фонда 2016-2018 (№ 16-15-00278) и госбюджета (Госзадание № 075-00264-2400). Морфологические исследования выполнены на базе ЦКП ИЭФБ РАН.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, содержащего цель и задачи исследования, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 425 зарубежных и 10 российских источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 7 таблицами.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общая характеристика болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание, для которого характерна триада моторных нарушений: тремор покоя, мышечная ригидность и брадикинезия [41]. Помимо моторной дисфункции у пациентов с БП может наблюдаться ряд немоторных симптомов: дисфагия, обильное слюнотечение, эмоциональный и когнитивный дефицит, нарушения сна, дисфункция перистальтики кишечника, гипосмия, проблемы речи и другие симптомы [42]. Появление моторных и немоторных симптомов существенно снижает качество жизни пациентов [43].

В настоящий момент БП — второе по распространенности, после болезни Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание. Важно отметить, что распространенность БП растет быстрее любого другого нейродегенеративного заболевания [2]. В 2021 году численность пациентов с БП во всем мире составила 12 миллиона человек, что демонстрирует четырехкратный рост с начала 1990-х годов. Хотя наследственные формы БП могут возникать в молодом возрасте, в большинстве клинических случаев заболевание встречается у людей старшей возрастной группы. Поэтому ожидается, что число пациентов с БП продолжит возрастать из-за увеличения числа долгожителей. Уход за пациентами с БП ложится все более тяжелым бременем на систему здравоохранения. По оценкам 2010 года, в Германии стоимость годового ухода за больными в среднем составляла 20 000 евро [3]. Диагноз БП существенно влияет на жизнь родственников пациента, осуществляющих уход: ближайшее окружение пациентов с БП тратит до 23 ч в неделю на уход за больным. Таким образом, БП является одним из социально-значимых нейродегенеративных заболеваний, которое снижает качество жизни пациентов, их близких, а также негативно сказывается на социально-экономической политике всех стран. Однако в настоящий момент заболевание остается неизлечимым, что связанно с поздней постановкой диагноза, а также несовершенством существующих терапевтических стратегий.

Поздняя диагностика БП связанна с особенностью течения заболевания: появлению характерных моторных нарушений предшествует длительная, до 20-30 лет, бессимптомная стадия заболевания. Продромальный период также называется «доклинической» стадией, на которой постановка диагноза невозможна. Диагноз БП ставится при наличии четко выраженных моторных симптомов, однако на момент

появления характерной симптоматики в клинической стадии заболевания уровень дегенерации нейронов компактной части черной субстанции (кчЧС) и их проекций достигает 70%, при этом содержание дофамина (ДА) в нигростриатной системе падает на 70% [4,5,12]. Терапия клинической стадии заболевания неэффективна, так как большая часть нейронов кчЧС уже погибла. Таким образом, оптимальной стратегией лечения БП считается раннее терапевтическое вмешательство с применением фармакологических агентов, способных воспрепятствовать нейродегенерации и, следовательно, предотвратить появление и/или прогрессирование симптомов и переход доклинической стадии в клиническую.

Таким образом, одним из ключевых направлений фундаментальных биомедицинских исследований является повышение результативности терапии БП и разработка ранней диагностики заболевания. В настоящий момент для диагностики БП на продромальной стадии используют следующие подходы: нейровизуализация, маркеры гуморальных сред (плазмы крови, спинномозговой жидкости), немоторные симптомы (ангедония, нарушения сна). В частности, показано, что маркерами доклинической стадии БП могут служить изменения содержания в плазме крови предшественника гранулина, маннансвязывающей лектин-серин-пептидазы-2, шаперона эндоплазматического ретикулума GRP78, простагландин-Н2-О-изомеразы, ингибитора сигнального пути Диккопфа-^ЫТ (ОюккорГ^КТ^1§паШп§ pathway-тЫЬког-3) [44]. Зачастую изменения в составе плазмы крови сочетаются с немоторными симптомами, например, с нарушениями в фазу парадоксального сна (ПС). Однако ни один из перечисленных подходов в настоящий момент не рекомендован для клинического использования [4]. Это связано с тем, что указанные маркеры не являются строго специфичными для БП, а кроме того, позволяют диагностировать БП на доклинической стадии лишь с некоторой достоверностью [45].

Существующие терапевтические подходы к лечению БП направлены на элиминацию симптоматики, вызванной дефицитом ДА в нигростриатной и экстранигральных структурах мозга. Скорректировать дефицит ДА можно препаратами трех основных групп: (1) препараты, направленные на увеличение содержания в головном мозге ДА (например, широко применяемая для терапии БП леводопа (Ь-ДОФА); (2) ингибиторы обратного захвата ДА (дофаминомиметики, разалгилин и другие ингибиторы моноаминоксидазы В); (3) агонисты дофаминовых рецепторов. Однако ни одна из вышеперечисленных групп лекарственных препаратов, пусть и облегчающих симптомы БП, не способна остановить или замедлить

нейродегенеративную патологию. Из-за прогрессирования дегенеративных изменений, а также развития толерантности (привыкания) к препаратам, дозировка лекарств увеличивается, возрастают побочные эффекты, в то время как эффективность коррекции симптомов постепенно снижается [46]. Таким образом, актуальными задачами современной нейрофизиологии и фундаментальной биомедицины являются поиск надежных ранних маркеров развития БП, а также разработка новых лекарственных средств, нацеленных на ключевые клеточно-молекулярные нарушения, ведущие к дегенерации нейронов головного мозга при БП [4,5].

1.2 Патогенез болезни Паркинсона

Первые упоминания БП можно встретить еще в древнейших из дошедших до нас письменных источниках. Так, составленный около 2500 году до н.э. санскритский текст содержит раздел, освещающий различные треморы, некоторые из которых связаны с параличом и мышечной слабостью [47,48]. Описания классической триады моторных нарушений встречаются в древнеегипетских документах (XII-XIII век до н.э.), Иудейском Священном писании (Танах), работах древнеримского врача Галена и пр. Однако, хотя возможные описания БП встречаются в ранних исторических документах, четкое медицинское описание нозологии этого заболевания дал Джеймс Паркинсон в «Эссе о дрожательном параличе» 1817 года. Пациенты, описанные в эссе, проявляли: непроизвольное дрожащее движение; уменьшенную мускульную силу конечностей, не способных к действию даже при поддержке; склонность наклонять туловище вперед и переходить от ходьбы к бегу; в то время как чувства и интеллект оставались невредимы [49]. Таким образом, симптомы, которые в настоящий момент считаются ключевыми в клинической картине БП, были описаны более двух веков назад. В последующие годы Жан-Мартен Шарко, Уильям Говерс и другие исследователи расширили представления о клинических проявлениях и демографии БП, однако морфологическая основа заболевания оставалась неясной более века.

Postmortem исследования позволили предположить, что анатомическим очагом заболевания является черная субстанция (ЧС) среднего мозга, которая играет важную роль в экстрапирамидной регуляции движений. ЧС является одним из трех крупных скоплений ДА-эргических нейронов в головном мозге. В ЧС выделяют три отдела: латеральную, ретикулярную и компактную части.

Согласно современным представлениям, ДА-эргические проекции из ЧС в дорзальный стриатум обуславливает нормальное функционирование базальных

ганглиев (БГ) за счет поддержания баланса прямого (активирующего) и непрямого (тормозного) сигнального пути внутри системы БГ. «Прямой» путь соединяет стриатум с внутренним сегментом бледного шара (БШвнутр) и оказывает активирующее воздействие на выполнение движения. «Непрямой» путь дополнительно проходит через внешний сегмент бледного шара (БШвнеш) и субталамическое ядро (СЯ) и участвует в подавлении конкурирующих движений (рис. 1) [50].

Рисунок 1. Прямой и непрямой путь регуляции движений. ЧС — черная субстанция. СЯ — субталамическое ядро. БШвнутр — внутренний сегмент бледного шара. БШвнеш — внешний сегмент бледного шара. Зелеными линиями показаны проекции прямого пути, в работу которого вовлечены дофаминовые рецепторы (схематичное изображение справа). Красными линиями — непрямого пути, в работу которого вовлечены дофаминовые Б2 рецепторы (схематичное изображение справа). Синяя линяя — дофаминэргический вход в стриатум со стороны компактной части черной субстанции.

Поддержание баланса прямого и непрямого пути обусловлено дифференциальной экспрессией Б1 и Б2 рецепторов дофамина. Рецепторы Б1 сопряжены с активирующими Gs-белками аденилатциклазной системы: стриатум тормозит БШвнутр и таким образом снижает его ингибиторное влияние на таламокортикальные проекции. Такое «растормаживание» облегчает выполнение двигательной программы. Напротив, D2 рецепторы непрямого пути, сопряженные с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пази Мария Борисовна, 2025 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dorsey E.R. et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. // Neurology. 2007. Vol. 68, № 5. P. 384-386.

2. Steinmetz J.D. et al. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 // Lancet Neurol. 2024. Vol. 23, № 4. P. 344-381.

