«рН-зависимая регуляция митофагии в норме и в клеточных моделях болезни Паркинсона» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Федотова Евгения Игоревна

• Федотова Евгения Игоревна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Федотова Евгения Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Нейродегенеративные заболевания

1.2. Болезнь Паркинсона (БП)

1.3. Роль альфа-синуклеина в БП

1.4. Митохондриальные нарушения при БП

1.4.1. Комплекс I и окислительный стресс

1.4.2. Комплекс I и окислительный стресс при БП

1.4.3. Система контроля качества митохондрий

1.4.3.1. Динамика митохондриальной сети

1.4.3.2. Динамика митохондриальной сети при БП

1.4.4. Селективная аутофагия митохондрий (митофагия)

1.4.4.1. Аутофагия

1.4.4.2. Митофагия

1.4.4.3. Митофагия при БП

1.5. Апоптотическая и неапоптотическая программируемая гибель клеток

при БП

1.6. Дисфункция эндоплазматического ретикулума при БП

1.7. Дисфункция кальциевого гомеостаза при БП

1.8. Модели БП

1.8.1. Нейротоксины, используемые для индукции БП

1.8.1.1. 6-гидроксидофамин

1.8.1.2. Паракват

1.8.1.3. Ротенон

1.8.1.4. 1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин (MPTP)

1.8.2. Гены БП

1.8.2.1. PINK1

1.8.2.2. Parkin

1.8.2.3. DJ-1

1.8.2.4. SNCA

1.8.2.5. LRRK2

1.9. Внутриклеточный pH

1.10. Лактат и пируват

1.10.1. Транспорт лактата и пирувата

1.10.2. Нейропротекторное действие лактата и пирувата 50 ГЛАВА. 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Используемые реактивы и оборудование

2.2. Объекты исследований

2.1.1. Культура клеток нейробластомы SH-SY5 Y

2.1.2. Первичная нейроглиальная культура коры головного мозга крысы

2.3. Флуоресцентная и конфокальная микроскопия

2.3.1. Измерение митохондриального потенциала в клетках

2.3.2. Измерение NADH в клетках

2.3.3. Оценка жизнеспособности клеток

2.3.4. Измерения рН в цитозоле клеток

2.3.5. Измерение уровня митофагии - измерение степени колокализации лизосом и МХ в клетках

2.4. Измерение уровня экспрессии мРНК

2.5. Вестерн блот

2.6. Обработка цифровых изображений

2.7. Статистическая обработка данных 61 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. БССР и нигерицин вызывают закисление внутриклеточной среды

3.1.1. БССР вызывает закисление внутриклеточной среды и падение митохондриального потенциала

3.1.2. Нигерицин закисляет внутриклеточную среду, но не вызывает деполяризации МХ

3.1.3. Определение источников закисления цитозоля при действии БССР и нигерицина

3.1.3.1. Участие внеклеточной среды в закислении цитозоля при действии нигерицина и БССР

3.1.3.2. Участие №+/Н+-обменника в закислении цитозоля при действии БССР и нигерицина

3.1.3.3. Участие МХ в закислении цитозоля при действии БССР и нигерицина

3.1.3.4. Участие лизосом в закислении цитозоля при действии БССР и нигерицина

3.1.4. Закисление цитозоля БССР или нигерицином индуцирует митофагию

3.1.5. БССР и нигерицин активируют митофагию в генетических моделях БП

3.1.5.1. Участие ЬЯКК2 в индукции митофагии

3.1.5.2. Активация митофагии в клетках ЬКЯК2кё и РШК1кё

3.2. Лактат и пируват закисляют цитозоль и запускают митофагию

3.2.1. Лактат и пируват изменяют уровень внутриклеточного рН

3.2.2. Влияние лактата и пирувата на жизнеспособность клеток

3.2.3. Влияние лактата и пирувата на митохондриальный потенциал и уровень КАБН

3.2.4. Влияние лактата и пирувата на активацию митофагии

3.2.4.1. Оценка степени колокализации митохондрий и лизосом при действии лактата и пирувата

3.2.4.2. Оценка экспрессии мРНК генов-маркеров аутофагии/митофагии при действии лактата и пирувата

3.2.4.3. Оценка маркеров аутофагии/митофагии при действии лактата и пирувата методом Вестерн блот

3.3. Токсические модели болезни Паркинсона

3.3.1. Влияние лактата и пирувата на жизнеспособность клеток в токсической модели БП

3.3.2. Влияние лактата и пирувата на митохондриальный потенциал в токсической модели БП

3.3.3. Влияние лактата и пирувата на активацию митофагии в токсической модели БП

3.3.3.1. Оценка степени колокализации митохондрий и лизосом при действии лактата и пирувата в модели БП

3.3.3.2. Оценка экспрессии мРНК генов-маркеров аутофагии/митофагии при действии лактата и пирувата в модели БП

3.3.3.3. Оценка маркеров аутофагии/митофагии при действии лактата и пирувата в модели БП методом Вестерн блот 89 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 91 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 96 ВЫВОДЫ 97 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 98 СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БА - болезнь Альцгеймера

БафА1 - бафиломицин А1

БП - болезнь Паркинсона

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МХ - митохондрии

мхДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

РНК - рибонуклеиновая кислота

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЭР - эндоплазматический ретикулум

ЭТЦ - электрон-транспортная цепь

а-син - альфа-синуклеин

Д^ш - митохондриальный мембранный потенциал

ANLS - astrocyte-neuron lactate shuttle (астроцит-нейрон-лактатный челнок) Atg - autophagy-related (белки, связанные с аутофагией и кодируемые соответствующими генами A TG)

Bax - Bcl-2-associated X protein (Bcl-2-подобный белок 4, регулятор апоптоза) Bcl-2 - B-cell lymphoma 2 (B-клеточная лимфома, белок, кодируемый геном BCL2) Bcl-xL - B-cell lymphoma-extra large (B-клеточная лимфома очень большого размера,

кодируемая геном BCL2-like 1) BCECF AM - 2',7'-bis-(2-carboxyethyl)-5-(and-6)-carboxyfluorescein, acetoxymethyl ester

(2,7-бис-(2-карбоксиэтил)-5-(и-6)-карбоксифлуоресцеин, атоксиметиловый эфир) Beclinl - белок, взаимодействующий с Bcl-2 ли PI3K класса 3, кодируемый геном BECN1 BNIP3 - Bcl-2/adenovirus E1B protein-interacting protein 3 (связанный с Bcl-2, белок 3,

кодируемый геном BNIP3) [Ca2+]i - концентрация цитоплазматического кальция

CCCP - carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (карбонил цианид 3-хлорофенилгидразон) DJ-1 - protein deglycase (белок болезни Паркинсона 7, кодируемый геном PARK7) DMEM - Dulbecco's modified Eagle's medium (модификация Дульбекко среды Игла) Drp1 - dynamin related protein 1 (связанный с динамином белок 1)

ERAD - endoplasmic-reticulum-associated protein degradation (деградация белков, связанная

с эндоплазматическим ретикулумом) FADH2 - флавинадениндинуклеотид восстановленный FITC - fluorescein isothiocyanate (флуоресцеин изотиоцианат) FCCP - carbonylcyanide 4-(trifluoromethoxy)-phenylhydrazone (карбонил цианид

(трифлуорометокси)-фенилгидразон GM1 - гликосфинголипид, содержащий сиаловую кислоту, кодируемый геном GM1 GPN - glycyl-L-phenylalanine 2-naphthylamide (глицил-^-фенилаланин 2-нафтиламид) HBSS - Hank's balance salt solution (сбалансированный солевой раствор Хенкса) iPSC - induced pluripotent stem cell (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) LC3 - microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B (белок легкой цепи 3B,

кодируемый геном MAP1LC3) LDH - lactate dehydrogenase (лактатдегидрогеназа)

L-DOPA - 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine, L-3-hydroxytyrosine (3,4-дигидрокси^-

фенилаланин, леводопа) LIR - LC3-interacting region (область, взаимодействующая с LC3) LRRK2 - leucine-rich repeat kinase 2 (киназа 2 богатая лейциновыми повторами,

кодируемая геном PARK8) MAO - monoamine oxidase (моноамин оксидаза)

MCT - monocarboxylate transporters (монокарбоксилатные транспортеры) Mfn - mitofusin (белки митофузины, кодируемые генами MFN) Miro - mitochondrial Rho GTPase (митохондриальная ГТФаза Rho)

MPTP - 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин)

MPP+ - 1-methyl-4-phenylpyridinium (1-метил-4-фенилпиридиний)

mTOR - mammalian target of rapamycin (мишень рапамицина млекопитающих)

NAD+/NADH - никотинамидадениндинуклеотид окисленный/восстановленный

NADPH - никотинамиддинуклеотид фосфат восстановленный

NDP52/CALCOCO2 - nuclear dot protein 52kDa, calcium-binding and coiled domain-

containing protein 2 (кальций связывающий и содержащий спиральный домен белок 2, кодируемый геном CALCOCO2) Nix/BNIP3L - Nip3-подобный белок X / Bcl-2/adenovirus E1B protein-interacting protein

like (связанный с Bcl-2, подобный белок 3, кодируемый геном BNIP3L) NOX - NADPH-оксидаза

6-OHDA - 6-hydroxydopamine (6-гидроксидофамин)

OPA1 - optic atrophy 1, dynamin-like 120 kDa protein (белок атрофии зрительного нерва 1,

кодируемый геном OPA1) Optineurin - адаптерный белок, кодируемый геном OPTN

PARIS - Parkin interacting substrate, ZNF746 (субстрат, взаимодействующий с Parkin)

Parkin - убиквитин-лигаза E3, кодируемая геном PRKN (PARK2)

рНвнеш - внеклеточный рН

pHi - внутриклеточный или цитозольный pH

PINK1 - PTEN-induced kinase 1 (митохондриальная серин/треонин киназа, кодируемая

геном PINK1 (PARK6)) PI3K - phosphatidylinositol 3-kinase (фосфотидилинозитол-3-киназа) р53 - tumor protein 53 (опухолевый супрессор p53, кодируемый геном TP53) p62/SQSTM1 - sequestosome1 (убиквитин-связанный белок p62, кодируемый геном SQSTM1) Rh123 - Rhodamine 123 (родамин 123)

SNARE - soluble NSF-attachment protein receptor (рецептор растворимого белка прикрепления NSF) SNARF-1 - 5-(and-6)-carboxy SNARF-1, acetoxymethyl ester, acetate (5-(и-6)-карбокси

SNARF-1, ацетометильный эфир, ацетат) SNCA - ген, кодирующий белок альфа-синуклеина SN - substantia nigra (черная субстанция)

SNpc - substantia nigra pars compacta (компактная часть черной субстанции) TH - tyrosine hydroxylase (фермент тирозин гидролаза)

ULK1 - Unc-51 like autophagy activating kinase (Unc-51 -подобная киназа, активирующая аутофагию) UPR - unfolded protein response (ответ развернутого белка)

VDAC1 - voltage-dependent anion channel 1 (потенциал-зависимый анионный канал типа 1) VMAT2 - vesicular monoamine transporter 2 (транспортер везикулярного моноамина) Vps34 - phosphoinositide 3-kinase, class 3 (фермент фосфотидилинозитол-3-киназа класса 3)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««рН-зависимая регуляция митофагии в норме и в клеточных моделях болезни Паркинсона»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Согласно литературным данным насчитывается приблизительно 5-6 миллионов человек во всем мире (Rocca, 2018) и около 210 тысяч человек в России, у которых выявлено данное заболевание (Раздорская и соавт., 2016). Широкое распространение БП, затрагивающей важнейшие функции организма, позволяет отнести ее к серьезной социальной проблеме, требующей всестороннего и интенсивного изучения. Важнейшим фактором риска при БП является возраст. Так, заболевание затрагивает около 1% людей старше 65 лет во всем мире (Park et al., 2017). Помимо спорадической формы БП примерно у 10% людей доказаны наследственные (семейные) формы заболевания, для которых характерно проявление симптомов заболевания в более раннем возрасте. Такие формы обусловлены мутациями ряда генов, кодирующих белки, которые имеют отношение к функционированию митохондрий, процессингу нейрональных белков и антиоксидантной защите клетки, таких как альфа-синуклеин (а-син), PINK1, Parkin, DJ-1, LRRK2, VPS35, EIF4G1 (Spatola and Wider, 2014).

Основными мишенями БП являются дофаминергические нейроны в среднем мозге. По мере прогрессирования болезни клетки гибнут, возникает дефицит дофамина, что приводит к проявлению характерных симптомов, связанных с двигательными нарушениями (Winklhofer and Haass, 2010).

В последнее время активно проводятся исследования, направленные на понимание процессов развития БП. Однако клеточные и молекулярные механизмы возникновения и развития нейродегенерации при данном заболевании до сих пор остаются мало изученными. Основным методом лечения БП является фармакотерапия, направленная на коррекцию симптомов и замедление прогрессирования заболевания. Наиболее эффективными препаратами являются средства, восполняющие дефицит дофамина в базальных ганглиях посредством повышения содержания этого нейротрансмиттера, активации дофаминовых рецепторов и ингибирования распада дофамина (Oertel and Schulz, 2016). Поскольку существующие методы терапии БП носят симптоматический характер и малоэффективны, особенно актуальным становится вопрос о разработке новых подходов к лечению данного заболевания.

