Эффективность фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и В2-агониста в терапии бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Денисов, Максим Алексеевич

• Денисов, Максим Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Денисов, Максим Алексеевич

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава И. Материалы и методы.

2.1. Критерии включения больных в исследование.

2.2. Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Оценка эффективности лечения.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

2.6. Дизайн исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1. Влияние проводимой терапии на вентиляцию легких.

3.2. Динамика клинических проявлений бронхиальной астмы иод влиянием проводимой терапии.

3.3. Влияние проводимой терапии на бронхиальную гиперреактивность.

3.4. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных Б А в условиях лечения.

3.5. Безопасность комбинированной терапии.

3.6. Качество жизни больных бронхиальной астмой в зависимости от проводимого лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и В2-агониста в терапии бронхиальной астмы»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы взгляды на то, какой должна быть современная терапия бронхиальной астмы, претерпели существенные изменения. Целью противоастматической терапии стало не облегчение симптомов, а эффективный контроль заболевания (Чучалин А.Г., 2000, 2002).

Теоретическими предпосылками создания фиксированных комбинаций ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих В2 - агонистов были данные о том, что ингаляционные кортикостероиды и пролонгированные В2 - агонисты являются наиболее рациональным и эффективным сочетанием, что нашло отражение в большинстве международных рекомендаций, включая Глобальную Инициативу по астме (GINA, 2002). Преимущества комбинирования пролонгированных В2 - агонистов с ингаляционными кортикостероидами были продемонстрированы во многих исследованиях, где было показано, что эти препараты при сочетанном назначении обладают взаимодополняющим и взаимоусиливающим эффектами.

Другим важным фактором, обосновывающим широкое использование комбинации, является то, что эти классы препаратов действуют на разные физиологические механизмы, участвующие в развитии болезни. В исследованиях, где монотерапия ингаляционными стероидами не позволяла контролировать симптомы астмы, включение пролонгированного В2 - агониста обеспечивало более эффективное уменьшение симптоматики, чем двукратное увеличение дозы стероидов (Qreening А.Р. et al., 1994; Ind P.W. et al., 1998).

В связи с этим, создание фиксированной комбинации препаратов в одной лекарственной форме и изучение ее эффективности по сравнению с раздельным применением препаратов в тех же дозах, предоставляется весьма актуальным.

Одной из главных причин создания и важной проблемой в изучении комбинированных препаратов является исследование влияния новой лекарственной формы на комплаентностъ больного (т.е. готовность выполнять врачебные рекомендации).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить клиническую и противовоспалительную эффективность, а также безопасность ингаляционного комбинированного препарата, включающего В2 - агонист и глюкокортикостероид, у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести и обосновать его включение в базисную терапию бронхиальной астмы.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Получить сравнительную характеристику клинико - функциональной и противовоспалительной эффективности комбинированной терапии (будесонид + сальбутамола гемисукцинат) у больных бронхиальной астмой со среднетяжелым течением с раздельным применением ингаляционного стероида и В2 - агониста в тех же дозах.

2. Дать оценку противовоспалительному эффекту (бронхиальная гиперреактивность, уровень маркеров воспаления в индуцированной мокроте) комбинированного препарата у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести.

3. Определить влияние комбинированного препарата на качество жизни больных бронхиальной астмой.

4. Доказать безопасность комбинированного препарата (кортизол плазмы крови, побочные эффекты), включающего ингаляционный глюкокортикостероид и В2 - агонист.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые получена сравнительная характеристика клинико-функциональной эффективности (количество дней без симптомов бронхиальной астмы, приема В2 - агонистов короткого действия; динамика показателей функции внешнего дыхания - ОФВI и ПСВ) первого отечественного комбинированного препарата (будесонида и сальбутамола гемисукцината) при бронхиальной астме с

раздельным применением ингаляционного стероида и В2 - агониста в тех же дозах, а также с мототерапией ингаляционным глюкокортикостероидом.

Показана высокая клиническая и противовоспалительная эффективность комбинированного препарата (гипервосприимчивость дыхательных путей, влияние на маркеры воспаления в индуцированной мокроте).

Доказана безопасность назначения исследуемого препарата у больных БА средней степени тяжести (кортизол плазмы крови, побочные эффекты).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обосновано включение фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста в базисную терапию бронхиальной астмы.

Подтверждена необходимость расчета дозы комбинированного препарата по дозе глюкокортикостероида, рекомендованной для бронхиальной астмы средней степени тяжести.

Даны рекомендации по режиму дозирования комбинированного препарата.

По результатам работы даны практические рекомендации по оптимизации соотношений ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста в одной лекарственной форме.

По материалам работы подана заявка на изобретение «Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы>>. Получена приоритетная справка № 2002123815 от 06.09.2002 г.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ В клинической больнице «Автоприбор и Точмаш» г. Владимира внедрена система клинико - функциональной и лабораторной оценки активности воспалительного процесса в респираторном тракте при бронхиальной астме, состояния больного при лечении; метод патогенетической коррекции, что подтверждено соответствующим актом внедрения.

ОСНОВНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ, ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ

Терапия фиксированной комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста оказывает более эффективное влияние на: функцию внешнего дыхания, уровень маркеров воспаления в индуцированной мокрота и бронхиальную гиперреактивность, самочувствие больных и количество дней свободных от симптомов БА, приема В2 -агонистов короткого действия, чем монотерапия ингаляционными глюкокортикостероидами и сопоставима с раздельным применением ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста в тех же дозах.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены на:

1. XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002г.)

2. Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Московская область, 2002 г.)

3. Школе пульмонолога: «Современные методы доставки в пульмонологии» (С.-Петербург, 2002 г.)

4. Межкафедральной научно - практической конференции (ИвГМА, 2003г.) По материалам диссертации опубликованы 3 методические рекомендации республиканского ч областного уровня.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Денисов, Максим Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. Терапия фиксированной комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста превосходит по клинической и противовоспалительной эффективности монотерапию ингаляционными стероидами, что выражается в улучшении самочувствия и нормализации показателей функции внешнего дыхания (объема форсированного выдоха за первую секунду, пиковой скорости выдоха) в более короткие сроки, увеличении количества дней без симптомов бронхиальной астмы и приема В2 -агонистов короткого действия, а также снижении бронхиальной гиперреактивности и уменьшении количества лейкоцитов и лимфоцитов в индуцированной мокроте.

2 Комбинированный препарат обладает высокой противовоспалительной эффективностью у больных бронхиальной астмой - достоверно снижает бронхиальную гиперреактивность и приводит к уменьшению количества лейкоцитов и лимфоцитов в индуцированной мокроте.

