“Влияние пероральной и инъекционной нанопартикулированной лекарственных форм препарата “Фосфоглив” на индуцированную эндотелиальную дисфункцию в эксперименте” тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Полонская, Ксения Вадимовна

• Полонская, Ксения Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полонская, Ксения Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о функции эндотелия и механизмах развития ЭД.

1.1.1. Влияние оксида азота на различные физиологические процессы. I

1.1.2. Вазоконстрикция и вазодилатация в норме и при эндоте-лиальной дисфункции.

1.1.3. Значение оксидативного стресса в развитии эндотелиаль-ной дисфункции. 1 ^

1.1.4. Роль метил аргининов в развитии эндотелиальной дисфункции.

1.1.5. Гомоцистеин как фактор развития эндотелиальной дисфункции.

1.2. Перспективы нормализации клеточных функций за счет репарации мембран.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование метионин-индуцированной гипергомоцисте-инемии и определение уровня гомоцистеина крови.

2.2. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

2.3. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.4. Биохимические исследования.

2.5. Морфологические исследования.

2.6. Дизайн эксперимента.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Разработка комплекса методических подходов для количест- 45 венной оценки развития эндотелиальной дисфункции при метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

3.2. Оценка развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME- 56 индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте.

3.3. Исследование эндотелиопротективной активности препара- 66 тов "Фосфоглив" (капсулы), "Фосфоглив" (лиофилизат) при метио-нин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.4. Исследование эндотелиопротективной активности препаратов 75 "Фосфоглив" (капсулы), "Фосфоглив" (лиофилизат) и входящих в их состав липоида С80 и глицирата при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

ОБСУЖДЕНИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «“Влияние пероральной и инъекционной нанопартикулированной лекарственных форм препарата “Фосфоглив” на индуцированную эндотелиальную дисфункцию в эксперименте”»

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются одной из основных проблем государственных, медицинских и общественных организаций в индустриально развитых странах [1].

Одним из важных аспектов в патогенезе и клинике этих заболеваний, а также сахарного диабета, ожирения, гиперлипидемии и ряда распространенных патологических состояний считается нарушение структуры и функции эндотелия [5, 53, 70], сопровождающееся изменением соотношения между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение эндотелийзависимых процессов. В норме, в ответ на определенные виды стимуляции, эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышеч-ных клеток сосудов, и в первую очередь оксида азота (NO) [55, 218, 250].

При большинстве метаболических нарушений в результате оксидативно-го стресса происходит накопление асимметричных метиларгинов, нарушающих синтез оксида азота за счет блокирования действие NO-синтазы (NOS) и ее разрушения [170, 187, 218]. Наиболее распространенным в природе является асимметричный диметиларгинин (ADMA). Схожую с ним структуру и свойства имеет также и 1Ч-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME) [250]. В экспериментальных условиях введение животным L-NAME вызывает развитие эндо-телиальной дисфункции. Принтом заметные функциональные и морфологические изменения происходят уже через семь дней введения L-NAME [57]. Модель L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота воспроизводит универсальные механизмы, лежащие в основе повреждения эндотелия. В то же время разработка новых моделей может предоставить возможность детального изучения отдельных метаболических нарушений, приводящих к развитию эндотели-альной дисфункции, и методов их коррекции.

Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска сердечнососудистых заболеваний стали относить гипергомоцистеинемию. Гипергомо-цистеинемия может являться независимым фактором развития эндотелиальной дисфункции или усиливать уже имеющееся повреждение эндотелия [184, 222, 231]. Доказано, что гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционных процессов. Эти патогенетические изменения, по-видимому, обусловливают большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний на фоне высокого уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови. Предполагается, что эффекты гомоцистеина связаны с влиянием на NOS и со снижением биологической активности N0 [222, 231, 184]. Причины, приводящие к повышению концентрации гомоцистеина, к настоящему моменту достаточно хорошо изучены, в то же время известных факторов коррекции гипергомоцистеинемии не так много. Поэтому на данном этапе изучение гипергомоцистеинемии в первую очередь должно быть направлено на поиск путей коррекции нарушений, связанных с этим состоянием. Наиболее походящим для такого рода исследований является использование экспериментальных моделей.