В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что в патогенез БП вовлечены нарушения функционирования митохондрий (Liu et al., 2019; Winklhofer and Haass, 2010). Кроме того, показано, что мутации в генах, кодирующих

7

белки PINK1, Parkin, DJ-1, LRRK2, и вызывающие наследственные формы БП, связаны с дисфункцией митохондрий (Dodson and Guo, 2007, Singh et al., 2019). Важно отметить, что эти белки играют роль в реализации селективной аутофагии митохондрий - митофагии -центрального процесса, отвечающим в системе контроля качества митохондрий, в ходе которого поврежденные митохондрии подвергаются утилизации с участием лизосом (Ashrafi and Schwarz, 2013). В последние годы нарушения митофагии были обнаружены в обработанных токсинами дофаминергических нейронах, а также у пациентов с БП, при этом происходит накопление поврежденных митохондрий (Moors et al., 2019, Lynch-Day et al., 2012). В настоящее время детально исследованы молекулярные механизмы митофагии (Youle and Narendra, 2011), и предполагается, что умеренная активация этого процесса может помочь клетке избежать гибели и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Однако, несмотря на интенсивное изучение этого вопроса, способы индукции и регуляции митофагии все еще плохо изучены. В связи с этим поиск новых способов активации митофагии для восстановления функций митохондриальной сети и предотвращения гибели нейронов имеет большое значение как для понимания роли митохондрий в развитии БП, так для поиска новых методов, повышающих эффективность терапии данного заболевания.

Считается, что деполяризация МХ является ключевым событием для активации митофагии (Narendra et al., 2008), а наиболее распространенным способом экспериментально активировать митофагию является инкубация клеток с высокими дозами (10 мкМ) разобщителей окислительного фосфорилирования - FCCP и СССР (Deas et al., 2011), которые вызывают полную деполяризации МХ. При этом низкие концентрации (1 мкМ) полностью деполяризуют митохондриальную мембрану, но почти не активируют митофагию. Это наблюдение позволяет предположить, что деэнергизация митохондрий не является единственным индуктором митофагии. Было предложено, что изменение внутриклеточного pH (pHi) сможет активировать митофагию в клетках, поскольку известно, что степень аутофагии/митофагии повышена при голодании, ишемии, и раке, сопровождающиеся изменением pHi (Um and Yun, 2017).

Степень разработанности выбранной темы. В настоящей диссертационной работе осуществлено исследование, включающее в себя измерение уровня митофагии, а также измерение внутриклеточного pH, оценку жизнеспособности клеток, измерение мембранного митохондриального потенциала и NADH при действии FCCP, нигерицина, молочной кислоты, лактата натрия и пирувата натрия. Полученные результаты позволяют говорить о возможности индуцировать митофагию при закислении цитозоля (различными способами) в нормальных клетках, а также в клеточных моделях БП и о

нейропротекторном действии лактата и пирувата на клеточных моделях БП. Заявленная тема разработана полностью.

Цель исследования. Целью данной работы является изучение роли закисления цитозоля в индукции аутофагии митохондрий в норме и в клеточных моделях БП.

Основные задачи исследования.

1. Изучить действие разобщителя окислительного фосфорилирования FCCP и K+/H+-обменника нигерицина на закисление цитозоля и митохондриальный мембранный потенциал, и определить источники H+ в клетке при действии этих соединений в клетках SH-SY5Y.

2. Исследовать действие FCCP и нигерицина на активацию митофагии в нормальных клетках и на клеточных моделях БП.

3. Изучить влияние пирувата натрия, лактата натрия и молочной кислоты на жизнеспособность клеток, внутриклеточный рН, уровень митофагии, а также на такие параметры биоэнергетики, как митохондриальный потенциал и уровень NADH.

4. Исследовать защитные свойства пирувата натрия и лактата натрия и оценить их возможность индуцировать митофагию в токсической модели БП in vitro.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые показана определяющая роль закисления цитозоля для активации митофагии в клетках нейробластомы SH-SY5Y.

Впервые показано, что нигерицин способен активировать митофагию.

Впервые были определены основные источники закисления цитозоля при действии FCCP и нигерицина.

В данной работе было показано, что 10 мкМ FCCP и 3 мкМ нигерицина эффективно запускают митофагию в нормальных клетках нейробластомы SH-SY5Y, и в меньшей степени в культурах с нокдаунами по генам LRRK2 (LRRK2kd) и PINK1 (PINK1kd).

Впервые показано, что изменение внутриклеточного pH, вызванное молочной кислотой, лактатом натрия и пируватом натрия, приводит к колокализации МХ и лизосом в клетках, а также к увеличению экспрессии генов и белков, участвующих в селективной аутофагии МХ.

В данной работе было впервые показано, что лактат натрия и пируват натрия в концентрации 10 мМ эффективно защищают клетки от MPP+-индуцированной токсичности, которая является одним из активаторов БП.

Впервые показано, что при 24-часовом воздействии лактата натрия и пирувата натрия в концентрации 10 мМ происходит активация митофагии в MPP+^ндуцированной модели БП, так как наблюдается увеличение уровня колокализации митохондрий и лизосом и усиление экспрессии генов и белков, участвующих в процессе митофагии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты, полученные в диссертационной работе, позволяют восполнить некоторые пробелы в знании о регуляции митофагии в нормальных клетках и значении этих процессов в патогенезе БП. В частности, может ли регуляция митофагии путем изменения внутриклеточного pH являться особенностью патологического процесса нейродегенерации при БП и быть эффективным средством защиты клеток мозга от гибели. Также в работе была предпринята попытка регулировать митофагию через изменение концентрации во внеклеточной среде лактата и пирувата, способных закислять цитозоль. Следует отметить, что эта используемая концентрация лактата (10 мМ) вполне достижима во время физических упражнений (Messias et al., 2017), что может быть использовано для коррекции патологического состояния, вызванного БП, и послужить основой для создания принципиально нового способа защиты клеток мозга при БП.

Методология и методы диссертационного исследования. Настоящая работа была выполнена на культуре клеток нейробластомы SH-SY5Y и нейроглиальной культуре мозга крысы, также применялись наследственные модели БП (PINK1kd и LRRK2kd) и MPP+-индуцированная клеточная модель БП. В данной работе проведен поиск веществ, способных эффективно закислять цитозоль, что способствовало созданию адекватной in vitro модели исследования и получению новых данных об изменении внутриклеточного pH и активации митофагии. В работе были использованы современные биофизические методы конфокальной и флуоресцентной микроскопии, а также биохимические методы регистрации маркеров аутофагии, митофагии и апоптоза, такие как ПЦР в реальном времени и Вестерн блот.

Положения, выносимые на защиту:

1. Митофагия развивается в одинаковой степени как при действии 10 мкМ FCCP, деполяризующего митохондрии и закисляющего внутриклеточную среду, так и при действии 6 мкМ нигерицина, закисляющего цитозоль и не деполяризующего митохондрии. При этом концентрации FCCP и нигерицина, способные активировать митофагию, являются токсичными для клеток.

2. Источниками протонов в цитозоле в случае действия FCCP являются МХ и лизосомы, а в случае нигерицина - внеклеточный пул.

2. FCCP в концентрации 10 мкМ и нигерицин в концентрации 3 мкМ, вызывающие мощное закисление цитозоля, индуцируют митофагию в клеточных моделях БП, таких как LRRK2kd и PINK1kd.

3. Лактат натрия и пируват натрия в концентрациях 10-50 мМ вызывают закисление внутриклеточной среды, не влияют на уровень NADH и митохондриальный потенциал, не вызывают гибели клеток и индуцируют митофагию. Свободная молочная кислота в

концентрации 10-50 мМ более эффективно закисляет внутриклеточную среду, но при этом вызывает деполяризацию МХ и обладает токсическим эффектом при 24-часовом воздействии.

4. Лактат и пируват в форме натриевых солей в концентрации 10 мМ активируют аутофагию/митофагию, предотвращают полную деполяризацию митохондрий и защищают клетки от MPP+^ндуцированной гибели.

Личный вклад автора. Автором были лично получены и проанализированы все представленные в работе экспериментальные результаты. Часть экспериментов по определению внутриклеточного pH, измерению уровня NADH и митохондриального потенциала была проведена совместно с в.н.с. лаборатории внутриклеточной сигнализации ИБК РАН Бережновым А.В. Ряд работ был выполнен на базе лаборатории клеточной физиологии и патологии Орловского государственного университета им. И. С. Тургенева в рамках выполнения работ по гранту Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, соглашение 075-15-2019-1877 от 03.12.2019 «Митохондрии как мишени в механизме нейродегенеративных заболеваний». Материалы работы опубликованы, и автор принимал непосредственное участие в написании и оформлении научных статей.

Степень достоверности и апробация результатов. В работе использовались современные методы исследования, приборы, реактивы и программное обеспечение, которые соответствуют поставленным целям и задачам. Результаты, представленные в работе, статистически значимы и воспроизводимы. По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, 5 статей в сборниках и 11 тезисов в материалах конференций. Результаты работы были представлены международных и всероссийских научных мероприятиях: на международной конференции «Актуальные проблемы нейробиологии» и X Всероссийской школе молодых ученых, посвященной памяти академика РАН Е.Е. Никольского (Казань, 2019), на 22-ой международной пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2018), на четырнадцатом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2018), на международных конференциях «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2015, 2017, 2019), на международной конференции «Biomembranes 2016: Mechanisms of Aging and Age-Related Diseases» (Долгопрудный, 2016), на всероссийских конференциях молодых ученых «Экспериментальная и теоретическая биофизика» (Пущино, 2013, 2014, 2015, 2016). Работа также докладывалась на внутренних семинарах лаборатории внутриклеточной сигнализации ИБК РАН и межлабораторных семинарах.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные заболевания представляют собой группу прогрессирующих расстройств нервной системы многофакторной этиологии. Они характеризуются гибелью нервных клеток (нейродегенерацией) и нарушениями нейрогенеза (Cheyuo et al., 2019).

Насчитывают более ста различных нейродегенеративных заболеваний. Они сложно поддаются классификации, так как многие клинические и патологические картины заболеваний пересекаются, а нейродегенеративный процесс может захватывать различные участки мозга. Некоторые нейродегенеративные заболевания классифицируют с помощью протеинопатии, так как они связаны с нарушениями структур определенных белков (Przedborski et al., 2003). Так, например, болезнь Альцгеймера (БА) связывают с нарушениями бета-амилоида и тау-белка (Nisbet and Götz, 2018), болезнь Паркинсона (БП) - с нарушениями альфа-синуклеина (а-син) (Dickson, 2018), а боковой амиотрофический склероз (БАС) - с нарушениями белков TDP-43, SOD1, FUS (Taylor et al., 2016).

К наиболее распространенным нейродегенеративным заболеваниям относятся: БА, БП, болезнь Хантингтона, БАС, болезнь Пика, фронтотемпоральная деменция, прионные заболевания. Все они различны по своей патофизиологии: некоторые влияют на способность человека двигаться, говорить, дышать, другие вызывают нарушения памяти и когнитивных функций человека. И, безусловно, чтобы подобрать эффективное лечение, надо детально понимать причины и механизмы каждого заболевания (Gitler et al., 2017).

В течение многих лет для исследований нейродегенеративных заболеваний используются экспериментальные модельные организмы, такие как дрожжи, плодовые мушки, нематоды, грызуны (Gitler et al., 2017), а также различные культуры клеток: SH-SY5Y, HEK293, PC-12, NSC-34 (Schlachetzki et al., 2013). В последние годы интенсивно проводятся исследования на индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC), способных генерировать специфичные человеческие модели заболеваний в культуральной чашке (Han et al., 2011). Кроме того, достижения в области молекулярной биологии позволили секвенировать геномы отдельных пациентов и создать генетические модели заболеваний (Suresh et al., 2018).

1.2. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое вызвано гибелью нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, прежде всего, в черной субстанции (SN), а также и в других отделах

центральной нервной системы (Winklhofer and Haass, 2010). БП представляет собой второе по распространенности нейродегенеративное заболевание в мире, которым поражено более 1% старше 65 лет во всем мире (Park et al., 2017). Помимо спорадической формы БП, описано около 10% людей с наследственными (семейными) формами, для которых характерно проявление симптомов в более раннем возрасте. Наследственные формы БП обусловлены мутациями ряда генов, кодирующих белки, связанные с функциями МХ и процессингом нейрональных белков, а также с антиоксидантной защитой клетки, такие как а-син, PINK1, Parkin, DJ-1, LRRK2, VPS35, EIF4G1 (Spatola and Wider, 2014).

Основными клиническими симптомами БП являются следующие двигательные (моторные) нарушения: тремор (дрожание) в состоянии покоя, гипокинезия (снижение спонтанной двигательной активности), брадикинезия (медлительность движений), мышечная ригидность (равномерное повышение тонуса мышц), постуральная неустойчивость (затруднения преодоления инерции покоя и инерции движения), которые обычно начинают проявляться, когда дегенерируют около 60% дофаминергических нейронов (Dauer and Przedborski, 2003). Также в дополнение к двигательным симптомам могут развиваться различные недвигательные (немоторные) нарушения: вегетативные (например, нарушение обмена веществ) и психические (например, психоз, нарушение сна, депрессия) расстройства, что указывает на более распространенный дегенеративный процесс (Bellucci et al., 2014). В основе клинических проявлений БП лежит дефицит дофамина в нейронах компактной части черной субстанции (SNpc) в базальных ганглиях, которые являются неотъемлемой частью управления двигательной функцией, обучения и сознания. В норме в базальных ганглиях сеть тормозных и возбуждающих нейронов регулирует передачу сигнала через моторный таламус в моторную кору (рис. 1А). Дофаминергические нейроны модулируют эту сигнальную сеть, что приводит к увеличению двигательной активности. У пациентов с БП потеря нейронами дофамина в базальных ганглиях приводит к снижению двигательной активности (Kishore et al., 2014) (рис. 1 Б).

Помимо дегенерации дофаминергических нейронов ключевым нейропатологическим проявлением в мозге является патология Леви, которая характеризуется анормальными отложениями фибриллярных агентов в тельцах Леви и нейтритах Леви), главным образом состоящих из агрегированного белка а-син (Winklhofer and Haass, 2010).

А Б

Рис. 1. А. Анатомическое расположение областей базальных ганглиев. Базальные ганглии находятся в глубине больших полушарий и состоят из следующих структур: полосатое тело (Striatum): хвостатое ядро (Caudate nucleus), скорлупа (Putamen); бледный шар (Globus palidus), а также черная субстанция (SN) и субталамическое ядро (STN) и др. Стриатум связывают с входным сигналом, а с выходным сигналом - бледный шар и SN (Leisman et al., 2014).

