Оценка эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Щеблыкин Дмитрий Валерьевич

• Щеблыкин Дмитрий Валерьевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Щеблыкин Дмитрий Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиологическая роль эндотелия

1.2 Механизмы развития эндотелиальной дисфункции

1.3 Сероводород как третий эндогенный газотрансмиттер. Синтез. Метаболизм

1.4 Физиологическая роль Н2Б

1.5 Тиосульфата натрия. Биологическая роль, как донора

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Исследование острой токсичности тиосульфата натрия

2.2 Оценка местного раздражающего действия тиосульфата натрия

2.3 Моделирование L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции

2.4 Оценка показателей гемодинамики

2.5 Проведение функциональных сосудистых проб

2.6 Оценка сывороточного уровня метаболитов N0

2.7 Оценка агрегационной способности тромбоцитов

2.8 Оценка концентрации С-реактивного белка в плазме крови

2.9 Определение показателей окислительного стресса

2.10 Анализ газов крови

2.11 Оценка экспрессии ряда генов провоспалительных цитокинов (ТЫБ-а, ГЬ-6, УСАМ-1)

2.12 Морфологические методы исследования

2.13 Комплексная оценки эндотелиопротективного действия изучаемых фармакологических агентов на основании расчета площадей лепестковых диаграмм по совокупности показателей

2.14 Дизайн исследования. Режим введения и дозы фармакологических агентов. Обоснование доз

2.15 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты оценки острой токсичности тиосульфата натрия

3.2 Результаты оценки местнораздражающего действия тиосульфата натрия

3.3 Результаты оценки влияния тиосульфата натрия на гемодинамические параметры и показатели функциональных проб в условиях L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.4 Результаты оценки эффективности фармакологической стимуляции синтеза NO тиосульфатом натрия в условиях Ь^АМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.5 Результаты оценки дезагрегантной активности тиосульфата натрия в условиях Ь^АМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.6 Результаты оценки антиоксидантной активности тиосульфата натрия в условиях моделированной эндотелиальной дисфункции

3.7 Результаты оценка противоспалительной активности тиосульфата натрия в условиях Ь^АМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.8 Результаты оценка влияния тиосульфата натрия на кислотно-щелочное состояние крови при коррекции Ь^АМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции

3.9 Результаты морфологического исследования

3.10 Оценка площадей лепестковых диаграмм по совокупности показателей эндотелиопротективного действия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В течение последних двух десятилетий показано, что эндотелий это не только селективный барьер между кровью и стенкой сосуда, но он также является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, незаменимым для регуляции сосудистого тонуса и поддержания сосудистого гомеостаза. Сосудистый эндотелий располагается во всех органах и является активной тканью, доставляющей питательные вещества и секретирующей различные модуляторы. В результате повреждения эндотелиальных клеток нарушается гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Нарушение функции эндотелия является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль эндотельной дисфункции в развитии атеросклероза и ряда других сердечнососудистых заболеваний, хронической болезни почек, сахарного диабета, воспалительных заболеваниях кишечника, печени, онкологических заболеваний и даже психических расстройств [71].

Множество данных свидетельствует о том, что дисфункция эндотелиальных клеток характеризуется нарушением сосудистого тонуса и окислительно-восстановительного баланса, а также усилением воспалительных реакций в стенке кровеносных сосудов [118]. Чаще всего нарушение эндотелийзависимой вазодилатации определяется как отличительный признак эндотелиальной дисфункции, которая в решающей степени ответственна за ряд сосудистых заболеваний. Однако, в последнее время активация эндотелиальных клеток, связанная с активацией хемокинов и молекул адгезии, и других белков, участвующих в межклеточных взаимодействиях [89], также рассматривается в качестве критерия эндотелиальной дисфункции, что приводит к протромботическим и провоспалительным изменениям в кровеносных сосудах. Основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играют оксидативный

стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, которые подавляют образование оксида азота (NO).

Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития болезней, а также разработка подходов воздействия на звенья патогенеза эндотелиальной дисфункции, что может стать одной из ключевых задач по снижению риска связанных с ней заболеваний, их осложнений и неблагоприятных исходов.

Таким образом, фармакологические агенты с эндотелиопротективными свойствами могут дать больше терапевтических преимуществ, чем лекарство без такого эффекта. Учитывая важную роль повреждения эндотелиальных клеток в развитии и прогрессировании многих заболеваний, всё более привлекательным становится рассмотрение эндотелиальной дисфункции как первичной терапевтической цели. По этой причине оценка эндотелиопротективного действия становится всё более привлекательной при разработке новых лекарственных препаратов.

Степень разработанности темы

Эндотелиальная дисфункция характеризуется нарушением баланса сосудорасширяющих и вазоконстрикторных реакций, повышением активности активных форм кислорода (АФК) и провоспалительных факторов, а также дефицитом биодоступности NO. Дисфункция эндотелиальных клеток приводит к нарушению проницаемости эндотелиального барьера, что является одним из звеньев развития сосудистых заболеваний. Таким образом, подавление активации/воспаления эндотелиальных клеток имеет важное клиническое значение.

Среди высвобождаемых эндотелием вазоактивных веществ в последние годы сероводород (Н2S) рассматриваеться как один из основных факторов (наряду с NO и окисью углерода), участвующих в регуляции нормального

функционирования эндотелия. Многие исследования показали, что И2Б ведет себя как вазопротекторный газотрансмиттер при тех сосудистых заболеваниях, где эндотелиальная дисфункция, по-видимому, является ключевой причиной [117]. Накопленные данные убедительно показывают, что И2Б играет существенную роль в регуляции сосудистого тонуса, нейротрансмиссии и модуляции воспаления. Как третий эндогенный газотрансмиттер, Н2Б синтезируется во всех тканях млекопитающих. В сердечно-сосудистой системе образование И2Б обнаруживается в гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках сосудов и кардиомиоцитах. Предполагается, что нарушение биодоступности И2Б является новым индикатором повреждения эндотелиальных клеток и, как следствие, эндотелиальной дисфункции [114].

Благодаря углубленным исследованиям наши знания о множествах биологических функций И2Б расширяются, и становится очевидным, что фармакологическая коррекция эндогенной биодоступности И2Б, а вместе с тем и опосредованная им регуляция эндотелиального повреждения, могут быть предложены в качестве многообещающего подхода к терапии обширного ряда сосудистых заболеваний.

В последнее время доноры И2Б привлекают внимание исследователей открытием новых терапевтических стратегий для лечения различных заболеваний связанных с эндотелиальной дисфункцией [60].