3. Фиксированная комбинация достоверно улучшает качество жизни больных бронхиальной астмой.

4. Назначение комбинированного препарата в рекомендуемых дозах у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести безопасно - не вызывает снижения базального кортизола плазмы крови и не приводит к развитию кандидоза слизистой ротоглотки

5. Комбинированная терапия по клинической и противовоспалительной эффективности сопоставима с раздельным применением ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста в тех же дозах.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать фиксированную комбинацию ингаляционного глюкокортикостероида и В2 - агониста, как препарат первой линии для базисной терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести.

2. Расчет дозы комбинированного препарата производить по дозе глюкокортикостероида, рекомендованной для бронхиальной астмы средней степени тяжести.

3. Использовать двукратный режим дозирования комбинированного препарата.

4. Рекомендовать производителю освоить выпуск фиксированной комбинации в соотношении: будесонид 200 мкг / сальбутамол гемисукцинат 100 мкг для лечения среднетяжелой бронхиальной астмы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является распространенной патологией в большинстве стран мира, в том числе и в России. Данные отдельных эпидемиологических исследований, которые были выполнены по рекомендациям Европейского общества пульмонологов, свидетельствуют, что в России, как и в большинстве стран Европы, астма распространена среди 5% взрослого населения и более 7% детей, т.е. в стране насчитывается около семи миллионов больных бронхиальной астмой (Чучалин А.Г., 1997, 2000, 2002). В последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости. В настоящее время сформулирована концепция патогенеза БА, определена стратегия лечения и профилактики. Но, тем не менее, продолжаются поиски оптимальных методов базисной противовоспалительной терапии. В связи с этим, создание фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и В2 -агониста в одной лекарственной форме и изучение ее эффективности, по сравнению с раздельным применением препаратов в тех же дозах, предоставляется весьма актуальным.

В ходе проведенного нами исследования, в соответствии с поставленными целью и задачами, были изучены: эффективность комбинированной терапии у больных бронхиальной астмой со среднетяжелым течением по сравнению с раздельным применением ингаляционного стероида и В2 - агониста в тех же дозах, противовоспалительный эффект комбинированного препарата, влияние комбинированного препарата на качество жизни больных БА, а также профиль его безопасности.

Работа основана на комплексном лабораторно-инструментальном обследовании 60 больных среднетяжелой БА в возрасте от 17 до 62 лет, которые находились на лечении в пульмонологических отделениях областной клинической больницы и КБ «Автоприбор и Точмаш» города Владимира. Отбор больных проводился в соответствии с критериями заболевания, изложенным в современных рекомендациях (Бронхиальная астма. Глобальная инициатива. Пульмонология, 1996 (Приложение): 1-165; Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких / Под ред. Чучалина А.Г. М., 1999; GINA, 20002).

В ходе проведенного исследования были изучены: показатели функции внешнего дыхания (ОФВ) и ПСВ), бронхиальная гиперреактивность, уровень маркеров воспаления в индуцированной мокроте. Кроме того, проводилось определение обратимости бронхиальной обструкции, контролировалось влияние проводимой терапии на уровень базального кортизола плазмы крови и изменение индекса качества жизни пациентов. При каждом визите всем пациентам проводился J10P - осмотр, для исключения сопутствующей патологии ЛОР -органов и оро - фарингеального кандидоза.

Достоверных различий в параметрах функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперреактивности и в других, выше перечисленных показателях, у пациентов групп наблюдения до лечения выявлено не было (р>0,05).

При мониторинге ОФВ| было отмечено, что через 2 недели терапии, утренние значения ОФВ1 в группе Биастена (№ 1) достоверно выше, чем в группе, получающей сальбутамол (№ 4) (р<0,05). По истечении 2,5 месяцев достоверные различия в показателях ОФВ1 появляются между группой 1 и группой будесонида (№ 3), которая сохраняются и по прошествии 3,5 месяцев. Таким образом, по окончании срока наблюдения пациенты, получавшие Биастен, имели показатели ОФВ| достоверно выше, чем пациенты в группах 3 и 4 (р<0,05). Прирост ОФВ| составил в группе 1 - 26,3%, в группе 2 - 19,3%, в группе 3 -5,2%. В группе 4 средний ОФВ, снизился на 1,5%. Существующая разница в показателях ОФВ| по истечению 14 недель между 1 и 2 группами статистически не достоверна (р>0,05). Эти данные в значительной степени соответствуют данным других авторов, исследовавших влияние на показатели ОФВ| аналогичных препаратов (Green S.A. et al., 1996; Zimmerman В. et al., 1998; Verberne A.A.P.H. et al, 1998; Bateman E.D. et al, 1998; Pieters W.R. et al, 1998; Lumry W. et al, 1999; Zetterstrom 0. et al, 2001; Buhl R. et al, 2001; Kuna P. et al, 2001; Огородова Л.М. и соавт, 2002).

Сходное влияние комбинированный препарат оказывал и на показатели ПСВ. В течение уже первой недели лечения были выявлены достоверные различия утренних значений ПСВ в группе Биастена с группой, получающей сальбута-мол (№ 4) (р<0,05). Эти различия увеличивались вплоть до 4 недель наблюдения, когда достигает достоверного уровня разница в показателях ПСВ не только с группой 4, но и с группой будесонида (группа № 3) (р<0,05). Существенные различия сохраняются в течение всего время наблюдения и достигают максимума к 14 неделе. За время лечения прирост показателей ПСВ составил в первой группе - 28,3%; в группе 2 - 29,1%; группе 3 - 12,7%, а в группе 4 снизился на 8,3%. Статистической разницы в показателях ПСВ между 1 и 2 группами по истечению 14 недель нет (р>0,05). Полученные данные согласуются с результатами подобных исследований, проведенных по Серетиду и Симби-корту (Green S.A. et al., 1996; Verberne A.A.P.H. et al., 1998; Bateman E.D. et al., 1998; Pieters W.R. et al., 1998; Chapman K.R. et al., 1999; Zetterstrom O. et al., 2001; Buhl R. et al., 2001; Palmqvist M. et al., 2001; Brown P.H. et al., 2002).