Б. Уровни дофамина в норме и при БП. По сравнению со здоровым контролем (сверху) дегенерация нейронов в SN приводит к истощению и полной потере нейротрансмиттера дофамина на синаптических терминалях нейронов стриатума (снизу) при БП, что приводит к двигательным нарушениям (адаптирован на основании Tiwari and Pal, 2017).

В последние годы появилось много исследований, свидетельствующих о молекулярных основах нейродегенерации при БП, среди которых патология а-син (Schulz-Schaeffer, 2018) и митохондриальные нарушения (Winklhofer and Haass, 2010), апоптотическая и неапоптотическая программируемая гибель клеток (Venderova and Park, 2012), аутофагическая регуляция (Lynch-Day et al., 2012), дисфункции эндоплазматического ретикулума (Mercado et al., 2013) и кальциевого гомеостаза (Zaichick et al., 2017). Современные методы терапии БП в значительной степени носят симптоматический характер, и ни одно из доступных лекарственных средств не может остановить нейродегенеративный процесс.

1.3. Роль альфа-синуклеина в БП

Альфа-синуклеин представляет собой небольшой растворимый цитоплазматический белок из 140 аминокислот, кодируемый геном SNCA. Он связывается с фосфолипидными мембранами (Clayton and George, 1998) в разных клетках организма, но в основном сконцентрирован в пресинаптических терминалях в нервной ткани (Schulz-Schaeffer, 2018).

Растворимый а-син является неструктурированным и мономерным белком. После связывания с сильноизогнутыми мембранами, такими как синаптические везикулы, а-син претерпевает конформационное изменение и складывается в амфипатическую альфа-спираль, которая обычно функционирует как шаперон в SNARE-комплексе (soluble NSF-attachment protein receptor-complex, отвечает за слияние везикул в пресинаптических терминалях). При этом небольшой пул а-син, вероятно, всегда растворим и мономерен in vitro. Считается, что в нормальных физиологических условиях мономеры а-син функционируют в динамическом равновесии между растворимым и связанным с мембраной состояниями (рис. 2А). В патологических условиях растворимый а-син образует бета-листоподобные олигомеры (протофибриллы), которые превращаются в амилоидные фибриллы и в конечном итоге осаждаются в тельцах Леви (Burre et al., 2015).

В многочисленных исследованиях было показано, что дисфункция и накопление а-син играют важную роль, как в семейных, так и в спорадических формах БП. Были идентифицированы несколько доминантно-наследованных мутаций в гене SNCA, такие как A30P, E46K, A53T, и мультипликации генного локуса SNCA (Siddiqui et al., 2016). Кроме того, агрегированный а-син обнаруживается в местах потери нейронов при БП в составе телец Леви. В дополнение к этим включениям были выявлены патогенные скопления а-син, которые накапливаются в аксонах (Braak et al., 1999) и в пресинаптических терминалях (Kramer and Schulz-Schaeffer, 2007), запуская синаптопатии, связанные с БП еще до появления симптомов заболевания. Эти накапливающиеся токсичные виды а-син нарушают синаптические компартменты и пресинаптические процессы, необходимые для нейрональной коммуникации. Также считается, что дофаминергические нейроны особенно чувствительны к токсическим эффектам а-син. Этот белок является негативным модулятором синтеза дофамина, взаимодействуя с ферментами TH (tyrosine hydroxylase, отвечает за продукцию L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA) из L-тирозина) и AADC (L-aromatic amino acid decarboxylase, отвечает за синтез дофамина из L-DOPA), а также он нарушает активность переносчиков дофамина VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2, отвечает за поглощение дофамина из цитоплазмы в синаптические везикулы) и DAT (dopamine transporter, отвечает за транспорт дофамина из синаптической щели в цитоплазму) (рис. 2Б) (Bridi andHirth, 2018).

Существует представление, что мутации, модификации, конформационные изменения, накопление и патологическое отложение агрегированного а-син могут сначала нарушать синаптический гомеостаз и функцию, а затем влиять на движение аксонов и дендритов, снижая потребность в белке и энергии для синапсов и вызывая критическое

15

накопление белков в клетке. В дальнейшем это приводит к нарушениям протеасомной деградации, стрессу эндоплазматического ретикулума, повышению внутриклеточного кальция и ухудшению митохондриальной эффективности (Zaltieri et al., 2015).

А

Б

Рис. 2. А. Альфа-синуклеин (а-син) - небольшой растворимый белок, состоящий из N-концевого амфипатического участка, NAC домена (не-амилоидного компонента Р-домена) и С-концевого кислого хвоста. В амфипатической области выявлено несколько доминантных наследственных миссенс-мутаций, вызывающих раннее начало БП, тогда как домен NAC участвует в агрегации а-син. В нормальных физиологических условиях мономеры а-син функционируют в динамическом равновесии между растворимым и мембраносвязанным состояниями. При клеточном стрессе и нейродегенерации мономеры а-син могут образовывать олигомеры и протофибриллы, в конечном итоге вызывающих образование фибрилл Р-амилоида, которые агрегируют в тельца Леви (адаптирован на основании Bridi and Hirth, 2018).

Б. Функции а-син в синапсе включают: 1) регуляцию метаболизма дофамина посредством взаимодействия с несколькими белками, участвующими в синтезе и транспорте дофамина; 2) поддержание пула везикул через кластеризацию везикул; 3) роль шаперона при сборке комплекса SNARE через взаимодействие с VAMP-2 (vesicle-associated membrane protein 2) (адаптирован на основании Almandoz Gil, 2018).

Было показано, что а-син локализуется в митохондриях (МХ) и связывается с ними, однако функция белка в МХ неясна. Известно, что сверхэкспрессия а-син в клетках приводит к фрагментации этих органелл путем стимулирования деления митохондриальной сети (а не предотвращения слияния), что приводит к снижению дыхания и гибели нейронов (Nakamura, 2013). Также существуют данные, что накопление а-син снижает активность митохондриального комплекса I и увеличивает выработку активных форм кислорода (АФК) в дофаминергичесих нейронах при БП, что подтверждается тем фактом, что белок может стимулировать дефицит МХ и окислительный стресс (Devi et al., 2008).

Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования, многое о функциях а-син в клетке остается неизвестным, а его нейродегенеративный эффект недостаточно изучен.

1.4. Митохондриальные нарушения при БП

Митохондрии представляют собой органеллы, выполняющие множество различных функций в клетке: помимо первостепенной роли в энергетическом обмене, они вовлечены в регуляцию кальциевого гомеостаза и процесса гибели клеток (Duchen, 1999). В связи с этим считается, что митохондриальные нарушения приводят к повреждению клеток, а также связаны со старением и нейродегенерацией. В многочисленных исследованиях было показано, что митохондриальная дисфункция является неотъемлемой частью БП. Так, например, различные вещества, ингибирующие митохондриальный комплекс I электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) МХ, такие как, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP), ротенон, паракват, и др., вызывают патологические, биохимические и поведенческие изменения, также выраженные при БП (Zaltieri et al., 2015). Было определено, что активность митохондриального комплекса I снижается на 40% в области SNpc, а экспрессия субъединиц комплекса I уменьшается у пациентов с БП (Schapira et al., 1990). Также при БП накапливаются нарушения митохондриальных ДНК (мхДНК) в дофаминергических нейронах, что связывают с дефицитом нормальной активности МХ (Dolle et al., 2016). Изменения в экспрессии белков, участвующих в динамике и системе контроля качества МХ, таких как PINK1 (серин/треонин митохондриальная киназа) и Parkin (убиквитин-лигаза E3), могут приводить к наследственным формам БП (Dodson and Guo, 2007). Митохондриальные повреждения, которые приводят к окислительному стрессу и перекисному окислению липидов клеточных и везикулярных мембран, приводят к нарушению функции высвобождения нейротрансмиттеров в синаптическую щель (Reeve, 2018). Так, наблюдения, перечисленные выше и тот факт, что митохондриальная дисфункция способствует высокой уязвимости дофаминергических нейронов, позволяют говорить о том, что МХ играют центральную роль в патогенезе БП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федотова Евгения Игоревна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Almandoz Gil L. Characterization of physiological and pathological alpha-synuclein. Implications for Parkinson's disease and related disorders. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 1434. 2018. 65 pp.

2 Álvarez Z., Castaño O., Castells A.A., Mateos-Timoneda M.A., Planell J.A., Engel E., Alcántara S. Neurogenesis and vascularization of the damaged brain using a lactate-releasing biomimetic scaffold. Biomaterials. 2014. 35 (17): 4769-4781. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.051

3 Angamo E.A., Rösner J., Liotta A., Kovács R., Heinemann U. A neuronal lactate uptake inhibitor slows recovery of extracellular ion concentration changes in the hippocampal CA3 region by affecting energy metabolism. J. Neurophysiol. 2016. 116 (5): 2420-2430. doi: 10.1152/jn.00327.2016

4 Angelova P.R., Horrocks M.H., Klenerman D., Gandhi S., Abramov A.Y., Shchepinov M.S. Lipid peroxidation is essential for a-synuclein-induced cell death. J. Neurochem. 2015. 133 (4): 582-589. doi: 10.1111/jnc.13024

5 Angelova P.R., Ludtmann M.H., Horrocks M.H., Negoda A., Cremades N., Klenerman D., Dobson C.M., Wood N.W., Pavlov E.V., Gandhi S., Abramov A.Y. Ca2+ is a key factor in a-synuclein-induced neurotoxicity. J. Cell Sci. 2016. 129 (9): 1792-1801. doi: 10.1242/jcs.180737.

6 Aoi W., Marunaka Y. Importance of pH homeostasis in metabolic health and diseases: Crucial role of membrane proton transport. BioMed Research International. 2014. 598986. doi: 10.1155/2014/598986

7 Appelqvist H., Wäster P., Kâgedal K., Öllinger K. The lysosome: from waste bag to potential therapeutic target. J. Mol. Cell Biol. 2013. 5 (4): 214-226. doi: 10.1093/jmcb/mjt022

8 Arano T., Imai Y.. Mitophagy Regulated by the PINK1-Parkin Pathway. Cell Death. Ed. T. M. Ntuli, Intech. 2015. doi: 10.5772/61284

9 Ashrafi G., Schwarz T.L. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death Differ. 2013. 20 (1): 31-42. doi: 10.1038/cdd.2012.81

10 Âstrand P.O., Hallbäck I., Hedman R., Saltin B. Blood lactates after prolonged severe exercise. J. Appl. Physiol. 1985. 1963. 18 (3): 619-622. doi: 10.1152/jappl.1963.18.3.619

11 Bartolomé F., Abramov A.Y. Measurement of mitochondrial NADH and FAD autofluorescence in live cells. Methods Mo.l Biol. 2015. 1264: 263-270. doi: 10.1007/978-14939-2257-4 23

12 Behbahan I.S., McBrian M.A., Kurdistani S.K. A Protocol for Measurement of Intracellular pH. Bio-protocol. 2014. 4 (2): e1027. doi: 10.21769/BioProtoc.1027

13 Belarbi K., Cuvelier E., Destee A., Gressier B., Chartier-Harlin M.C. NADPH oxidases in Parkinson's disease: A systematic review. Mol. Neurodegeneration. 2017. 12, 84. doi: 10.1186/s13024-017-0225-5

14 Bellucci A., Mercuri N.B., Venneri A., Faustini G., Longhena F., Pizzi M., Missale C., Spano PF. Parkinson's disease: From synaptic loss to connectome dysfunction. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2016. 42 (1): 77-94. doi: 10.1111/nan.12297.

15 Bellucci A., Navarria L., Zaltieri M., Falarti E., Bodei S., Sigala S., Battistin L., Spillantini M., Missale C., Spano P. Induction of the unfolded protein response by a-synuclein in experimental models of Parkinson's disease. J. Neurochem. 2011. 116 (4): 588-605. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.07143.x

16 Berezhnov A.V., Soutar M.P., Fedotova E.I., Frolova M.S., Plun-Favreau H., Zinchenko V.P., Abramov A.Y. Intracellular pH modulates autophagy and mitophagy. J. Biol. Chem. 2016 291 (16): 8701-8718. doi: 10.1074/jbc.M115.691774

17 Berg T.O., Str0mhaug E., L0vdal T., Seglen O., Berg T. Use of glycyl-L-phenylalanine 2-naphthylamide, a lysosome-disrupting cathepsin C substrate, to distinguish between lysosomes and prelysosomal endocytic vacuoles. Biochem. J. 1994. 300 (Pt 1): 229-236. doi: 10.1042/bj 3000229

18 Bergersen L.H. Is lactate food for neurons? Comparison of monocarboxylate transporter subtypes in brain and muscle. Neuroscience. 2007. 145 (1): 11-19. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.11.062

19 Betarbet R., Shere, T., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V., Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat. Neurosci. 2000. 3: 1301-1306. doi: 10.1038/81834

20 Biskup S., Moore D.J., Celsi F., Higashi S., West A.B., Andrabi S.A., Kurkinen K., Yu S.W., Savitt J.M., Waldvogel H.J., Faull R.L., Emson P.C., Torp R., Ottersen O.P., Dawson T.M., Dawson V.L. Localization of LRRK2 to membranous and vesicular structures in mammalian brain. Ann. Neurol. 2006. 60 (5): 557-569. doi: 10.1002/ana.21019

21 Bliss T.M., Ip M., Cheng E., Minami M., Pellerin L., Magistretti P., Sapolsky R.M. Dualgene, dual-cell type therapy against an excitotoxic insult by bolstering neuroenergetics. J. Neurosci. 2004. 24 (27): 6202-6208. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0805-04.2004