Команда из Национального университета Сингапура в 2008 году опубликовала отчет о морфолинолтиофосфонате (ОУУ4137), водорастворимом доноре И2Б [111]. В исследовании, проведенном Киу, крысы с моделированным диабетом, которым вводили ОУУ4137 до ишемически-реперфузионного повреждения миокарда, показали меньшие размеры инфарктов, снижение апоптоза и более низкий окислительный стресс, чем контрольная группа, что подразумевает, что защитный эффект ОУУ4137 против ишемически-реперфузионного повреждения миокарда связан с р-Ак и ядерным белком N112 [45]. Кроме того, Чжэн и соавторы использовали ОУУ4137, чтобы показать, что молекулы И2Б регулируют сигнальный путь Р!3К/Ак1:/ТЬК4 для стабилизации

сосудистых бляшек [44]. Однако, скорость гидролиза GYY4137 низкая, в связи с чем могут потребоваться большие дозы для достижения терапевтических концентраций H2S, что увеличивает риск побочных эффектов. Из-за вышеупомянутых недостатков обширных фармакокинетических исследований GYY4147 не проводилось.

Ещё одним потенциальным лекарственным средством является NOSH-аспирин (NBS-1120). NOSH-аспирин представляет собой синтетическое производное 1,2-дитио-3-тиона и аспирина с нитратным фрагментом. Он был разработан в качестве потенциальной замены обычно используемого антитромбоцитарного препарата аспирина [82]. NOSH-аспирин может расщепляться в организме на три различных химических вещества, оказывающих различное физиологическое действие: H2S, NO и аспирин. В настоящее время исследования NOSH-аспирина в основном проводятся в контексте рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, нейродегенерации, антитромбоцитарных и противовоспалительных, обезболивающих и жаропонижающих средств [81]. Хотя NOSH-аспирин является многообещающим H^-донором, его эндотелиопротективные свойства изучены недостаточно.

Большой интерес представляют собой тиоловые доноры H2S. N-(бензоилтио)-бензамиды являются репрезентативными тиоловыми донорами H2S. Конструкция доноров основана на нестабильности SN-связи, которая при разрыве высвобождает H2S. Эксперименты показали, что тиоловые доноры H2S могут значительно уменьшить площадь ишемически-реперфузионного повреждения миокарда, а тест на цитотоксичность показал высокую безопасность. Дитиопероксиангидриды - одни из тиол-триггерных доноров H2S. Их получают в реакции с участием тиобензойной кислоты и метоксикарбонилсульфенилхлорида. Эксперименты in vivo подтвердили, что дитиопероксиангидриды могут индуцировать полную вазорелаксацию изолированных колец аорты крыс, предварительно сжатых фенилэфрином [79]. Другие типы тиол-активируемых доноров H2S включают арилтиоамиды и S-ароилтиооксимы. Исследования продемонстрировали возможность клинического применения этих двух видов

доноров. Было показано, что арилтиоамиды устраняют норадреналин-индуцированную вазоконстрикцию в изолированных кольцах аорты крыс и гиперполяризуют мембраны гладкомышечных клеток сосудов человека в зависимости от концентрации [22].

Активируемые ферментом доноры H2S представляют собой ткане- и субстрат-специфические активные белки. Было экспериментально продемонстрировано влияние данного типа доноров на усиление экспрессии CSE (цистатионин-у-лиаза - один из ключевых ферментов эндогенного синтеза H2S) в эндотелиальных клетках вблизи каротидных бляшек [95]. Существует предположение, о возможности создания активируемых ферментами доноров H2S, способных обеспечить оптимальную концентрацию H2S в местах поражения эндотелия, что закладывает основу для таргетной лекарственной терапии.

Основываясь на низком нацеливании многих из разрабатываемых доноров H2S, команда Сиана использовала внутримолекулярную циклизацию для активации фосфоротиоатов для разработки нового донора рН-регулируемого высвобождения H2S. Доноры H2S этой серии имеют большой потенциал в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в области реперфузионного повреждения миокарда при ишемии. Из-за ишемии миокарда или гипоперфузии тканевая гипоксия приводит к накоплению молочной кислоты, снижению уровня рН в очаге повреждения и близлежащих тканях, что создает основу для таргетной терапии для этого типа доноров [69]. Специфические рH-триггерные доноры H2S показали потенциальную терапевтическую ценность во многих терапевтических областях, помимо сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты показывают, что эти соединения являются донорами H2S, которое заслуживают дальнейших исследований и разработок.

В дополнение к типам доноров H2S, описанным выше, существуют другие типы доноров H2S, такие как «УФ-триггерные доноры H2S» и «карбонильные доноры H2S» [68]. Однако у этих доноров плохой потенциал для разработки терапевтических препаратов коррекции эндотелиальной дисфункции. Например, доноры H2S, активируемые УФ-излучением, имеют слабое проникновение из-за

короткой длины волны УФ-света, что делает невозможным активацию донорского препарата глубоко в ткани. Карбонильные доноры H2S имеют плохую растворимость в воде и плохое нацеливание.

Многие неорганические сульфидные соли исследуются в качестве доноров H2S, включая Na2S, NaHS и CaS. Преимущество данных соединений в том, что H2S быстро образуется после гидролиза, и во время химической реакции не образуются побочные продукты, что существенно устраняет систематическую ошибку в экспериментальных данных, вызванную активностью побочных продуктов. Экспериментально показано, что внутривенное введение NaHS снижает артериальное давление, обращает вспять эндотелиальное повреждение, восстанавливает биодоступность NO, ограничивает выработку АФК на крысиной модели гипертензии, вызванной ангиотензином-II [119]. Помимо NaHS, полисульфиды рассматриваются как природные молекулы, способные высвобождать H2S в биологической среде. Интересно, что диаллилтрисульфид, диаллилдисульфид и диаллилсульфид, в основном встречающиеся в растениях семейства Alliaceae (например, в чесноке), продемонстрировали сосудорасширяющее действие [60] из-за их H^-стимулирующего эффекта.

Донор H2S SG1002 уже исследуется в рамках первой фазы клинических испытаний. Команда Дэвида Дж. Полхемуса провела нерандомизированное контролируемое клиническое исследование с небольшой выборкой, чтобы показать, что введение SG1002 может облегчить сердечную недостаточность: SG1002 снижал уровень мозгового натрийуретического пептида и не проявлял явных токсических побочных эффектов [18].

Примечательно, что зофеноприл, который является серосодержащим ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), продемонстрировал дополнительный полезный механизм, не связанный с ингибированием АПФ, а скорее с высвобождением H2S. Действительно, зофеноприл вызывает более выраженный антигипертензивный эффект чем эналаприл в экспериментах in vivo, и восстанавливает эндотелийзависимую вазорелаксацию в моделях ex vivo [53].