3. Winter Y. et al. Longitudinal study of the socioeconomic burden of Parkinson's disease in Germany // Eur J Neurol. 2010. Vol. 17, № 9. P. 1156-1163.

4. Ugrumov M.V. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? // CNS Neurosci Ther. 2020. Vol. 26, № 10. P. 997-1009.

5. Угрюмов М.В. Разработка доклинической диагностики и превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. Т. 115. № 11. С. 4-14.

6. Шварцман А.Л., Сенкевич К.А., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Прионные свойства альфа-синуклеина // Молекулярная биология. 2019. Т. 53, № 3. С. 380387.

7. Pchelina S.N., Emelyanov A.K., Usenko T.S. Molecular basis of Parkinsons's disease linked to LRRK2 mutations // Mol Biol. 2014. Vol. 48, № 1. P. 1-10.

8. Sato H., Kato T., Arawaka S. The role of Ser129 phosphorylation of a-synuclein in neurodegeneration of Parkinson's disease: a review of in vivo models. // Rev Neurosci. 2013. Vol. 24, № 2. P. 115-123.

9. Poewe W. et al. Parkinson disease // Nat Rev Dis Primers. 2017. Vol. 3, № 1. P. 17013.

10. Ekimova I. V. et al. The use of the proteasome inhibitor lactacystin for modeling Parkinson's disease: Early neurophysiological biomarkers and candidates for intranigral and extranigral neuroprotection // Handbook of Animal Models in Neurological Disorders. Elsevier, 2023. P. 507-523.

11. Bentea E., Verbruggen L., Massie A. The Proteasome Inhibition Model of Parkinson's Disease. // J Parkinsons Dis. 2017. Vol. 7, № 1. P. 31-63.

12. Пастухов Ю.Ф. и др. Экзогенный белок HSP70 останавливает процесс нейродегенерации в условиях экспериментальной модели болезни Паркинсона у крыс // Доклады Академии наук. 2014. Т. 457, № 6. P. 724.

13. Castillo-Rangel C. et al. Neuroinflammation in Parkinson's disease: from gene to clinic: a systematic review // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24, № 6. P. 5792.

14. Smedley G.D., Walker K.E., Yuan S.H. The role of PERK in understanding development of neurodegenerative diseases. // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, № 15. P. 8146.

15. Gerhard A. et al. In vivo imaging of microglial activation with [11C](R)-PK11195 PET in idiopathic Parkinson's disease // Neurobiol Dis. 2006. Vol. 21, № 2. P. 404-412.

16. Galehdar Z. et al. Neuronal apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress is regulated by ATF4-CHOP-mediated induction of the Bcl-2 homology 3-only member PUMA. // J Neurosci. 2010. Vol. 30, № 50. P. 16938-16948.

17. Silva R.M. et al. CHOP/GADD153 is a mediator of apoptotic death in substantia nigra dopamine neurons in an in vivo neurotoxin model of parkinsonism // J Neurochem. 2005. Vol. 95, № 4. P. 974-986.

18. Blond-Elguindi S. Affinity panning of a library of peptides displayed on bacteriophages reveals the binding specificity of BiP // Cell. 1993. Vol. 75, № 4. P. 717-728.

19. Gardner B.M. et al. Endoplasmic reticulum stress sensing in the unfolded protein response // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013. Vol. 5, № 3. P. a013169-a013169.

20. Printsev I., Curiel D., Carraway K.L. Membrane protein quantity control at the endoplasmic reticulum // J Membr Biol. 2017. Vol. 250, № 4. P. 379-392.

21. Paschen W. Endoplasmic reticulum dysfunction in brain pathology: critical role of protein synthesis // Curr Neurovasc Res. 2004. Vol. 1, № 2. P. 173-181.

22. Bellucci A. et al. Induction of the unfolded protein response by a-synuclein in experimental models of Parkinson's disease. // J Neurochem. 2011. Vol. 116, № 4. P. 588-605.

23. Gorbatyuk M.S. et al. Glucose regulated protein 78 diminishes a-synuclein neurotoxicity in a rat model of Parkinson disease. // Mol Ther. 2012. Vol. 20, № 7. P. 1327-1337.

24. Enogieru A.B. et al. GRP78/BIP/HSPA5 as a therapeutic target in models of parkinson's disease: a mini review. // Adv Pharmacol Sci. 2019. Vol. 2019. P. 2706783.

25. Salganik M. et al. The loss of glucose-regulated protein 78 (GRP78) during normal aging or from siRNA knockdown augments human alpha-synuclein (a-syn) toxicity to rat nigral neurons. // Neurobiol Aging. 2015. Vol. 36, № 6. P. 2213-2223.

26. Eggleton P. et al. The therapeutic mavericks: Potent immunomodulating chaperones capable of treating human diseases. // J Cell Mol Med. 2023. Vol. 27, № 3. P. 322-339.

27. Nuss J.E. et al. Decreased enzyme activities of chaperones PDI and BiP in aged mouse livers // Biochem Biophys Res Commun. 2008. Vol. 365, № 2. P. 355-361.

28. Erickson R.R., Dunning L.M., Holtzman J.L. The Effect of aging on the chaperone concentrations in the hepatic, endoplasmic reticulum of male rats: the possible role of protein misfolding due to the loss of chaperones in the decline in physiological function seen with age // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006. Vol. 61, № 5. P. 435-443.

29. Brown M.K., Naidoo N. The endoplasmic reticulum stress response in aging and age-related diseases // Front Physiol. 2012. Vol. 3. P. 263.

30. Kakimura J. et al. BiP/GRP78-induced production of cytokines and uptake of amyloid-P(1-42) peptide in microglia // Biochem Biophys Res Commun. 2001. Vol. 281, № 1. P. 6-10.

31. Lutsey P.L. et al. Sleep characteristics and risk of dementia and Alzheimer's disease: The Atherosclerosis Risk in Communities Study // Alzheimer's & Dementia. 2018. Vol. 14, № 2. P. 157-166.

32. Pase M.P. et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community // Neurology. 2017. Vol. 89, № 12. P. 1244-1250.

33. Owen J.E. et al. Late-in-life neurodegeneration after chronic sleep loss in young adult mice // Sleep. 2021. Vol. 44, № 8. P. zsab057.

34. Holth J.K. et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans // Science (1979). 2019. Vol. 363, № 6429. P. 880-884.

35. Kang D.W., Lee C.U., Lim H.K. Role of sleep disturbance in the trajectory of Alzheimer's disease // Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 2017. Vol. 15, № 2. P. 89-99.

36. Owen J.E., Veasey S.C. Impact of sleep disturbances on neurodegeneration: Insight from studies in animal models // Neurobiol Dis. 2020. Vol. 139. P. 104820.

37. Zhang J. et al. Extended wakefulness: compromised metabolics in and degeneration of locus coeruleus neurons // The Journal of Neuroscience. 2014. Vol. 34, № 12. P. 44184431.

38. Zhu Y. et al. Intermittent short sleep results in lasting sleep wake disturbances and degeneration of locus coeruleus and orexinergic neurons // Sleep. 2016. Vol. 39, № 8. P.1601-1611.

39. Somarajan B.I., Khanday M.A., Mallick B.N. Rapid eye movement sleep deprivation induces neuronal apoptosis by noradrenaline acting on alpha1 adrenoceptor and by triggering mitochondrial intrinsic pathway // Front Neurol. 2016. Vol. 7. P. 25.

40. Naidoo N. et al. Sleep deprivation induces the unfolded protein response in mouse cerebral cortex // J Neurochem. 2005. Vol. 92, № 5. P. 1150-1157.

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

Bloem B.R., Okun M.S., Klein C. Parkinson's disease // The Lancet. 2021. Vol. 397, № 10291. P. 2284-2303.

Parkinson J. An essay on the shaking palsy // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002. Vol. 14, № 2. P. 223-236.

Wijers A. et al. Systematic review of the cost of illness of Parkinson's disease from a societal perspective // Movement Disorders. 2024. Vol 39, № 11. P. 1938-1951. Hallqvist J. et al. Plasma proteomics identify biomarkers predicting Parkinson's disease up to 7 years before symptom onset // Nat Commun. 2024. Vol. 15, № 1. P. 4759. Гусев Е.И. и др. Разработка ранней диагностики болезни Паркинсона и комплексный экономический анализ эффекта от ее внедрения// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121. № 1. С. 9-20. Olanow C.W., Schapira A.H. V. Therapeutic prospects for Parkinson disease // Ann Neurol. 2013. Vol. 74, № 3. P. 337-347.

Garcia Ruiz P.J. Prehistory of Parkinson's disease. // Neurologia. 2004. Vol. 19, № 10. P. 735-737.

Lees A.J. Unresolved issues relating to the Shaking Palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday // Movement Disorders. 2007. Vol. 22, № SUPPL. 17. P. S327-334.