22 Boedtkjer E., Bunch L., Pedersen S.F. Physiology, pharmacology and pathophysiology of the pH regulatory transport proteins NHE1 and NBCn1: Similarities, differences, and

implications for cancer therapy. Curr. Pharm. Des. 2012. 18 (10): 1345-1371. doi: 10.2174/138161212799504830

23 Bonifati V., Rizzu P., van Baren M.J., Schaap O., Breedveld G.J., Krieger E., Dekker M.C., Squitieri F., Ibanez P., Joosse M., van Dongen J.W., Vanacore N., van Swieten J.C., Brice A., Meco G., van Duijn C.M., Oostra B.A., Heutink P. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science. 2003. 299 (5604): 256-259. doi: 10.1126/science.1077209

24 Boron W.F. Regulation of intracellular pH. Adv. Physiol. Educ. 2004. 28 (1-4): 160-179. doi: 10.1152/advan.00045.2004

25 Braak H., Sandmann-Keil D., Gai W., Braak E. Extensive axonal Lewy neurites in Parkinson's disease: A novel pathological feature revealed by alpha-synuclein Immunocytochemistry. Neurosci Lett. 1999. 265 (1): 67-69. doi: 10.1016/s0304-3940(99)00208-6

26 Bretaud S., Allen C., Ingham P.W., Bandmann O. p53-dependent neuronal cell death in a DJ-1-deficient zebrafish model of Parkinson's disease. J. Neurochem. 2007. 100 (6): 1626-1635. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04291.x

27 Bridi J.C., Hirth F. Mechanisms of a-synuclein induced synaptopathy in Parkinson's disease. Front Neurosci. 2018. 12: 80. doi: 10.3389/fnins.2018.00080

28 Brooks G.A. Cell-cell and intracellular lactate shuttles. J. Physiol. 2009. 587 (23): 55915600. doi: 10.1113/jphysiol.2009.178350

29 Burre J., Sharma M., Südhofcorresponding T.C. Definition of a molecular pathway mediating a-Synuclein neurotoxicity. J. Neurosci. 2015. 35 (13): 5221-5232. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4650-14.2015

30 Canet-Aviles R.M., Wilson M.A., Miller D.W., Ahmad R., McLendon C., Bandyopadhyay S., Baptista M.J., Ringe D., Petsko G.A., Cookson M.R. The Parkinson's disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. 101 (24): 9103-9108. doi: 10.1073/pnas.0402959101

31 Caraveo G., Auluck P.K., Whitesell L., Chung C.Y., Baru V., Mosharov E.V., Yan X., Ben-Johny M., Soste M., Picotti P., Kim H., Caldwell K.A., Caldwell G.A., Sulzer D., Yue D.T., Lindquist S. Calcineurin determines toxic versus beneficial responses to a-synuclein. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2014. 111 (34): E3544-3552. doi: 10.1073/pnas.1413201111

32 Cenini G., Lloret A., Cascella R. Oxidative stress in neurodegenerative diseases: from a mitochondrial point of view. Oxid. Med. Cell Longev. 2019: 2105607. doi: 10.1155/2019/2105607

33 Chaumeil M.M., Valette J., Baligand C., Brouillet E., Hantraye P., Bloch G., Gaura V., Rialland A., Krystkowiak P., Verny C., Damier P., Remy P., Bachoud-Levi A.C., Carlier P., Lebon V. pH as a biomarker of neurodegeneration in Huntington's disease: A translational rodent-human MRS study. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012. 32 (5): 771-779. doi: 10.1038/jcbfm.2012.15

34 Chen H., Chan D.C. Mitochondrial dynamics-fusion, fission, movement, and mitophagy-in meurodegenerative diseases. Review Hum. Mol. Genet. 2009. 18 (R2): R169-176. doi: 10.1093/hmg/ddp326

35 Cheyuo C., Aziz M., Wang P. Neurogenesis in neurodegenerative diseases: Role of MFG-E8. Front. Neurosci. 2019. 13: 569. doi: 10.3389/fnins.2019.00569

36 Chinta S.J., Mallajosyula J.K., Rane A., Andersen J.K. Mitochondrial a-synuclein accumulation impairs complex I function in dopaminergic neurons and results in increased mitophagy in vivo. Neurosci. Lett. 2010. 486 (3): 235-239. doi: 10.1016/j.neulet.2010.09.061

37 Chourasia A.H., Macleod K.F. Tumor suppressor functions of BNIP3 and mitophagy. Autophagy. 2015. 11 (10): 1937-1938. doi: 10.1080/15548627.2015.1085136

38 Chu C.T., Bayir H., Kagan V.E. LC3 binds externalized cardiolipin on injured mitochondria to signal mitophagy in neurons: Implications for Parkinson disease. Autophagy. 2014. 10 (2): 376-378. doi: 10.4161/auto.27191

39 Chung K.M., Yu S.W. Interplay between autophagy and programmed cell death in mammalian neural stem cells. BMB Rep. 2013. 46 (8): 383-390. doi: 0.5483/bmbrep.2013.46.8.164

40 Clayton D.F., George J.M. The synucleins: A family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease. Trends Neurosci. 1998. 21 (6): 249-54. doi: 10.1016/s0166-2236(97)01213-7

41 Cobley J.N., Fiorello M.L., Baileyb D.M. 13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress. Redox. Biol. 2018. 15: 490-503. doi: 10.1016/j.redox.2018.01.008

42 Cui M., Aras R., Christian W.V., Rappold P.M., Hatwar M., Panza J., Jackson-Lewis V., Javitch J.A., Ballatori N., Przedborski S., Tieu K. The organic cation transporter-3 is a pivotal modulator of neurodegeneration in the nigrostriatal dopaminergic pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. 106 (19): 8043-8048. doi: 10.1073/pnas.0900358106

43 Damier P., Hirsch E.C., Agid Y., Graybiel A.M. The substantia nigra of the human brain. II. Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson's disease. Brain. 1999. 122 (8): 1437-1448. doi:10.1093/brain/122.8.1437

44 Darios F., Corti O., Lücking C.B., Hampe C., Muriel M.P., Abbas N., Gu W.J., Hirsch E.C., Rooney T., Ruberg M., Brice A. Parkin prevents mitochondrial swelling and cytochrome c

101

release in mitochondria-dependent cell death. Hum. Mol. Genet. 2003. 12 (5): 517-526. doi: 10.1093/hmg/ddg044

45 Dauer W., Kholodilov N., Vila M., Trillat A.C., Goodchild R., Larsen K.E., Staal R., Tieu K., Schmitz Y., Yuan C.A., Rocha M., Jackson-Lewis V., Hersch S., Sulzer D., Przedborski S., Burke R., Hen R. Resistance of alpha-synuclein null mice to the parkinsonian neurotoxin MPTP. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. 99 (22): 14524-14529. doi: 10.1073/pnas.172514599

46 Dauer W., Przedborski S. Parkinson's disease: Mechanisms and models. Neuron. 2003. 39 (6): 889-909. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00568-3

47 Dawson T.M., Ko H.S., Dawson V.L. Genetic animal models of Parkinson's disease. Neuron. 2010. 66: 646-661. doi: 10.1016/j.neuron.2010.04.034

48 Deas E., Wood N.W., Plun-Favreau H. Mitophagy and Parkinson's disease: the PINK1-parkin link. Biochim. Biophys. Acta. 2011. 1813 (4): 623-633. doi: 10.1016/j.bbamcr.2010.08.0073

49 Deitmer J.W., Theparambil S.M., Ruminot I., Becker H.M. Our hungry brain: Which role do glial cells play for the energy supply? Neuroforum. 2017. 23 (1): 1-8. doi: 10.1515/nf-2016-A102

50 Deitmer J.W., Theparambil S.M., Ruminot I., Noor S.I., Becker HM. Energy dynamics in the brain: Contributions of astrocytes to metabolism and pH homeostasis. Front. Neurosci. 2019. 13: 1301. doi: 10.3389/fnins.2019.01301

51 Delavallée L., Cabon L., Galán-Malo P., Lorenzo H.K., Susin S.A. AIF-mediated caspase-independent necroptosis: A new chance for targeted therapeutics. IUBMB Life. 2011. 63 (4): 221-232. doi: 10.1002/iub.432

52 Delgado-Camprubi M., Esteras N., Soutar M.P., Plun-Favreau H., Abramov A.Y. Deficiency of Parkinson's disease-related gene Fbxo7 is associated with impaired mitochondrial metabolism by PARP activation. Cell Death Differ. 2017. 24 (1): 120-131. doi: 10.1038/cdd.2016.104

53 Devi L., Raghavendran V., Prabhu B.M., Avadhani N.G., Anandatheerthavarada H.K. Mitochondrial import and accumulation of a-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain. J. Biol. Chem. 2008. 283 (14): 9089-9100. doi: 10.1074/jbc.M710012200

54 Dickson D.W. Neuropathology of Parkinson disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2018. 46 (1): S30-33. doi: 10.1016/j.parkreldis.

55 DiGirolamo M., Newby F.D., Lovejoy J. Lactate production in adipose tissue: A regulated function with extra-adipose implications. FASEB J. 1992. 6 (7): 2405-2412. doi: 10.1096/fasebj.6.7.1563593

56 Ding X., Goldberg M.S. Regulation of LRRK2 stability by the E3 ubiquitin ligase CHIP. PLoS One. 2009. 4 (6): e5949. doi: 10.1371/journal.pone.0005949

57 Dodson M.W., Guo M. Pinkl, Parkin, DJ-1 and mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. Curr. Opin. Neurobiol. 2007. 17 (3): 331-7. doi: 10.1016/j.conb.2007.04.010

58 Dölle C., Fl0nes I., Nido G.S., Miletic H., Osuagwu N., Kristoffersen S., Lilleng P.K., Larsen J.P., Tysnes O.B., Haugarvoll K., Bindoff L.A., Tzoulis C. Defective mitochondrial DNA homeostasis in the substantia nigra in Parkinson disease. Nat. Commun. 2016. 7: 13548. doi: 10.1038/ncomms13548

59 Duan W., Zhu X., Ladenheim B., Yu Q.S., Guo Z., Oyler J., Cutler R.G., Cadet J.L., Greig N.H., Mattson M.P. p53 inhibitors preserve dopamine neurons and motor function in experimental parkinsonism. Ann. Neurol. 2002. 52 (5): 597-606. doi: 10.1002/ana.10350

60 Duchen M.R. Contributions of mitochondria to animal physiology: From homeostatic sensor to calcium signalling and cell death. J. Physiol. 1999. 516 (1): 1-17. doi: 10.1111/j.1469-7793.1999.001aa.x

61 Ellis C.E., Murphy E.J., Mitchell D.C., Golovko M.Y., Scaglia F., Barceló-Coblijn G.C., Nussbaum R.L. Mitochondrial lipid abnormality and electron transport chain impairment in mice lacking alpha-synuclein. Mol. Cell Biol. 2005. 25 (22): 10190-10201. doi: 10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005

62 Erekat N.S. Apoptosis and its role in Parkinson's disease. In: Parkinson's Disease: Pathogenesis and clinical aspects. Ed.: Stoker T.B., Greenland J.C. Brisbane (AU): Codon Publications. 2018. doi: 10.15586/codonpublications.parkinsonsdisease.2018.ch4

63 Esteban-Martínez L., Sierra-Filardi E., McGreal R.S., Salazar-Roa M., Mariño G., Seco E., Durand S., Enot D., Graña O., Malumbres M., Cvekl A., Cuervo A.M., Kroemer G., Boya P. Programmed mitophagy is essential for the glycolytic switch during cell differentiation. EMBO J. 2017. 36 (12): 1688-1706. doi: 10.15252/embj.201695916

64 Exner N., Lutz A.K., Haass C., Winklhofer K.F. Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease: Molecular mechanisms and pathophysiological consequences. EMBO J. 2012. 31 (14): 3038-3062. doi: 10.1038/emboj.2012.170

65 Falkenburger B.H., Saridaki T., Dinter E. Cellular models for Parkinson's disease. J. Neurochem. 2016. 139 (1): 121-130. doi: 10.1111/jnc.13618

66 Feany M.B., Pallanck L.J. Parkin: A multipurpose neuroprotective agent? Neuron. 2003. 38 (1): 13-16. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00201-0

67 Fernández-Suárez D., Celorrio M., Lanciego J.L., Franco R., Aymerich M.S. Loss of parvalbumin-positive neurons from the globus pallidus in animal models of Parkinson disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2012. 71 (11): 973-982. doi: 10.1097/NEN.0b013e3182717cba

68 Ferretta A., Gaballo A., Tanzarella P., Piccoli C., Capitanio N., Nico B., Annese T., Di Paola M., Dell'aquila C., De Mari M., Ferranini E., Bonifati V., Pacelli C., Cocco T. Effect of resveratrol on mitochondrial function: Implications in parkin-associated familiar Parkinson's disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014. 1842 (7): 902-915. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.02.010

69 Fiskum G., Starkov A., Polster B.M., Chinopoulos C. Mitochondrial mechanisms of neural cell death and neuroprotective interventions in Parkinson's disease. Ann N. Y. Acad. Sci. 2003. 991: 111-119. doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07469.x

70 Flinck M., Kramer S.H., Pedersen S.F. Roles of pH in control of cell proliferation. Acta Physiol. (Oxf). 2018. 223 (3): e13068. doi: 10.1111/apha.13068

71 Frazier D.P., Wilson A., Graham R.M., Thompson J.W., Bishopric N.H., Webster K.A. Acidosis regulates the stability, hydrophobicity, and activity of the BH3-only protein Bnip3. Antioxid. Redox Signal. 2006. 8 (9-10): 1625-1634. doi: 10.1089/ars.2006.8.1625

72 Funderburk S.F., Wang Q.J., Yue Z. The Beclin 1-VPS34 complex--at the crossroads of autophagy and beyond. Trends Cell Biol. 2010. 20 (6): 355-362. doi: 10.1016/j.tcb.2010.03.002

73 Gandhi S., Vaarmann A., Yao Z., Duchen M.R., Wood N.W., Abramov A.Y. Dopamine induced neurodegeneration in a PINK1 model of Parkinson's disease. PLoS One. 2012. 7 (5): e37564. doi: 10.1371/journal.pone.0037564

74 Gandhi S., Wood-Kaczmar A., Yao Z., Plun-Favreau H., Deas E., Klupsch K., Downward J., Latchman D.S., Tabrizi S.J., Wood N.W., Duchen M.R., Abramov A.Y. PINK1-associated Parkinson's disease is caused by neuronal vulnerability to calcium-induced cell death. Mol. Cell. 2009. 33 (5): 627-838. doi: 10.1016/j.molcel.2009.02.013

75 Gandre-Babbe S., van der Bliek A.M. The novel tail-anchored membrane protein Mff controls mitochondrial and peroxisomal fission in mammalian cells. Mol. Biol. Cell. 2008. 19 (6): 2402-2412. doi: 10.1091/mbc.e07-12-1287

76 Gautier C.A., Kitada T., Shen J. Loss of PINK1 causes mitochondrial functional defects and increased sensitivity to oxidative stress. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. 105 (32): 1136411369. doi: 10.1073/pnas.0802076105

77 Geisler S., Holmström K.M., Skujat D., Fiesel F.C., Rothfuss O.C., Kahle P.J., Springeret W. PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1. Nat. Cell Biol. 2010. 12 (2): 119-131. doi: 10.1038/ncb2012

78 Georgakopoulos N.D., Frison M., Alvarez M.S. Bertrand H., Wells G., Campanella M. Reversible Keap1 inhibitors are preferential pharmacological tools to modulate cellular mitophagy. Sci. Rep. 2017. 7, 10303. doi: 10.1038/s41598-017-07679-7

79 Gitler A.D., Dhillon P., Shorter J. Neurodegenerative disease: Models, mechanisms, and a new hope. Editorial Dis. Model. Mech. 2017. 10 (5): 499-502. doi: 10.1242/dmm.030205.