Таким образом, поиск новых доноров Н2Б является многообещаюющей терапевтической стратегией в коррекции эндотелиальной дисфункции и связанных с ней заболеваний, достойной дальнейших исследований и разработок.

Цель исследования

Изучение эффективности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции тиосульфатом натрия в сравнении с БИ-содержащим ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом.

Задачи исследования

1. Провести оценку острой токсичности тиосульфата натрия при энтеральном и парентеральных путях введения на мышах самцах линии СВА/1ас.

2. Провести оценку местного раздражающего действия тиосульфата натрия при различных путях введения.

3. Провести сравнительную оценку защитных эффектов различных доз тиосульфата натрия при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

4. Оценить возможные механизмы реализации эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия посредством стимуляции эндогенного синтеза N0, стабилизации агрегантного статуса тромбоцитов, уменьшения продукции провоспалительных цитокинов, антиоксидантного действия.

5. Провести сравнительную оценку эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия с БИ-содержащим ингибитором АПФ зофеноприлом.

Научная новизна исследования

Впервые продемонстрировано дозозависимое эндотелиопротективное действие тиосульфата натрия в сравнительном аспекте на модели Ь-ЫАМЕ-

индуцированной эндотелиальной дисфункции. Определена наиболее рациональная доза тиосульфата натрия для коррекции нарушений на данной модели.

Впервые показана реализация эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия через стимуляцию эндогенного синтеза N0, снижение степени агрегации тромбоцитов, уменьшение продукции провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли а и интерлейкина 6), а также молекул межклеточной адгезии УСЛМ-1, и мощное антиоксидантное действие (направленное на поддержание активности супероксиддисмутазы и восстановление системы глутатиона) на модели Ь-ЫЛМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в результате экспериментального исследования данные позволяют рассмотреть новые направления терапии эндотелиальной дисфункции направленные на коррекцию Н^-опосредованной регуляции воспаления эндотелиальных клеток, за счет использования доноров эндогенного Н^.

Выявленные эффекты тиосульфат натрия свидетельствуют о целесообразности его использования в качестве коррекции эндотелиальной дисфункции и ассоциированной с ней повышенной агрегации тромбоцитов. Кроме того, разнонаправленность действия препарата позволяет рекомендовать его к использованию в составе комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, за счет улучшения функционального состояния эндотелия, как одного из факторов их прогрессирования и развития неблагоприятных исходов.

Терапия заболеваний данной группы, как правило, требует неопределенно долгого приёма лекарственных препаратов. Отсутствие местного раздражающего действия при курсовом применении и большая терапевтическая широта создают благоприятный профиль безопасности указанного соединения и формируют

предпосылки для его внедрения в практику с определением перспективности дальнейшего изучения спектра его фармакологических эффектов.

Практическая значимость результатов работы соискателя подтверждается их внедрением в учебно-методическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Методология и методы исследования

В экспериментальном исследовании был применен комплексный подход к изучению эндотелиопротективных эффектов тиосульфата натрия на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота на мышах. Используемые методологические подходы соответствовали поставленным задачам. Выполнение эксперимента было основано на методических рекомендациях по доклиническому изучению лекарственных средств. Дозы и режимы введения исследуемых фармакологических агентов были рассчитаны исходя из опубликованных данных экспериментальных исследований. Дизайн исследования был разработан в соответствии с этическими нормами работы с лабораторными животными с использованием современного оборудования, позволяющего получить достоверные и репрезентативные данные.

Исследование выполнено в НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», имеющего сертификат (ISO №14.1432.026), разрешающий проведение доклинических исследований лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Тиосульфат натрия относится к 4 классу токсичности в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 (малотоксичный) и не оказывает выраженного местного раздражающего действия при курсовом внутрижелудочном, подкожном или

внутрибрюшинном введении мышам в максимальной определенной дозе не оказывающей токсического действия.

2. Тиосульфат натрия в дозе 200 мг/кг и 600 мг/кг обладает выраженным эндотелиопротективным действием, на модели Ь-ЫЛМЕ-индуцированного дефицита оксида азота по результатам оценки функциональных и морфометрических критериев эндотелиальной дисфункции.

3. Протективное действие тиосульфата натрия на модели Ь-ЫЛМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обусловлено стимуляцией синтеза эндогенного оксида азота, стабилизацией агрегантного статуса тромбоцитов, а также мощным противовоспалительным и антиоксидантным действием.

4. Терапевтическая активность тиосульфата натрия в дозе 200 мг/кг и 600 мг/кг на модели Ь-ЫЛМЕ-индуцированного дефицита оксида азота превосходит препарат-референс зофеноприл в дозе 10 мг/кг при внутрижелудочном введении по результатам комплексной оценки критериев эндотелиопротекции.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебно-методическую и научно-исследовательскую деятельность кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Результаты диссертационного исследования внедрены в учебно-методическую и научно-исследовательскую деятельность НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Внедрение результатов диссертационной работы подтверждается соответствующими актами внедрения.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности результатов проведенного экспериментального исследования обусловлена достаточным объемом наблюдений. Кроме того, достоверность определяется применением методического блока, отвечающего задачам исследования, а также корректным применением современных медико-биологических методов статистической обработки данных. Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике.

Материалы работы были представлены на XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 10-13 апреля 2023 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» (Белгород, 13 апреля 2023г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «НИИ фармакологии живых систем: семь лет пассионарного развития» (Белгород, 10 апреля 2023г.), а также X Международной научно практической конференции «Студенческий научный форум 2024» (Пенза, 17 января 2024г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ в центральной и местной печати, среди них пять работ в изданиях, индексируемых в международных базах данных, и один патент РФ на изобретение, отражающих полный объем информации, касающийся темы диссертационной работы.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном выполнении всех этапов диссертационного исследования. Автор лично сформулировал основную концепцию своего исследования, определил цель и задачи для её достижения. Под руководством научного руководителя автор разработал план исследования, его дизайн и протокол. Непосредственно автором был проведен углубленный анализ отечественной и зарубежной научной литературы по теме диссертационного исследования. Автором лично осуществлен набор экспериментального материала, анализ и интерпретация клинических, лабораторных и инструментальных данных, их систематизация, статистическая обработка с описанием полученных результатов и формированием выводов. Автором самостоятельно написана и оформлена рукописи диссертации. Лично автором подготовлены основные публикаций по выполненной работе, в работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведён мониторинг основных параметров, анализ и обоснование полученных результатов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 129 источников. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, 31 рисунок.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Физиологическая роль эндотелия

С момента открытия в 1980 г. факта, что опосредованное ацетилхолином расширение сосудов требует присутствия эндотелиальных клеток, важность эндотелиального слоя сосудистой стенки для сосудистого гомеостаза становится все более очевидной. Дисфункция эндотелия вовлечена в патофизиологию различных заболеваний, включая как сердечно-сосудистые, так и воспалительные, онкологические, метаболические и даже психические расстройства. Следовательно, для разработки терапевтических стратегий важно понимать ключевые факторы, участвующие в поддержании функции эндотелия, и сигнальные пути, влияющие на эндотелиальную дисфункцию.