При исследовании влияния Биастена на самочувствие больных БА было выявлено, что группа пациентов, принимавших комбинированный препарат, через 14 недель наблюдения имеет достоверно большее количество дней без симптомов БА и соответственно дней без приема В2 - агонистов (92,2 дня), чем больные в группах будесонида (70,5 дня) и сальбутамола гемисукцината (53,3 дня) (р<0,05). Данные нашего исследования соответствуют результатам исследований, проведенных ранее по комбинированным препаратам (Verberne A.A.P.H. et al., 1998; Bateman E.D. et al., 1998; Pieters W.R. et al., 1998; Zetterstrom O. et al., 2001; Bateman E.D. et al., 2001; Lalloo U.J. et al., 2001; Rosenhall L. et al., 2001).

Противовоспалительная эффективность комбинации будесонида и сальбутамола гемисукцината оценивалась по изменению бронхиальной гиперреактивности, измеряемой с помощью провокационного теста с метахолином и цитологического исследования состава индуцированной мокроты.

Через 14 недель лечения у больных, получавших фиксированную комбинацию (1 группа), а так же у 2 и 3 групп отмечается достоверный рост толерантности к метахолину, что проявляется в увеличении показателя ПК2о (р<0,05). ПК2о увеличился в группе 1 в 3,4 раза, в группе 2 в 2,7 раза, в группе 3 в 2,4 раза. В группе пациентов, получавших сальбутамола гемисукцинат, положительная динамика бронхиальной гиперреактивности отсутствовала.

Таким образом, комбинированный препарат Биастен достоверно снижает бронхиальную гиперреактивность, а это указывает на снижение активности воспалительного процесса в бронхиальном дереве.

Сравнить наши данные по влиянию комбинированного препарата на бронхиальную гиперреактивность с данными литературы не представляется возможным, поскольку данные подобных исследований нам не встречались.

По истечении 3,5 месяцев наблюдения у больных группы Биастена (№ 1) имеет место достоверное снижение общего количества лейкоцитов (р<0,05), а также уменьшение процентного содержания эозинофилов (статистически недостоверное). Сходная динамика наблюдается и в группах 2 и 3. При этом количество лейкоцитов в мокроте пациентов групп 1 и 2 достоверно ниже аналогичного показателя в группе сальбутамола гемисукцината (р<0,05). Кроме тою, в 1 группе пациентов по окончании срока наблюдения достоверно уменьшилось и количество лимфоцитов (р<0,05). Изменений количества нейтрофилов, плоского и альвеолярного эпителия выявлено не было.

Таким образом, использование Биастена у больных БА средней степени тяжести позволяет эффективно снижать количество лейкоцитов и лимфоцитов в индуцированной мокроте, что отражает противовоспалительный эффект данного препарата.

Сравнить наши данные по влиянию комбинированного препарата на клеточный состав индуцированной мокроты с данными литературы не представляется возможным, поскольку данные подобных исследований нам не встречались. Единственное исследование по этой теме опубликовали Kips J.C. et al. (2000). В рандомизированном контролируемом исследовании было проведено сравнение влияния двух схем терапии на воспалительные маркеры индуцированной мокроты у 60 больных БА средней тяжести. Больные в течение 12 месяцев получали либо будесонид в дозе 800 мкг в сутки, либо будесонид в дозе 200 мкг в сутки плюс формотерол 24 мг в сутки. Оба режима терапии эффективно снижали количество эозинофилов, EG 2(+) клеток и уровень эозинофильного катионного протеина.

Безопасность препарата Биастен исследовалась по изменению уровня ба-зального кортизола плазмы крови до начала лечения и после его окончания, а также исключению оро - фарингеального кандидоза и других побочных эффектов. По окончании 14 недель лечения не было выявлено достоверных различий в уровне базального кортизола плазмы крови по сравнению с исходными значениями (р>0,05). Более того, во всех группах, получавших ИГКС в любом режиме дозирования наблюдается рост показателей базального кортизола плазмы крови.

Сравнивать собственные результаты исследования по влиянию комбинированного препарата на уровень кортизола крови с аналогичными работами затруднительно, из-за отсутствия точных характеристик влияния этих препаратов на данный показатель.

Суммарная частота побочных эффектов у всех пациентов находящихся под нашим наблюдением не превышала 11,7 % - 7 человек. При этом самым частым было першение - 3 человека (5%), затем по убывающей: кашель - 2 пациента (3,3%); осиплость голоса - 1 человек (1,7%); тахикардия - 1 человек (1,7%). В группе комбинированного препарата (группа 1) лишь у одного человека наблюдались побочные эффекты в виде першения в горле. Во 2 группе 2 пациента жаловались на кашель после ингаляции. В группе (№ 3) по одному пациенту отмечали першение и осиплость голоса. А в группе сальбутамола (№ 4), также как и в 1 группе - 1 человек жаловался на першение в горле и, кроме того, еще 1 пациент предъявлял жалобы на сердцебиение. Однако ни один из эпизодов побочных эффектов не имел яркой выраженности и не потребовал отмены препаратов или коррекции их дозы. У 2 пациентов в связи с кашлем потребова

---"--ГШ-, ■ - Ч-А, W .рчЦ ^«^«fei^M Г ' 4 ^

76 лась коррекция техники пользования ингалятором, а у остальных пациентов першение в горле и осиплость голоса, тахикардия купировались самопроизвольно. Ни у одного из пациентов не было выявлено случаев оро - фарингеаль-ного кандидоза.

Итак, из выше приведенных данных, можно сделать вывод о том, что комбинированный препарат Биастен в назначаемой дозировке безопасен в отношении системных и местных побочных эффектов, а так же хорошо переносится. Это соответствует данным других исследователей (Dahl R. et al., 1997;

Bateman E.D. et al., 1998; Chapman K.R. et al., 1999; Granlund К. M. et al., 2000; Ankerst J. et al., 2001; Eliraz A. et al., 2001; de Boeck C. et al., 2001; Zetterstrom O. et al., 2001; Огородова JI.M. и соавт., 2002; Ильина Н.И. и соавт., 2002).

При мониторинге индекса качества жизни (ИКЖ) у пациентов было установлено, что через 2 недели терапии ИКЖ значительно повышается в группах фиксированной комбинации (№ 1) и монотерапии будесонидом (№ 3), а к 6 недели различие с группой сальбутамола (№ 4) становится статистически достоверно и в группе 2 (будесонид + сальбутамола гемисукцинат) (р<0,05).

По истечении 10 недель разница в показателях ИКЖ между 1, 2 и 3 группами практически исчезает. А к окончанию срока наблюдения, ИКЖ в группах 1, 2, 3 приходит почти к общему значению - 994,21; 1032,02 и 927,2 соответственно. Причем в группе 1 ИКЖ увеличился в 2,54 раза, в группе 2 в 2,03 раза, а в группе 3 в 1,72 раза. Наши данные на 100 % соответствуют результатам исследований Rosental R. et al. (2001); Reese P.R. et al. (1998, 1999); Огородова Л.М. и соавт. (2002); Ильина Н.И. и соавт. (2002).