Goetz C.G. The history of Parkinson's disease: Early clinical descriptions and neurological therapies // Cold Spring Harb Perspect Med. 2011. Vol. 1, № 1. P. a008862. Bril E. V. et al. Current understanding of neurostimulation for Parkinson's disease // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2022. Vol. 16, № 2. P. 89-99. Albin R.L., Young A.B., Penney J.B. The functional anatomy of basal ganglia disorders // Trends Neurosci. 1989. Vol. 12, № 10. P. 366-375.

Ивлиева Н.Ю. Роль стриатума в организации произвольного движения // Журнал высшей нервной деятельности им И П Павлова. 2021. Vol. 71, № 2. С. 164-183. Parent M., Parent A. Substantia nigra and Parkinson's disease: A brief history of their long and intimate relationship // Canadian Journal of Neurological Sciences. 2010. Vol. 37, № 3. P. 313-319.

Goedert M. et al. 100 years of Lewy pathology // Nature Reviews Neurology. 2013. Vol. 9, № 1. P. 13-24.

Wolters E.Ch. Non-motor extranigral signs and symptoms in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. 2009. Vol. 15. P. S6-S12.

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

Samantaray S. et al. Extranigral neurodegeneration in Parkinson's disease // Ann N Y Acad Sci. 2008. Vol. 1139, № 1. P. 331-336.

Braak H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. // Neurobiol Aging. 2003. Vol. 24, № 2. P. 197-211.

Lim S.-Y., Fox S.H., Lang A.E. Overview of the extranigral aspects of parkinson disease // Arch Neurol. 2009. Vol. 66, № 2. P. 167-72.

Hawkes C.H. The prodromal phase of sporadic Parkinson's disease: Does it exist and if so how long is it? // Movement Disorders. 2008. Vol. 23, № 13. P. 1799-1807. Matsuda W. et al. Single nigrostriatal dopaminergic neurons form widely spread and highly dense axonal arborizations in the neostriatum // The Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29, № 2. P. 444-453.

Bisaglia M. et al. Are dopamine derivatives implicated in the pathogenesis of

Parkinson's disease? // Ageing Res Rev. 2014. Vol. 13. P. 107-114.

Caudle W.M. et al. Reduced vesicular storage of dopamine causes progressive

nigrostriatal neurodegeneration // The Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 27, № 30. P.

8138-8148.

Lax N.Z., Turnbull D.M., Reeve A.K. Mitochondrial mutations: newly discovered players in neuronal degeneration // The Neuroscientist. 2011. Vol. 17, № 6. P. 645-658. Sanders L.H. et al. Mitochondrial DNA damage: Molecular marker of vulnerable nigral neurons in Parkinson's disease // Neurobiol Dis. 2014. Vol. 70. P. 214-223. Guzman J.N. et al. Robust pacemaking in substantia nigra dopaminergic neurons // The Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29, № 35. P. 11011-11019. Griffiths E.J., Rutter G.A. Mitochondrial calcium as a key regulator of mitochondrial ATP production in mammalian cells // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics. 2009. Vol. 1787, № 11. P. 1324-1333.

Giorgio V. et al. Dimers of mitochondrial ATP synthase form the permeability transition pore // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. Vol. 110, № 15. P. 5887-5892.

Zeng B.-Y. et al. Proteasomal activity in brain differs between species and brain regions and changes with age // Mech Ageing Dev. 2005. Vol. 126, № 6-7. P. 760-766. Rideout H.J. et al. Dopaminergic neurons in rat ventral midbrain cultures undergo selective apoptosis and form inclusions, but do not up-regulate iHSP70, following proteasomal inhibition // J Neurochem. 2005. Vol. 93, № 5. P. 1304-1313.

70. Ganguly U. et al. Alpha-synuclein, proteotoxicity and Parkinson's disease: Search for neuroprotective therapy // Curr Neuropharmacol. 2018. Vol. 16, № 7. P. 1086-1097.

71. Jan A. et al. The prion-like spreading of alpha-synuclein in Parkinson's disease: Update on models and hypotheses // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, № 15. P. 8338.

72. Roberts H., Brown D. Seeking a mechanism for the toxicity of oligomeric a-synuclein // Biomolecules. 2015. Vol. 5, № 2. P. 282-305.

73. Polymeropoulos M.H. et al. Mutation in the a-Synuclein gene Identified in families with Parkinson's disease // Science (1979). 1997. Vol. 276, № 5321. P. 2045-2047.

74. Calabresi P. et al. Alpha-synuclein in Parkinson's disease and other synucleinopathies: from overt neurodegeneration back to early synaptic dysfunction // Cell Death Dis. 2023. Vol. 14, № 3. P. 176.

75. Burre J., Sharma M., Sudhof T.C. Cell biology and pathophysiology of a-synuclein // Cold Spring Harb Perspect Med. 2018. Vol. 8, № 3. P. a024091.

76. Vamvaca K., Volles M.J., Lansbury P.T. The first N-terminal amino acids of alpha-synuclein are essential for alpha-helical structure formation in vitro and membrane binding in yeast. // J Mol Biol. 2009. Vol. 389, № 2. P. 413-424.

77. Nielsen M.S. et al. Ca2+ binding to a-synuclein regulates ligand binding and oligomerization // Journal of Biological Chemistry. 2001. Vol. 276, № 25. P. 2268022684.

78. Marques O., Outeiro T.F. Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death // Cell Death Dis. 2012. Vol. 3, № 7. P. e350-e350.

79. Volpicelli-Daley L.A. et al. Exogenous a-synuclein fibrils induce lewy body pathology leading to synaptic dysfunction and neuron death // Neuron. 2011. Vol. 72, № 1. P. 5771.

80. Paumier K.L. et al. Intrastriatal injection of pre-formed mouse a-synuclein fibrils into rats triggers a-synuclein pathology and bilateral nigrostriatal degeneration // Neurobiol Dis. 2015. Vol. 82. P. 185-199.

81. Henderson M.X., Trojanowski J.Q., Lee V.M.-Y. a-Synuclein pathology in Parkinson's disease and related a-synucleinopathies. // Neurosci Lett. 2019. Vol. 709. P. 134316.

82. Conway K.A. et al. Acceleration of oligomerization, not fibrillization, is a shared property of both a-synuclein mutations linked to early-onset Parkinson's disease: Implications for pathogenesis and therapy // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000. Vol. 97, № 2. P. 571-576.

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

Anderson J.P. et al. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of a-synuclein in familial and sporadic lewy body disease // Journal of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281, № 40. P. 29739-29752.

Fujiwara H. et al. a-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions // Nat Cell Biol. 2002. Vol. 4, № 2. P. 160-164.

Barrett P.J., Timothy Greenamyre J. Post-translational modification of a-synuclein in Parkinson's disease // Brain Res. 2015. Vol. 1628. P. 247-253.

Tenreiro S., Eckermann K., Outeiro T.F. Protein phosphorylation in neurodegeneration: friend or foe? // Front Mol Neurosci. 2014. Vol. 7. P. 42.

Larsen K.E. et al. a-Synuclein overexpression in PC12 and chromaffin cells impairs catecholamine release by interfering with a late step in exocytosis // The Journal of Neuroscience. 2006. Vol. 26, № 46. P. 11915-11922.

Murphy D.D. et al. Synucleins are developmentally expressed, and a-Synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons // The Journal of Neuroscience. 2000. Vol. 20, № 9. P. 3214-3220. Bridi J.C., Hirth F. Mechanisms of a-Synuclein Induced Synaptopathy in Parkinson's Disease // Front Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 80.

Burré J. et al. a-Synuclein Promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro // Science (1979). 2010. Vol. 329, № 5999. P. 1663-1667.

Sun J. et al. Functional cooperation of a-synuclein and VAMP2 in synaptic vesicle recycling // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2019. Vol. 116, № 23. P.11113-11115.

González-Hernández T. et al. Expression of dopamine and vesicular monoamine transporters and differential vulnerability of mesostriatal dopaminergic neurons // Journal of Comparative Neurology. 2004. Vol. 479, № 2. P. 198-215. Butler B. et al. Dopamine transporter activity is modulated by a-synuclein // Journal of Biological Chemistry. 2015. Vol. 290, № 49. P. 29542-29554.

Longhena F. et al. Dopamine transporter/a-synuclein complexes are altered in the post mortem caudate putamen of Parkinson's disease: an in situ proximity ligation assay study // Int J Mol Sci. 2018. Vol. 19, № 6. P. 1611.

Vargas K.J. et al. Synucleins regulate the kinetics of synaptic vesicle endocytosis // Journal of Neuroscience. 2014. Vol. 34, № 28. P. 9364-9376.

Ludtmann M.H.R. et al. Monomeric alpha-synuclein exerts a physiological role on brain ATP synthase // The Journal of Neuroscience. 2016. Vol. 36, № 41. P. 10510-10521.

97. Ludtmann M.H.R. et al. a-synuclein oligomers interact with ATP synthase and open the permeability transition pore in Parkinson's disease // Nat Commun. 2018. Vol. 9, № 1. P.2293.

98. Plotegher N., Gratton E., Bubacco L. Number and brightness analysis of alpha-synuclein oligomerization and the associated mitochondrial morphology alterations in live cells // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2014. Vol. 1840, № 6. P. 2014-2024.

