Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, доктор медицинских наук Кобякова, Ольга Сергеевна

• Кобякова, Ольга Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кобякова, Ольга Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

1.2. Причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной 21 астмы

1.2.1. Экзогенные причины отсутствия контроля над симптомами 21 бронхиальной астмы

1.2.2. Эндогенные причины отсутствия контроля над симптомами 23 бронхиальной астмы

1.2.3. Цитокиновое воспаление

1.2.4. Бронхиальная гиперреактивность

1.2.5. Сопутствующая патология

1.3. Современные тенденция антиастматической терапии с позиции 35 эффективности и безопасности использования

1.3.1. Безопасность применения ингаляционных кортикостероидов

1.3.2. Подход step-down и комбинированная терапия

1.4. Качество жизни больных бронхиальной астмой

ГЛАВА И. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объекта исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Характеристика метода лечения

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

3.1. Характеристика смертности по причине бронхиальной астмы на 63 территории Томской области за 2001 и 2002 годы

3.2. Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая 66 бронхиальная астма

3.3. Терапевтически резистентная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма

3.3.1. Brittle астма

3.3.2. Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией

3.3.3. Фатальная астма

3.3.4. Особые формы тяжелой неконтролируемой терапевтически 122 резистентной бронхиальной астмы

3.4. Патогенетические фенотипы тяжелой неконтролируемой 137 бронхиальной астмы

3.5. Исходная характеристика качества жизни у больных тяжелой 146 неконтролируемой бронхиальной астмой

ГЛАВА IV. ХАРАКТЕРИСТИКА МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У

ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с тяжелой 158 неконтролируемой бронхиальной астмой в зависимости от фактора чувствительности к терапии

4.2. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с различными 163 фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы

ГЛАВА V. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ 172 БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ

5.1. Исследование ВШЬиАЭТ

5.2. Исследование ВБаЬЫАОТ-П

5.3. Влияние комбинированной терапии на качество жизни больных 217 тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

5.4. Динамика показателей воспаления индуцированной мокроты у больных brittle астмой на фоне базисной противовоспалительной терапии

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы»

Актуальность работы. Бронхиальная астма является глобальной медицинской проблемой. Число больных оценивается в 300 миллионов человек, что эквивалентно населению США. Несмотря на революционные изменения, произошедшие в терапии БА за последние 40 лет (переход от перорального использования неселективных адренергических бронходилататоров к новым симптоматическим и профилактическим методам терапии с применением удобных ингаляторов), ситуация в отношении контроля данного заболевания по-прежнему остается напряженной.

Относительно недавно были опубликованы обескураживающие результаты международных эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE и др.), согласно которым контроль над симптомами болезни имел место только у 5-30% пациентов [70, 111]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в Томской области в 2001-2002 годах, свидетельствуют об отсутствии контроля над симптомами БА у 86,1% пациентов [24, 25].

В настоящее время неконтролируемая бронхиальная астма представляет собой значительную медико-социальную проблему, прежде всего по причине высокой смертности среди этой категории больных [104, 166]. Кроме того, актуальными являются социально-экономические аспекты неконтролируемой астмы (высокая стоимость лечения, снижение трудоспособности, трудозатраты врача) [48, 86].

В современных международных рекомендательных документах (GINA и др.) недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой БА. В частности не принята во внимание ее клиническая и патогенетическая гетерогенность тяжелой астмы, вследствие чего не освещена проблема дифференциального диагноза, не указаны предикторы формирования и тактика терапевтических интервенций при различных клинических вариантах тяжелой неконтролируемой БА.

Сугубо практические вопросы ведения пациентов с неконтролируемыми формами заболевания неразрывно связаны с фундаментальными аспектами, поскольку без знания механизмов формирования того или иного фенотипа неконтролируемой БА невозможно сформулировать клинические рекомендации по диагностике и лечению.

В литературе активно обсуждаются возможные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы (наследственная предрасположенность, ремоделирование, бронхиальная гиперреактивность) [69, 143, 164, 168, 253]. Однако, в настоящее время по-прежнему не ясны причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы, не названы биологические маркеры и принятая классификация основана на сугубо клинических характеристиках [106, 128, 151, 216].

Отсутствуют патогенетически обоснованные подходы к ведению пациентов с неконтролируемой БА. Существующие способы лечения носят в большей степени эмпирический характер. В частности сегодня, несмотря на доказанную целесообразность использования комбинированной терапии у этой категории пациентов [101, 219, 230], целый ряд аспектов, как то: выбор фармакологической группы для комбинации с ИКС в целях усиления базисной терапии БА на этапе III и IV ступеней согласно проекту GINA, продолжительность стартовой терапии, формулировка адекватных целей терапии, возможность поддержания стабильной ремиссии и др., остается невыясненным. Ответы на эти вопросы позволят сформулировать клинические рекомендации по ведению пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой БА.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки диагностических подходов к верификации различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА, а также формулировки клинических рекомендаций по ведению этой категории больных.

Цель исследования. Установить клинические и патогенетические особенности течения тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у больных с различными фенотипами данного заболевания для разработки мероприятий патогенетически обоснованной терапии.

Задачи исследования.

1. Проанализировать смертность по причине БА на территории Томской области за 2000 и 2001 годы.

2. Представить клинико-функциональную характеристику различных фенотипов неконтролируемой БА.

3. Дать характеристику маркеров воспаления у больных с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой БА.

4. Проанализировать качество жизни у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА в зависимости от фактора чувствительности к терапии.

5. Изучить возможность преодоления терапевтической резистентности у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА (фенотип brittle).

6. Дать сравнительную оценку эффективности использования различных фармакотерапевтических режимов у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА с позиции возможности и сроков достижения контроля над симптомами болезни, а также динамики качества жизни.

7. Изучить безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии у больных тяжелой неконтролируемой БА.

8. Разработать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой Б А.

Научная новизна. В результате выполнения настоящей диссертационной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов и клинических особенностей тяжелой неконтролируемой БА.

Впервые проведен системный анализ различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА с позиции клинико-функциональных, патогенетических характеристик болезни и ответа на проводимое лечение. Выделена группа больных, отличающихся низкой чувствительностью к терапии. Приоритетными явились результаты, свидетельствующие о том, что терапевтически резистентная БА - это фенотип тяжелой БА, отличающийся от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и психосоциальных последствий болезни.

Доказано, что, независимо от клинического фенотипа тяжелой БА, низкая чувствительность к терапии ассоциирована с прогредиентно текущим воспалением и достоверно более высоким уровнем таких маркеров, как ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность, по сравнению с больными терапевтически чувствительной формой заболевания. Новыми являются результаты, полученные методом дискриминанта ого анализа, показавшие, что наибольший вклад в формирование различий между этими группами вносят относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов индуцированной мокроты, а также уровень бронхиальной гиперреактивности.