Кровеносные сосуды состоят из соединительной ткани, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Внутренняя поверхность стенки кровеносных сосудов покрыта эндотелием, непрерывным полупроницаемым слоем плоских клеток мезенхимного происхождения, ограничивающим стенку сосуда от кровеносного русла. Благодаря плотным специализированным межклеточным соединениям эндотелий образует барьер, который избирательно ограничивает движение макромолекул [86]. Барьер играет важную роль в поддержании тонуса сосудов, гомеостаза жидкости и защиты организма.

В течение многих лет эндотелий считался только лишь клеточным барьером, но многочисленные исследования показали намного более сложную его роль. Этот слой плоских клеток является не только высокоселективным барьером, через который в капиллярах происходит непрерывный обмен молекулами между интерстициальной тканью и кровью, но и метаболически активным органом, играющим существенную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, регулирующим баланс между расширением и сужением сосудов. Вазоконстрикция в основном опосредуется такими факторами как эндотелин-1, ангиотензин II, простагландин И2 и тромбоксан А2, в то время как за

вазодилатацию ответственны N0 (ранее известный как фактор релаксации эндотелия), релаксирующий фактор эндотелиального происхождения (ЕЭКБ), простациклин и натрийуретические пептиды [84]. Сосудорасширяющие факторы эндотелия также обладают антиагрегационными свойствами, подавляют образование тромбов, стеноз сосудов и, в случае N0/цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), также замедляют гипертрофию сердца. Не так давно был определён как новый вазодилататор, продуцируемый эндотелиальными клетками, который действует совместно с N0 [126].

В физиологических условиях, благодаря контролируемому синтезу и выделению биологически активных веществ [5], эндотелий поддерживает паритет между выполняемыми им функциями: регуляция гемостаза, модуляция воспаления, поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция ангиогенеза, тонуса сосудов и их проницаемости.

Нарушение баланса в образовании этих вазоактивных мессенджеров является важным фактором развития эндотелиальной дисфункции [112]. Также имеются данные, что гликокаликс, расположеный на поверхности эндотелиальных клеток обращенной к сосудистому руслу, участвует в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов и, следовательно, в функции эндотелия [43]. Необходимо подчеркнуть, что участки поврежденного эндотелия могут быть обновлены благодаря циркулирующим эндотелиальным клеткам-предшественникам (ЕРС), а количество, а также качество ЕРС в значительной степени влияют на сердечно-сосудистые исходы, и на функционирование эндотелия в целом [29].

По мнению многих исследователей, только лишь оценки функции эндотелия может быть недостаточно, поскольку на функционирование сосудистой стенки также влияют процессы в гладких мышцах (например, активность растворимой гуанилилциклазы). В настоящее время также признано, что периваскулярная жировая ткань способствует гомеостазу сосудов, вырабатывая вазоактивные соединения, такие как адипокины, АФК и N0 [84]

Таким образом, фармакологические агенты с эндотелиопротективными свойствами могут дать больше терапевтических преимуществ, чем лекарство без

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щеблыкин Дмитрий Валерьевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

2. Вараксин, А.А. Значение сероводорода в регуляции функций органов / А.А Вараксин, Е.В. Пущина // ТМЖ. - 2012. - № 2 (48). - С. 27-36.

3. Каркищенко Н.Н., Грачев С.В., ред. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. М.: Профиль-2С. - 2010. - 358 с.

4. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. - 2005. -№ 12. - С. 62-72.

5. Мельникова, Ю.С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю.С. Мельникова, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 4. - C. 659-665.

6. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский научно-медицинский вестник. - 2006. - № 10. - С. 72-77.

7. Методические подходы к оценке агрегации и поверхностных свойств тромбоцитов и эритроцитов / И.Н. Медведев, С.Ю. Завалишина, Е.Г. Краснова, Н.В. Кутафина // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (часть 1). - С. 117-120.

8. Морфологические изменения стенки сосудов при эндотелиальной дисфункции / А.В. Шилов, М.В. Мнихович, Р.Е. Калинин и др. // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2017. - № 6. - С. 115-121.

9. Патент. Стредство обладающее гиполипидемической и антиатеросклеротической активностью. Владелец патента: государственное учреждение научно-исследовательский институт экспериментальной медицины

Российской академии медицинских наук. Автор: Окуневич Ирина Викторовна (RU) Начало действия: 2007.08.27 Публикация: 2009.11.20 Подача: 2007.08.27

10. Покровская, Т.Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/ЫО при моделировании дефицита оксида азота : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук / Т.Г. Покровская ; [Место защиты: Курский гос. мед. ун-т МЗ РФ]. - Курск, 2009. - 409 с.

11. Пшенников, А.С. Морфологическая иллюстрация изменений артериального эндотелия на фоне ишемического и реперфузионного повреждений / А.С. Пшенников, Р.В. Деев // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2018. - Т. 26, № 2. - C. 184-194.

12. Ракова, Н.В. Уникальная сульфгидрильная молекула - в этом ли секрет кардиопротекции? / Н.В. Ракова // Лекарственный вестник. - 2018. - Т. 12, № 1 (69). - С. 22-27.

13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А.Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

15. Симоненко, В.Б., Артериальная гипертония и сосудистые дисфункции / В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, А.Г. Брюховецкий // М.: Изд-во «Эко-Пресс» -2012. - C. 288.

16. Шоалимова, З.М. Агрегация тромбоцитов как показатель эндотелиальной дисфункции при постинфарктном кардиосклерозе и её коррекция

/ З.М. Шоалимова, С.О. Султонов, Ж.И. Максудов // Молодой ученый. - 2017. -№ 4 (138). - С. 266-269.

17. 4-aminopyridine-sensitive K+ channels contributes to NaHS-induced membrane hyperpolarization and relaxation in the rat coronary artery / W.S. Cheang, W.T. Wong, B. Shen et al. // Vascul. Pharmacol. - 2010. - № 53. - P. 94-98.

18. A novel hydrogen sulfide prodrug, SG1002, promotes hydrogen sulfide and nitric oxide bioavailability in heart failure patients / D.J. Polhemus, Z. Li, C.B. Pattillo et al. // Cardiovasc Ther. - 2015. - № 33. - P.216-226.