99. Rock K.L. et al. Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules // Cell. 1994. Vol. 78, № 5. P. 761-771.

100. Coux O., Tanaka K., Goldberg A.L. structure anf functions of the 20S and 26S proteasomes // Annu Rev Biochem. 1996. Vol. 65, № 1. P. 801-847.

101. Hochstrasser M. Ubiquitin-dependentt protein degradation // Annu Rev Genet. 1996. Vol. 30, № 1. P. 405-439.

102. Riley B.E. et al. Structure and function of Parkin E3 ubiquitin ligase reveals aspects of RING and HECT ligases // Nat Commun. 2013. Vol. 4, № 1. P. 1982.

103. Dawson T.M., Dawson V.L. Parkin plays a role in sporadic Parkinson's disease // Neurodegener Dis. 2014. Vol. 13, № 2-3. P. 69-71.

104. Xiong H. et al. Parkin, PINK1, and DJ-1 form a ubiquitin E3 ligase complex promoting unfolded protein degradation // Journal of Clinical Investigation. 2009. Vol. 119, № 3. P. 650-660.

105. Liu Y. et al. Association between ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 S18Y variant and risk of Parkinson's disease: the impact of ethnicity and onset age // Neurological Sciences. 2015. Vol. 36, № 2. P. 179-188.

106. Groll M., Huber R. Substrate access and processing by the 20S proteasome core particle // Int J Biochem Cell Biol. 2003. Vol. 35, № 5. P. 606-616.

107. Ciechanover A., Kwon Y.T. Degradation of misfolded proteins in neurodegenerative diseases: therapeutic targets and strategies // Exp Mol Med. 2015. Vol. 47, №2 3. P. e147-e147.

108. McNaught K.St.P., Jenner P. Proteasomal function is impaired in substantia nigra in Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2001. Vol. 297, № 3. P. 191-194.

109. McNaught K.St.P. et al. Proteasomal dysfunction in sporadic Parkinson's disease // Neurology. 2006. Vol. 66, № Issue 10, Supplement 4. P. S37-S49.

110. Lindersson E. et al. Proteasomal inhibition by a-synuclein filaments and oligomers // Journal of Biological Chemistry. 2004. Vol. 279, № 13. P. 12924-12934.

111. McKinnon C. et al. Early-onset impairment of the ubiquitin-proteasome system in dopaminergic neurons caused by a-synuclein // Acta Neuropathol Commun. 2020. Vol. 8, № 1. P. 17.

112. Rosenzweig R., Glickman M.H. Chaperone-driven proteasome assembly // Biochem Soc Trans. 2008. Vol. 36, № 5. P. 807-812.

113. Dong Y. et al. Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome // Nature. 2019. Vol. 565, № 7737. P. 49-55.

114. Günther E., Walter L. Genetic aspects of the hsp70 multigene family in vertebrates // Experientia. 1994. Vol. 50, № 11-12. P. 987-1001.

115. Hartl F.U. Molecular chaperones in cellular protein folding // Nature. 1996. Vol. 381, № 6583. P. 571-580.

116. Dayalan Naidu S., Dinkova-Kostova A.T. Regulation of the mammalian heat shock factor 1 // FEBS J. 2017. Vol. 284, № 11. P. 1606-1627.

117. Whitley D., Goldberg S.P., Jordan W.D. Heat shock proteins: A review of the molecular chaperones // J Vasc Surg. 1999. Vol. 29, № 4. P. 748-751.

118. Hartl F.U., Bracher A., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis // Nature. 2011. P. 324-332.

119. Itoh H. et al. Mammalian HSP60 is quickly sorted into the mitochondria under conditions of dehydration // Eur J Biochem. 2002. Vol. 269, № 23. P. 5931-5938.

120. Mogk A., Kummer E., Bukau B. Cooperation of Hsp70 and Hsp100 chaperone machines in protein disaggregation // Front Mol Biosci. 2015. Vol. 2. P. 22.

121. Thulasiraman V., Yang C.F., Frydman J. In vivo newly translated polypeptides are sequestered in a protected folding environment. // EMBO J. 1999. Vol. 18, № 1. P. 8595.

122. Kodiha M. et al. Stress inhibits nucleocytoplasmic shuttling of heat shock protein hsc70 // American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2005. Vol. 289, № 4. P. C1034-C1041.

123. Bercovich B. et al. Ubiquitin-dependent degradation of certain protein substrates in vitro requires the molecular chaperone Hsc70 // Journal of Biological Chemistry. 1997. Vol. 272, № 14. P. 9002-9010.

124. Wong A.S.L., Cheung Z.H., Ip N.Y. Molecular machinery of macroautophagy and its deregulation in diseases // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2011. Vol. 1812, № 11. P. 1490-1497.

125. Rosenzweig R. et al. The Hsp70 chaperone network // Nat Rev Mol Cell Biol. 2019. Vol. 20, № 11. P. 665-680.

126. Brandvold K.R., Morimoto R.I. The chemical biology of molecular chaperones— implications for modulation of proteostasis // J Mol Biol. 2015. Vol. 427, № 18. P. 29312947.

127. Londono C. et al. Mortalin, apoptosis, and neurodegeneration // Biomolecules. 2012. Vol. 2, № 1. P. 143-164.

128. Honrath B. et al. Glucose-regulated protein 75 determines ER-mitochondrial coupling and sensitivity to oxidative stress in neuronal cells // Cell Death Discov. 2017. Vol. 3, № 1. P. 17076.

129. Ni M., Zhang Y., Lee A.S. Beyond the endoplasmic reticulum: atypical GRP78 in cell viability, signalling and therapeutic targeting. // Biochem J. 2011. Vol. 434, № 2. P. 181-188.

130. Krshnan L., van de Weijer M.L., Carvalho P. Endoplasmic reticulum-associated protein degradation // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2022. P. a041247.

131. Chang T.-K. et al. Coordination between two branches of the unfolded protein response determines apoptotic cell fate // Mol Cell. 2018. Vol. 71, № 4. P. 629-636.e5.

132. Gonzalez-Gronow M. et al. Glucose-regulated protein GRP78is an important cell surface receptor for viral invasion, cancers, and neurological disorders // IUBMB Life. 2021. Vol. 73, № 6. P. 843-854.

133. Bodman-Smith M.D. Antibody response to the human stress protein BiP in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2004. Vol. 43, № 10. P. 1283-1287.

134. Shimizu F., Nishihara H., Kanda T. Blood-brain barrier dysfunction in immuno-mediated neurological diseases // Immunol Med. 2018. Vol. 41, № 3. P. 120-128.

135. Gonzalez-Gronow M. et al. GRP78: A multifunctional receptor on the cell surface // antioxid redox signal. 2009. Vol. 11, № 9. P. 2299-2306.

136. Shimizu F. et al. GRP 78 antibodies are associated with clinical phenotype in neuromyelitis optica // Ann Clin Transl Neurol. 2019. Vol. 6, № 10. P. 2079-2087.

137. Sun F.-C. et al. Localization of GRP78 to mitochondria under the unfolded protein response // Biochemical Journal. 2006. Vol. 396, № 1. P. 31-39.

138. Ye R. et al. Grp78 Heterozygosity promotes adaptive unfolded protein response and attenuates diet-induced obesity and insulin resistance // Diabetes. 2010. Vol. 59, № 1. P. 6-16.

139. Ouyang Y.-B. et al. Overexpressing GRP78 influences Ca2+ handling and function of mitochondria in astrocytes after ischemia-like stress // Mitochondrion. 2011. Vol. 11, № 2. P. 279-286.

140. Uryu K. et al. Convergence of Heat Shock Protein 90 with ubiquitin in filamentous a-synuclein inclusions of a-synucleinopathies // Am J Pathol. 2006. Vol. 168, № 3. P. 947-961.

141. Leverenz J.B. et al. Proteomic identification of novel proteins in cortical Lewy bodies // Brain Pathology. 2007. Vol. 17, № 2. P. 139-145.

142. Chu Y. et al. Alterations in lysosomal and proteasomal markers in Parkinson's disease: Relationship to alpha-synuclein inclusions // Neurobiol Dis. 2009. Vol. 35, № 3. P. 385398.

143. Hinault M.-P. et al. Stable a-synuclein oligomers strongly inhibit chaperone activity of the Hsp70 system by weak interactions with J-domain co-chaperones // Journal of Biological Chemistry. 2010. Vol. 285, № 49. P. 38173-38182.

144. Чеснокова А.Ю., Екимова И.В., Пастухов Ю.Ф. Болезнь Паркинсона и старение // Успехи геронтологии. 2019. Т. 31 № 5. P. 668-678.

145. Klaips C.L., Jayaraj G.G., Hartl F.U. Pathways of cellular proteostasis in aging and disease // Journal of Cell Biology. 2018. Vol. 217, № 1. P. 51-63.

146. Baumann O., Walz B. Endoplasmic reticulum of animal cells and its organization into structural and functional domains. 2001. P. 149-214.