В результате обобщения клинических, функциональных, биологических характеристик пациентов с привлечением многофакторного дискриминантного анализа получены приоритетные данные о патогенетической гетерогенности пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА. Так, бронхиальная гиперреактивность имеет важное значение в механизмах развития фатальной и brittle астмы. В случае brittle астмы реализация указанного механизма ассоциирована с уровнем выраженности аллергенной агрессии. Тогда как пациенты с фатальной астмой демонстрируют стабильно высокий (критический) уровень бронхиальной гиперреактивности, предшествующий экзогенным воздействиям.

Доказано значение атопии в качестве механизма развития тяжелой неконтролируемой БА. Однако роль атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначно для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

Наибольшая выраженность вентиляционных нарушений отмечена у больных хронической астмой с постоянной бронхообструкцией, показатели функции внешнего дыхания которых характеризуются как низкие и монотонные.

У пациентов с brittle астмой I и II типов, предменструальной астмой (вне периода обострения) и ночной астмой (в дневные часы) регистрируется минимальная степень выраженности обструктивных изменений.

Впервые, с помощью методов много факторной статистики, показано, что воспаление, ключевыми цитокинами которого являются ИЛ-5 и ИЛ-4 - базисный механизм, характерный для пациентов с тяжелой неконтролируемой БА вне зависимости от фактора чувствительности к терапии.

Доказан вторичный характер и возможность обратного развития терапевтической резистентности. Такие выводы были сделаны на основании сопоставления истории развития БА и профиля показателей воспаления у пациентов с терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА, а также результатов клинико-фармакологических исследований BRILLIANT-I и BRILLIANT-II.

Приоритетными являются данные, подтверждающие возможность достижения полного контроля заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА.

Знания о механизмах формирования и особенностях клинического течения тяжелой неконтролируемой БА легли в основу клинических рекомендаций по ведению пациентов с этой формой заболевания с применением максимально высоких доз противовоспалительных препаратов.

Практическая значимость. Настоящая диссертационная работа выполнялась в рамках областной программы "Ведение пациентов с тяжелой бронхиальной астмой" на базе ГУЗ "Томская областная клиническая больница", клиник Сибирского государственного медицинского университета в 2001 - 2004 годах.

Впервые изучена смертность вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области за период 2000-2001 годов путем анализа сведений, представленных в медицинских свидетельствах о смерти. Уровень смертности вследствие астмы в Томской области достаточно высок, что имело объективные и субъективные причины. За период реализации указанной областной программы уровень смертности снизился на 18,3%, число вызовов скорой медицинской помощи по поводу острого тяжелого обострения БА (астматический статус) сократилось в 7,8 раз.

Анализ клинико-функциональных и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА показал, что терапевтически резистентной форме заболевания следует присвоить термин "крайне тяжелая" БА в рамках V ступени согласно вЕЧА, что подразумевает иные подходы к ведению данной группы больных.

Полученные данные отражены в клинических рекомендаций по ведению пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА, созданных по результатам проведения многоцентровых открытых рандомизированных исследований "ВБаЬЫАЫТ-Г и "ВБШХ1АШЧГ .

Результаты указанных исследований позволили получить ответ на ряд принципиальных с точки зрения тактики ведения пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, вопросов. В частности, доказана возможность преодоления терапевтической резистентности и достижения контроля у большинства пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА на фоне использования комбинированной терапии. У трети пациентов с терапевтически резистентной БА возможно достижение и поддержание полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по критериям Е. Ва1етап), что очень важно с позиции менеджмента этого заболевания. Социальный аспект заключался в статистически значимом улучшении качества жизни участников исследований на фоне достижения контроля над болезнью.

Обосновано использование высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в составе комбинированной терапии для преодоления терапевтической резистентности. Необходимость применения высоких доз ИКС (1000 мкг в сутки по флутиказону пропионату) доказана как с точки зрения клинической эффективности, так и с позиции максимального подавления воспалительного процесса, что является обязательным условием преодоления терапевтической' резистентности.

В рамках проведенного исследования доказана безопасность использования изучаемых фармакотерапевтических режимов с позиции риска развития гипокалиемии, остеопороза и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Внедрение настоящих клинических рекомендаций позволит существенным образом снизить бремя неконтролируемой БА для общества в целом (снижение смертности вследствие БА, социальная реабилитация, снижение государственных расходов на лечение) и значительно повысить качество жизни каждого пациента.

Положения, выносимые на защиту

1. Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы значительно различаются между собой по клинико-функциональным и патогенетическим характеристикам. Тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная астма достоверно отличается от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и значимым снижением качества жизни пациентов.

2. Тяжелая неконтролируемая БА характеризуется развитием терапевтической резистентности у части больных. Феномен терапевтической резистентности ассоциирован с высокой активностью воспаления. Терапевтическая резистентность носит вторичный характер и принципиально обратима на фоне использования высоких доз противовоспалительных препаратов.

3. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой возможно достижение критериев "хорошо контролируемая астма" по Е. Ва1етап на фоне использования высоких доз ингаляционных коргикостероидов и пролонгированных (32-агонистов в составе комбинированной терапии не менее 12 недель, а у трети больных — полного контроля над симптомами заболевания.

4. Целесообразность длительного использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (1000 мкг в сутки по ФП) у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой доказана в рамках проведенного исследования с точки зрения клинической эффективности и безопасности.

Внедрение в практику. Комплекс мероприятий по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме используется в практике специалистов-пульмонологов ГУЗ "Томская областная клиническая больница" и Томского областного Астма-центра, МУЗ Городская больница №5 г. Барнаула, МЛПМУ Городская больница №1 г. Смоленска, Областной клинической больницы г. Саратова.

Результаты работы, касающиеся клинико-патогенетической характеристики фенотипов тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы, применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ, кафедры факультетской терапии СГМА (Смоленск), кафедры аллергологии и пульмонологии Иркутского ГИУВа, кафедры госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета. Издано пособие для врачей «Ведение больных с бронхиальной астмой» (Томск, 2002) с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, опубликована глава «Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в формировании клинического фенотипа бронхиальной астмы» в монографии «Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит» под редакцией А.Г. Чучалина (Москва, 2002), подготовлено учебное пособие для студентов, обучающихся по специальности 040100 - лечебное дело с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, - "Дифференциальная диагностика при бронхообструктивном синдроме " (2003).

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2001), ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (г.Вена, 2003), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва, 2000), 3-rd European Congress of IUATLD и XIV Национальном Российском Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), областных научно-практических конференциях: "Контроль над бронхиальной астмой и его значение в реальной клинической практике" (Томск, 2002) и "Новые аспекты ведения больных бронхиальной астмой" (Томск, 2003), заседаниях областного научно-практического общества терапевтов (Томск, 2003), клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 19 статей в центральной печати и глава в монографии под редакцией А.Г. Чучалина "Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит".