19. A novel pathway for the production of hydrogen sulfide from D-cysteine in mammalian cells / N. Shibuya, S. Koike, M. Tanaka et al. // Nat. Commun. - 2013. - № 4. - P. 1366.

20. A Review of the Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: Focus on Perindopril / A. Ancion, J. Tridetti, M.L. Nguyen Trung et al. // Cardiol Ther. - 2019. - № 2. - P. 179191.

21. Adiponectin as novel biomarker of endothelial dysfunction in insulin resistance and obesity - a narrative review / J. Szydelko, P. Trojanowska, I. Dabrowska et al. // Journal of Education, Health and Sport. - 2020. - № 10. - P. 591-606.

22. Arylthioamides as H2S Donors: l-Cysteine-Activated Releasing Properties and Vascular Effects in vitro and in vivo. / A. Martelli, L. Testai, V. Citi et al. // ACS Med Chem Lett. - 2013. - № 4. - P. 904-908.

23. Association of plasma asymmetrical dimethylarginine (ADMA) with elevated vascular superoxide production and endothelial nitric oxide synthase uncoupling: implications for endothelial function in human atherosclerosis / C. Antoniades, C. Shirodaria, P. Leeson et al. // European heart journal. - 2009. - № 30. - P. 1142-1150.

24. Atherosclerosis and the hydrogen sulfide signaling pathway - therapeutic approaches to disease prevention / Z.J. Wang, J. Wu, W. Guo, Y.Z. Zhu // Cell Physiol. Biochem. - 2017. - № 42. - P. 859-875.

25. Attenuation of cardiac ischemia-reperfusion injury by sodium thiosulfate is partially dependent on the effect of cystathione beta synthase in the myocardium / S.

Kannan, S.R. Boovarahan, J. Rengaraju et al. // Cell Biochem. Biophys. - 2019. - № 77. - P. 261-272.

26. Cardioprotective effects of sodium thiosulfate against doxorubicin-induced cardiotoxicity in male rats / M. Shekari, N.K. Gortany, M. Khalilzadeh et al. // BMC Pharmacol Toxicol. - 2022. - № 23 (1). - P. 32.

27. Cardioprotective Role of Sodium Thiosulfate on Chronic Heart Failure by Modulating Endogenous H2S Generation / U. Sen, T.P. Vacek, W.M. Hughes et al. // Pharmacology. - 2008. - № 82. - P. 201-213.

28. Chen, X. Production of the neuromodu- lator H2S by cystathionine beta-synthase via the condensation of cysteine and homocysteine / X. Chen, K.H. Jhee, W.D. Kruger // J. Biol. - 2004. - № 279 (50). - P. 52082-52086.

29. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes / N. Werner, S. Kosiol, T. Schiegl et al. // The New England journal of medicine. - 2005. -№ 353 (10). - P. 999-1007.

30. Cirino, G. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues and organs / G. Cirino, C. Szabo, A. Papapetropoulos // Physiol Rev. - 2023. - № 103 (1). - P. 31-276.

31. Clinical Efficacy and Safety of Sodium Thiosulfate in the Treatment of Uremic Pruritus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / P.H. Lu, H.E. Chuo, K.L. Kuo, J.F. Liao //Toxins (Basel). - 2021. - № 30. - P. 13.

32. Contractile and vasorelaxant effects of hydrogen sulfide and its biosynthesis in the human internal mammary artery / G.D. Webb, L.H. Lim, V.M. Oh et al. // J. Pharmacol. - 2008. - № 324. - P. 876-882.

33. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells: relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction / L. Li, N. Roumeliotis, T. Sawamura, G. Renier // Circulation research. - 2004. - № 95. - P. 877-883.

34. Cystathionine gamma lyase sulfhydrates the RNA binding protein human antigen r to preserve endothelial cell function and delay atherogenesis / S.I. Bibli, J. Hu, F. Sigala et al. // Circulation. - 2019. - № 139. - P. 101-114.

35. Cystathionine gamma-lyase is expressed in human atherosclerotic plaque microvessels and is involved in micro-angiogenesis / J.C. Van Den Born, R. Mencke, S. Conroy et al. // Sci. Rep. - 2016. - № 6. - P. 34608.

36. Cystathionine y-Lyase Deficiency Protects Mice from Galactosamine/Lipopolysaccharide-Induced Acute Liver Failure / K. Shirozu, K. Tokuda, E. Marutani et al. // Antioxidants Redox Signal. - 2014. - № 20. - P. 204-216.

37. Effect of mitochondrial potassium channel on the renal protection mediated by sodium thiosulfate against ethylene glycol induced nephrolithiasis in rat model / N. Baldev, R. Sriram, P. Prabu, A.K. Gino // Int. Braz. J. Urol. - 2015. - № 41. - P. 11161125.

38. Endothelial and antithrombotic actions of HDL / C. Mineo, H. Deguchi, J.H. Griffin, P.W. Shaul // Circulation research. - 2006. - № 98. - P. 1352-1364.

39. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A.J. Flammer, P. Steiger et al. // Lancet. - 2020. - № 395. - P. 1417-1418.

40. Endothelial dysfunction in neuroprogressive disorders-causes and suggested treatments / G. Morris, B.K. Puri, L. Olive et al. // BMC medicine. - 2020. - № 18. - P. 308.

41. Evidence for a functional vasodilatatory role for hydrogen sulphide in the human cutaneous microvasculature / J.L. Kutz, J.L. Greaney, L. Santhanam, L.M. Alexander // Physiol. - 2015. - № 593. - P. 2121-2129.

42. Förstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Förstermann, T. Münzel // Circulation. - 2006. - № 113 (13). -P. 1708-1714.

43. Glycocalyx and endothelial (dys) function: from mice to men / B.M. Van den Berg, M. Nieuwdorp, E.S. Stroes et al. // Pharmacological reports. - 2006. - № 58 (Suppl). - P. 75-80.

44. GYY4137 exhibits anti-atherosclerosis effect in apolipoprotein E (-/-) mice via PI3K/Akt and TLR4 signalling / Y. Zheng, P. Lv, J. Huang et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2020. - № 47 (7). - P. 1231-1239.

45. GYY4137 protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via activation of the PHLPP-1/Akt/Nrf2 signaling pathway in diabetic mice / Y. Qiu, Y. Wu, M. Meng et al. // J. Surg Res. - 2018. - № 225. - P. 29-39.

46. H2S is an endothelium-derived hyperpolarizing factor / G. Tang, G. Yang, B. Jiang et al. // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - № 19. - P. 1634-1646.