147. Voeltz G.K., Rolls M.M., Rapoport T.A. Structural organization of the endoplasmic reticulum // EMBO Rep. 2002. Vol. 3, № 10. P. 944-950.

148. Toulmay A., Prinz W.A. Lipid transfer and signaling at organelle contact sites: the tip of the iceberg // Curr Opin Cell Biol. 2011. Vol. 23, № 4. P. 458-463.

149. Deng X. et al. STIM and orai: dynamic intermembrane coupling to control cellular calcium signals // Journal of Biological Chemistry. 2009. Vol. 284, № 34. P. 2250122505.

150. Baumann N.A. et al. Transport of newly synthesized sterol to the sterol-enriched plasma membrane occurs via nonvesicular equilibration // Biochemistry. 2005. Vol. 44, № 15. P. 5816-5826.

151. Hetz C. et al. The Unfolded protein response: Integrating stress signals through the stress sensor IRE1a // Physiol Rev. 2011. Vol. 91, № 4. P. 1219-1243.

152. Schröder M., Kaufman R.J. ER stress and the unfolded protein response // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2005. Vol. 569, № 1-2. P. 29-63.

153. Harding H.P., Zhang Y., Ron D. Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum-resident kinase // Nature. 1999. Vol. 397, № 6716. P. 271-274.

154. Yoshida H. et al. Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins // Journal of Biological Chemistry. 1998. Vol. 273, № 50. P. 33741-33749.

155. Yamamoto K. et al. Transcriptional induction of mammalian ER quality control proteins is mediated by single or combined action of ATF6a and XBP1 // Dev Cell. 2007. Vol. 13, № 3. P. 365-376.

156. Morris J.A. et al. Immunoglobulin binding protein (BiP) function is required to protect cells from endoplasmic reticulum stress but is not required for the secretion of selective proteins // Journal of Biological Chemistry. 1997. Vol. 272, № 7. P. 4327-4334.

157. Bertolotti A. et al. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response // Nat Cell Biol. 2000. Vol. 2, № 6. P. 326-332.

158. Shen J. et al. ER stress regulation of ATF6 localization by dissociation of BiP/GRP78 binding and unmasking of Golgi localization signals // Dev Cell. 2002. Vol. 3, № 1. P. 99-111.

159. Lee A.-H., Iwakoshi N.N., Glimcher L.H. XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident chaperone genes in the unfolded protein response // Mol Cell Biol. 2003. Vol. 23, № 21. P. 7448-7459.

160. Acosta-Alvear D. et al. XBP1 controls diverse cell type- and condition-specific transcriptional regulatory networks // Mol Cell. 2007. Vol. 27, № 1. P. 53-66.

161. Deng X. et al. Novel role for JNK as a stress-activated Bcl2 kinase // Journal of Biological Chemistry. 2001. Vol. 276, № 26. P. 23681-23688.

162. Lloyd M.A. et al. Characteristics of eukaryotic initiation factor 2 and its subunits. // J Biol Chem. 1980. Vol. 255, № 3. P. 1189-1193.

163. Ye J. et al. The GCN2-ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation // EMBO J. 2010. Vol. 29, № 12. P. 2082-2096.

164. Urra H. et al. When ER stress reaches a dead end // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 2013. Vol. 1833, № 12. P. 3507-3517.

165. Hoozemans J.J.M. et al. Activation of the unfolded protein response in Parkinson's disease. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. Vol. 354, № 3. P. 707-711.

166. Baek J.-H. et al. GRP78 level is altered in the brain, but not in plasma or cerebrospinal fluid in Parkinson's disease patients. // Front Neurosci. 2019. Vol. 13. P. 697.

167. Esteves A.R., Cardoso S.M. Differential protein expression in diverse brain areas of Parkinson's and Alzheimer's disease patients // Sci Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 13149.

168. Heman-Ackah S.M. et al. Alpha-synuclein induces the unfolded protein response in Parkinson's disease SNCA triplication iPSC-derived neurons // Hum Mol Genet. 2017. Vol. 26, № 22. P. 4441-4450.

169. Tong Q. et al. PPARp/S agonist provides neuroprotection by suppression of IRE1a-caspase-12-mediated endoplasmic reticulum stress pathway in the rotenone rat model of Parkinson's disease // Mol Neurobiol. 2016. Vol. 53, № 6. P. 3822-3831.

170. Selvaraj S. et al. Neurotoxin-induced ER stress in mouse dopaminergic neurons involves downregulation of TRPC1 and inhibition of AKT/mTOR signaling // Journal of Clinical Investigation. 2012. Vol. 122, № 4. P. 1354-1367.

171. Cai P. et al. Inhibition of endoplasmic reticulum stress is involved in the neuroprotective effect of bFGF in the 6-OHDA-induced Parkinson's disease model // Aging Dis. 2016. Vol. 7, № 4. P. 336.

172. Takano K. et al. Methoxyflavones protect cells against endoplasmic reticulum stress and neurotoxin. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. Vol. 292, № 1. P. C353-61.

173. Cankara F.N. et al. The beneficial effect of salubrinal on neuroinflammation and neuronal loss in intranigral LPS-induced hemi-Parkinson disease model in rats // Immunopharmacol Immunotoxicol. 2022. Vol. 44, № 2. P. 168-177.

174. McGeer P.L. et al. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains // Neurology. 1988. Vol. 38, № 8. P. 1285-1285.

175. Imamura K. et al. Distribution of major histocompatibility complex class II-positive microglia and cytokine profile of Parkinson's disease brains // Acta Neuropathol. 2003. Vol. 106, № 6. P. 518-526.

176. Doorn K.J. et al. Microglial phenotypes and toll-like receptor 2 in the substantia nigra and hippocampus of incidental Lewy body disease cases and Parkinson's disease patients // Acta Neuropathol Commun. 2014. Vol. 2, № 1. P. 90.

177. Battels A.L. et al. [11C]-PK11195 PET: Quantification of neuroinflammation and a monitor of anti-inflammatory treatment in Parkinson's disease? // Parkinsonism Relat Disord. 2010. Vol. 16, № 1. P. 57-59.

178. Tang Y. et al. Jmjd3 is essential for the epigenetic modulation of microglia phenotypes in the immune pathogenesis of Parkinson's disease // Cell Death Differ. 2014. Vol. 21, № 3. P. 369-380.

179. Zhang W. et al. Aggregated a-synuclein activates microglia: a process leading to disease progression in Parkinson's disease // The FASEB Journal. 2005. Vol. 19, № 6. P. 533542.

180. Zhang W. et al. Microglial PHOX and Mac-1 are essential to the enhanced dopaminergic neurodegeneration elicited by A30P and A53T mutant alpha-synuclein // Glia. 2007. Vol. 55, № 11. P. 1178-1188.

181. Lee E.-J. et al. a-synuclein activates microglia by inducing the expressions of matrix Mmetalloproteinases and the subsequent activation of protease-activated receptor-1 // The Journal of Immunology. 2010. Vol. 185, № 1. P. 615-623.

182. Zhang W. et al. Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase // The FASEB Journal. 2004. Vol. 18, № 3. P. 589-591.

183. Wu D.-C. et al. NADPH oxidase mediates oxidative stress in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine model of Parkinson's disease // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003. Vol. 100, № 10. P. 6145-6150.

184. Williams-Gray C.H. et al. Serum immune markers and disease progression in an incident parkinson's disease cohort (ICICLE-PD) // Movement Disorders. 2016. Vol. 31, № 7. P. 995-1003.

185. Diaz K. et al. Peripheral inflammatory cytokines and motor symptoms in persons with Parkinson's disease // Brain Behav Immun Health. 2022. Vol. 21. P. 100442.

186. Fu J. et al. Serum inflammatory cytokines levels and the correlation analyses in Parkinson's disease // Front Cell Dev Biol. 2023. Vol. 11. P. 1104393.

187. Белан Д.В.., Полоник С.Г., Екимова И.В. Оценка эффективности ревентивной терапии с индуктором шаперонов U133 в модели доклинической стадии болезни Паркинсона у пожилых крыс// Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020. Т. 106. № 10. С. 1251-1265.

188. Yu W.-W. et al. Heat shock protein 70 suppresses neuroinflammation induced by a-synuclein in astrocytes. // Mol Cell Neurosci. 2018. Vol. 86. P. 58-64.

189. Marinova-Mutafchieva L. et al. Relationship between microglial activation and dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra: a time course study in a 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease // J Neurochem. 2009. Vol. 110, № 3. P. 966-975.

190. Castro-Sánchez S. et al. Cx3cr1-deficiency exacerbates alpha-synuclein-A53T induced neuroinflammation and neurodegeneration in a mouse model of Parkinson's disease // Glia. 2018. Vol. 66, № 8. P. 1752-1762.

191. Kim J. et al. PINK1 deficiency enhances inflammatory cytokine release from acutely prepared brain slices // Exp Neurobiol. 2013. Vol. 22, № 1. P. 38-44.

192. Olson J.K., Miller S.D. Microglia initiate central nervous system innate and adaptive immune responses through multiple TLRs // The Journal of Immunology. 2004. Vol. 173, № 6. P. 3916-3924.