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 68 таблиц, иллюстрирована 52 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материала и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (главы 3-5), обсуждения (шестая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 259 источников литературы, из которых 49 на русском и 210 на иностранном языках.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Кобякова, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Уровень смертности вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области в 2000 и 2001 годах составил 6,0 и 4,9 на 100 000 населения соответственно, что приблизительно в 2,5 раза превышает данные официальной мировой статистики. Это связано с тем, что часть пациентов с хронической обструктивной болезнью легких регистрируется как больные бронхиальной астмой.

2. Среди пациентов с тяжелой терапевтически резистентной астмой зарегистрировано существенное преобладание женщин (соотношение мужчины/женщины составило 1:2). Сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик у больных тяжелой терапевтически резистентной БА разного пола показал достоверно более тяжелое течение заболевания у женщин по целому ряду параметров (количество вызовов скорой медицинской помощи, визиты по поводу ухудшения состояния, число госпитализаций и т.д.).

3. Пациенты с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой демонстрируют феномен терапевтической резистентности. Формирование терапевтической резистентности происходит постепенно, возможна принципиальная ее обратимость на фоне высоких доз противовоспалительных препаратов.

4. Тяжесть течения бронхиальной астмы у пациентов с терапевтически резистентной формой заболевания достоверно более выражена, чем у больных с терапевтически чувствительной астмой по числу обострений, частоте госпитализаций, числу вызовов скорой медицинской помощи, количеству курсов системных кортикостероидов.

5. Значение атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначно для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

6. Бронхиальная астма приводит к ограничению всех составляющих (физической, психической, социальной) нормальной жизни человека. Низкая чувствительность к терапии - фактор, оказывающий наиболее выраженное негативное влияние на качество жизни больных бронхиальной астмы. В связи с этим тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная астма является самостоятельной формой заболевания по психосоциальным последствиям.

7. Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма является гетерогенной не только по клинико-функциональным параметрам, но и по патогенетическим характеристикам. При классификации фенотипов терапевтически резистентной астмы с помощью многофакторного дискриминантного анализа пациенты, в зависимости от профиля маркеров воспаления, распределились на три группы: brittle астма I типа, гормонозависимая астма, а также группа, объединяющая аспириновую, ночную и фатальную неконтролируемую БА.

8. Пациенты с терапевтически резистентной формой заболевания отличались от больных терапевтически чувствительной астмой более высокой активностью воспаления (уровень ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность).

9. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной (вариант — brittle) бронхиальной астмой возможно преодоление терапевтической резистентности и достижение контроля над симптомами болезни по критериям Е. Bateman ("хорошо контролируемая астма" - 78%; "золотой стандарт" - 33%) на фоне использования комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) в суточной дозе 1000 мкг по флутиказону пропионату.

10. Использование комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) демонстрирует превосходящую клиническую эффективность по сравнению с другими изучаемыми фармакотерапевтическими режимами (удвоенная доза флутиказона пропионата, сочетание флутиказона пропионата с пролонгированными теофиллинами и с антилейкотриеновыми препаратами) у пациентов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой.

11. Применения высоких доз комбинированной терапии в течение не менее 12 недель у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной

БА (фенотип brittle) на фоне достоверно снижались показатели маркеров воспаления индуцированной мокроты (относительное и абсолютное содержание эозинофилов и нейтрофилов, уровень ИЛ-5), что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности.

12. Безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) доказана в рамках проведенного исследования с позиции риска развития гипокалиемии, остеопороза, и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тактически важным является тщательное выяснение причин отсутствия контроля для каждого больного бронхиальной астмой, а именно: неадекватная базисная терапия, низкая кооперативность, наличие сопутствующих заболеваний и др.

2. В качестве конечных показателей эффективности терапии бронхиальной астмы следует использовать совокупность 7 целей лечения (критерии контроля над симптомами болезни по Е. Bateman ("золотой стандарт", "хорошо контролируемая астма"). Указанные критерии клинически релевантны, являются строго количественными и доступными широкому кругу врачей.

3. У всех пациентов с верифицированным диагнозом "бронхиальная астма" необходимо стремиться к достижению полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по Е. Bateman) независимо от исходной тяжести течения заболевания.

4. Течение заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой следует расценивать как "крайне тяжелое", что подразумевает назначение высоких (1000 мкг/сутки по флутиказону пропионату) доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с пролонгированными [32-агонистами. Терапию указанными дозами следует продолжать до достижения полного контроля над симптомами астмы ("золотой стандарт" по Е. Bateman).

5. Оптимальным режимом поддержания контроля у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмы является постоянное использование стабильно высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии - 1000 мкг/сутки по флутиказону пропионату, что позволяет не только удерживать контроль на прежнем уровне (как в случае назначения комбинированной терапии в суточной дозе 750 мкг по флутиказону пропионату со снижением дозы на 250 мкг по флутиказону пропионату ежемесячно), но и приводит к росту числа больных бронхиальной астмой, достигших полного контроля над симптомами заболевания.

6. Резкое снижение дозы ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (500 мкг/сутки по флутиказону пропионату и ниже) у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой после достижения контроля над симптомами болезни является недопустимым, поскольку приводит к потере контроля.

7. Для оценки эффективности противовоспалительной терапии, помимо клинико-функциональных характеристик астмы, целесообразно оценивать динамику показателей воспаления индуцированной мокроты (уровень ИЛ-5, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов). Отсутствие снижения или нарастание уровней указанных воспалительных маркеров свидетельствует о недостаточном контроле бронхиальной астмы и о возможности развития обострения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кобякова, Ольга Сергеевна, 2005 год

1. Авдеев С. Н. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 8, №4.-С. 166-173.

2. Авдеев С. Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С. Н. Авдеев, Э. X. Анаев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 81-86.

3. Баранова И. А. Остеопороз у больных бронхиальной астмой / И. А. Баранова, К. 3. Гаджиев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. — 1999. № 3. — С.6-11.

4. Биличенко Т. Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т. Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т. 1, Гл. 14. - С. 400-423.

5. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

6. Бримкулов Н. Н. Валидизация русской версии краткого опросника AQLQ для исследования качества жизни у больных астмой / Н. Н. Бримкулов, Р. W. Jones, А. Д. Калиева // Пульмонология. 1999. - № 3. - С. 14-20.

7. Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - 432 с.

8. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.

9. Гавалов С. М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов //Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

10. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / А. В. Черняк, Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн.-2001. №5.-С. 121-146.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. -459 с.

12. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

13. Голофеевский В. Ю. Сочетанная окраска цитологических препаратов основным коричневым и прочным зеленым / В. Ю. Голофеевский, С. Г. Щербак // Арх. анатомии, гистологии, эмбриологии. 1987. - Т. 92, № 4. -С.101-102.