80 Gladden L.B. Lactate metabolism: A new paradigm for the third millennium. J. Physiol. 2004. 558 (1): 5-30. doi: 10.1113/jphysiol.2003.058701

81 Goodwin M.L., Harris J.E., Hernández A., Gladden L.B. Blood lactate measurements and analysis during exercise: A guide for clinicians. J. Diabetes Sci. Technol. 2007. 1 (4): 558-569. doi: 10.1177/193229680700100414

82 Gorbatenko A., Olesen C.W., Boedtkjer E., Pedersen S.F. Regulation and roles of bicarbonate transporters in cancer. Front. Physiol. 2014. 5: 130. doi: 10.3389/fphys.2014.00130

83 Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol. Life Sci. 2014.71 (14): 2577-2604. doi: 10.1007/s00018-013-1539-2

84 Green D.R., Galluzzi L., Kroemer G. Mitochondria and the autophagy-inflammation-cell death axis in organismal aging. Science. 2011. 333 (6046): 1109-1112. doi: 10.1126/science.1201940

85 Greenamyre J.T., Hastings T.G. Biomedicine. Parkinson's-divergent causes, convergent mechanisms. Science. 2004. 304 (5674): 1120-1122. doi: 10.1126/science.1098966

86 Greenamyre J.T., Sherer T.B., Betarbet R., Panov A.V. Complex I and Parkinson's disease. IUBMB Life. 2001. 52 (3-5): 135-141. doi: 10.1080/15216540152845939

87 Grinde B. Effect of carboxylic ionophores on lysosomal protein degradation in rat hepatocytes. Exp. Cell Res. 1983. 149, 27-35. doi: 10.1016/0014-4827(83)90377-4

88 Halestrap A.P. The monocarboxylate transporter family-Structure and functional characterization. IUBMB Life. 2012. 64 (1): 1-9. doi: 10.1002/iub.573

89 Halestrap A.P. Wilson M.C. The monocarboxylate transporter family-Role and regulation. IUBMB Life. 2012. 64: 109-119. doi: 10.1002/iub.572

90 Han S.S., Williams L.A., Eggan K.C. Constructing and deconstructing stem cell models of neurological disease. Neuron. 2011. 70 (4): 626-44. doi: 10.1016/j.neuron.2011.05.003.

91 Hartmann A., Troadec J.D., Hunot S., Kikly K., Faucheux B.A., Mouatt-Prigent A., Ruberg M., Agid Y., Hirsch E.C. Caspase-8 is an effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease, but pathway inhibition results in neuronal necrosis. J. Neurosci. 2001. 21 (7): 2247-2255. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-07-02247.2001

92 Hayashi T., Ishimori C., Takahashi-Niki K., Taira T., Kim Y.C., Maita H., Maita C., Ariga H., Iguchi-Ariga S.M. DJ-1 binds to mitochondrial complex I and maintains its activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. 390 (3): 667-672. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.10.025

93 Heo J.M., Ordureau A., Paulo J A., Rinehart J., Harper J.W. The PINK 1 -PARKIN mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy. Mol. Cell. 2015. 60 (1): 7-20. doi: 10.1016/j.molcel.2015.08.016

94 Hirschhaeuser F., Sattler U.G., Mueller-Klieser W. Lactate: A metabolic key player in cancer. Cancer Res. 2011. 71 (22): 6921-6925. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1457

95 Hollenbeck P.J., Saxton W.M. The axonal transport of mitochondria. J. Cell. Sci. 2005. 118 (23): 5411-5419. doi: 10.1242/jcs.02745

96 Hsieh C.H., Shaltouki A., Gonzalez A.E., Bettencourt da Cruz A., Burbulla L.F., St Lawrence E., Schüle B., Krainc D., Palmer T.D., Wang X. Functional impairment in Miro degradation and mitophagy is a shared feature in familial and sporadic Parkinson's disease. Cell Stem Cell. 2016. 19 (6): 709-724. doi: 10.1016/j.stem.2016.08.002

97 Iaccarino C., Crosio C., Vitale C., Sanna G., Carri M.T., Barone P. Apoptotic mechanisms in mutant LRRK2-mediated cell death. Hum. Mol. Genet. 2007. 16 (11): 13191326. doi: 10.1093/hmg/ddm080

98 Imai Y., Lu B. Mitochondrial dynamics and mitophagy in Parkinson's disease: Disordered cellular power plant becomes a big deal in a major movement disorder. Curr. Opin. Neurobiol. 2011. 21 (6): 935-941. doi: 10.1016/j.conb.2011.10.016

99 Imai Y., Soda M., Inoue H., Hattori N., Mizuno Y., Takahashi R. An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of Parkin. Cell. 2001. 105 (7): 891-902. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00407-x

100 Irrcher I., Aleyasin H., Seifert E.L., Hewitt S.J., Chhabra S., Phillips M., Lutz A.K., Rousseaux M.W.C., Bevilacqua L., Jahani-Asl A., Callaghan S., MacLaurin J.G., Winklhofer K.F., Rizzu P., Rippstein P., Kim R.H., Chen C.X., Fon E.A., Slack R.S., Harper M.E., McBride H.M., Mak T.W., Park D.S. Loss of the Parkinson's disease-linked gene DJ-1 perturbs mitochondrial dynamics. Hum. Mol. Genet. 2010. 19 (19): 3734-3746. doi: 10.1093/hmg/ddq288

101 Itoh Y., Esaki T., Shimoji K., Cook M., Law M.J., Kaufman E., Sokoloff L. Dichloroacetate effects on glucose and lactate oxidation by neurons and astroglia in vitro and on glucose utilization by brain in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. 100 (8): 4879-4884. doi: 10.1073/pnas.0831078100

102 Janda E., Isidoro C., Carresi C., Mollace V. Defective autophagy in Parkinson's disease: Role of oxidative stress. Mol. Neurobiol. 2012. 46 (3): 639-661. doi: 10.1007/s12035-012-8318-1

103 Jin J., Li G.J., Davis J., Zhu D., Wang Y., Pan C., Zhang J. Identification of novel proteins associated with both alpha-synuclein and DJ-1. Mol. Cell Proteomics. 2007. 6 (5): 845859. doi: 10.1074/mcp.M600182-MCP200

104 Jourdain P., Allaman I., Rothenfusser K., Fiumelli H., Marquet P., Magistretti P.J. L-Lactate protects neurons against excitotoxicity: Implication of an ATP-mediated signaling cascade. Sci. Rep. 2016. 6, 21250. doi: 10.1038/srep21250

105 Kahlert S., Zündorf G., Reiser G. Detection of de- and hyperpolarization of mitochondria of cultured astrocytes and neurons by the cationic fluorescent dye rhodamine 123. J. Neurosci. Methods. 2008. 171 (1): 87-92. doi: 10.1016/j.jneumeth.2008.02.015

106 Kamp F., Exner N., Lutz A.K., Wender N., Hegermann J., Brunner B., Nuscher B., Bartels T., Giese A., Beyer K., Eimer S., Winklhofer K.F., Haass C. Inhibition of mitochondrial fusion by a-synuclein is rescued by PINK1, Parkin and DJ-1. EMBO J. 2010. 29 (20): 35713589. doi: 10.1038/emboj.2010.223

107 Kim I., Rodriguez-Enriquez S., Lemasters J.J. Selective degradation of mitochondria by mitophagy. Arch. Biochem. Biophys. 2007. 462 (2): 245-253. doi: 10.1016/j.abb.2007.03.034

108 Kishore A., Meunier S., Popa T. Cerebellar influence on motor cortex plasticity: Behavioral implications for Parkinson's disease. Front. Neurol. 2014. 5: 68. doi: 10.3389/fneur.2014.00068.

109 Konnova A.E., Swanberg M. Animal models of Parkinson's disease. In: Parkinson's Disease: Pathogenesis and clinical aspects. Ed.: Stoker T.B., Greenland J.C. Brisbane (AU): Codon Publications. 2018. doi: 10.15586/codonpublications.parkinsonsdisease.2018.ch5

110 Korvatska O., Strand N.S., Berndt J.D., Strovas T., Chen D.H., Leverenz J.B., Kiianitsa K., Mata I.F., Karakoc E., Greenup J.L., Bonkowski E., Chuang J., Moon R.T., Eichler E.E., Nickerson D.A., Zabetian C.P., Kraemer B.C., Bird T.D., Raskind W.H. Altered splicing of ATP6AP2 causes X-linked parkinsonism with spasticity (XPDS). Hum. Mol. Genet. 2013. 22 (16): 3259-3268. doi: 10.1093/hmg/ddt180

111 Kovac S., Domijan A.M., Walker M.C., Abramov A.Y. Prolonged seizure activity impairs mitochondrial bioenergetics and induces cell death. J. Cell Sci. 2012. 125 (Pt 7): 17961806. doi: 10.1242/jcs.099176

112 Kramer M.L., Schulz-Schaeffer W.J. Presynaptic a-Synuclein aggregates, not Lewy bodies, cause neurodegeneration in dementia with Lewy bodies. J. Neurosci. 2007. 27 (6): 14051410. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.4564-06.2007

113 Krebiehl G., Ruckerbauer S., Burbulla L.F., Kieper N., Maurer B., Waak J., Wolburg H., Gizatullina Z., Gellerich F.N., Woitalla D., Riess O., Kahle P.J., Proikas-Cezanne T., Krüger R. Reduced basal autophagy and impaired mitochondrial dynamics due to loss of Parkinson's disease-associated protein DJ-1. PLoS One. 2010. 5 (2): e9367. doi: 10.1371/j ournal.pone.0009367

114 Kundu M., Lindsten T., Yang C.Y., Wu J., Zhao F., Zhang J., Selak M.A., Ney P.A., Thompson C.B. Ulk1 plays a critical role in the autophagic clearance of mitochondria and ribosomes during reticulocyte maturation. Blood. 2008. 112 (4): 1493-1502. doi: 10.1182/blood-2008-02-137398

115 Landon J., Fawcett J.K., Wynn V. Blood pyruvate concentration measured by a specific method in control subjects. J. Clin. Pathol. 1962. 15 (6): 579-584. doi: 10.1136/jcp.15.6.579

116 Lee Y.J., Jeong S.Y., Karbowski M., Smith C.L., Youle R.J. Roles of the mammalian mitochondrial fission and fusion mediators Fis1, Drp1, and Opa1 in apoptosis. Mol. Biol. Cell. 2004. 15 (11): 5001-5011. doi: 10.1091/mbc.e04-04-0294

117 Lehmann I.T., Bobrovskaya L., Gordon S.L., Dunkley P.R., Dickson P.W. Differential regulation of the human tyrosine hydroxylase isoforms via hierarchical phosphorylation. J. Biol. Chem. 2006. 281 (26): 17644-17651. doi: 10.1074/jbc.M512194200

118 Leisman G., Braun-Benjamin O., Melillo R. Cognitive-motor interactions of the basal ganglia in development. Front. Syst. Neurosci. 2014. 8: 16. doi: 10.3389/fnsys.2014.00016.