193. Fellner L. et al. Toll-like receptor 4 is required for a-synuclein dependent activation of microglia and astroglia // Glia. 2013. Vol. 61, № 3. P. 349-360.

194. Dutta D. et al. Selective targeting of the TLR2/MyD88/NF-kB pathway reduces a-synuclein spreading in vitro and in vivo // Nat Commun. 2021. Vol. 12, № 1. P. 5382.

195. Liu T. et al. NF-kB signaling in inflammation. // Signal Transduct Target Ther. 2017. Vol. 2. P. 17023.

196. Tam A.B. et al. ER stress activates NF-kB by integrating functions of basal IKK activity, IRE1 and PERK // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 10. P. e45078.

197. Bellucci A. et al. Nuclear factor-KB sysregulation and a-synuclein pathology: critical interplay in the pathogenesis of Parkinson's disease // Front Aging Neurosci. 2020. Vol. 12. P. 68.

198. Boka G. et al. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson's disease // Neurosci Lett. 1994. Vol. 172, № 1-2. P. 151-154.

199. Mogi M. et al. Interleukin-1ß, interleukin-6, epidermal growth factor and transforming growth factor-a are elevated in the brain from parkinsonian patients // Neurosci Lett. 1994. Vol. 180, № 2. P. 147-150.

200. Subhramanyam C.S. et al. Microglia-mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases // Semin Cell Dev Biol. 2019. Vol. 94. P. 112-120.

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

Jurcau A. et al. The involvement of neuroinflammation in the onset and progression of

Parkinson's disease // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24, № 19. P. 14582.

Beal M.F. Parkinson's disease: a model dilemma // Nature. 2010. Vol. 466, № 7310. P.

S8-S10.

Singh N. et al. Gene-gene and gene-environment interaction on the risk of Parkinson's disease // Curr Aging Sci. 2014. Vol. 7, № 2. P. 101-109.

Goldman S.M. Environmental toxins and parkinson's disease // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. Vol. 54, № 1. P. 141-164.

Lin M.K., Farrer M.J. Genetics and genomics of Parkinson's disease // Genome Med. 2014. Vol. 6, № 6. P. 48.

Ke M. et al. Comprehensive perspectives on experimental models for Parkinson's disease // Aging Dis. 2021. Vol. 12, № 1. P. 223.

Kalia L. V, Lang A.E. Parkinson's disease // The Lancet. 2015. Vol. 386, № 9996. P. 896-912.

Cooper J.F. et al. Activation of the mitochondrial unfolded protein response promotes longevity and dopamine neuron survival in Parkinson's disease models // Sci Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 16441.

Park J. et al. Mitochondrial dysfunction in Drosophila PINK1 mutants is complemented by parkin // Nature. 2006. Vol. 441, № 7097. P. 1157-1161.

Ge P., Dawson V.L., Dawson T.M. PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson's disease // Mol Neurodegener. 2020. Vol. 15, № 1. P. 20.

Dawson T.M., Ko H.S., Dawson V.L. Genetic animal models of Parkinson's disease // Neuron. 2010. Vol. 66, № 5. P. 646-661.

Noda S. et al. Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice // Neurobiol Dis. 2020. Vol. 136. P. 104717. Saha S. et al. Mutations in LRRK2 potentiate age-related impairment of autophagic flux // Mol Neurodegener. 2015. Vol. 10, № 1. P. 26.

Angeles D.C. et al. Thiol peroxidases ameliorate LRRK2 mutant-induced mitochondrial and dopaminergic neuronal degeneration in Drosophila // Hum Mol Genet. 2014. Vol. 23, № 12. P. 3157-3165.

Volta M. et al. Initial elevations in glutamate and dopamine neurotransmission decline with age, as does exploratory behavior, in LRRK2 G2019S knock-in mice // Elife. 2017. Vol. 6. P. e28377.

216. Xiong Y. et al. Robust kinase- and age-dependent dopaminergic and norepinephrine neurodegeneration in LRRK2 G2019S transgenic mice // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. Vol. 115, № 7. P. 1635-1640.

217. Chen L. et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280, № 22. P. 21418-21426.

218. Oczkowska A. et al. Mutations in PRKN and SNCA genes important for the progress of Parkinson's disease // Curr Genomics. 2014. Vol. 14, № 8. P. 502-517.

219. Dovonou A. et al. Animal models of Parkinson's disease: bridging the gap between disease hallmarks and research questions // Transl Neurodegener. 2023. Vol. 12, № 1. P. 36.

220. Dauer W., Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models // Neuron. 2003. Vol. 39, № 6. P. 889-909.

221. Gorell J.M. et al. The risk of Parkinson's disease with exposure to pesticides, farming, well water, and rural living // Neurology. 1998. Vol. 50, № 5. P. 1346-1350.

222. Priyadarshi A. et al. Environmental risk factors and parkinson's disease: A metaanalysis // Environ Res. 2001. P. 122-127.

223. Glinka Y., Tipton K.F., Youdim M.B.H. Nature of inhibition of mitochondrial respiratory complex I by 6-hydroxydopamine // J Neurochem. 1996. Vol. 66, № 5. P. 2004-2010.

224. Prajapati S.K., Garabadu D., Krishnamurthy S. Coenzyme Q10 prevents mitochondrial dysfunction and facilitates pharmacological activity of atorvastatin in 6-OHDA induced dopaminergic toxicity in rats // Neurotox Res. 2017. Vol. 31, № 4. P. 478-492.

225. Hwang O. Role of oxidative stress in Parkinson's disease // Exp Neurobiol. 2013. Vol. 22, № 1. P. 11-17.

226. Przedbroski S. et al. Dose-dependent lesions of the dopaminergic nigrostriatal pathway induced by instrastriatal injection of 6-hydroxydopamine // Neuroscience. 1995. Vol. 67, № 3. P. 631-647.

227. William Langston J. et al. Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis // Science. 1983. Vol. 219, № 4587. P. 979-980.

228. Schinelli S. et al. 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine metabolism and l-Methyl-4-phenylpyridinium uptake in dissociated cell cultures from the embryonic mesencephalon // J Neurochem. 1988. Vol. 50, № 6. P. 1900-1907.

229. Ramsay R.R. et al. Interaction of 1-Methyl-4-Phenylpyridinium Ion (MPP + ) and its analogs with the rotenone/piericidin binding site of NADH dehydrogenase // J Neurochem. 1991. Vol. 56, № 4. P. 1184-1190.

230. Yan M.H., Wang X., Zhu X. Mitochondrial defects and oxidative stress in Alzheimer disease and Parkinson disease // Free Radic Biol Med. 2013. Vol. 62. P. 90-101.

231. Tieu K. A Guide to neurotoxic animal models of Parkinson's disease // Cold Spring Harb Perspect Med. 2011. Vol. 1, № 1. P. a009316-a009316.

232. Kozina E.A. et al. Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism // J Neurol Sci. 2014. Vol. 340, № 1-2. P. 198-207.

233. Kozina E.A. et al. Chronic models of the preclinical and early clinical stages of Parkinson's disease in mice // Neurochemical Journal. 2016. Vol. 10, № 3. P. 211-218.

234. Mingazov E.R. et al. MPTP mouse model of preclinical and clinical Parkinson's disease as an instrument for translational medicine // Mol Neurobiol. 2018. Vol. 55, № 4. P. 2991-3006.

235. Alieva A. et al. VCP expression decrease as a biomarker of preclinical and early clinical stages of Parkinson's disease // Sci Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 827.

236. Kowall N.W. et al. MPTP induces alpha-synuclein aggregation in the substantia nigra of baboons // Neuroreport. 2000. Vol. 11, № 1. P. 211-213.

237. Giovanni A. et al. Studies on species sensitivity to the dopaminergic neurotoxin 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Part 1: Systemic administration // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994. Vol. 270, № 3. P. 1000-1007.

238. Powers R. et al. Metabolic investigations of the molecular mechanisms associated with Parkinson's disease // Metabolites. 2017. Vol. 7, № 2. P. 22.

239. McCormack A.L., Di Monte D.A. Effects of L-dopa and other amino acids against paraquat-induced nigrostriatal degeneration // J Neurochem. 2003. Vol. 85, № 1. P. 8286.

240. Terron A. et al. An adverse outcome pathway for parkinsonian motor deficits associated with mitochondrial complex I inhibition // Arch Toxicol. 2018. Vol. 92, № 1. P. 41-82.

241. Blesa J., Przedborski S. Parkinson's disease: Animal models and dopaminergic cell vulnerability // Front Neuroanat. 2014. Vol. 8. P. 155.

242. Sherer T.B. et al. Subcutaneous rotenone exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and a-synuclein aggregation // Exp Neurol. 2003. Vol. 179, № 1. P. 9-16.

243. Hoglinger G.U. et al. Chronic systemic complex I inhibition induces a hypokinetic multisystem degeneration in rats // J Neurochem. 2003. Vol. 84, № 3. P. 491-502.