47. H2S inhibits pulmonary arterial endothelial cell inflammation in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension / S. Feng, S. Chen, W. Yu et al. // Lab. Invest. - 2016. - № 97. - P. 268-278.

48. Hamming, I. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis / I. Hamming, M.L.C. Bulthuis, A.T. Lely // The Journal of pathology. - 2014. - № 203 (2). - P. 631637.

49. Homocysteine induces oxidative stress by uncoupling of NO synthase activity through reduction of tetrahydrobiopterin / G. Topal, A. Brunet, E. Millanvoye et al. // Free radical biology & medicine. - 2004. - № 36. - P. 1532-1541.

50. Hsueh, W.A. Insulin resistance and the endothelium / W.A. Hsueh, C.J. Lyon, M.J. Quiñones // The American journal of medicine. - 2004. - № 117. - P. 109-117.

51. Hunt, G.M. Metabolic acidosis after sodium thiosulfate infusion and the role of hydrogen sulfide / G.M. Hunt, H.F. Ryder // Clin. Case Rep. - 2018. - № 6. - P. 1595-1599.

52. Hydrogen sulfide-induced relaxation of resistance mesenteric artery beds of rats / Y. Cheng, J.F. Ndisang, G. Tang et al. // Heart Circ. Physiol. - 2004. - № 287. -P. 2316-2323.

53. Hydrogen sulfide accounts for the peripheral vascular effects of zofenopril independently of ACE inhibition / M. Bucci, V. Vellecco, A. Cantalupo et al. // Cardiovasc Res. - 2014. - № 102. - P. 138-147.

54. Hydrogen sulfide cytoprotective signaling is endothelial nitric oxide synthase-nitric oxide dependent / A.L. King, D.J. Polhemus, S. Bhushan et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - № 111 (8). - P. 3182-3187.

55. Hydrogen sulfide improves endothelial dysfunction by inhibiting the vicious cycle of NLRP3 inflammasome and oxidative stress in spontaneously hypertensive rats / J. Li, X. Teng, S. Jin et al. // J. Hypertens. - 2019. - № 37. - P. 1633-1643.

56. Hydrogen sulfide improves endothelial dysfunction in hypertension by activating peroxisome proliferator-activated receptor delta/endothelial nitric oxide synthase signaling / L. Xiao, J.H. Dong, X. Teng et al. // J Hypertens. - 2018. - № 36. -P. 651-665.

57. Hydrogen sulfide inhibits plasma renin activity / M. Lu, Y.H. Liu, H.S. Goh et al. // J. Am Soc. Nephrol. - 2010. - № 21. - P. 993-1002.

58. Hydrogen sulfide is an endogenous inhibitor of phosphodiesterase activity Arterioscler / M. Bucci, A. Papapetropoulos, V. Vellecco et al. // Thromb Vasc Biol. -2010. - № 30. - P. 1998-2004.

59. Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis / A. Papapetropoulos, A. Pyriochou, Z. Altaany et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2010. - № 106. - P. 21972-21977.

60. Hydrogen sulfide mediates the vasoactivity of garlic / G.A. Benavides, G.L. Squadrito, R.W. Mills et al. // Proc Natl Acad Sci U.S.A. - 2007. - № 104. - P. 1797717982.

61. Hydrogen Sulfide Metabolite, Sodium Thiosulfate: Clinical Applications and Underlying Molecular Mechanisms / M.Y. Zhang, G.J. Dugbartey, S. Juriasingani, A. Sener // Int J Mol Sci. - 2021. - № 22 (12). - P. 6452.

62. Hydrogen sulfide reduces cell adhesion and relevant inflammatory triggering by preventing ADAM17-dependent TNF-alpha activation / A.F. Perna, I. Sepe, D. Lanza et al. // J. Cell Biochem. - 2013. - № 114. - P. 1536-1548.

63. Hyperhomocysteinemia: Focus on Endothelial Damage as a Cause of Erectile Dysfunction / G. Salvio, A. Ciarloni, M. Cutini, G. Balercia // International journal of molecular sciences. - 2021. - № 22. - P. 418.

64. Impact of vitamin D insufficiency on the epicardial coronary flow velocity and endothelial function / F. Oz, A.Y. Cizgici, H. Oflaz et al. // Coronary artery disease. - 2013. - № 24. - P. 392-397.

65. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease / N.V.K. Pothineni, S. Subramany, K. Kuriakose et al // European heart journal. - 2017. - № 38. - P. 31953201.

66. Inhaled Hydrogen Sulfide Prevents Endotoxin-Induced Systemic Inflammation and Improves Survival by Altering Sulfide Metabolism in Mice / K. Tokuda, K. Kida, E. Marutani et al. // Antioxidants Redox Signal. - 2012. - № 17. - P. 11-21.

67. Inhibition by hydrogen sulfide of rabbit platelet aggregation and calcium mobilization / H. Nishikawa, H. Hayashi, S. Kubo et. al. // Biol Pharm Bull. - 2013. -№ 36 (8). - P. 1278-1282.

68. Inhibition of Mitochondrial Bioenergetics by Esterase-Triggered COS/HS Donors / A.K. Steiger, M. Marcatti, C. Szabo et al. // ACS Chem Biol. - 2017. - № 12. - P. 2117-2123.

69. Involvement of Nrf2 in myocardial ischemia and reperfusion injury / Y. Shen, X. Liu, J. Shi, X. Wu // Int J Biol Macromol. - 2019. - № 125. - P. 496-502.

70. Jackson, M.R. Human Sulfide: Quinone Oxidoreductase Catalyzes the First Step in Hydrogen Sulfide Metabolism and Produces a Sulfane Sulfur Metabolite / M.R. Jackson, S.L. Melideo, M.S. Jorns // Biochemistry. - 2012. - № 51. - P. 6804-6815.

71. Jeon, B.H. Endothelial Dysfunction: From Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches / B.H. Jeon // Biomedicines. - 2021. - № 11. - P. 1571.

72. Key bioactive reaction products of the NO/H2S interaction are S/N-hybrid species, polysulfides, and nitroxyl / M.M. Cortese-Krott, G.G.C. Kuhnle, A. Dyson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci - 2015. - № 112. - P. 4651-4660.

73. Khomich, O.A. Redox biology of respiratory viral infections / O.A. Khomich, S.N. Kochetkov, B. Bartosch // Viruses. - 2018. - № 10 (8). - P. 392.

74. L-Arginine-Nitric Oxide-Asymmetric Dimethylarginine Pathway and the Coronary Circulation: Translation of Basic Science Results to Clinical Practice / A. Cziraki, Z. Lenkey, E. Sulyok et al. // Frontiers in pharmacology. - 2020. - № 11. - P. 569914.