Большинство из описанных ранее моделей гипергомоцистеинемии основываются на добавлении метионина или гомоцистеина в корм и питьевую воду животных, при этом достаточно сложно обеспечить получение животными в разных сериях одинаковых доз веществ. Поэтому особого внимания заслуживает разработка моделей, основанных на внутрижелудочном и инъекционном введении. Использование этих моделей позволит более точно оценить развитие эндотелиальной дисфункции и изучить эндотелиопротективные эффекты лекарственных препаратов, а также отдельных химических и лекарственных веществ при гипергомоцистеинемии.

Для изучения эндотелиопротективной активности наше внимание привлек отечественный препарат "Фосфоглив". В его состав входит фосфатидил-холин (ФХ), являющийся основным структурным элементом мембран клеток. Фосфатидилхолин способен восстанавливать структуру и функции мембран при повреждении, оказывая цитопротекторное действие. Вторым компонентом является глицират, представляющий собой смесь глицирризиновой кислоты

ГК) и ее солей. Глицирризиновая кислота обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным эффектами. Интересным представляется изучение эндотелиопротективной активности препарата "Фосоглив" именно при метионин-индуцированной гипергомоцистеинемии и Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота, так как защитное действие препарата "Фосфоглив" может проявиться именно при этих состояниях, в первую очередь благодаря антиоксидантному и мембранопротекторному влиянию.

Цель исследования. Сравнительное изучение эндотелио- и кардиопро-тективных свойств пероральной и инъекционной нанопартикулированной лекарственных форм препарата "Фосфоглив" при метионин- и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Оценить развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение функциональных возможностей миокарда при метионин-индуцированной модели эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием результатов функциональных проб и биохимичесих исследований.

2. Оценить развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение функциональных возможностей миокарда при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3. Изучить эндотелиопротективные и кардиопротективные свойства пероральной и инъекционной нанопартикулированной лекарственных форм препарата "Фосфоглив" при метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

4. Изучить эндотелиопротективные и кардиопротективные свойства пероральной и инъекционной нанопартикулированной лекарственных форм препарата "Фосфоглив"при Ь-КАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

5. Изучить эндотелиопротективные и кардиопротективные свойства липоида С 80 и глицирата в эквивалентных по содержанию в препарате "Фосфог-лив" капсулы дозах при Ь-КАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

Научная новизна исследования. В работе впервые предложен способ моделирования метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс с помощью внутрижелудочного введения метионина. Впервые изучены эндоте-лио- и кардиопротективные эффекты препарата "Фосфоглив" и входящих в его состав липоида С80 и глицирата на моделях метионин- и Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Научная новизна подтверждается получением двух патентов РФ.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность применения препарата "Фосфоглив" для коррекции метионин- и Ь-ИАМЕ-индуцированной ЭД в эксперименте. Показано, что его использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация), предотвратить изменение биохимических показателей (концентрации гомоцистеина), а также добиться положительной динамики функциональных показателей сердечно-сосудистой системы (прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, снижение адренореактивности).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания препарата "Фосфоглив" при заболеваниях, сопровождающихся развитием эндотелиальной дисфункции.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопротективной активности препарата "Фосфоглив" используются в лекционных курсах кафедр фармакологии Орловского государственного университета, Белгородского государственного университета, Курского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета в 2008 году, 2009 году, XVI Национальном конгрессе "Человек и лекарство". По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, акушерства и гинекологии ФПО, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней ФПО, анатомии, акушерства и гинекологии, фармацевтической технологии, фармацевтической, токсикологической и аналитической химии, мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф-ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, кафедры фармхимии и фармакогнозии БелГУ, НИИ экологической медицины КГМУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней вызывает у крыс-самцов Wistar увеличение концентрации гомоци-стеина в 6,2 раза, сопровождающееся нарушением функции эндотелия сосудов, усилением адренореактивности и снижением резерва сократимости. Показатели САД и ДАД остаются при этом в пределах нормы. Длительное, в течение 7 суток, внутрибрюшинное введение L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг характеризуется выраженным нарушением функции эндотелия, развитием выраженной артериальной гипертензии (191/145 мм рт.ст.), повышением адренореактивности и снижением резервов сократимости, снижением NO TOTAL и гипертрофией миокардиоцитов.

2. "Фосфоглив" (капсулы) в дозе 2,2 г/кг и "Фосфоглив" (лиофилизат) в дозе 0,5 мл/ кг, однократно в течение 7 суток, показали выраженное эндотелио-протективное и кардиопротективное действие на модели метионининдуцированной эндотелиальной дисфункции, проявляющееся в нормализации соотношения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уменьшении адренореактивности, повышении резерва сократимости, снижении концентрации гомоцистеина. При этом инъекционная нанопартикулированная лекарственная форма препарата "Фосфоглив" (лиофилизат) проявляла сопоставимое кардио- и эндотелиопротективное действие в дозе на порядок меньшей, чем пероральная форма.