244. Ebrahimi-Fakhari D., Wahlster L., McLean P.J. Molecular chaperones in Parkinson's disease - Present and future // Journal of Parkinson's Disease. 2011. Vol. 1, № 4. P. 299320.

245. McNaught K.S.P., Olanow C.W. Protein aggregation in the pathogenesis of familial and sporadic Parkinson's disease // Neurobiology of Aging. 2006. Vol. 27, № 4. P. 530-545.

246. McNaught K.St.P. et al. Systemic exposure to proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson's disease // Ann Neurol. 2004. Vol. 56, № 1. P. 149162.

247. Kadoguchi N. et al. Failure of acute administration with proteasome inhibitor to provide a model of Parkinson's disease in mice // Metab Brain Dis. 2008. Vol. 23, № 2. P. 147154.

248. Manning-Bog A.B. et al. Lack of nigrostriatal pathology in a rat model of proteasome inhibition // Ann Neurol. 2006. Vol. 60, № 2. P. 256-260.

249. Omura S. et al. Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastoma cells. // J Antibiot (Tokyo). 1991. Vol. 44, № 1. P. 113-116.

250. Карпенко М.Н. и др. Инфекционная гипотеза болезни Паркинсона. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2017. Т. 103. № 8. С. 841-853.

251. Ekimova I. V. et al. New HSF1 inducer as a therapeutic agent in a rodent model of Parkinson's disease // Exp Neurol. 2018. Vol. 306. P. 199-208.

252. Khubchandani J., Price J.H. Short sleep duration in working American adults, 20102018 // J Community Health. 2020. Vol. 45, № 2. P. 219-227.

253. Hisler G.C., Muranovic D., Krizan Z. Changes in sleep difficulties among the U.S. population from 2013 to 2017: results from the National Health Interview Survey // Sleep Health. 2019. Vol. 5, № 6. P. 615-620.

254. Costa A., Pereira T. The effects of sleep deprivation on cognitive performance // Eur J Public Health. 2019. Vol. 29, № Supplement_1. P. ckz034.096.

255. Al-Abri M.A. Sleep Deprivation and Depression: A bi-directional association. // Sultan Qaboos Univ Med J. 2015. Vol. 15, № 1. P. e4-6.

256. Rosen I.M. et al. Evolution of sleep quantity, sleep deprivation, mood disturbances, empathy, and burnout among interns // Academic Medicine. 2006. Vol. 81, № 1. P. 8285.

257. Pejovic S. et al. Effects of recovery sleep after one work week of mild sleep restriction on interleukin-6 and cortisol secretion and daytime sleepiness and performance. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013. Vol. 305, № 7. P. E890-6.

258. Belenky G. et al. Patterns of performance degradation and restoration during sleep restriction and subsequent recovery: a sleep dose-response study // J Sleep Res. 2003. Vol. 12, № 1. P. 1-12.

259. Van Dongen H.P.A. et al. The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response effects on neurobehavioral functions and aleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation // Sleep. 2003. Vol. 26, № 2. P. 117-126.

260. Lin W. et al. Risk of neurodegenerative diseases in patients with sleep disorders: A nationwide population-based case-control study // Sleep Med. 2023. Vol. 107. P. 289299.

261. Shen Y. et al. Circadian disruption and sleep disorders in neurodegeneration // Transl Neurodegener. 2023. Vol. 12, № 1. P. 8.

262. Stefani A., Högl B. Sleep in Parkinson's disease // Neuropsychopharmacology. 2020. Vol. 45, № 1. P. 121-128.

263. Malhotra R.K. Neurodegenerative disorders and sleep // Sleep Med Clin. 2018. Vol. 13, № 1. P. 63-70.

264. Bubu O.M. et al. Sleep, cognitive impairment, and Alzheimer's disease: A systematic review and meta-Analysis // Sleep. 2017. Vol. 40, № 1. P. zsw032.

265. Kamali A.-M. et al. The impact of chronic sleep restriction on neuronal number and volumetric correlates of the dorsal respiratory nuclei in a rat model // Sleep. 2017. Vol. 40, № 8. P. zsx072.

266. Novati A. et al. Chronic sleep restriction causes a decrease in hippocampal volume in adolescent rats, which is not explained by changes in glucocorticoid levels or neurogenesis // Neuroscience. 2011. Vol. 190. P. 145-155.

267. Noorafshan A. et al. Restorative effects of curcumin on sleep-deprivation induced memory impairments and structural changes of the hippocampus in a rat model // Life Sci. 2017. Vol. 189. P. 63-70.

268. Aston-Jones G., Bloom F. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle // The Journal of Neuroscience. 1981. Vol. 1, № 8. P. 876-886.

269. Ni A., Ernst C. Evidence That substantia nigra pars compacta dopaminergic neurons are selectively vulnerable to oxidative stress because they are highly metabolically active // Front Cell Neurosci. 2022. Vol. 16. P. 826193.

270. Schultz W. Reward functions of the basal ganglia // J Neural Transm. 2016. Vol. 123, № 7. P. 679-693.

271. Yin H.H., Ostlund S.B., Balleine B.W. Reward-guided learning beyond dopamine in the nucleus accumbens: the integrative functions of cortico-basal ganglia networks // European Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 28, № 8. P. 1437-1448.

272. Maquet. Functional neuroimaging of normal human sleep by positron emission tomography // J Sleep Res. 2000. Vol. 9, № 3. P. 207-231.

273. Dworak M. et al. Sleep and brain energy levels: ATP changes during sleep // Journal of Neuroscience. 2010. Vol. 30, № 26. P. 9007-9016.

274. Porkka-Heiskanen T., Strecker R.E., McCarley R.W. Brain site-specificity of extracellular adenosine concentration changes during sleep deprivation and spontaneous sleep: an in vivo microdialysis study // Neuroscience. 2000. Vol. 99, № 3. P. 507-517.

275. Hill V.M. et al. A bidirectional relationship between sleep and oxidative stress in Drosophila // PLoS Biol. 2018. Vol. 16, № 7. P. e2005206.

276. Sanchez-Padilla J. et al. Mitochondrial oxidant stress in locus coeruleus is regulated by activity and nitric oxide synthase // Nat Neurosci. 2014. Vol. 17, № 6. P. 832-840.

277. Aboufares El Alaoui A. et al. Increased interaction between endoplasmic reticulum and mitochondria following sleep deprivation // BMC Biol. 2023. Vol. 21, № 1. P. 1.

278. Braakman I., Helenius J., Helenius A. Role of ATP and disulphide bonds during protein folding in the endoplasmic reticulum // Nature. 1992. Vol. 356, № 6366. P. 260-262.

279. Schneider F. et al. Behavioral and EEG changes in male 5xFAD mice // Physiol Behav. 2014. Vol. 135. P. 25-33.

280. Zhao H. et al. Chronic sleep restrictionilnduces cognitive deficits and cortical beta-amyloid deposition in mice via BACE 1-antisense activation // CNS Neurosci Ther. 2017. Vol. 23, № 3. P. 233-240.

281. Qiu H. et al. Chronic sleep deprivation exacerbates learning-memory disability and Alzheimer's disease-like pathologies in AßPPswe/PS1AE9 Mice // Journal of Alzheimer's Disease. 2016. Vol. 50, № 3. P. 669-685.

282. Minakawa E.N. et al. Chronic sleep fragmentation exacerbates amyloid ß deposition in Alzheimer's disease model mice // Neurosci Lett. 2017. Vol. 653. P. 362-369.

283

284

285

286

287

288

289

290

291

292

293

294

295

296

Kastanenka K. V. et al. Optogenetic restoration of disrupted slow oscillations halts amyloid deposition and restores calcium homeostasis in an animal model of Alzheimer's disease // PLoS One. 2017. Vol. 12, № 1. P. e0170275.

Iliff J.J. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid P // Sci Transl Med. 2012. Vol. 4, № 147. P. 147ra111.

Xie L. et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain // Science (1979). 2013. Vol. 342, № 6156. P. 373-377.

Lapshina K. V., Ekimova I. V. Aquaporin-4 and Parkinson's disease // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25, № 3. P. 1672.

Eide P.K. et al. Mechanisms behind changes of neurodegeneration biomarkers in plasma induced by sleep deprivation // Brain Commun. 2023. Vol. 5, № 6. P. fcad343. Shokri-Kojori E. et al. P-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. Vol. 115, № 17. P. 4483-4488.

Ju Y.-E.S. et al. Slow wave sleep disruption increases cerebrospinal fluid amyloid-P levels // Brain. 2017. Vol. 140, № 8. P. 2104-2111.

Cirelli C., Gutierrez C.M., Tononi G. Extensive and divergent effects of sleep and wakefulness on brain gene expression // Neuron. 2004. Vol. 41, № 1. P. 35-43. Terao A. et al. Differential increase in the expression of heat shock protein family members during sleep deprivation and during sleep // Neuroscience. 2003. Vol. 116, № 1. P. 187-200.

Javaheri S. et al. Slow-wave sleep is associated with incident hypertension: The sleep heart health study. // Sleep. 2018. Vol. 41, № 1. P. zsx179.