75. Li, L. Hydrogen sulfide and cell signaling / L. Li, P. Rose, P.K. Moore // Annual review of pharmacology and toxicology. - 2011. - № 51. - P. 169-187.

76. Markov, H.M. Molecular mechanisms of vascular endothelial dysfunction / H.M. Markov // Cardiology. - 2006. - №12. - P. 62-67.

77. Nabeebaccus, A.A. Hydrogen sulfide therapy promotes beneficial systemic effects in experimental heart failure / A.A. Nabeebaccus, A.M. Shah // JACC: Basic Transl. Sci. - 2018. - № 3. - P. 810-812.

78. Neurotransmitter signaling in postnatal neurogenesis: the first leg, Brain Res / J.C. Platel, S. Stamboulian, I. Nguyen et al. // Rev. - 2010. - № 63. - P. 60-71.

79. New biologically active hydrogen sulfide donors / T. Roger, F. Raynaud, F. Bouillaud et al. // Chembiochem. - 2013. - № 14. - P. 2268-2271.

80. Nitric oxide synthase inhibition by L-NAME prevents brain acidosis during focal cerebral ischemia in rabbits / L. Regli, M.C. Held, R.E. Anderson, F.B. Meyer // Cereb Blood Flow Metab. - 1996. - № 5. - P. 988-995.

81. NOSH-aspirin (NBS-1120) inhibits pancreatic cancer cell growth in a xenograft mouse model: Modulation of FoxM1, p53, NF-kB, iNOS, caspase-3 and ROS / M. Chattopadhyay, R. Kodela, G. Santiago et al. // Biochem Pharmacol. - 2020. - № 176. - P. 113857.

82. NOSH-aspirin (NBS-1120), a novel nitric oxide- and hydrogen sulfide-releasing hybrid has enhanced chemo-preventive properties compared to aspirin, is gastrointestinal safe with all the classic therapeutic indications / R. Kodela, M. Chattopadhyay, C.A. Velazquez-Martinez, K. Kashfi // Biochem Pharmacol. - 2015. -№ 98. - P. 564-572.

83. Oxidation of hydrogen sulfide and methanethiol to thiosulfate by rat tissues: a special- ized function of the colonic mucosa / J. Furne, J. Springfield, T. Koenig et al. // Bioshem. Pharmacol. - 2001. - № 6. - P. 255-259.

84. Perivascular adipose tissue in vascular function and disease: a review of current research and animal models / N.K. Brown, Z. Zhou, J. Zhang et al. // Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. - 2014. - №34 (8). - P. 1621-1630.

85. Polhemus, D.J. Emergence of Hydrogen Sulfide as an Endogenous Gaseous Signaling Molecule in Cardiovascular Disease / D.J. Polhemus, D.J. Lefer // Circ. Res. - 2014. - № 114. - P. 730-737.

86. Rahimi, N. Defenders and challengers of endothelial barrier function / N. Rahimi // Frontiers in immunology. - 2017. - № 8. - P. 1847.

87. Ravindran, S. Preconditioning the rat heart with sodium thiosulfate preserved the mitochondria in response to ischemia-reperfusion injury / S. Ravindran, G.A. Kurian // J. Bioenerg. Biomembr. - 2019. - № 51. - P. 189-201.

88. Relationships among hyperuricemia, metabolic syndrome, and endothelial function / H. Tomiyama, Y. Higashi, B. Takase et al. // American journal of hypertension. - 2011. - № 24. - P. 770-774.

89. Relaxin as a therapeutic target for the cardiovascular complications of diabetes / H.H. Ng, C.H. Leo, L.J. Parry, R.H. Ritchien // Front. Pharmacol. - 2018. -№ 9. - P. 501.

90. Renal mitochondria can withstand hypoxic/ischemic injury secondary to renal failure in uremic rats pretreated with sodium thiosulfate / G.A. Kurian, D. Mohan, E.D. Balasubramanian, S. Ravindran // Indian J. Pharmacol. - 2017. - № 49. - P. 317-321.

91. Role of Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Link Between Inflammation and Hydrogen Sulfide / H.J. Sun, Z.Y. Wu, X.W. Nie et al. // Front Pharmacol. - 2020. - № 10. - P. 1568.

92. Role of hydrogen sulfide in endothelial dysfunction: Pathophysiology and therapeutic approaches / V. Citi, A. Martelli, E. Gorica et al. // Adv Res. - 2020. - № 27. - P. 99-113.

93. Role of thiosulfate in hydrogen sulfide-dependent redox signaling in endothelial cells / A. Leskova, S. Pardue, J.D. Glawe et al. // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. - 2017. - P. 313.

94. Safety and tolerability of sodium thiosulfate in patients with an acute coronary syndrome undergoing coronary angiography: a dose-escalation safety pilot study (SAFE-ACS) / M.S.L.Y. De Koning, S. Assa, C.G. Maagdenberg et al. // J. Interv. Cardiol. - 2020. - № 1. - P. 6014915.

95. Shear stress regulates cystathionine y lyase expression to preserve endothelial redox balance and reduce membrane lipid peroxidation / S.I. Bibli, J. Hu, M.S. Leisegang et al. // Redox Biol. - 2020. - № 28. - P. 101379.

96. Sodium thiosulfate ameliorates oxidative stress and pre-serves renal function in hyperoxaluric rats / R.K. Bijarnia, M. Bachtler, P.G. Chandak et al. // PLoS ONE. -2015. - № 10 (4). - e0124881.

97. Sodium thiosulfate attenuates angiotensin II-induced hypertension, proteinuria and renal damage11These authors contributed equally to this manuscript / P.M. Snijder, A.R.S. Frenay, A.M. Koning et al. // Nitric Oxide. - 2014. - № 42. - P. 87-98.

98. Sodium thiosulfate improves renal function and oxygenation in L-NNA-induced hypertension in rats / I.T. Nguyen, A. Klooster, M. Minnion et al. // Kidney Int. - 2020. - № 98. - P. 366-377.

99. Sodium thiosulfate post-conditioning protects rat hearts against ischemia reperfusion injury via reduction of apoptosis and oxidative stress / S. Ravindran, S.J. Hussain, S.R. Boovarahan, G.A. Kurian // Chem. Interactions. - 2017. - № 274 - P. 2434.

100. Sodium Thiosulfate Preconditioning Ameliorates Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Hearts Via Reduction of Oxidative Stress and Apoptosis / S. Ravindran, S.R. Boovarahan, K. Shanmugam et al. // Cardiovasc. Drugs. - 2017. - № 31. - P. 511524.