3. "Фосфоглив" (капсулы) в дозе 2,2 г/кг и "Фосфоглив" (лиофилизат) в дозе 0,5 мл/ кг, однократно в течение 7 суток, проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Инъекционная нанопартикулированная лекарственная форма проявляла сопоставимое кардио- и эндотелиопротективное действие в дозе на порядок меньшей, чем пероральная форма. ^

4. Компоненты препарата "Фосфоглив" липоид С80 и глицират в эквивалентных по содержанию в препарате "Фосфоглив" (капсулы) дозах проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ИАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в нормализации соотношения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. При этом в комплексном препарате наблюдалась аддиция эндотелиопротективной активности, что свидетельствует о целесообразности сочетаний компонентов с различной патогенетической направленностью действия.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 253 источника, из них 95 отечественных и 154 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 125 страницах машинописи, содержит 18 таблиц, 19 рисунков-и 2 схемы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Полонская, Ксения Вадимовна

ВЫВОДЫ

1. Моделирование метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции с помощью внутрижелудочного введения метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней вызывало увеличение концентрации гомоцистеина в 6,2 раза. При этом обнаружено увеличение коэффициента эндотелиальной дисфункции в 3,6 раза, усиление адренореактивности и снижение резерва сократимости. Значения артериального давления оставались в пределах нормы.

2. АДМА-подобная модель эндотелиальной дисфункции (длительное, в течение 7 суток, внутрибрюшинное введение L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг) характеризовалась более выраженным увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции, развитием выраженной артериальной гипертензии (191/145 мм рт.ст.), повышением адренореактивности и снижением резервов сократимости, снижением уровня стабильных метаболитов оксида азота и гипертрофией миокардиоцитов.

3. Препараты группы фосфолипидов на основе фосфотидилхолина и глицирата "Фосфоглив" (капсулы) (2,2 г/кг), "Фосфоглив" (лиофилизат) (0,5 мл/кг), однократно в течение 7 суток, показали выраженное эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции, проявляющееся в нормализации коэффициента эндотелиальной дисфункции, адренореактивности, сократимости миокарда и снижении уровня гомоцистеина в сыворотке крови. При этом нанопартикулированная лекарственная форма "Фосфоглив" (лиофилизат) проявляла сопоставимое кардио- и эндотелиопротективное действие в дозе на порядок меньшей, чем пероральная форма.

4. Препараты "Фосфоглив" (капсулы) в дозе 2,2 г/кг и "Фосфоглив" (лиофилизат) в дозе 0,5 мл/ кг, однократно в течение 7 суток, проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении КЭД в 2 и 2,5 раза. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и снижения резерва сократимости на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Нанопартикулированная лекарственная форма "Фосфоглив" (лиофилизат) проявляла сопоставимое кардио- и эндотелиопротективное действие в дозе на порядок меньшей, чем пероральная форма.

5. Компоненты препарата "Фосфоглив" липоид С80 и глицират в эквивалентных по содержанию в препарате "Фосфоглив" (капсулы) дозах проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции. При этом в комплексном препарате наблюдалась аддиция эндотелиопротективной активности, что свидетельствует о целесообразности сочетаний компонентов с различной патогенетической направленностью действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полонская, Ксения Вадимовна, 2010 год

1. Артериальные гипертензии: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В. А. Алмазова, Е. В. Шляхто ; С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. И. П. Павлова. СПб., 1995. - 344 с.

2. Арутюнов, Г. П. Статины и острый коронарный синдром. Мы на пороге нового стандарта лечения / Г. П. Арутюнов // Сердце. — 2002. — № 1. С. 44-47.

3. Бажин, М. Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М.Н. Бажин. — В. Пышма : МО В. Пышма, 2000.-51 с.

4. Баранова, Е. И. Комбинированная антигипертензивная терапия — современный взгляд на проблему / Е. И. Баранова // Артериальная гипертензия. 2009. - Т. 15, № 4. - С. 424-429

5. Барсуков, Л. И. Липосомы / Л. И. Барсуков // Соров. обозреват. журн. -1998. -№ 10.-С. 2-9.