14. Н.Григорьев П. Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. М., 1996. - С. 7-31.

15. Гриппи М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. М.: Восточная книжная компания, 1997. - 344 с.

16. Избранные лекции академика А. Г. Чучалина Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.medlife.ru

17. Ильина Н. И. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов / Н. И. Ильина, Ф. М. Ханова, Т. А. Червинская // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 58-65.

18. Калиева А. Д. Оценка качества жизни у больных бронхиальной астмой с помощью опросника SF-36 / А. Д. Калиева, Н. Е. Булыгина, Н. Н. Брикмулов // Вестн. Ассоц. Пульмонологов Центр. Азии. 1998. - Вып. 2. - С. 14-15.

19. Калинин А. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / А. В. Калинин // Терапевт, архив. 1996. - № 8. - С. 16-20.

20. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких / Е. И. Шмелев, М. В. Беда, Р. W. Jones и др. // Пульмонология. 1998. - № 2. -С. 79-81.

21. Качество жизни при бронхиальной астме: методы оценки в педиатрической практике / В. И. Петров, И. В. Смоленов, С. С. Медведева, Н. А. Смирнов // Рос. педиатр, журн. 1998. - № 4. - С. 16-21.

22. Клинико-генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой / О. С. Кобякова, Ф. И. Петровский, JL М. Огородова и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Прил. 1. -С. 66-68.

23. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания: Метод, рекомендации / Сост. В. П. Сильвестров, М. П. Бакулин, С. П. Семин. -М., 1994. 26 с.

24. Ленская Л. Г. Менеджмент бронхиальной астмы в Томской области / Л. Г. Ленская, Л. М. Огородова, М. В. Малаховская. Томск: Печатная мануфактура, 2004. - 154 с.

25. Ленская Л. Г. Фармакоэкономика бронхиальной астмы / Л. Г. Ленская, Л. М. Огородова // Общественное здоровье и организация медицинской помощи на рубеже веков. Томск, 2000. - С. 77-83.

26. Лещенко И. В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика региональная программа в Свердловской области: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 1999. - 36 с.

27. Медников Б. Л. Экономические аспекты в пульмонологии / Б. Л. Медников // Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 1998. - С. 501510.

28. Морфометрическая характеристика эозинофилов крови и мокроты у больных бронхиальной астмой / Э. X. Анаев, М. В. Самсонова, А. Л. Черняев, А. Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1997. - № 3. - С. 23-25.

29. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL5 у больных бронхиальной астмой / О. С. Кобякова, М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, Прил. 1.-С. 50-52.

30. ЗО.Оценка качества жизни больного в медицине / А. А. Новик, С. А. Матвеев, Т. И. Ионова и др. // Клинич. медицина. 2000. - № 2. - С. 10-13.

31. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения / Э. X. Анаев, А. Л. Черняев, А. В. Черняк, А. Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1996. -№ 3. - С. 55-57.

32. Особенности субъективного восприятия соматического заболевания (на модели бронхиальной астмы) / С. И. Овчаренко, И. А. Бевз, Э. Н. Ищенко, М. Ю. Дробижев // Рос. мед. журн. 1999. - № 2. - С. 19-24.

33. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / В. П. Пузырев, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 12. - С. 1710-1718.

34. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / Г. Б. Федосеев, А. В. Емельянов, Г. Р. Сергеева и др. // Терапевт, архив. 2003. - № 1. - С. 21-27.

35. Распространенность и клинико-аллергическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А Г. Чучалин, Б. А. Черняк, С. Н. Буйнова, С. В. Тяренкова // Пульмонология. 1999. - Т. 9, № 1. - С. 42-49.

36. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ / О. Ю.Реброва. М.: Медиасфера, 2002.-312 с.

37. Савельев Б. П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2000. - № 7. - С. 115128.

38. Связь полиморфного маркера С717С, расположенного в З'-нетранслируемой области гена 1Ь4, со степенью тяжести атопической бронхиальной астмы /

39. B. П. Пузырев, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин, О. С. Кобякова // Мед. генетика. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 93-95.

40. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 36 с.

41. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / Н. Ю. Сенкевич // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: БИНОМ, 1998. - С. 171-191.

42. Смоленов И. В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 3. - С. 10-15.

43. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой / Н. С. Бушуева, Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский, А. Г. Чучалин // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 53-62.

44. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов / Г. Б. Федосеев. СПб.: Мед. информ. Агенство, 1995. - 336 с.

45. Чучалин А. Г. Метод оптимизации антиастматической терапии / А. Г. Чучалин, Н. С. Антонов, Г. М. Сахарова. М., 1997. - 56 с.

46. Чучалин А. Г. Тяжелая бронхиальная астма / А. Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 482-486.

47. Чучалин А. Г. Качество жизни больных: влияние бронхиальной астмы и аллергического ринита / А. Г. Чучалин, Н. Ю. Сенкевич // Терапевт, архив. -1998.-№9.-С. 53-57.

48. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma / D. J. Evans, D. A. Taylor, O. Zetterstrom et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1412.

49. A life activities questionnaire for adult Asthma / T. L. Creer, J. K. Wigal, H. Kotses et al. // J. Asthma. 1992. - Vol. 29. - P. 393-399.

50. Abnormal glucocorticoid receptor-activator protein 1 interaction in steroid-resistant asthma /1. M. Adcock, S. J. Lane, C. R. Brown et al. // J. Exp. Med. -1995.-Vol. 182.-P. 123-128.

51. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid / A. P. Greening, P.W. Ind, M. North field, G. Shaw // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 219.

52. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J. A. van Noord, A. J. M. Schreurs, S. J. M. Mol, P. G. H. Mulder // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 207.

53. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or pediatric chronic obstructive pulmonary disease / A. Avital, C. Springer, E. Bar-Yishay, S. Godfrey // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 49-56.

54. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P.58-64.

55. Airway hyperresponsiveness and development and remission of chronic respiratory symptoms in adults / X. Xu, B. Rijcken, J. P. Schouten, S. T. Weiss // Lancet. 1997.-Vol. 350.-P. 1431-1434.

56. Ali N. J. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid treatment / N. J. Ali, J. Capewell, M. J. Ward // Thorax. 1991. - Vol. 46. - P. 160-164.

57. Allen C. J. Gastroesophageal reflux and chronic respiratory disease / C. J. Allen // Textbook of Pulmonary Diseae / Ed. By G. L. Baum, E. Wolinski. Boston: Little, Brown, 1999.-Vol. 2,- 1471 p.

58. Allergy: Principles and Practice // Ed. by E. Middleton Jr. 5th ed. - St. Louis, MO: Mosby Yearbook, 1998. - 1249 p.

59. Allison P. J. Quality of life: a dynamic construct / P. J. Allison // Sos. Sci. Med. -1997.-Vol. 54.-P. 221-230.

60. American Thoracic Society Workshop. Immunobiology of asthma and rhinitis. Pathogenic factors and therapeutic options // Am. J. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160.-P. 1778-1787.