101. Sodium thiosulfate protects from renal impairement following hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with Cisplatin / N. Laplace, V. Kepenekian, A. Friggeri et al. // Int. J. Hyperth. - 2020. - № 37. - P. 897-902.

102. Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy / S.U. Nigwekar, S.M. Brunelli, D. Meade et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - № 8. -P. 1162-1170.

103. Sodium thiosulfate, a source of hydrogen sulfide, stimulates endothelial cell proliferation and neovascularization / D. Macabrey, J. Joniova, Q. Gasser et al. // Front Cardiovasc Med. - 2022. - № 9. - P. 965965.

104. Sowers, K.M. Calcific uremic arteriolopathy: pathophysiology, reactive oxygen species and therapeutic approaches / K.M. Sowers, M.R. Hayden // Oxid Med Cell Longev. - 2010. - № 3 (2). - P. 109-121.

105. Spatiotemporal regulation of hydrogen sulfide signaling in the kidney / M. Roorda, J.L. Miljkovic, H. van Goor et al. // Redox Biol. - 2021. - № 43. - P. 101961.

106. Stanhewicz, A.E. Sex differences in endothelial function important to vascular health and overall cardiovascular disease risk across the lifespan / A.E. Stanhewicz, M.M. Wenner, N.S. Stachenfeld // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2018. - № 315 (6). - P. 1569-1588.

107. Subhash, N. Sodium thiosulfate protects brain in rat model of adenine induced vascular calcification / N. Subhash, R. Sriram, G.A. Kurian // Neurochem Int. -2015. - № 90. - P.193-203.

108. Successfully treated calcific uremic arteriolopathy: two cases of a high anion gap metabolic acidosis with intravenous sodium thiosulfate / J.L. Rein, K.N. Miyata, K.A. Dadzie et al. // Case Rep. Nephrol. - 2014. - № 1. - P. 765134.

109. Systemic peripheral artery relaxation by KCNQ channel openers and hydrogen sulfide / J. Schleifenbaum, C. Kohn, N. Voblova et al. // J. Hypertens. - 2010. - № 28. - P. 1875-1882.

110. Szabo, C. Hydrogen sulphide and angiogenesis: mechanisms and applications / C. Szabo, A. Papapetropoulos // Br. J. Pharmacol. - 2011. - № 164. - P. 853-865.

111. Szabo, C. International union of basic and clinical pharmacology. CII: pharmacological modulation of HS Levels: HS donors and HS biosynthesis inhibitors / C. Szabo, A. Papapetropoulos // Pharmacol Rev. - 2017. - № 69 (4). - P. 497-564.

112. Tarafdar, A. The Role of NADPH Oxidases and Oxidative Stress in Neurodegenerative Disorders / A. Tarafdar, G. Pula // International journal of molecular sciences. - 2018. - № 19 (12). - P. 3824.

113. The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhibits angiotensin-converting enzyme activity of endothelial cells / H. Laggner, M. Hermann, H. Esterbauer et al. // J. Hypertens. - 2007. - № 25 (10). - P. 2100-2104.

114. The role of H2S bioavailability in endothelial dysfunction / R. Wang, C. Szabo, F. Ichinose // Trends Pharmacol Sci. - 2015. - № 36. - P. 568-578.

115. The role of H2S bioavailability in endothelial dysfunction / R. Wang, C. Szabo, F. Ichinose et al. // Trends Pharmacol. - 2015. - № 36. - P. 568-578.

116. The Role of Hemoproteins: Hemoglobin, Myoglobin and Neuroglobin in Endogenous Thiosulfate Production Processes / A. Bilska-Wilkosz, M. Iciek, M. Gorny, D. Kowalczyk-Pachel // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - № 18. - P. 1315.

117. The role of hydrogen sulfide on cardiovascular homeostasis: an overview with update on immunomodulation / L.L. Pan, M. Qin, X.H. Liu et al. // Pharmacol. -2017. - № 8. - P. 686.

118. The role of natural products in targeting cardiovascular diseases via Nrf2 pathway: novel molecular mechanisms and therapeutic approaches / B.K. Ooi, K.G. Chan, B.H. Goh, W.H. Yap // Front. Pharmacol. - 2018. - № 9. - P. 1308.

119. The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous K(ATP) channel opener / W. Zhao, J. Zhang, Y. Lu, R. Wang // EMBO J. - 2001. - № 20. - P. 6008-6016.

120. Thiosulfate Mediates Cytoprotective Effects of Hydrogen Sulfide Against Neuronal Ischemia / E. Marutani, M. Yamada, T. Ida et al. // J. Am. Hear. Assoc. -2015. - № 4. - e002125

121. Thiosulfate: a readily accessible source of hydrogen sulfide in oxygen sensing / K.R. Olson, E.R. De Leon, Y. Gao et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2013. - № 305 (6). - P. 592-603.

122. Toohey, J.I. Sulfur signaling: Is the agent sulfide or sulfane? / J.I. Toohey // Anal. Biochem. - 2011. - № 413. - P. 1-7.

123. VEGFR2 functions as an H2S-targeting receptor protein kinase with its novel Cys1045-Cys1024 disulfide bond serving as a specific molecular switch for hydrogen sulfide actions in vascular endothelial cells / B.B Tao., S.Y. Liu, C.C. Zhang et al. // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - № 19. - P. 448-464.

124. Wang, M. Mechanisms of angiogenesis: role of hydrogen sulphide / M.J. Wang, W.J. Cai, Y.C .Zhu // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2010. - № 37. - P. 764771.

125. Wen, Y.D. The drug developments of hydrogen sulfide on cardiovascular disease / Y.D. Wen, H. Wang, Y.Z. Zhu // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. - № 29. -P. 4010395.

126. Yuan, S. Working with nitric oxide and hydrogen sulfide in biological systems / S. Yuan, R.P. Patel, C.G. Kevil // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2015. - № 308 (5). - P. 403-415.

127. Zhao, W. Modulation of endogenous production of H2S in rat tissues / W. Zhao, J.F. Ndisang, R. Wang // Physiol Pharmacol. - 2003. - № 81. - P. 848-853.

128. Zofenopril Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Increasing Nitric Oxide and Hydrogen Sulfide Bioavailability / E. Donnarumma, M.J. Ali, A.M. Rushing et al. // J Am Heart Assoc. - 2016. - № 5 (7). - P. 3531.

129. Zuidema, M.Y. Intravital microscopic methods to evaluate antiinflammatory effects and signaling mechanisms evoked by hydrogen sulfide / M.Y. Zuidema, R.J. Korthuis // Methods Enzymol. - 2015. - № 555. - P. 93-125.