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что использование фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и В2 -агониста по клинической и противовоспалительной эффективности превосходит монотерапию ингаляционными стероидами у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести. Это позволяет рекомендовать фиксированную комбинацию, обладающую высокой противовоспалительной эффективностью и безопасностью, как препарат первой линии для базисной терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести. Кроме того, комбинированная терапия по клинической и противовоспалительной эффективности не уступает раздельному применению ингаляционного стероида и В2 - агониста в тех же дозах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Денисов, Максим Алексеевич, 2003 год

1. Авдеев С.Н. Комбинированные ингаляционные препараты новый подход к лечению бронхиальной астмы. // Русский Медицинский Журнал, 2001; 9, №21 (140): 940-944.

2. Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей. // Русский Медицинский Журнал, 2002; 10, № 5 (149): 255-261.

3. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей. // Пульмонология, 1998; № 2.-е.81-85.

4. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. Эпидемиология, факторы риска, профилактика. // Хронические обструктивные болезни легких. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: "БИНОМ", СПб.: "Невский Диалект", 1998,- с.66-81.

5. Биличенко Т.Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исследований). // Пульмонология, 1994; № 1.-С.78-82.

6. Борисова A.M., Артемова О.П., Заболотинова О.Д. Некоторые новые данные по оценке гуморального звена иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. // Иммунология, 1996; №5.-с.61-66.

7. Бронхиальная астма. Глобальная инициатива. // Пульмонология, 1996 (Приложение): 1-165.

8. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердца, Легких, Крови и Всемирной организации здравоохранения. //Пульмонология, 1996.

9. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение 99.

10. Виггинс Д. Бронхоальвеолярный лаваж. Методика и применение. // Пульмонология, 1991 .-№3.-с.43-46.

11. Воронина JI.M. Неспецифический воспалительный процесс в легких: морфологические изменения и микрофлора: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М, 1990.-19с.

12. Воскобойник Т.В. Электролитный и химический состав мокроты больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом. // Бронхиальная астма. / Под ред. Г.Б.Федосеева. Л, 1989.-е.64-67.

13. Гавриленко Т.И. Методы оценки местного иммунитета при легочной патологии. // Лабораторная диагностика, 1998; № 1.-е.30-35.

14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Доклад рабочей группы GINA. Перевод под ред. Чучалина А.Г. М, Атмосфера, 2002.

15. Деган П. Биохимия бронхиального секрета в норме и патологии. Патофизиология и диагностическая ценность. // Содержимое бронхов при хроническом бронхите. Л.: ВНИИ пульмонологии МЗ СССР, 1981.-с.23-29.

16. Дидковский Н.А, Дворецкий Л.И. Диагностика нарушений в системе местной защиты легких у больных с неспецифическими заболеваниями легких. // Тер.архив, 1987; №3.-с. 108-112.

17. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. // Астма.ги. Аллергические и респираторные заболевания, 0*2001 (пилотный выпуск). -с.5-7.

18. Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы. // Пульмонология, 2001; 1.-C.45-49.

19. Кваньер Ф., Таммелинг Д., Коутс Д. и соавт. Легочные объемы и форсированные вентиляционные потоки. Доклад рабочей группы по стандартизации легочных функциональных тестов ЕССУ. Официальный бюллетень ЕРО. //Пульмонология, 1993.-Прил.-с.6-45.

20. Климова С.В., Пинегин Б.В., Кулаков А.Б., Комарова И.А. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у часто и длительно болеющих. // Иммунология, 1997.-№3.-с.50-57.

21. Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы. // РМЖ, Том 10; № 5, 2002.-c.8-14.

22. Король О.И. К вопросу о взаимосвязи факторов местного и системного иммунитета при воспалительных заболеваниях легких. // Содержимое бронхов при хроническом бронхите.-Л.: ВНИИП, 1981.-С.66-73.

23. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников А.А. Бронхопульмонология. М.: Медицина, 1982.-е.192-195.

24. Мамедов Д.Т. Клинико функциональная характеристика и патогенетическое лечение бронхиальной астмы, индуцированной физической нагрузкой: Автореф. дис. .док. мед. наук. - Л., 1989.-45с.

25. Огородова Л., Кобякова О,, Петровский Ф. и др. Комбинированная терапия тяжелой бронхиальной астмы. // Врач, 2002; № 3.-е. 36-38.

26. Огородова JI.M. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. // Пульмонология, 1999; №1.-с. 84-87.

27. Орлов С.Н., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Внутриклеточные системы сигнализации и патология легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей. // Пульмонология, 1999; №1.-с.77-83.

28. Плетнева Н.Г. Микроскопические исследования биологических жидкостей // Руководство по клинической лабораторной диагностике / Под ред. Меньшикова В.В. -М.: Медицина, 1982.-е. 101-124.

29. Плетнева Н.Г. Химико микроскопические методы исследования биологических материалов. // Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. Меньшикова В.В. - М.: Медицина, 1987.-с.91- 97.

30. Поляков Н.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. Ленинград: Медицина, 1975.-е.123-145.

31. Пономаренко Г.Н., Червинская А.В., Коновалов С.И. Ингаляционная терапия. СПб: СЛП, 1998.-234с.

32. Саликаева Ю.О., Волкова Л.И., Плешко Р.И. и соавт. Характеристика бронхиальных смывов у больных с различными формами бронхиальной астгы и хроническим обструктивным бронхитом. // Пульмонология, 1998; №2. -с.59-63.

33. Сибиряк С.В., Юсупова Р.Ш., Курчатова Н.Н. Иммунофенотипирование лимфоцитов человека в клинической практике: Краткое метод, руководство. -Уфа, 1997.-22с.

34. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Грантъ, 1999.-40с.

35. Суточникова О.А., Самсонова М.В., Черняк А.В., Черняев А.Л. Ингаляционная глюкокортикостероидная терапия больных бронхиальной астмой легкого течения. Влияние на воспаление и гиперреактивность. // Пульмонология, 1996; 4: 21-28.

36. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких. Л.: Медицина, 1987.-165с.

37. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995.-333с.

38. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер с англ. М.: "Медиа Сфера", 1998.-347с.

39. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. // Астма, ru, 0. 2001.-с. 6-9.

40. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. -М.: МЗ РФ, Всерос. научн. общество пульмонологов, 1999.- 40с.

41. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. //РМЖ, 2001; 9: 182-185.

42. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. // Аллергология, 1999; 3: 25-33.

43. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы. // Русский мед. журнал, 2001.-т.9.-№ 1: 3-5.

44. Цой А.Н. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапии. // Пульмонология, 1997; № 3: 71-74.

45. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В. Морфологические и цитологические исследования в диагностике бронхиальной патологии: Методические рекомендации. М.: НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ, 1995.-15с.

46. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких. // Хронические обструктивные болезни легких. / Под ред. Чучалина А.Г. М.: "БИНОМ", СПб.: "Невский Диалект", 1998.-C.366-398.

47. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: "Агар", 1997.

48. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Калманова Е.Н. Функциональный диагноз >больных хронической обструктивной болезнью легких. // Хронические обструктивные болезни легких. / Под ред. Чучалина А.Г. М.: "БИНОМ", СПб.: "Невский Диалект", 1998.-С.130-142.

49. Чучалин А.Г., Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. и др. Применение фиксированных комбинаций ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих Вг- агонистов в лечении бронхиальной астмы. // Пульмонология, 2000; №1.-С. 81-85.

50. Шмушкович Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, осложнений, патогенеза и лечения). Автореф. дис. Д-ра мед. наук. М., 1995.

51. Шульженко А.Е. Особенности нарушения в системе местной защиты респираторного тракта у больных XH3JI: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1992,- 18с.

52. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. / Под ред. Н.Тица: Пер.с англ. М.: Лабинформ, 1997.-942с.

53. Albert R., Spiro S., Jett J. Comprehensive Respiratory Medicine. UK: Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10.

54. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. // J. Allergy Clin. Immunol., 1994; 93: 967-976.

55. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions (Suppl. /), 1993;43:253-269.

56. Anderson G.P., Linden A., Rabe K.F. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting? // Eur. Respir. J., 1994; 7: 569-578.

57. Anderson S.D., Rodwell L.T., Du Toit J. et al. Duration of protection by inhaled salmeterol in exercise-induced asthma. // Chest, 1991; 100: 54-60.

58. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide / formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 163 (Suppl. 5):A865 + poster.""" т . ^ " ' Р786

59. Anthonisen N.R., Connett J.E, Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV,. The Lung Health Study. // J.A.M.A, 1994; 272: 497-505.

60. Asking L, Granlund K., Lindblad T. An In-Vitro comparison of two dry powder inhalers; Symbicort® Turbuhaler® and Seretide™ Diskus. // Am. J. Resp;r. Crit. Care Med, 2001; 163 (Suppl. 5): A441 + poster.

61. Barnes P.J. beta-adrenergic receptors and their regulation. // Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1995; 152: 838-860.

62. Barnes P.J. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. //Respir. Med, 2001 Aug; 95 Suppl. B: Stl2-6.

63. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. // N. Engl. Med, 1995; 332: 868-875.

64. Barnes P.J, Godfrey S. Asthma therapy. Martin Dunitz Ltd, London, 1998: pp. 1-150.

65. Barnes P.J, Pedersen S, Busse W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. // Am. J. Respir. Crit .Care Med, 1998; 157: S1-S53.

66. Barry P.W, O'Callaghan C. The optimum size and shape of spacer devices for inhalational therapy. // J. Aerosols Med, 1995; 8: 33-52.

67. Barry P.W, O'Callaghan C. The output of budesonide from spacer devices assessed under simulated breathing conditions. // J. Allergy Clin. Immunol, 1999; 104: 1205-1210.

68. Bateman E.D, Britton M, Carrillo J. et al. Salmeterol / fluticasone combination inhaler: a new, effective and well tolerated treatment for asthma. // Clin. Drug Ivest, 1998.-Vol. 16.-P. 193-201.

69. Beasley R., Pearce N., Crane J. et al. Beta-agonists: what is the evidence that their use increases the risk of asthma morbidity and mortality? // J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: S18-S30.

70. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. // Respir. Med., 1998; 92 (Suppl. B): 22-36.

71. Belda J., Giner J., Casan P., Sanchis J.A. Induced sputum in asthma: study of validity and repeatability. // Arch. Broncopneumol., 1997.-V. 33.-№ 7.-P. 325-330.

72. Bell J.H., Hartley P.S., Cox J.S.G. Dry powder aerosols. A new powder inhalation device. //J. Pharm. Sci., 1971; 78: 176-180.

73. Berggren F., Ekstrom Т., Berggren F. Cost utility analysis of formoterol («Oxis») and terbutaline («Brycanyl») used as needed in patients with moderate asthma. //Eur. Respir. J., 2000; 16 (Suppl. 31): 315s.

74. Bisgaard H., Anhoj J., Klug В., Berg E. A non-electrostatir spacer for aerosol delivery. // Arch. Dis. Child., 1995; 73: 226-230.

75. Bisse W., Holgdte S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science, 1995.-p.1278-1308.

76. Boulet L.P., Laviolette M., Boucher S. et al. A 12 week comparison of salmeterol and salbutamol in the treatment of mild-to-moderate asthma: a Canadian multicenter study. // J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 99: 13-21.

77. Brambilla C., Chastang C., Georges D. et al. Salmeterol compared with slow-release terbutaline in nocturnal asthma. // Allergy, 1994; 49: 421-436.

78. British Thoracic Society. British guidelines on asthma management: 1995 review and position statement. // Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1): S1-S21.

79. Britton M.G., Earnshaw J.S., Palmer J.B. A 12 month comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients: European Study Group. // Eur.

80. Respir. J., 1992; 5: 1062-1077.

81. Broder I., Tarlo S.M., Davies G.M., Thomas P., Leznoff A., Sturgess JM Baumal R., Mintz S., Corey P.N. Safety and efficacy of long-term treatment with inhaled beclomethasone dipropionate in steroid-dependent asthma. // C.M.A.J., 1987; 136: 129-135.

82. Brogden R.N., Faulds D. Salmeterol xinafoate: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease. // Drugs, 1991. -Vol.42P: 895-912.

83. Brown P.H., Ning A.C., Greening A.P., McLean A., Crompton G.K. Peak inspiratory flow through Turbuhaler® in acute asthma. // Eur. Respir. J., 1995; 8: 1940-1961.

84. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Improved and maintained asthma control with once-daily budesonide/formoterol single inhaler therapy in mild-to-moderate persistent asthma. // Eur. Respir. J., 2001; 18 (Suppl. 33): 21s.

85. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Symbicort® (budesonide and formoterol in a single inhaler) administered once daily is effective in mild to moderate asthma. // Am. J. Respir. Cri. Care Med., 2001; 163 (Suppl. 5): A864 + poster.

86. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Once daily budesonide / formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. Abstract and oral presentation at ERS Berlin, 2001.

87. Burney P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. //Anticholinergic therapy in obstructive airway disease. Ed. Gross N.J. London, 1993.-18-32.

88. Holgate S.T. et al. Asthma: Physiology, immunology and treatment. London, Academic Press, 1993; 3-25.

89. Campbell L.M. Once daily inhaled corticosteroids in mild to moderate asthma. // Drugs, 1999; 58 (Suppl.4): 25 - 33.

90. Chew N.Y., Chan H.K. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the «Foradile Aerolizer» and the «Oxis Turbuhaler». // J. Aerosol Meu., 2001 Winter; 14:495-501.

91. Chung K.F. The complementary role of glucocorticosteroids and long acting B2 - adrenergic agonists. // Allergy, 1998. - Vol.53, Suppl. 42.-P.7-13.

92. Cochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E., Mauskopf J., Ben Joseph R.H. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices, and inhalation technique. // Chest, 2000; 117: 542-550.

93. Coutts J.A.P., Gibson N.A., Paton J.Y. Measuring compliance with inhaled medication in asthma. // Arch. Dis. Child., 1992.-Vol.67.-P.332-333.

94. Crisholm S. et al. Once daily budesonide in mild asthma. // Respir. Med., 1998; 6: 421-445.

95. Crompton G., Duncan J. Clinical assessment of a new breath actuated inhaler. //Practitioner, 1989; 233: 268-279.

96. Dahl R. Salmeterol and fluticasone propionate in the treatment of asthma symptoms. // Eur. Resp. Rev., 1997; № 7. -Vol.P. 338-343.

97. D'Aionzo G.E., Nathan R.A., Henochowicz S. et al. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma. // J.A.M.A., 1994;271: 1412-1426.

98. Dempsey О. J., Wilson A.M., Coutie W.J.R., Lipworth В J. Evaluation of the effect of a large volume spacer on the systemic bioactivity of fluticasone propionate metered dose inhaler. // Chest, 1999; 116: 935-940.

99. Devoy M.A.B., Fuller R.W., Palmer J.B.D. Are there any detrimental effects of the use of inhaled long-acting beta 2 agonists in the treatment of asthma? // Chest, 1995; 107: 1116-1124.

100. Dolovich M.B. New propellant-free technologies under investigation. // J. Aerosol Med., 1999; 12 (Suppl. 1): S9-S17.

101. Drazen J.M., Austen K.F. Leukotrienes and airway responses. // Am. Rev. Respir. Dis., 1987; 136: 985-998.

102. Edsbacker S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids. //Drugs, 1999; 58 (Suppl.4): 7-16.

103. Eliraz A., Pettersson E. Symbicort* (budesonide and formoterol in a single inhaler) is a more effective treatment than fluticasone in asthma patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 163 (Suppl. 5): A865 + poster.

104. Ericsson K., Rosenhall L., Borg S., Andersson F. Lower healthcare costs with Symbicort® Turbuhaler® in the treatment asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 163 (Suppl. 5): A863 + poster.

105. European Respiratory Society. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Eur. Respir. J., 1995; 8: 1398-1420.

106. Evans D.J., Taylor D.A., Zetterstorm O. et al. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. //N. Engl. J. Med, 1997; 337: 1412-1418.

107. Finnerty J.P., Wilmot С., Holgate S.T. Inhibition of hypertonic saline -induced bronchoconstriction by terfenadine and flurbiprofen. Evidence for the predominant role of histamine. // Am. Rev. Resp. Dis., 1989. -v.l40.-p.593-597.

108. Fitzpatrick M.F., Mackay Т., Driver H. et al. Salmeterol in nocturnal asthma; a double blind, placebo controlled trial of a long acting inhaled b2-agonist. // B.M.J., 1990; 301: 1365-1378.

109. Fyrnys В., Stang N., Wolf-Heuss E. Stability and performance characteristics of a budesonide powder for inhalation with a novel dry powder inhaler device. // Curr. Opin. Pulm. Med., 2001; 7 (suppl. 1): S7- SI 1.

110. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal. //J. Aerosol Med., 1999; 6 (Suppl. 1) 12: S3-S8.

111. Goldberg J., Freund E., Beckers В., Hinzmann R. Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using «Respimat» (compared with conventional metered dose inhaler. // Eur. Respir. J., 2001; 17: 225-232.

112. Goubault C., Perault M-C. et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non-asthmatic athletes. // Thorax, 2001; 56: 675- 679.

113. Granlund К. M., Asking L., Lindblad Т., Rollwage U., Steckel H. An in-vitro comparison of budesonide / formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers. //Eur. Respir. J., 2000; 18 (Suppl. 31): 455s.

114. Haahtela Т., Jarvinen M., Kava T. et al. Comparison of a beta 2 agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. // N. Engl. J. Med., 1991; 325: 388-392.

115. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S) isomers of beta agonists. // J. Allergy. Clin. Immunol, 1999; 104: S69-S76.

116. Hekking P.R, Maesen F.P.V, Greefhorst A. et al. Long-term efficacy of formoterol compared to salbutamol. // Lung, 1990; 168 (Suppl. 1): 76-82.

117. Henriksen J.M, Agertoft L, Pedersen S. Protective effect and duration of action of inhaled formoterol and salbutamol on exercise induced asthma in children. //J. Alleigy Clin. Immunol, 1992; 89: 1176-1182.

118. Holliday S.M., Faulds D., Sorkin L.M. Inhaled fluticasone propionate: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma.//Drugs, 1994.-Vol.47.-P.318-331.

119. Hospers J.J., Postma D.S., Rijcken В., Weiss S.T., Schouten J.P. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study. // Lancet, 2000; 356: 1313-1327.

120. Jack D. The use of inhaled B2 -adrenergic bronchodilators and anti -inflammatory steroids in asthma // J. Pharmaceut. Med., 1996.-Vol. 6, №.l-2.-P.5-16.

121. Jackson W.F. Nebulised Pulmicort therapy. A scientific and practical review. Clinical vision Ltd, Oxford, 1998: p. 83.

122. Jacobson L., Hertzman P., Lofdahl G. et al. The economic impact of asthma and COPD in Sweden 1980 and 1991. // Respir. Med., 2000. -V.94.-P.247-255.