119 Lemasters J.J. Selective mitochondrial autophagy, or mitophagy, as a targeted defense against oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. Rejuvenation Res. 2005. 8 (1): 35. doi: 10.1089/rej.2005.8.3

120 Lemasters J.J., Qian T., He L., Kim J.S., Elmore S.P., Cascio W.E., Brenner D.A. Role of mitochondrial inner membrane permeabilization in necrotic cell death, apoptosis, and autophagy. Antioxid. Redox Signal. 2002. 4 (5): 769-781. doi: 10.1089/152308602760598918

121 Lemasters J.J., Theruvath T.P., Zhong Z., Nieminen A.L. Mitochondrial calcium and the permeability transition in cell death. Biochim. Biophys. Acta. 2009. 1787 (11): 1395-1401. doi: 10.1016/j.bbabio.2009.06.009

122 Levine B., Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008. 132 (1): 27-42. doi: 10.1016/j.cell.2007.12.018

123 Lev-Vachnish Y., Cadury S., Rotter-Maskowitz A., Feldman N., Roichman A., Illouz T., Varvak A., Nicola R., Madar R., Okun E. L-Lactate promotes adult hippocampal neurogenesis. Front. Neurosci. 2019. 13: 403. doi: 10.3389/fnins.2019.00403

124 Li M., Gao P., Zhang J. Crosstalk between autophagy and apoptosis: Potential and emerging therapeutic targets for cardiac diseases. Int. J. Mol. Sci. 2016. 17 (3): 332. doi: 10.3390/ijms17030332

125 Lim K.L., Ng X.H., Grace L.G., Yao T.P. Mitochondrial dynamics and Parkinson's disease: Focus on parkin. Antioxid. Redox Signal. 2012. 16 (9): 935-949. doi:10.1089/ars.2011.4105

126 Lin Q., Chen P., Wang W., Lin C., Zhou Y., Yu L., Lin Y., Xu Y., Kang D. RIP1/RIP3/MLKL mediates dopaminergic neuron necroptosis in a mouse model of Parkinson disease. Lab. Invest. 2020. 100: 503-511. doi: 10.1038/s41374-019-0319-5

127 Liu J., Liu W., Li R., Yang H. Mitophagy in Parkinson's disease: From pathogenesis to treatment. Cells. 2019. 8 (7): 712. doi: 10.3390/cells8070712

128 Liu L., Feng D., Chen G., Chen M., Zheng Q., Song P., Ma Q., Zhu C., Wang R., Qi W., Huang L., Xue P., Li B., Wang X., Jin H., Wang J., Yang F., Liu P., Zhu Y., Sui S., Chen Q. Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells. Nat. Cell Biol. 2012. 14 (2): 177-185. doi: 10.1038/ncb2422

129 Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001. 25 (4): 402-408. doi: 10.1006/meth.2001.1262

130 Luth E.S., Stavrovskaya E.G., Bartels T., Kristal B.S., Selkoe D.J. Soluble, prefibrillar a-synuclein oligomers promote complex I-dependent, Ca2+-induced mitochondrial dysfunction. J. Biol. Chem. 2014. 28 (31): 21490-21507. doi: 10.1074/jbc.M113.545749

131 Lynch-Day M.A., Mao K., Wang K., Zhao M., Klionsky D.J. The role of autophagy in Parkinson's disease. Cold Spring Harb. Perspect Med. 2012. 2 (4): a009357. doi: 10.1101/cshperspect.a009357

132 Malka F., Guillery O., Cifuentes-Diaz C., Guillou E., Belenguer P., Lombes A., Rojo M. Separate fusion of outer and inner mitochondrial membranes. EMBO Rep. 2005. 6 (9): 853-859. doi: 10.1038/sj.embor.7400488

133 Mallet R.T., Olivencia-Yurvati A.H., Bünger R. Pyruvate enhancement of cardiac performance: Cellular mechanisms and clinical application. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018. 243 (2): 198-210. doi: 10.1177/1535370217743919

134 Marino M.L., Pellegrini P., Di Lernia G., Djavaheri-Mergny M., Brnjic S., Zhang X., Hägg M., Linder S., Fais S., Codogno P., De Milito A. Autophagy is a protective mechanism for human melanoma cells under acidic stress. J. Biol. Chem. 2012. 287 (36): 30664-30676. doi: 10.1074/jbc.M112.339127

135 Mattson M.P., Pedersen W.A., Duan W., Culmsee C., Camandola S. Cellular and molecular mechanisms underlying perturbed energy metabolism and neuronal degeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. 893: 154-175. doi: 10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

136 McAinch A.J., Cornall L.M., Watts R., Hryciw D.H., O'Brien P.E., Cameron-Smith D. Increased pyruvate dehydrogenase kinase expression in cultured myotubes from obese and diabetic individuals. Eur. J. Nutr. 2015. 54 (7): 1033-1043. doi: 10.1007/s00394-014-0780-2

137 McCormack A.L., Thiruchelvam M., Manning-Bog A.B., Thiffault C., Langston J.W., Cory-Slechta D.A., Di Monte D.A. Environmental risk factors and Parkinson's disease: Selective degeneration of nigral dopaminergic neurons caused by the herbicide paraquat. Neurobiol. Dis. 2002. 10 (2): 119-127. doi: 10.1006/nbdi.2002.0507

138 McWilliams T.G., Prescott A.R., Montava-Garriga L., Ball G., Singh F., Barini E., Muqit M.M.K., Brooks S.P., Ganley I.G. Basal mitophagy occurs independently of PINK1 in mouse tissues of high metabolic demand. Cell Metab. 2018. 27 (2): 439-449.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.12.008

139 Mehta Z.B., Fine N., Pullen T.J., Cane M.C., Hu M., Chabosseau P., Meur G., Velayos-Baeza A., Monaco A.P., Marselli L., Marchetti P., Rutter G.A. Changes in the expression of the type 2 diabetes-associated gene VPS13C in the ß-cell are associated with glucose intolerance in humans and mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2016. 311 (2): E488-4507. doi: 10.1152/ajpendo.00074.2016.

140 Meissner C., Lorenz H., Weihofen A., Selkoe D.J., Lemberg M.K. The mitochondrial intramembrane protease PARL cleaves human Pink1 to regulate Pink1 trafficking. J. Neurochem. 2011. 117 (5): 856-867. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07253.x

141 Mercado G., Valdes P., Hetz C. An ERcentric view of Parkinson's disease. Trends Mol. Med. 2013. 19 (3): 165-75. doi: 10.1016/j.molmed.2012.12.005.

142 Messias L.H.D., Gobatto C.A., Beck W.R., Manchado-Gobatto F.B. The lactate minimum test: Concept, methodological aspects and insights for future investigations in human and animal models. Front Physiol. 2017. 8: 389. doi: 10.3389/fphys.2017.00389

143 Mihailidou C., Chatzistamou I., Kiaris H. Chop/GADD153. In: Choi S. Encyclopedia of Signaling Molecules. Ed: Springer, New York, USA. 2016. doi: 10.1007/978-1-4614-6438-9_101561-1

144 Mijaljica D., Prescott M., Devenish R.J. Microautophagy in mammalian cells: Revisiting a 40-year-old conundrum. Autophagy. 2011. 7(7): 673-682. doi: 10.4161/auto.7.7.14733

145 Montava-Garriga L., Ganley I.G. Outstanding questions in mitophagy: What we do and do not know. J. Mol. Biol. 2020. 432 (1): 206-230. doi: 10.1016/j.jmb.2019.06.032

146 Moore D.J. Parkin: A multifaceted ubiquitin ligase. Biochem. Soc. Trans. 2006. 34 (5): 749-753. doi: https://doi.org/10.1042/BST0340749

147 Moors T.E., Hoozemans J.J., Ingrassia A., Beccari T., Parnetti L., Chartier-Harlin M.C., van de Berg W.D. Therapeutic potential of autophagy-enhancing agents in Parkinson's disease. Mol. Neurodegener. 2017. 12 (1): 11. doi: 10.1186/s13024-017-0154-3

148 Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem. J. 2009. 417 (1): 1-13. doi: 10.1042/BJ20081386

149 Nair V.D. Activation of p53 signaling initiates apoptotic death in a cellular model of Parkinson's disease. Apoptosis. 2006. 11 (6): 955-966. doi: 10.1007/s10495-006-6316-3

150 Nakamura K. a-Synuclein and Mitochondria: Partners in Crime? Neurotherapeutics. 2013. 10 (3): 391-399. doi: 10.1007/s13311-013-0182-9

151 Narendra D., Tanaka A., Suen D.F., Youle R.J. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J. Cell Biol. 2008. 183 (5): 795-803. doi: 10.1083/jcb.200809125

152 Nisbet R.M., Götz J. Amyloid-ß and tau in Alzheimer's disease: Novel pathomechanisms and non-pharmacological treatment strategies. J. Alzheimers Dis. 2018. 64 (s1): S517-527. doi: 10.3233/JAD-179907.

153 Nishi T., Forgac M. The vacuolar (H+)-ATPases-nature's most versatile proton pumps. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. 3 (2): 94-103. doi: 10.1038/nrm729

154 Offermanns S., Colletti S.L., Lovenberg T.W., Semple G., Wise A., IJzerman A.P. International union of basic and clinical pharmacology. LXXXII: Nomenclature and classification of hydroxy-carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and GPR109B). Pharmacol. Rev. 2011. 63 (2): 269-290. doi: 10.1124/pr.110.003301

155 Omura T., Kaneko M., Okuma Y., Matsubara K., Nomura Y. Endoplasmic reticulum stress and Parkinson's disease: The role of HRD1 in averting apoptosis in neurodegenerative disease. Oxid. Med. Cell Longev. 2013. 2013: 239854. doi: 10.1155/2013/239854

156 Palikaras K., Lionaki E., Tavernarakis N. Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology. Nat. Cell Biol. 2018. 20: 1013-1022. doi: 10.1038/s41556-018-0176-2

157 Park J.S., Koentjoro B., Sue C.M. PINK1/Parkin-related Parkinson's disease. Commentary: Nix restores mitophagy and mitochondrial function to protect against. Front. Mol. Neurosci. 2017. 10: 297. doi: 10.3389/fnmol.2017.00297

158 Piccoli C., Sardanelli A., Scrima R., Ripoli M., Quarato G., D'Aprile A., Bellomo F., Scacco S., De Michele G., Filla A., Iuso A., Boffoli D., Capitanio N., Papa S. Mitochondrial respiratory dysfunction in familiar parkinsonism associated with PINK1 mutation. Case Reports Neurochem Res. 2008 33 (12): 2565-2574. doi: 10.1007/s11064-008-9729-2

159 Poole A.C., Thomas R.E., Andrews L.A., McBride H.M., Whitworth A.J., Pallanck L.J. The PINK1/Parkin pathway regulates mitochondrial morphology. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2008. 105 (5): 1638-1643. doi: 10.1073/pnas.0709336105

160 Poole R.C., Halestrap A.P. Transport of lactate and other monocarboxylates across mammalian plasma membranes. Am. J. Physiol. 1993. 264 (4Pt1): C761-C782. doi: 10.1152/ajpcell.1993.264.4.C761

161 Przedborski S., Vila M., Jackson-Lewis V. Neurodegeneration: What is it and where are we? J. Clin. Invest. 2003. 111 (1): 3-10. doi: 10.1172/JCI17522.

162 Puopolo M., Raviola E., Bean B.P. Roles of subthreshold calcium current and sodium current in spontaneous firing of mouse midbrain dopamine neurons. J. Neurosci. 2007. 27 (3): 645-656. doi:10.1523/JNEUR0SCI.4341-06.2007

163 Putnam R.W. Intracellular pH Regulation. In Cell Physiology Source Book (Fourth Edition). Elsevier Inc. 2012. pp. 303-321. doi: 10.1016/B978-0-12-387738-3.00017-2

164 R&D Systems. Reactive Oxygen Species (ROS). In: A collection of articles and minireviews. Ed: R&D Systems Inc., Minneapolis, USA. 1997.

165 Reeve A.K., Grady J.P., Cosgrave E.M., Bennison E., Chen C., Hepplewhite P.D., Morris C.M. Mitochondrial dysfunction within the synapses of substantia nigra neurons in Parkinson's disease. N.P.J. Parkinsons Dis. 2018. 4: 9. doi: 10.1038/s41531-018-0044-6

166 Ren H., Fu K., Mu C., Zhen X., Wang G. L166P mutant DJ-1 promotes cell death by dissociating Bax from mitochondrial Bcl-XL. Mol. Neurodegener. 2012. 7: 40. doi: 10.1186/1750-1326-7-40

167 Ren H., Fu K., Wang D., Mu C., Wang G. Oxidized DJ-1 interacts with the mitochondrial protein BCL-XL. J. Biol. Chem. 2011. 286 (40): 35308-35317. doi:10.1074/jbc.M110.207134

168 Rivero-Ríos P., Gómez-Suaga P., Fdez E., Hilfiker S. Upstream deregulation of calcium signaling in Parkinson's disease. Front. Mol. Neurosci. 2014. 7: 53. doi: 10.3389/fnmol.2014.00053

169 Rizzuto R., De Stefani D., Raffaello A., Mammucari C. Mitochondria as sensors and regulators of calcium signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. 13 (9): 566-578. doi: 10.1038/nrm3412

170 Rocca W.A. The burden of Parkinson's disease: A worldwide perspective. Lancet Neurol. 2018. 17 (11): 928-929. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30355-7

171 Rodger C.E., McWilliams T.G., Ganley I.G. Mammalian mitophagy - from in vitro molecules to in vivo models. FEBS J. 2018. 285 (7): 1185-1202. doi: 10.1111/febs.14336

172 Rodríguez-Vargas J.M., Ruiz-Magaña M.J., Ruiz-Ruiz C., Majuelos-Melguizo J., Peralta-Leal A., Rodríguez M.I., Muñoz-Gámez J.A., de Almodóvar M.R., Siles E., Rivas A.L., Jäättela M., Oliver F.J. ROS-induced DNA damage and PARP-1 are required for optimal induction of starvation-induced autophagy. Cell Res. 2012. 22 (7): 1181-1198. doi: 10.1038/cr.2012.70

173 Ross O.A., Soto A.I., Vilariño-Güell C., Heckman M.G., Diehl N.N., Hulihan M.M., Aasly J.O., Sando S., Gibson J.M., Lynch T., Krygowska-Wajs A., Opala G., Barcikowska M., Czyzewski K., Uitti R.J., Wszolek Z.K., Farrer M.J. Genetic variation of Omi/HtrA2 and

Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2008. 14 (7): 539-543. doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.08.003

174 Ross O.A., Toft M., Whittle A.J., Johnson J.L., Papapetropoulos S., Mash D.C., Litvan I., Gordon M.F., Wszolek Z.K., Farrer M.J., Dickson D.W. Lrrk2 and Lewy body disease. Ann. Neurol. 2006. 59 (2): 388-393. doi: 10.1002/ana.20731