61. Approaches to the Difficult-to-treat patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15,1995 Электронный ресурс. Режим доступа:http://www.macmcm.com/acaai/acaai95-02.htm

62. AQLQ in Asthma Measuring / Е. F. Juniper, G. H. Guyatt, P. J. Ferrue, L. E. Griffith // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 832-838.

63. Are asthma and chronic bronchitis different diseases? / A. M. Vignola, R. Gagliardo, D. Guerrera et al. // Pro Monaldi Arch. Chest Dis. 1999. - Vol. 54. -P. 543-550.

64. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor beta / D. Y. M. Leung, Q. Hamid, A. Vottero et al. // J. Exp. Med. 1997.-Vol. 186-P. 1567-1577.

65. Asthma control in the Asia-Pacific region: The Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / C. K. W. Lai, T. S. de Guia, Y-Y. Kim et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 263-268.

66. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161.-P. 1720-1745.

67. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe AIRCEE Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

68. Asthma programmer in Finland: a community problem needs community solutions / T. Haahtela, T. Klaukka, K. Koskela et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56. -P. 806-814.

69. Asthma-related quality of life in the GOAL study: Baseline results / E. D. Bateman, H. M. Edin, S. Sondhi, N. Gul // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - P. 46-47.

70. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet, L-P. Boulet //Eur. Respir. J. 1999.-Vol. 14. - P. 514-521.

71. Augmentation of leukotriene C4 production by gamma interferon in leukocytes challenged with an allergen / H. Satio, T. Hayakawa, H. Mita et al. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1998. - Vol. 87. - P. 286-293.

72. Ayres J. G. Subcutaneous terbutaline and control of brittle asthma or appreciable morning dipping / J. G. Ayres, D. R. Fish, D. C. Wheeler // BMP. 1995. -Vol.288.-P. 1715-1716.

73. Ayres J. G. Brittle asthma / J. G. Ayres, J. F. Miles, P. J. Barnes // Thorax. 1998. Vol. 53.-P. 315-321.

74. Baldwin C. M. The association of respiratory problems in a community sample with self-reported chemical intolerance / C. M. Baldwin, I. R. Bell, M. D. Lebowitz // Eur. Epidemiol. 1997. - Vol. 13. - P. 547-552.

75. Balfour-Lynn I. Difficult asthma: beyond the guidelines /1. Balfour-Lynn // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80. - P. 201-206.

76. Barnes P. J. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 26-27.

77. Barnes P. J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 83 - P. 1013-1026.

78. Barnes P. J. Therapeutic strategies for allergic diseases / P. J. Barnes //Nature. -1999.-Vol. 402.-P. 31-38.

79. Barnes P. J. Steroid resistance in asthma / P. J. Barnes, I. M. Adcock // Q. J. Med. 1995. - Vol. 88. - P. 455-468.

80. Barnes P. J. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma / P. J. Barnes, S. Pedersen // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. 1-26.

81. Barnes P. J. Difficult asthma / P. J. Barnes, A. J. Woolcock // Eur. Respir. J.1998.-Vol. 12.-P. 1209-1218.

82. Barnes P. J. Glucocorticoid resistance in asthma / P. J. Barnes, A. P. Greening, G. K. Crompton // Am. J. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 125-140.

83. Barnes P. J. The costs of asthma / P. J. Barnes, B. Jonsson, J. Klim // Eur. Respir. J. 1996. -№ 9.-P. 636-642.

84. Bateman E. D. Simplifying asthma treatment / E. D. Bateman // Berlin: ICC,1999. -250 p.

85. Bateman E. D. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study / E. D. Bateman, J. Bousquet, G. L. Braunstein // Eur. Respir. J. 2001. Vol.17.-P. 589-595.

86. Beynon H. L. C. Severe premenstrual exacerbations of asthma: effect of intramuscular progesterone / H. L. C. Beynon, N. D. Garbett, P. J. Barnes // Lancet. 1998. - Vol. 23. - P. 370-372.

87. Bjornsdottir U. S. Asthma: an inflammatory mediator soup / U. S.Bjornsdottir, D. M. Cypcar // Allergy. 1999. - Vol. 54, Suppl. 49. - P. 55-61.

88. Bloom J. W. New insights into molecular basis of glucocorticosteroid action / J. W. Bloom // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 653-670.

89. Bosley C. M. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / C. M. Bosley, J. A. Fosbury, G. M. Cochrane // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8. - P. 899-904.

90. Bouler L. P. Near fatal asthma: clinical and physiologic features, perception of bronchoconstruction and psychologic profile / L. P. Bouler // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 88. - P. 838-846.

91. Bousquet J. Undcrtreatment in a nonselected population of adult patients with asthma / J. Bousquet, J. Knani, C. Henry // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. -Vol. 98.-P. 514-521.

92. Brown P. H. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function / P. H. Brown, A. P. Greening, G. K. Crompton // Thorax. 1995. - Vol. 48. -P. 233-238.

93. Bukantz S. C. IgE immediate hypersensitivity / S. C. Bukantz, R. F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. -Boston: Little Brown, 1997.-Ch. 8.-P. 89-101.

94. Burrows B. The course and prognosis of different forms of chronic airway obstruction in a sample from the general population / B. Burrows, J. W. Bloom, G. A. Traver // N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 317.-P. 1309-1314.

95. Busse W. W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma / W. W. Busse//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 152. - P. 388-393.

96. Busse W. W. The role of respiratory infections in asthma / W. W. Busse // Asthma: Physiology, Immunopharmacology and Treatment / Ed. by S. T. Holgate. London: Academic Press, 1999. - Ch. 26. - P. 345-352.

97. Busse W. W. Viral infections in humans / W. W. Busse // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2001.-Vol. 151.-P. 1675-1677.

98. Busse W. W. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma / W. W. Busse, J. Nelson, J. Wolfe // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 1075.

99. Cain H. Bronchoprovocation testing / H. Cain // Clinics in Chest Medicine. -2001.-Vol. 22.-P. 17-25.

100. Campbell D. A. Psychiatric and medical features of near fatal asthma / D. A. Campbell, P. M. Yellowlees // Thorax. 1996. - Vol. 50. - P. 254-259.

101. Campbell M. J. Trends in asthma mortality: data on seasonality of deaths due to asthma were omitted paper but editorial's author did not know / M. J. Campbell, S. T. Holgate, S. L. Johnston // Br. Med. J. 1997. - Vol. 315. - P. 1012.

102. Castell D. O. Diet and the lower esophageal sphincter / D. O. Castell // Am. J. Clin. Nutr.- 1995.-Vol. 28.-P. 1296-1297.