123. Johansen В., Thomson N.C. Symbicort® (budesonide / formoterol in a single inhaler) controls exacerbations more effectively than increasing the dose of inhaled corticosteroid. // Am. J. Respir. Cri. Care Med., 2001; 163 (Suppl. 5): A865 + poster.

124. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids. // J. Allergy Clin. Immunol., 1998.- Vol.101, (Part 2) Suppl. 2.-P. 434-439.

125. Jones P.W., Bosh Т.К. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 155: 1283-1299.

126. Jonson M. B2 adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of B2- agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

127. June D. Achieving to change: challenges and successes in the formulation of CFC-free MDIs. // Eur. Respir. Rev., 1997; 7, 41: 32-34.

128. Juniper E.F., Johnston P.R., Borkhoff C.M. et al. Quality of life in asthma clinical trials: comparison of salmeterol and salbutamol. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151:66-70.

129. Kalberg J.C., Yancey S., Emmett A.M. et al. A comparison of salmeterol versus zafirlucast in patients using inhaled corticosteroids abstract. // J. Allergy Clin. Immunol., 1999.- Vol. 103.- P.S 229.

130. Kaltreider H.B. Expression of immune mechanisms in the lung, // Am. Rev. Resp. Dis., 1976. vol. 113.-p.347-379.

131. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Busse W.W. et al. Prolonged effect of inhaled salmeterol against exercise-induced bronchospasm. // Am. J. Respir. Cri. Care Med., 1994; 150: 1612-1625.

132. Kesten S., Chapman K.R., Broder I. et al. A 3 month comparison of twice daily inhaled formoterol vs. four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. // Am. Rev. Respir. Dis., 1991; 144: 622-635.

133. Kesten S., Chapman K.R., Broder I. et al. Sustained improvement in asthma with long-term use of formoterol fumarate. // Ann. Allergy, 1992; 69: 415-20.

134. Klech H., Hutter C. Clinical guidelines and indications for bronchoalveolar lavage (BAL). Report of the European Society of Pneumology TASK Group on BAL. // Eur. Resp. J., 1990. vol. N2.-S.937-974.

135. Knoch M., Sommer E. Jet nebulizer design and function. // Eur. Respir. Rev., 2000; 10: 183-186.

136. Korosec M., Novak R.D., Myers E. et al. Salmeterol does not compromise the bronchodilators response to albuterol during acute episodes of asthma. // Am. J. Med., 1999; 107:209-213.

137. Kotani Y., Nishimura Y., Maeda H., Yokoyama M. B2 adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. // J. Asthma, 1999; 36: 583-590.

138. Kraft M., Wenzel S.E., Bettinger C.M. et al. The effect of salmeterol on nocturnal symptoms, airway function, and inflammation in asthma. // Chest, 1997; 111: 1249-1254.

139. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca2+ dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. // Nature, 1989; 341: 152-154.

140. Lacoste J.Y., Bousquet J., Chanez P. et al. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. //J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 92: 537-548.

141. Leach C.L. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhakr. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. // Respir. Med., 1998; 92 (Suppl. A): 3-8.

142. Lenney J., Innes J.A., Crompton G.K. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. EDICI. // Respir. Med., 2000; 94: 496-500.

143. Lindblad Т., Granlund K.M., Rollwage U., Steckel H., Trofast E. Characteristics of a dry powder inhaler containing both budesonide and formoterol. // Eur. Respir. J., 2000; 18 (Suppl. 31): 455s.

144. Lindblad Т., Granlund К, Rollwage U., Trofast E. Delivery characteristics of Symbicort® Turbuhaler® containing both budesonide and formoterol. // Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2001; 163 (Suppl. 5): A863 + poster.

145. Lipworth B.J, Hall I.P, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of B2 adrenoceptors in asthmatic patients. // Chest, 1999; 115: 324-328.

146. Lipworth B.J, Kopelman G.H, Wheatley A.P. et al. B2 adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. // Thorax, 2002; 57: 61-66.

147. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. // Arch. Intern. Med, 1999; 159: 941-55.

148. Lipworth B.J. Targets for inhaled drugs. // Respir. Med, 2000; 94 (Suppl. D): S13-S16.

149. Loffert D.T, Ikle D, Nelson H.S. A comparison of commercial jet nebulizers. //Chest, 1994; 106: 1788-1793.

150. Lotvall J. Pharmacology of bronchodilators used in the treatment of COPD. // Respir. Med, 2000; 94 (Suppl. E): S6-S10.

151. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on tlie decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. // N. Engl. J. Med, 2000; 343: 1902-1910.

152. Maesen B.L.P, Westermann C.J.J, Duurkens V.A.M, van den Bosch J.M.M. Effects of formoterol in apparently poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease.//Eur. Respir. Dis, 1999; 13: 1103-1118.

153. Mahier D.A, Donohue J.F, Barbee R.A. et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. // Chest, 1999. -N 115.-P. 957-965.

154. Марр С.Е. Inhaled glucocorticoids in chronic obstructive pulmonary disease. //N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1890-1902.

155. Martin R.M, Dunn N.R, Freemantle S.N, Mann R.D. Risk of non-fatal cardiac failure and ischaemic heart disease with long acting b2-agonists. // Thorax, 1998; 53: 558-62.

156. Martineau L, Horan M.A, Rothwell N.J. et al. Salbutamol, a B2 -adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. // Clin. Sci, 1992; 83:615-621.

157. McFadden E.R, Casale T.B, Edwards T.B. et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. // J. Allergy Clin. Immunol, 1999; 104: 46-52.

158. Moore R.H, Khan A, Dickey B.F. Long-acting inhaled b2 agonists in asthma therapy.//Cheast, 1998; 113: 1095-1098.

159. Muers M.F. Overview of nebulizer treatment. // Thorax, 1997; 52 (Suppl. 2): S25-S30.

160. Muers M.F. The rational use of nebulizers in clinical practice. // Eur. Respir. Rev, 1997; 7: 189-197.

161. Nathan R, Seltzer J.M, Kemp J.P. et al. Safety of salmeterol in the maintenance treatment of asthma. // Ann. Allergy Asthma Immunol, 1995; 75: 243-8.

162. Nelson H.S. Clinical experience with levalbuterol. // J. Allergy Clin. Immunol, 1999; 104: S77-S84.

163. Newman S.P, Moren F, Trofast E, Talaee N, Clarke S.W. Terbutaline sulphate Turbuhaler effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. // Int. J. Pharmaceutics, 1991; 74: 209-213.