175 Rudenko I.N., Cookson M.R. Heterogeneity of leucine-rich repeat kinase 2 mutations: Genetics, mechanisms and therapeutic implications. Neurotherapeutics. 2014. 11 (4): 738-750. doi: 10.1007/s13311-014-0284-z

176 Ruffin V.A., Salameh A.I., Boron W.F., Parker M.D. Intracellular pH regulation by acid-base transporters in mammalian neurons. Front. Physiol. 2014. 5: 43. doi: 10.3389/fphys.2014.00043

177 Saad M., Lesage S., Saint-Pierre A., Corvol J.C., Zelenika D., Lambert J.C., Vidailhet M., Mellick G.D., Lohmann E., Durif F., Pollak P., Damier P., Tison F., Silburn P.A., Tzourio C., Forlani S., Loriot M.A., Giroud M., Helmer C., Portet F., Amouyel P., Lathrop M., Elbaz A., Durr A., Martinez M., Brice A., French Parkinson's Disease Genetics Study Group. Genome-wide association study confirms BST1 and suggests a locus on 12q24 as the risk loci for Parkinson's disease in the European population. Hum. Mol. Genet. 2011. 20 (3): 615-627. doi: 10.1093/hmg/ddq497

178 Saha A.R., Ninkina N.N., Hanger D.P., Anderton B.H., Davies A.M., Buchman V.L. Induction of neuronal death by alpha-synuclein. Eur. J. Neurosci. 2000. 12 (8): 3073-3077. doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00210.x

179 Sato K., Sato M. Multiple ways to prevent transmission of paternal mitochondrial DNA for maternal inheritance in animals. J. Biochem. 2017. 162 (4): 247-253. doi: 10.1093/jb/mvx052

180 Schapira A.H., Cooper J.M., Dexter D., Clark J.B., Jenner P., Marsden CD. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease. J. Neurochem. 1990. 54 (3): 82-827. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb02325.x

181 Schlachetzki J.C.M., Saliba S.W., Oliveira A.C.P.de. Studying neurodegenerative diseases in culture models. Rev. Bras. Psiquiatr. 2013. 35 (Suppl. 2), S92-100. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1159

182 Schneider J.S., Sendek S., Daskalakis C., Cambi F. GM1 ganglioside in Parkinson's disease: Results of a five year open study. J. Neurol. Sci. 2010. 292 (1-2): 45-51. doi: 10.1016/j.jns.2010.02.009

183 Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP. Cell Tissue Res. 2004. 318: 215-224. doi: 10.1007/s00441-004-0938-y

184 Schulz-Schaeffer W.J. The synaptic pathology of a-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia. Acta Neuropathol. 2010. 120: 131-143. doi: 10.1007/s00401-010-0711-0

185 Schurr A. Lactate, glucose and energy metabolism in the ischemic brain. Int. J. Mol. Med. 2002. 10 (2): 131-136. doi: 10.3892/ijmm.10.2.131

186 Schurr A., Payne R.S., Miller J.J., Rigor B.M. Brain lactate is an obligatory aerobic energy substrate for functional recovery after hypoxia: Further in vitro validation. J. Neurochem. 1997. 69 (1): 423-426. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.69010423.x

187 Sheen J.-H., Zoncu R., Kim D., Sabatini D.M. Defective regulation of autophagy upon leucine deprivation reveals a targetable liability of human melanoma cells in vitro and in vivo. Cancer Cell. 2011. 19 (5): 613-628. doi: 10.1016/j.ccr.2011.03.012

188 Sheng J., Sun L.-B., Zhao S.-F., Qi W.-W., Lv J., Zhang Z.-G., Ding A.-P., Qiu W.-S. Acidic stress induces protective autophagy in SGC7901 cells. J. Int. Med. Res. 2018.46 (8): 3285-3295. doi: 10.1177/0300060518768167

189 Sherer T.B., Betarbet R., Stout A.K., Lund S., Baptista M., Panov A.V., Cookson M.R., Greenamyre J.T. An in vitro model of Parkinson's disease: Linking mitochondrial impairment to altered alpha-synuclein metabolism and oxidative damage. J. Neurosci. 2002. 22 (16): 70067015. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-16-07006.2002

190 Sherer T.B., Betarbet R., Testa C.M., Seo B.B., Richardson J.R., Kim J.H., Miller G.W., Yagi T., Matsuno-Yagi A., Greenamyre J.T. Mechanism of toxicity in rotenone models of Parkinson's disease. J. Neurosci. 2003. 23 (34): 10756-10764. doi: 10.1523/jneurosci.23-34-10756.2003

191 Shi R.Y., Zhu S.H., Li V., Gibson S.B., Xu X.S., Kong J.M. BNIP3 interacting with LC3 triggers excessive mitophagy in delayed neuronal death in stroke. CNS Neurosci. Ther. 2014. 20 (12): 1045-1055. doi: 10.1111/cns.12325

192 Shimura H., Schlossmacher M.G., Hattori N., Frosch M.P., Trockenbacher A., Schneider R., Mizuno Y., Kosik K.S., Selkoe D.J. Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease. Science. 2001. 293 (5528): 263269. doi: 10.1126/science.1060627

193 Shin J.H., Ko H.S., Kang H., Lee Y., Lee Y.I., Pletinkova O., Troconso J.C., Dawson V.L., Dawson T.M. PARIS (ZNF746) repression of PGC-1a contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell. 2011. 144 (5): 689-702. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.010

194 Siddiqui I.J., Pervaiz N., Abbasia A.A. The Parkinson Disease gene SNCA: Evolutionary and structural insights with pathological implication. Sci. Rep. 2016. 6: 24475. doi: 10.1038/srep24475

195 Singh A., Zhi L., Zhang H. LRRK2 and mitochondria: Recent advances and current views. Brain Res. 2019. 1702: 96-104. doi: 10.1016/j.brainres.2018.06.010

196 Smith P.D., Mount M.P., Shree R., Callaghan S., Slack R.S., Anisman H., Vincent I., Wang X., Mao Z., Park D.S. Calpain-regulated p35/cdk5 plays a central role in dopaminergic neuron death through modulation of the transcription factor myocyte enhancer factor 2. J. Neurosci. 2006. 26 (2): 440-447. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2875-05.2006

197 Spatola M., Wider C. Genetics of Parkinson's disease: The yield. Parkinsonism Relat. Disord. 2014. 20 (1): S35-38. doi: 10.1016/S1353-8020(13)70011-7.

198 Steinert J.R., Chernova T., Forsythe I.D. Nitric oxide signaling in brain function, dysfunction, and dementia. Neuroscientist. 2010. 16 (4): 435-452. doi: 10.1177/1073858410366481

199 Suresh S.N., Verma V., Sateesh S., Clement J.P., Manjithaya R. Neurodegenerative diseases: Model organisms, pathology and autophagy. J. Genet. 2018. 97 (3): 679-701. doi: 10.1007/s12041-018-0955-3

200 Suzuki A., Stern S.A., Bozdagi O., Huntley G.W., Walker R.H., Magistretti P.J., Alberini C.M. Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation. Cell. 2011. 144 (5): 810-823. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.018

201 Suzuki G., Okamoto K., Kusano T., Matsuda Y., Fuse A., Yokota H. Evaluation of neuronal protective effects of xanthine oxidoreductase inhibitors on severe whole-brain ischemia in mouse model and analysis of xanthine oxidoreductase activity in the mouse brain. Neurol. Med. Chir. (Tokyo). 2015. 55 (1): 77-85. doi: 10.2176/nmc.oa.2013-0307

202 Swietach P. What is pH regulation, and why do cancer cells need it?. Cancer Metastasis Rev. 2019. 38 (1-2): 5-15. doi: 10.1007/s10555-018-09778-x

203 Tancheva L.P., Lazarova M.I., Alexandrova A.V., Dragomanova S.T., Nicoletti F., Tzvetanova E.R., Hodzhev Y.K., Kalfin R.E., Miteva S.A., Mazzon E., Tzvetkov N.T., Atanasov A.G. Neuroprotective mechanisms of three natural antioxidants on a rat model of Parkinson's disease: A comparative study. Antioxidants (basel). 2020. 9 (1): 49. doi: 10.3390/antiox9010049

204 Tatsuta T., Langer T. Quality control of mitochondria: protection against neurodegeneration and ageing. EMBO J. 2008. 27 (2): 306-314. doi: 10.1038/sj.emboj.7601972

205 Tauffenberger A., Fiumelli H., Almustafa S., Magistretti P.J. Lactate and pyruvate promote oxidative stress resistance through hormetic ROS signaling. Cell Death Dis. 2019. 10 (9): 653. doi: 10.1038/s41419-019-1877-6

206 Taylor J.P., Brown Jr.R.H., Cleveland D.W. Decoding ALS: From genes to mechanism. Nature. 2016. 539 (7628): 197-206. doi: 10.1038/nature20413.

207 Thomas J.M., Li T., Yang W., Xue F., Fishman P.S., Smith W.W. 68 and FX2149 attenuate mutant LRRK2-R1441C-induced neural transport impairment. Front Aging Neurosci. 2017. 8: 337. doi: 10.3389/fnagi.2016.00337

208 Thomas K.J., McCoy M.K., Blackinton J., Beilina A., van der Brug M., Sandebring A., Miller D., Maric D., Cedazo-Minguez A., Cookson M.R. DJ-1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway to control mitochondrial function and autophagy. Hum. Mol. Genet. 2011. 20 (1): 40-50. doi: 10.1093/hmg/ddq430

209 Tieu K. A guide to neurotoxic animal models of Parkinson's disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011. 1 (1): a009316. doi: 10.1101/cshperspect.a009316

210 Tiwari P.C., Pal R. The potential role of neuroinflammation and transcription factors in Parkinson disease. Dialogues Clin. Neurosci. 2017. 19 (1): 71-80.

211 Trancikova A., Tsika E., Moore D.J. Mitochondrial dysfunction in genetic animal models of Parkinson's disease. Antioxid. Redox Signal. 2012. 16 (9): 896-919. doi:10.1089/ars.2011.4200

212 Tsika E., Moore D.J. Mechanisms of LRRK2-mediated neurodegeneration. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012. 12 (3): 251-260. doi: 10.1007/s11910-012-0265-8

213 Twig G., Shirihai O.S. The interplay between mitochondrial dynamics and mitophagy. Antioxid. Redox Signal. 2011. 14 (10): 1939-1951. doi: 10.1089/ars.2010.3779

214 Um J.H., Yun J. Emerging role of mitophagy in human diseases and physiology. BMB Rep. 2017. 50 (6): 299-307. doi: 10.5483/bmbrep.2017.50.6.056

215 Van Humbeeck C., Cornelissen T., Hofkens H., Mandemakers W., Gevaert K., De Strooper B., Vandenberghe W. Parkin interacts with Ambra1 to induce mitophagy. J. Neurosci. 2011. 31 (28): 10249-10261. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1917-11.2011

216 Vara-Perez M., Felipe-Abrio B., Agostinis P. Mitophagy in cancer: A tale of adaptation. Cells. 2019. 8 (5): 493. doi: 10.3390/cells8050493

217 Venderova K., Park D.S. Programmed cell death in Parkinson's disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. 2 (8): a009365. doi: 10.1101/cshperspect.a009365

218 Volles M.J., Lansbury P.T. Jr. Vesicle permeabilization by protofibrillar alpha-synuclein is sensitive to Parkinson's disease-linked mutations and occurs by a pore-like mechanism. Biochemistry. 2002. 41 (14): 4595-4602. doi: 10.1021/bi0121353

219 Vosler P.S., Brennan C.S., Chen J. Calpain-mediated signaling mechanisms in neuronal injury and neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 2008. 38 (1): 78-100. doi: 10.1007/s12035-008-8036-x

220 Wada J., Nakatsuka A. Mitochondrial dynamics and mitochondrial dysfunction in diabetes. Acta Med. Okayama. 2016. 70 (3): 151-158. doi: 10.18926/AMO/54413

221 Wang J., Barbuskaite D., Tozzi M., Giannuzzo A., S0rensen C.E., Novak I. Proton pump inhibitors inhibit pancreatic secretion: Role of gastric and non-gastric H+/K+-ATPases. PLoS One. 2015. 10 (5): e0126432. doi: 10.1371/journal.pone.0126432

222 Wang X., Schwarz T.L. The mechanism of Ca2+-dependent regulation of kinesin-mediated mitochondrial motility. Cell. 2009. 136 (1): 163-174. doi: 10.1016/j.cell.2008.11.046

223 Wang X., Yan M.H., Fujioka H., Liu J., Wilson-Delfosse A., Chen S.G., Perry G., Casadesus G., Zhu X. LRRK2 regulates mitochondrial dynamics and function through direct interaction with DLP1. Hum. Mol. Genet. 2012. 21 (9): 1931-1944. doi: 10.1093/hmg/dds003

224 Wang Y., Liu N., Lu B. Mechanisms and roles of mitophagy in neurodegenerative diseases. CNS Neurosci. Ther. 2019. 25 (7): 859-875. doi: 10.1111/cns.13140

225 Wei Y., Chiang W.C., Sumpter R.Jr., Mishra P., Levine B. Prohibitin 2 is an inner mitochondrial membrane mitophagy receptor. Cell. 2017. 168 (1-2): 224-238.e10. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.042

226 Williams E.T., Chen X., Moore D.J. VPS35, the retromer complex and Parkinson's disease. J. Parkinsons Dis. 2017. 7 (2): 219-233. doi: 10.3233/JPD-161020

227 Wilson-Fritch L., Burkart A., Bell G., Mendelson K., Leszyk J., Nicoloro S., Czech M., Corvera S. Mitochondrial biogenesis and remodeling during adipogenesis and in response to the insulin sensitizer rosiglitazone. Mol. Cell Biol. 2003. 23 (3): 1085-1094. doi: 10.1128/mcb.23.3.1085-1094.2003