103. Categorizing asthma severety / G. L. Colice, J. V. Burgt, J. Song et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 1962-1967.

104. Chan M. T. S. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma / M. T. S. Chan, D. Y. M. Leung, S. S. Szefler // J. Allergy Clin. Immun.- 1998. -Vol. 101, №5.-P. 594-601.

105. Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma / S. J. Lane, J. P. Arm, D. Z. Staynov, T. H. Lee // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 11. - P. 42-49.

106. Chung K. F. Difficult/therapy-resistant asthma / K. F. Chung, P. Godard, E. Adelroth // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198-1208.

107. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insight and Reality in Europe (AIRE) study / K. F. Rabe, P. A. Vermeirre, J. B. Soriano, W. C. Maier // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 802-807.

108. Clinical predictors of health-related quality of life depend on asthma severity / M. L. Moy, S. T. Weiss, E. F. Juniper et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 163.-P. 924-929.

109. Combination of salmeterol|fluticasone propionate via Diskus improves quality of life in asthma patients / P. R. Reese, D. B. Mather, P. Mahajan et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 69.

110. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Lundback, N. Ringdal, L. A. Jacques // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153.-P. 1481-1488.

111. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling the dose of inhaled steroid in asthma / D. Ukena, U. Harnest, R. Sakalauskas et al. // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 2754.

112. Corrigan C. J. Cytokines (Interleukines) / C. J. Corrigan // Allergy and allergic diseases / Ed. by A. B. Kay. Oxford: Blackwell Science, 1997. - Vol. 1. - 794 p.

113. Corrigan C. J. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma / C. J. Corrigan, A. B. Kay // Immunol. Today. 1998. - № 13. - P. 501-507.

114. Corrigan C. J. The roles of inflammatory cells in pathogenesis of asthma and of chronic obstructive pulmonary disease / C. J. Corrigan, A. B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. 1996. - Vol. 143. - P. 1165-1168.

115. Cutaneous vasoconstrictor response to glucocorticoids in asthma / P. H. Brown, S. Teelucksingh, S. P. Matusiewicz et al. // Lancet. 1997. - Vol. 213. - P. 35-45.

116. De Meester T. R. Technique, implications and clinical use of 24 hour esophageal pH monitoring / T. R. De Meester // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1998. Vol. 79. - P. 656-662.

117. De Sanctis G. T. Genetics of airway hyperresponsiveness / G. T. De Sanctis, M. Daheshia, A. Daser // J. Allergy Clin. Immun. 2001. - Vol. 108, № 1. -P. 312-319.

118. Del Prete G. Human Thl and Th2 lymphocytes: their role in the pathology of atopy / G. Del Prete //Allergy. 1995. - Vol.47. - P. 450-455.

119. Desreumaux P. Eosinophils in allergic reactions / P. Desreumaux, M. Carpon // Cur. Opin. Immun. 1996. - Vol. 8. - P. 750-795.

120. Determining a minimal important change in a disease specific AQLQ questionnaire / E. F. Juniper, G. H. Guyatt, A. Willan, L. E. Griffith // J. Clin. Epidemiol. - 1994. - Vol. 47, № 1. - P. 81-87.

121. Differences in binding of glucocorticoid receptor to DNA in steroid-resistant asthma / I. M. Adcock, S. J. Lane, C. R. Brown et al. // J. Immunol. 1995. -Vol.61.-P. 82-87.

122. Difficult asthma / Ed. by S. Ilolgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. - 567 p.

123. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma//Eur. Respir. J. 1999.-Vol. 13.-P. 1198.

124. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma / M. T. Chan, D. Y. Leung, S. J. Szefler, J. D. Spahn // J. Allergy Clin. Immunol. 1998.-Vol. 101.-P. 594-601.

125. Doull I. J. M. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate /1. J. M. Doull, N. J. Freezer, S. T. Holgate //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 1715-1719.

126. Dubois P. Asthma and airway hyperresponsiveness among Belgian conscripts, 1978-91 / P. Dubois, E. Degrave, O. Vandenplas // Thorax. 1998. - Vol. 53. -P. 101-105.

127. Durham S. R. T lymphocytes in asthma: Bronchial versus peripheral responses / S. R.Durham, S. J. Till, Ch. J. Corrigan // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. -Vol. 106,№5.-P. 221-226.

128. Dysregulation of interleukin-4, interleukin-5, and interferon-gamma gene expression in steroid-resistant asthma / D. Y. M. Leung, R. J. Martin, S. J. Szefler et al. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181 - P. 33-40.

129. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics / H. Z. Shi, J. V. Deng, H. Xu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 1200-1206.

130. Effects of glucocorticoids on lymphocyte activation in patients with steroid-sensitive and steroid-resistant asthma / J. D. Spahn, L. P. Landwehr, S. Nimmagadda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 98. - P.1073-1081.

131. Effects of asthma on pulmonary function in children: a longitudinal population-based study/ S.T. Weiss, M.R. Segal, I.B. Tager et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1995.-Vol. 145.-P. 58- 64.

132. Ekstrom T. Esophageal acid perfusion airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity / T. Ekstrom, L. Tibbling // Chest. 1999. - Vol. 96, № 5. - P. 963-972.

133. Elevated serum interferon-y in atopic asthma correlates with increased airways responsiveness and circadian peak expiratory flow variation / N. H. T. ten Hacken, Y. Oosterhoff, H. F. Kauffinan et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. -P. 312-316.

134. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers / H. S. Nelson, K. R. Chapman, S. D. Pyke et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 1. - P. 29-36.

135. Epidemiological study of genetics' and environment of asthma, bronchial hyperresponsiveness and atopy / F. Kauffman, M. H. Dizier, I. Pin et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 123-129.

136. Epidemiology and genetics of asthma / J. O. Warner, P. Pohunek, C. Marguet, et al. // J. Allergy Clin. Immun. -2000. Vol. 105, №2.-P. 166-171.

137. Fishwick D. Occupational asthma in new Zealanders: a population based study / D. Fishwick, N. Pearce // Occup. Environ. Med. 1997. - Vol. 54. - P. 301-306.

138. Fluticasone propionate reduces oral prednisone use while it improves asthma control and quality of life / M. Noonan, P. Chervinsky, W.W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 152. - P. 1467-1477.

139. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast / H. S. Nelson, W.W. Busse, E. Kerwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. -P. 1088.

140. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asthma / E. J. M. Weersink, R. R. Douma, D. S. Postma, G. H. Koeter //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 1241.

141. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) web site Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.asthmaGOAL.com

142. Galli S. J. New concept about the mast cell / S. J. Galli // N. Engl. J. Med. -1999. Vol. 328. - P. 257-265.

143. Georgopoulos D. Ventilatory strategies in adult patients with status asthmaticus / D. Georgopoulos, H. Burrchardi // Eur. Respir. Mon. 1998. - Vol. 3. - P. 4583.

144. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. 2002. - Режим доступа: http://www.ginasthma.com

145. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop National Heart, Lung, and Blood Institute, 1998. - 189 p.

146. Glucocorticoid-insensitive asthma: a one-year clinical follow-up pilot study / P. Demoly, D. Jaffuel, M. Mathieu et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 10631065.

147. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / С. M. Bamberger, A. M. Bamberger, M. de Castro, G. P.

148. Chrousos // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 2435.

149. Glucocorticoid receptors in bronchial epithelial cells in asthma / I. Vachier, G. Chiappara, A. M. Vignola et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158.-P. 963-970.

150. Glucocorticoid resistant asthma: T-lymphocyte steroid metabolism and sensitivity to glucocorticoids and immunosuppressive agents / C. J. Corrigan, J. K. Bungre, B. Assoufi et al. // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 2077-2086.

151. Glucocorticoids induce beta2 -adrenergic receptor function in human nasal mucosa / J. Baraniuk, M. Ali, D. Brody et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-Vol. 155.-P. 704.

152. Goldstein D. E. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in children with asthma / D. E. Goldstein, P. Konig // Pediatrics. 1996. - Vol. 72. - P. 60-64.

153. Goodall R. J. R. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux / R. J. R. Goodall, J. E. Earis // Thorax. 2001. - Vol. 214. - P. 116-121.

154. Gustafsson P. M. Oesophageal function and symptoms in moderate and severe asthma / P. M. Gustafsson, N. I. Kjellman, L. Tibbling // Acta. Paediatr. Scand. -1996. Vol. 75.-P. 729-736.

155. Haahtela T. Airway remodeling takes place in asthma—what are the clinical implications? / T. Haahtela // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27, № 3. - P. 229-234.

156. Harper P. C. Antireflux treatment for asthma. Improvement in patients with associated gastroesophageal reflux / P. C. Harper, A. Bergner, M. D. Kaye // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 147. - P. 56-60.

157. Hatton M. Q. F. Compliance with oral corticosteroids during steroid trials in chronic airways obstruction / M. Q. F. Hatton, M. B. Allen, M. P. Feely // Thorax. -1996.-Vol. 51-P. 323-324.

158. Hegele R. G. The pathology of asthma: an inflammatory disorder / R. G. Hegele, J. C. Hogg // Severe asthma: Pathogenesis and Clinical management / Ed. by S. J. Szefler, D. Y. M. Leung. NY: Marcel Dekker, 1996. - P. 61-76.

159. Hetzel M. R. Brittle asthma: fiend or phantom? / M. R. Hetzel // Thorax. -1998.-Vol. 53.-P. 235-236.

160. Hetzel M. R. Asthma: analysis of sudden death and ventilatory arrests in hospital / M. R. Hetzel, T. J. Clark, M. A. Branthwaite // Br. Med J. 1997. -Vol. l.-P. 808-811.

161. Hirst S. J. Airway smooth muscle cell culture: application to studies of airway wall remodeling and phenotype plasticity in asthma / S. J. Hirst // Eur. Respir. J. -1996.-Vol. 9.-P. 138-144.

162. Holgate S. T. Asthma genetics: Waiting for exhale / S. T. Holgate // Nat. Genet. 1997.-Vol. 15, №4.-P. 227- 229.

163. Holgate S. T. Mediator and cytokine mechanisms in asthma / S. T. Holgate // Thorax. 2001. - Vol. 48. - P. 103-109.

164. Holgate S. T. Compliance in Asthma / S. T. Holgate, M. R. Patridge // Eur. Respir. Rev. 1995. - Vol. 5. - P. 104-123.

165. Immunosuppression by glucocorticoids: Inhibition of NF-k activity through induction of Ik synthesis / N. Auphan, J. A. DiDonato, A. Helmberg et al. // Science. 1995. - Vol. 63 - P. 536-542.

166. Impact of clinical pathways and practice guidelines on management of acute exacerbations of bronchial asthma / R. Bailey, S. Weingarten, M. Lewis, Z. Mohsenifar // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 28-33.

167. Inadequate therapy for asthma among children in the United States / J. S. Halterman, C. A. Aligne, P. Auinger et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 105. -P. 272-276.

168. Incidence of bronchoconstruction due to aspirin, azo dyes, non-azo dyes and preservatives in a population of perennial asthmatics / R. W. Weber, M. Hoffman, D. A. Reine, H. S. Nelson // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 85.-P. 59.

169. Induction of altered glucocorticoid receptor binding affinity in peripheral blood mononuclear cells by IL-2 and IL-4 is dose-dependent / J. Raub, J. D. Spahn, W. Surs et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 95. - P. 300.

170. Inhibition of matrix metalloproteinases prevents allergen-induced airway inflammation in a murine model of asthma / K. Kumagai, I. Ohno, S. Okada et al. //J. Immunol.-1999.-Vol. 162.-P. 1145-1156.

171. Investigating severe and fatal asthma / R. S. Call, G. Ward, S. Jackson, T. A. Platts-Mills // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 94. - P. 1065-1072.

172. Israel E. Aspirin-induced asthma / E. Israel E. // UpToDate. 2000. - Vol. 8, № 3.-P. 123-128.

173. Jacoby D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2. - P. 200210.

174. Jones P. W. Health status, quality of life and compliance / P. W. Jones // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 8, № 56. - P. 243-246.

175. Kalkhoveng E. Negative interaction between the Rel A (p65) subunit of NF-kB and the progesterone receptor / E. Kalkhoveng, S. Wissink // J. Biol. Chem. -1996.-Vol. 271.-P. 6217-6224.

176. Kamada A. K. Glucocorticoids and growth in asthmatic children / A. K. Kamada, S. J. Szefler // Pediatr. Allergy Immunol. 1995. - № 6. - P. 145-154.

177. Kay A. B. Asthma and inflammation / A. B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. -1998.-Vol. 87.-P. 893-910.

178. Kay A. B. Eosinophils and cytokines / A. B. Kay // ECACI-95 / Ed. by A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

179. Kay A. B. T cells as orchestrators of the asthmatic respons / A. B. Kay // Ciba Found Symp. 1997. - Vol. 206. - P. 56-67.

180. Kelloway J. S. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications / J. S. Kelloway, R. A. Wyatt, S. A. Adlis // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 154. - P. 1349-1352.

181. Kips J. C. Noninvasive indicators of airways inflammation: in allergic diseases / J. C. Kips, R. A. Pauwels // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 64. - P. 1095-1097.

182. Kita H. Chemokines active on eosinophils. Potential role in allergic inflammation / H. Kita, G. J. Gleich // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 2421-2426.

183. Laitinen L. A. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma / L. A. Laitinen, A. Laitinen, T. Haahtela // Am. Rev. Respir. Dis. 1997. - Vol. 147. - P. 697-704.