Toth L.A., Bhargava P. Animal models of sleep disorders. // Comp Med. 2013. Vol. 63, № 2. P. 91-104.

Zamore Z., Veasey S.C. Neural consequences of chronic sleep disruption // Trends Neurosci. 2022. Vol. 45, № 9. P. 678-691.

Arthaud S. et al. Paradoxical (REM) sleep deprivation in mice using the small-platforms-over-water method: polysomnographic analyses and melanin-concentrating hormone and hypocretin/orexin neuronal activation before, during and after deprivation // J Sleep Res. 2015. Vol. 24, № 3. P. 309-319.

Borbely A.A., Tobler I., Hanagasioglu M. Effect of sleep deprivation on sleep and EEG power spectra in the rat // Behavioural Brain Research. 1984. Vol. 14, № 3. P. 171-182.

297. Leenaars C.H.C. et al. A new automated method for rat sleep deprivation with minimal confounding effects on corticosterone and locomotor activity // J Neurosci Methods. 2011. Vol. 196, № 1. P. 107-117.

298. Rechtschaffen A. et al. Physiological correlates of prolonged sleep deprivation in rats // Science (1979). 1983. Vol. 221, № 4606. P. 182-184.

299. Everson C.A., Bergmann B.M., Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat: III. Total sleep deprivation // Sleep. 1989. Vol. 12, № 1. P. 13-21.

300. Ramanathan L. et al. Sleep deprivation decreases superoxide dismutase activity in rat hippocampus and brainstem // Neuroreport. 2002. Vol. 13, № 11. P. 1387-1390.

301. Bergmann B.M. et al. Sleep deprivation in the rat: II. Methodology // Sleep. 1989. Vol. 12, № 1. P. 5-12.

302. Jiang J. et al. REM sleep deprivation induces endothelial dysfunction and hypertension in middle-aged rats: Roles of the eNOS/NO/cGMP pathway and supplementation with L-arginine // PLoS One. 2017. Vol. 12, № 8. P. e0182746.

303. Mehta R., Khan S., Mallick B.N. Relevance of deprivation studies in understanding rapid eye movement sleep. // Nat Sci Sleep. 2018. Vol. 10. P. 143-158.

304. Lungato L. et al. Sleep deprivation alters gene expression and antioxidant enzyme activity in mice splenocytes // Scand J Immunol. 2013. Vol. 77, № 3. P. 195-199.

305. Villafuerte G. et al. Sleep deprivation and oxidative stress in animal models: A systematic review // Oxid Med Cell Longev. 2015. Vol. 2015. P. 1-15.

306. Pandey A., Kar S.K. Rapid Eye Movement sleep deprivation of rat generates ROS in the hepatocytes and makes them more susceptible to oxidative stress // Sleep Science. 2018. Vol. 11, № 04. P. 245-253.

307. Tufik S. et al. Paradoxical sleep deprivation: neurochemical, hormonal and behavioral alterations. Evidence from 30 years of research // An Acad Bras Cienc. 2009. Vol. 81, № 3. P. 521-538.

308. Kovalzon V.M., Tsibulsky V.L. Rem-sleep deprivation, stress and emotional behavior in rats // Behavioural Brain Research. 1984. Vol. 14, № 3. P. 235-245.

309. Suchecki D. et al. Increased ACTH and corticosterone secretion induced by different methods of paradoxical sleep deprivation // J Sleep Res. 1998. Vol. 7, № 4. P. 276-281.

310. Singh S., Nath Mallick B. Mild electrical stimulation of pontine tegmentum around locus coeruleus reduces rapid eye movement sleep in rats // Neurosci Res. 1996. Vol. 24, № 3. P. 227-235.

311. Colavito V. et al. Experimental sleep deprivation as a tool to test memory deficits in rodents // Front Syst Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 106.

312. Li S. et al. The effects of rapid eye movement sleep deprivation and recovery on spatial reference memory of young rats // Learn Behav. 2009. Vol. 37, № 3. P. 246-253.

313. Deurveilher S., Semba K. Physiological and neurobehavioral consequences of chronic sleep restriction in rodent models. 2019. P. 557-567.

314. Clasadonte J. et al. Chronic sleep restriction disrupts sleep homeostasis and behavioral sensitivity to alcohol by reducing the extracellular accumulation of adenosine // The Journal of Neuroscience. 2014. Vol. 34, № 5. P. 1879-1891.

315. Kim Y. et al. Chronic sleep restriction induces long-lasting changes in adenosine and noradrenaline receptor density in the rat brain // J Sleep Res. 2015. Vol. 24, № 5. P. 549558.

316. Kim B. et al. Differential modulation of NREM sleep regulation and EEG topography by chronic sleep restriction in mice // Sci Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 18.

317. Kim Y. et al. Decoupling of sleepiness from sleep time and intensity during chronic sleep restriction: evidence for a role of the adenosine system // Sleep. 2012. Vol. 35, № 6. P. 861-869.

318. Kim Y. et al. Repeated sleep restriction in rats leads to homeostatic and allostatic responses during recovery sleep // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007. Vol. 104, № 25. P. 10697-10702.

319. Deurveilher S., Rusak B., Semba K. Time-of-day modulation of homeostatic and allostatic sleep responses to chronic sleep restriction in rats // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2012. Vol. 302, № 12. P. R1411-R1425.

320. Гузеев M.A. и др. Создание модели хронического недосыпания для трансляционных исследований // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121. № 4-2. С. 6-13.

321. Bertrand S.J. et al. Transient neonatal sleep fragmentation results in long-term neuroinflammation and cognitive impairment in a rabbit model // Exp Neurol. 2020. Vol. 327. P. 113212.

322. Simonova V. V. et al. Chaperone Hsp70 (HSPA1) is involved in the molecular mechanisms of sleep cycle integration // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, № 8. P. 4464.

323. Sinton C.M., Kovakkattu D., Friese R.S. Validation of a novel method to interrupt sleep in the mouse // J Neurosci Methods. 2009. Vol. 184, № 1. P. 71-78.

324. Casas C. GRP78 at the centre of the stage in cancer and neuroprotection // Front Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 177.

325. Lee A.S. Mammalian stress response: induction of the glucose-regulated protein family // Curr Opin Cell Biol. 1992. Vol. 4, № 2. P. 267-273.

326. Liang P., MacRae T.H. Molecular chaperones and the cytoskeleton // J Cell Sci. 1997. Vol. 110, № 13. P. 1431-1440.

327. Shiu R.P., Pouyssegur J., Pastan I. Glucose depletion accounts for the induction of two transformation-sensitive membrane proteinsin Rous sarcoma virus-transformed chick embryo fibroblasts. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1977. Vol. 74, № 9. P. 3840-3844.

328. Suzuki C.K. et al. Regulating the retention of T-cell receptor alpha chain variants within the endoplasmic reticulum: Ca(2+)-dependent association with BiP. // J Cell Biol. 1991. Vol. 114, № 2. P. 189-205.

329. Resendez E. et al. Calcium ionophore A23187 induces expression of glucose-regulated genes and their heterologous fusion genes // Mol Cell Biol. 1985. Vol. 5, № 6. P. 12121219.

330. Lee A.S. Coordinated regulation of a set of genes by glucose and calcium ionophores in mammalian cells // Trends Biochem Sci. 1987. Vol. 12. P. 20-23.

331. Li J., Lee A. Stress induction of GRP78/BiP and its role in cancer // Curr Mol Med. 2006. Vol. 6, № 1. P. 45-54.

332. Alexandra S. et al. A binding site for the cyclic adenosine 3',5'-monophosphate-response element-binding protein as a regulatory element in the grp78 promoter // Molecular Endocrinology. 1991. Vol. 5, № 12. P. 1862-1872.

333. Wisniewska M. et al. Crystal structures of the ATPase domains of four human Hsp70 isoforms: HSPA1L/Hsp70-hom, HSPA2/Hsp70-2, HSPA6/Hsp70B', and HSPA5/BiP/GRP78 // PLoS One. 2010. Vol. 5, № 1. P. e8625.

334. Klionsky D.J. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) // Autophagy. 2016. Vol. 12, № 1. P. 1-222.

335. Li Z. et al. GRP78 is implicated in the modulation of tumor aerobic glycolysis by promoting autophagic degradation of IKKP // Cell Signal. 2015. Vol. 27, № 6. P. 12371245.

336. Cook K.L., Clarke R.B. Heat shock 70 kDa protein 5/glucose-regulated protein 78 "AMP"ing up autophagy // Autophagy. 2012. Vol. 8, № 12. P. 1827-1829.

337. Cha-Molstad H. et al. Modulation of SQSTM1/p62 activity by N-terminal arginylation of the endoplasmic reticulum chaperone HSPA5/GRP78/BiP // Autophagy. 2016. Vol. 12, № 2. P. 426-428.

338. Jeon M. et al. GRP78 is required for cell proliferation and protection from apoptosis in chicken embryo fibroblast cells // Poult Sci. 2016. Vol. 95, № 5. P. 1129-1136.