228 Winklhofer K.F., Haass C. Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. Biochim. Biophys. Acta. 2010. 1802 (1), 29-44. doi: 10.1016/j.bbadis.2009.08.013

229 Wood-Kaczmar A., Gandhi S., Yao Z., Abramov A.Y., Miljan E.A., Keen G., Stanyer L., Hargreaves I., Klupsch K., Deas E., Downward J., Mansfield L., Jat P., Taylor J., Heales S., Duchen M.R., Latchman D., Tabrizi S.J., Wood N.W. PINK1 is necessary for long term survival and mitochondrial function in human dopaminergic neurons. PLoS One. 2008. 3 (6): e2455. doi: 10.1371/journal.pone.0002455

230 Wyatt C.N., Buckler K.J. The effect of mitochondrial inhibitors on membrane currents in isolated neonatal rat carotid body type I cells. J. Physiol. 2004. 556 (1): 175-191. doi: 10.1113/jphysiol.2003.058131

231 Xia X.G., Harding T., Weller M., Bieneman A., Uney J.B., Schulz J.B. Gene transfer of the JNK interacting protein-1 protects dopaminergic neurons in the MPTP model of Parkinson's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. 98 (18): 10433-10438. doi: 10.1073/pnas.181182298

232 Xiang G., Yang L., Long Q., Chen K., Tang H., Wu Y., Liu Z., Zhou Y., Qi J., Zheng L., Liu W., Ying Z., Fan W., Shi H., Li H., Lin X., Gao M., Liu J., Bao F., Li L., Duan L., Li M., Liu X. BNIP3L-dependent mitophagy accounts for mitochondrial clearance during 3 factors-

117

induced somatic cell reprogramming. Autophagy. 2017. 13 (9): 1543-1555. doi: 10.1080/15548627.2017.1338545

233 Xiao B., Goh J.Y., Xiao L., Xian H., Lim K.L., Liou Y.C. Reactive oxygen species trigger Parkin/PINK1 pathway-dependent mitophagy by inducing mitochondrial recruitment of Parkin. J. Biol. Chem. 2017. 292 (40): 16697-16708. doi: 10.1074/jbc.M117.787739

234 Yang M., Linn B.S., Zhang Y., Ren J. Mitophagy and mitochondrial integrity in cardiac ischemia-reperfusion injury. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis Dis. 2019. 1865 (9): 22932302. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.05.007

235 Yang W., Lu Z. Regulation and function of pyruvate kinase M2 in cancer. Cancer Lett. 2013. 339 (2): 153-158. doi: 10.1016/j.canlet.2013.06.008

236 Yang X., Yu D.D., Yan F., Jing Y.Y., Han Z.P., Sun K., Liang L., Hou J., Wei1 L.X. The role of autophagy induced by tumor microenvironment in different cells and stages of cancer. . Cell Biosci. 2015. 5: 14. doi: 10.1186/s13578-015-0005-2

237 Yeung A.W.K., Georgieva M.G., Atanasov A.G., Tzvetkov N.T. Monoamine oxidases (MAOs) as privileged molecular targets in neuroscience: research literature analysis. Front. Mol. Neurosci. 2019. 12: 143. doi: 10.3389/fnmol.2019.00143

238 Youle R.J., Narendra D P. Mechanisms of mitophagy. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011. 12 (1): 9-14. doi: 10.1038/nrm3028

239 Zaichick S.V., McGrath M.M., Caraveo G. The role of Ca2+ signaling in Parkinson's disease. Dis. Model Mech. 2017. 10 (5): 519-535. doi: 10.1242/dmm.028738

240 Zaltieri M., Longhena F., Pizzi M., Missale C., Spano P.F., Bellucci A. Mitochondrial dysfunction and a-synuclein synaptic pathology in Parkinson's disease: Who's on first? Parkinsons Dis. 2015: 108029. doi: 10.1155/2015/108029

241 Zhang H., Bosch-Marce M., Shimoda L.A., Yee S.T., Jin H.B., Wesley J.B., Gonzalez F.J., Semenza G.L.. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia. J. Biol. Chem. 2008. 283 (16): 10892-10903. doi: 10.1074/jbc.M800102200

242 Zhao J.F., Rodger C.E., Allen G.F.G., Weidlich S., Ganley I.G. HIF1a-dependent mitophagy facilitates cardiomyoblast differentiation. Cell Stress. 2020. 4 (5): 99-113. doi: 10.15698/cst2020.05.220

243 Zhao Y.G., Zhang H. Autophagosome maturation: An epic journey from the ER to lysosomes. J. Cell Biol. 2019. 218 (3): 757-770. doi: 10.1083/jcb.201810099

244 Zheng B., Liao Z., Locascio J.J., Lesniak K.A., Roderick S.S., Watt M.L., Eklund A.C., Zhang-James Y., Kim P.D., Hauser M.A., Grünblatt E., Moran L.B., Mandel S.A., Riederer P., Miller R.M., Federoff H.J., Wüllner U., Papapetropoulos S., Youdim M.B., Cantuti-Castelvetri

118

I., Young A.B., Vance J.M., Davis R.L., Hedreen J.C., Adler C.H, Beach T.G., Graeber MB., Middleton F.A., Rochet J.C., Scherzer C.R., Global PD Gene Expression (GPEX) Consortium. PGC-1a, a potential therapeutic target for early intervention in Parkinson's disease. Sci. Transl. Med. 2010 2 (52): 52ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3001059

245 Zheng Y.R., Zhang X.N., Chen Z. Mitochondrial transport serves as a mitochondrial quality control strategy in axons: Implications for central nervous system disorders. CNS Neurosci. Therapeut. 2019. 25 (7): 876-886. doi: 10.1111/cns.13122

246 Zhou Q., Yen A., Rymarczyk G., Asai H., Trengrove C., Aziz N., Kirber M.T., Mostoslavsky G., Ikezu T., Wolozin B., Bolotina V.M. Impairment of PARK14-dependent Ca(2+) signalling is a novel determinant of Parkinson's disease. Nat. Commun. 2016. 7: 10332. doi: 10.1038/ncomms10332

247 Zilberter Y., Gubkina O., Ivanov A.I. A unique array of neuroprotective effects of pyruvate in neuropathology. Front. Neurosci. 2015. 9: 17. doi: 10.3389/fnins.2015.00017

248 Zima A.V., Pabbidi M.R., Lipsius S.L., Blatter L.A. Effects of mitochondrial uncoupling on Ca(2+) signaling during excitation-contraction coupling in atrial myocytes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. 304 (7): H983-H993. doi: 10.1152/ajpheart.00932.2012

249 Zong W.X., Li C., Hatzivassiliou G., Lindsten T., Yu Q.C., Yuan J., Thompson C.B. Bax and Bak can localize to the endoplasmic reticulum to initiate apoptosis. J. Cell Biol. 2003. 162 (1): 59-69. doi: 10.1083/jcb.200302084

250 Гривенникова Г.В., Виноградов А.Д. Генерация активных форм кислорода митохондриями. Успехи биологической химии. 2013. 53: 245-296.

251 Раздорская В.В., Воскресенская О.Н., Юдина Г.К. Болезнь Паркинсона в России: распространенность и заболеваемость. Саратовский научно-медицинский журнал. 2016. 12 (3): 379-384.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах.

1. Dolgacheva L.P., Berezhnov A.V., Fedotova E.I., Zinchenko V.P., Abramov A.Y. Role of DJ-1 in the mechanism of pathogenesis of Parkinson's disease. Journal of bioenergetics and biomembranes. 2019. 51 (3): 175-188. doi: 10.1007/s10863-019-09798-4

2. Dolgacheva L.P., Fedotova E.I., Abramov A.Y., Berezhnov A.V. Alpha-Synuclein and mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. 2018. 12 (1): 10-19. doi: 10.1134/S1990747818010038

3. Abramov A.Y., Berezhnov A.V., Fedotova E.I., Zinchenko V.P. Dolgacheva L.P. Interaction of misfolded proteins and mitochondria in neurodegenerative disorders. Biochem. Soc. Trans. 2017. 45 (4). 1025-1033. doi: 10.1042/BST20170024

4. Долгачева Л.П., Федотова Е.И., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Альфа-синуклеин и дисфункция митохондрий при болезни Паркинсона. Биологические мембраны. 2017. 34 (5). 4-14. doi: 10.7868/S0233475517050012

5. Berezhnov A.V., Soutar M.P., Fedotova E.I., Frolova M.S., Plun-Favreau H., Zinchenko V.P., Abramov A.Y. Intracellular pH modulates autophagy and mitophagy. The Journal of biological chemistry. 2016. 291 (16): 8701-8708. doi: 10.1074/jbc.M115.691774

Статьи в сборниках.

1. Федотова Е.И., Бережнов А.В. Лактат и пируват активируют аутофагию митохондрий в клетках культуры нейробластомы SH-SY5Y. Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», под. ред. В.П. Зинченко и А.В. Бережнова. 2019. 1: 96103.

2. Федотова Е.И., Крицкая К.А., Бережнов А.В. Нейропротекторное действие лактата и пирувата в токсических клеточных моделях болезни Паркинсона. Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», под. ред. В.П. Зинченко и А.В. Бережнова. 2019. 1: 104-110.

3. Бережнов А.В., Абрамов А.Ю., Федотова Е.И., Долгачева Л.П. Особенности дисфункции митохондрий при болезни Паркинсона. Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», под. ред. В.П. Зинченко и А.В. Бережнова. 2017 (1): 7-13.

4. Долгачева Л.П., Федотова Е.И., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Нейротоксическое действие мутантного альфа-синуклеина. Сборник тезисов Международной конференции молодых ученых «Mitochondrial pores and channels as pharmacological targets». Из-во SynchroBook, г. Пущино, 2016: 17-19.

5. Бережнов А.В., Федотова Е.И., Фролова М.С., Зинченко В.П., Абрамов А.Ю. Закисление внутриклеточной среды активирует митофагию. Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация». 2015. 2: 425-430.

Тезисы докладов.

1. Федотова Е.И., Бережнов А.В. Нейропротекторные эффекты лактата натрия и пирувата в клеточных моделях болезни Паркинсона. Тезисы докладов Международной конференции «Актуальные проблемы нейробиологии»; X Всероссийской школы молодых ученых, посвященная памяти академика РАН Е.Е. Никольского; сателлитного симпозиума «От нейрона к мозгу» под ред. А.Э. Бухараевой, А. Д. Зефирова. 2019. С. 85-86. (Казань, 9-12 сентября 2019)

2. Федотова Е.И., Мальцева В.Н., Бережнов А.В. Закисление внутриклеточной среды лактатом и пируватом активирует митофагию в клетках нейробластомы SH-SY5Y. Сборник тезисов 22-ой международной пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века». 2018. С. 224. (Пущино, 23-27 апреля 2018)

3. Федотова Е.И., Мальцева В.Н., Надеев А. Д., Бережнов А.В. Новые способы регуляции аутофагии митохондрий при болезни Паркинсона. Сборник тезисов четырнадцатого международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». 2018. С. 475. (Судак, 2-12 июня 2018)

4. Долгачева Л.П., Федотова Е.И., Зинченко В.П., Бережнов А.В. Взаимодействие альфа-синуклеина и митохондрий при болезни Паркинсона. В книге: Новые разработки в психологических, физиологических и медицинских нейроисследованиях. Всероссийская с международным участием междисциплинарная научная Школа, в рамках подготовки к XXIII Съезду Российского Физиологического Общества им. И.П. Павлова (Воронеж, 2017), посвященному 100-летию создания этого общества Иваном Петровичем Павловым. 2017. С. 29-31. (Судак, 30 мая-Зиюня 2017)

5. Berezhnov A.V., Fedotova E.I., Dolgacheva L.P., Abramov A.Y. Mutated alpha-synuclein induce mitochondrial dysfunction and neuronal cell death. Biomembranes 2016: Mechanisms of Aging and Age-Related Diseases. International Conference. P. 79. (Dolgoprudny. September 2630 2016)

6. Бережнов А.В., Федотова Е.И., Долгачева Л.П. Токсическая роль альфа-синуклеина при болезни Паркинсона. XII Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы науки XXI века. 2016. С. 14-18. (Москва, 31 июля 2016)

7. Федотова Е.И., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Мутантный альфа-синуклеин вызывает митохондриальную дисфункцию и гибель нейронов. XVI Всероссийская конференция

121

молодых ученых «Экспериментальная и теоретическая биофизика». 2016. С. 8. (Пущино, 1-3 ноября 2016)

8. Федотова Е.И., Фролова М.С., Зинченко В.П., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Нигерицин индуцирует PINKl/Parkin-независимую митофагию в клетках SH-SY5Y через закисление цитозоля. Nigericin induces PINK/Parkin-independent mitophagy in SH-SY5Y cells via cytosolic acidification. Материалы докладов V Съезда биофизиков России 2015. 1: 372. (Ростов-на-Дону, 4-10 октября 2015)

9. Федотова Е.И., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Индукция митофагии в клетках SH-SY5Y через закисление внутриклеточной среды. Сборник тезисов Международной конференции молодых ученых Экспериментальная и теоретическая биофизика'15. 2015. С. 111. (Пущино, 2-3 ноября 2015)

10. Berezhnov A.V., Soutar M., Frolova M.S., Fedotova E.I., Plun-Favreau H., Zinchenko V.P., Abramov A.Y. PINK1/Parkin-independent Mitophagy Triggered by Changes in Intracellular pH. Сборник тезисов Международной конференции молодых ученых Экспериментальная и теоретическая биофизика'14. 2014. С. 135. (Пущино, 27-29 октября 2014)

11. Федотова Е.И., Фролова М.С., Абрамов А.Ю., Бережнов А.В. Закисление внутриклеточной среды и активация митофагии в норме и в моделях болезни Паркинсона. Сборник тезисов Международной конференции молодых ученых Экспериментальная и теоретическая биофизика'13. 2013. С. 68. (Пущино, 21-23 октября 2013)