164. Newman S.P, Weisz A.W.B, Talaee N. et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. // Thorax, 1991;46:712-716.

165. Nielsen K.G, Auk I.L, Bojsen K, Ifversen M, Klug B, Bisgaard H. Clinical effect of Diskus dry powder inhaler at low and high inspiratory flow - rates in asthmatic children. // Eur. Respir. J, 1998; 11: 350-354.

166. O'Byrne P.M., Cuddy L, Taylor D.W, Birch S, Morris J, Syrotuik J. Efficacy and benefit of inhaled corticosteroid therapy in patients considered to have mild asthma in primary care practice. // Can. Respir. J, 1996; 3: 169-175.

167. O'Byrne P.M. Inhaled corticosteroid therapy in newly detected mild asthma. // Drugs, 1999; 58 (Suppl .4): 17- 24.

168. O'Neill S, Ekstrom T. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone. // Eur. Respir. J, 2001; 18(2): 262-268.

169. Palmquist M. et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1999; 10: 36-42.

170. Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol / fluticasone in single inhalers. //Pulm. Pharmacol. Ther, 2001; 14(1): 29-34.

171. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry power formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. // Eur. Respir. J, 1997; 10: 2482-2499.

172. Pauwels R.A, Lofdahl C.G, Postma O.S. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. // N. Engl. J. Med. 1997: 337: 1405-11.

173. Pauwels R.A. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. //N. Engl. Med., 1997; 337: 1405-11.

174. Pearlman D.S., Chervinsky P., La Force C. et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. // N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1420-5.

175. Pedersen S., O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. // Allergy, 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34.

176. Politiek M.J., Boorsma M., Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine induced severe bronchoconstriction. // Eur. Respir. J., 1999. - Vol.11, Suppl. 26.- P.35s.

177. Ramirez Venegas A., Ward J., Lentine T. et al. Salmeterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with COPD. // Chest, 1997; 112: 336-40.

178. Reese P.R., Mahajan P., Woodring A. Salmeterol / fluticasone propionate combination product improves quality of life in asthma patients abstract. // Eur. Respir. J., 1998. Vol.12, Suppl. 28. - P.35s.

179. Rosenhall L., Heinig J.H., Lindqvist A., Leegard J., Bergqvist P.B.F. Budesonide and formoterol in a single inhaler is safe and effective in the treatment of asthma. Abstract and poster presentation at ERS. Berlin, 2001.

180. Rosenhall L., Stahl E., Heinig J.H., Lindqvist A., Leegard J., Bergqvist P.B.F. Health related quality of life and asthma control in patients treated with budesonide and formoterol in a single inhaler. // Eur. Respir. J., 2001; 18 (Suppl. 33): 46s.

181. Roth M., Rudiger J.J., Bihl M.P., Leufgen H., Cornelius B.C., Gencay M., Soler M., Perruchoud A.P., Tamm M. The b2 agonist formoterol activates the glucocorticoid receptor in vivo. // Eur . Respir. J., 2000; 18 (Suppl. 31): 437s- 438s.

182. Schmier J.K., Leidy N.K. The complexity of treatment adherence in adults with asthma challenges and opportunities. // J. Asthma, 1998; 35: 455-472.

183. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G. et al. Regular inhaled beta treatment in bronchial asthma. // Lancet, 1990; 336: 1391-1396.

184. Seretide. Monograph. Glaxo Wellcome UK. 1998.

185. Serloos O., Pietinalho A., Lofroos A.B., Riska H. Effect of early vs. late intervention with inhaled corticosteroids in asthma. // Chest, 1995; 108: 1228-34.

186. Shaw M., Jackson W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Clinical Vision Ltd and Astra Drago AB., 1998: pp.1 43.

187. Shaw M., Jackson W. Symbicort. Product Monograph. The single inhaler for asthma. Clinical Vision Ltd and Astra Zeneka, 2001: pp.1- 52.

188. Show M. B2 agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28-29, 2000).

189. Shrewsbury S., Руке S., Britton M. Meta analysis of increased dose of inhaled steroid or addiction of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). // Brit. Med. J., 2000; 320: 1368-73.

190. Sly R.M. New guidelines for diagnosis and management of asthma. // Ann. Allergy Asthma Immunol., 1997.-Vol.78, P.427-437.

191. Smyth E.T., Pavord I.D., Wong C.S. et al. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. // B.M.J., 1993; 306: 543-5.

192. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. // N. Engl. J. Med., 1992; 326: 501-506.

193. Stiles G.L., Taylor S., Lefkowitz R.J. Human cardiac beta adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. // Life Sci., 1983;33:467-473.

194. Suissa S., Ernst P., Benayoun S., Baltzan M., Cai B. Low dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. // N. Engl. J. Med., 2000; 343: 332-6.

195. The British Guidelines on Asthma Management. // Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1): 1-20.

196. Totterman K.J., Huhti L., Sutinen E. et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. // Eur. Respir. J., 1998; 12: 573-9.

197. Ullman A. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol. // Eur. Respir. J., 1999: 14: 1038-1043.

198. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). // B.M.J., 2001; 323: 1380-1381.

199. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting B2 agonists. // Thorax, 2001; 56: 529-535.

200. Van Shayck C.P., Bijl Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short - and long-acting B2 - agonists in asthma. //E.R.J., 2002; 19: 240-245.

201. Vecchiet L., Pieralisi G., Ambrosi L., Di Lorenzo L., Cantini L. Inhaled beclomethasone dipropionate administered through a new spacer device: a controlled clinical study. //Adv. Ther. 1996; 13: 335-46.

202. Verberne A.A.P.H., Frost S., Duiverman E.J. et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998. -Vol.158.- P.213-219\5p.

203. Virchow J.Chr., Hassall S.M., Summerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks in patients on high dose corticosteroids. // Eur. Respir. J., 1997; 10 (Suppl. 25): 437s.

204. Wallin A., Sandstrom Т., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998; 158:79-86.

205. Zanen P., van Spiegel P.I, van der Kolk H, Tushuizen E, Enthoven R. The effect of the inhalation flow on the performance of a dry powder inhalation systems. // Int. J. Pharmaceut, 1992; 81: 199-203.

206. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, Perpina M, Hedman J, O'Neill S, Ekstrom T. Improved asthma control with budesonide / formoterol in a single inhaler, compared with with budesonide alone. // Eur. Respir. J, 2001 Aug; 18 (2): 262-285.