184. Ledford M. D. Treatment of steroid-resistant asthma / M. D. Ledford // Immun. Allergy Clin. N. Am. 1996. - Vol. 16, № 4. - P. 777-795.

185. Lee Т. H. Glucocorticoid resistant asthma / Т. H. Lee // UpToDate 9.1.-2001. Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.uptodate.com

186. Lee Т. Н. Corticosteroid action and resistance in asthma / Т. H. Lee, R. Brattsand, D. Y. M. Leung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 154, №5.-P. 1-79.

187. Leung D. Y. M. Corticosteroid-insensitive asthma / D. Y. M. Leung, S.J. Szefler // Immun. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 837-853.

188. Leung D. Y. M. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma / D. Y. M. Leung, SJ. Szefler // Clinics in Chest Medicine. 1997. - Vol. 18, № 3. -P. 611-625.

189. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta2 -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells / O. Eickelberg, M. Roth, R. Lorx et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 1005.

190. Lung macrophages from nocturnal asthmatics and non- nocturnal asthmatics exhibit differences in circadian variation in steroid responsiveness / M. Kraft, R. J. Martin, M. Rex, D. Y. M. Leung // Am. J. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 393.

191. Markham A. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination. A pharmacoeconomic review of use in the management of asthma / A. Markham, J. C. Adkins // Pharmacoeconomics. 2000. - Vol. 105. - P. 162.

192. Martin R. J. Nocturnal asthma: therapeutic considerations / R. J. Martin, M. Kraft // Clin. Immunother. 1996. - Vol. 6. - P. 443-453.

193. Methods for sputum induction and analysis induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma / J. C. Kips, J. V. Fahi, A. Hargreave et al. //Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11, Suppl. 26. - P. 9-12.

194. Miles J. F. Psychological morbidity and coping skills in patients with brittle and non-brittle asthma: a case-control study / J. F. Miles, G. Garden, W. Tunniciliffe // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - P. 1151 -1159.

195. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma / J. Corren, A. D. Adinoff, A. D. Buchmeier, C. G. Irvin // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 90. - P. 250-256.

196. National trends in the morbidity and mortality of asthma in the US: Prevalence, hospitalization and death from asthma over two decades: 1965-1984 / R. Evans III, D. I. Mullally, R. W. Wilson et al. // Chest. 1985. - Vol. 91. -P. 655-745.

197. Negative regulation by glucocorticoids through interference with cAMP responsive enhancer / I. E. Alcerblom, E. P. Slater, M. Beato et al. // Science. -1998.-Vol. 89.-P. 212-243.

198. New insights into the pathogenesis of severe corticosteroid-dependent asthma / B. Vrugt, R. Djukanovic, A. Bron, R. Aalbers // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. -Vol. 98.-P. 33-40.

199. Nocturnal asthma: effect of salmeterol on quality of life and clinical outcomes / R. F. Lockey, L. M. DuBuske, B. Freidman, F. Cox // Chest. 1999. - Vol. 115. — P. 666-673.

200. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night / M. Kraft, R. J. Martin, M. Rex, D. Y. M. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 66-71.

201. Novel mechanism of glucocorticoid-mediated gene repression: NF-k is target for glucocorticoid-mediated interleukin-8 gene repression / N. Mukaida, M. Morita, Y. Ishikawa et al. //J. Biol. Chem. -2000. Vol. 37. - P. 1019-1032.

202. Pharyngeal swallowing. The major factor in clearance of oesophageal reflux episodes / R. M. Bremner, S. F. Hoeft, M. Costantini et al. // Ann. Surg. 2000. -Vol. 218.-P. 364-369.

203. Picado C. Classification of severe asthma exacerbation: a proposal / C. Picado //Eur. Respir. J. 1996.-Vol. 9.-P. 1775-1778.

204. Piccinni M. P. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines / M. P. Piccinni, S. Romagnani // Immunol. Res. -1996. Vol. 15, № 2. - P. 141-150.

205. Pretolani M. Cylokines involved in the downregulation of allergic airway inflammation / M. Pretolani, M. Goldman // Resp. Immunol. 1997. - Vol. 148. -P. 33-38.

206. Quality of Life asthma patients treated with salmeterol/fluticasone propionate combination product and budesonide / E. F. Juniper, C. Jenkins, M. J. Price et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14. - P. 370-379.

207. Rao R. Airway function correlates with circulating eosinophil, but not mast cells, markers of inflammation in childhood asthma / R. Rao, J. M. Fredric // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26, № 1. - P. 789-793.

208. Ray A. Physical association and functional antagonism between the p65 subunit of transcription factor NF-k and the glucocorticoid receptor / A. Ray, K. E. Prefontaine // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 91. - P. 752-754.

209. Regulation of TH1- and TH2-type cytokine expression and action in atopic asthmatic sensitized airway smooth muscle / H. Hakonarson, N. Maskeri, C. Carter, M. M. Grunstein // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 389-394.

210. Risk of severe life threatening asthma and P-agonist type: an example of confounding by severity / J. Garret, S. F. Lanes, S. Kolbe et al. // Thorax. 1996. -Vol. 51.-P. 1093-1099.

211. Roitt I. M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma / I. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

212. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

213. Saatcioglu F. Negative transcriptional regulation by nuclear receptors / F. Saatcioglu, F-X. Claret, M. Karin // Semin. Cancer Biol. 1996. - Vol. 5. -P. 347-355.

214. Saetta M. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis / M. Saetta, G. Turato, F. M. Facchini // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1633-1639.

215. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group / R.A. Pauwels, J. C. Yernault, M. G. Demedts, P. Geusens // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 872-832.

216. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial / S. G. Kelsen, N. L. Church, S. A. Gillman et al. // J. Asthma. 1999. - Vol. 36. - P. 703.

217. Schmidt D. Immune mechanisms of smooth muscle hyperreactivity in asthma / D. Schmidt, K. F. Rabe // J. Allergy Clin. Immun. 2000 - Vol. 105, № 4. -P. 176-180.

218. Serum IgE levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruhlmann et al. // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 917-921.

219. Shi H. Z. Inhaled IL-5 increases concentrations of soluble intracellular adhesion molecule-1 in sputum from atopic asthmatic subjects / H. Z. Shi, Y. Q. Chen, S. M. Qin // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 463-467.

220. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187197.

221. Smoking and bronchial responsiveness in nonatopic and atopic young adults / J. Sunycr, J. M. Anto, M. Kogevinas et al. // Thorax. 1997. - Vol. 52. - P. 870878.

222. Spahn J. D. Reduced glucocorticoid binding affinity in asthma is related to ongoing allergic inflammation / J. D. Spahn, D. Y. M. Leung, W. Surs // Am. J. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151.-P. 1709-1714.

223. Spina D. Airway sensory nerves: a burning issue in asthma? / D. Spina // J.