6. Беленков, Ю. Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю. Н. Беленков, И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - № 6, ч. 1. - С. 4-14.

7. Белоусов, Ю. Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / Ю.Б. Белоусов // Тер. арх. 1997. - Т. 69, № 8. - С. 73-75.

8. Белоусов, Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. — 2004. — № 6(84). С. 62-72.

9. Ю.Бергельсон, JI. Д. Мембраны, молекулы, клетки / Л. Д. Бергельсон. -М. : Наука, 1982.- 250с.

10. П.Бова, А. А. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 7. -С. 57-58.

11. Бойцов, С. А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2004. -Вып. 2. - С. 23-26.

12. Бойцов, С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. - Т. 7, № 5. - С. 346-355.

13. Брошусь, В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. 2003. - № 4. — С. 3-11.

14. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - № 3. - С. 202-208.

15. Верещагин, Н. В. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему / Н. В. Верещагин, 3. А. Суслина, М. Ю. Максимова // Кардиология. 2004. - № 3. - С. 4 -8.

16. Взаимосвязь между активностью фибринолиза, показателями липидного состава крови и углеводного обмена / Л. А. Ратникова, В. А. Метельская, С. А. Шальнова и др. // Кардиология. 2010. - № 2. - С. 45 - 50

17. Владимиров Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. М. : Наука, 1972.

18. Влияние гипотензивной терапии на состояние мозгового кровообращения и когнитивной функции у больных артериальной гипертонией / И. Ю. Ефимова, Н. Ю. Ефимова, С. В. Трисс, Ю. Б. Лишманов // Кардиолог. 2006. - № 1. - С. 27-31.

19. Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П. В. Волошин, В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя. Харьков, 2006. -92 с.

20. Гавриков, Н. А. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / Н. А. Гавриков. Ростов н/Д : Феникс, 2001. - 256 с.

21. Галаган, М. Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70. '

22. Гепатопротекция у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Визир, И.Н. Волошина, И.А. Мазур и др. // Практическая ангиология: сайт. Режим доступа: http://www.angio.health-ua.eom/article/l 12.html

23. Гогин, Е. Е. История изучения проблемы артериальной гипертонии и классификации гипертонической болезни / Е. Е. Гогин // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. - С. 21-41.

24. Головченко, Ю. И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. 2008. - № 11. - С. 38-40.

25. Гомазков, О. А. Эндотелий «эндокринное дерево» / О. А. Гомазков // Природа. - 2000. - №5. - С. 38-46.

26. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. — 2001. Т. 41, № 2. - С. 50-58.

27. Гуревич, М. А. Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции / М. А. Гуревич, Н. В. Стуров // Трудный пациент. 2006. - № 3. - С 23-29.

28. Дворецкий, Д. П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1999. - Т 85, № 9-10. - С. 1267-1277.

29. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : рекомендации Рос. мед. о-ва по артериальной гипертонии и Всерос. науч. о-ва кардиологов // Кардиосайт. Режим доступа: http://www.cardiosite.ш/recommendations/article.asp?id=5491

30. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р. Ф. Мордовии, Т. М. Рипп, А. А. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 6. - С. 31-33.

31. Добронравов, В.А. Гипергомоцистеинемия фактор риска сердечнососудистых поражений у диализных больных и в общей популяции /

32. B.А.Добронравов., Р.В. Голубев //Нефрология. 2004. - Т.8. - Приложение 2.1. C.44-49.

33. Зб.Защитные действия фосфатидилхолиновых липосом, при экспериментальном токсическом гепатите / Н. Б. Болданова, О. В1. Добрынина, В. Л. Мигушина, А. И. Арчаков // Вопр. мед. химии. 1986. - 42, 65-67.

34. Ипатова, О. М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / О. М. Ипатова ; под ред. А. И. Арчакова. М. : Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, 2005. - 318 с.

35. Кабаева, Н. В. Повреждение эндотелиальных клеток холестан 3b,5a,6b-триолом и защитное действие препаратов, повышающих уровень внутриклеточного АМФ / Н. В. Кабаева, Н. А. Перов, JI. Е. Петрова, А. С. Антонов // Цитология. - 1992. - № 34. - С. 23-29 .

36. Карпов, Ю. А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и лечения / Ю. А. Карпов // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. - С. 434-453.

37. Кициева, А. А. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 / А. А. Кициева; НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова. Ростов н/Д., 2004. - 24 с.

38. Кобалава, Ж. Д. Как улучшить прогноз больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? / Ж. Д. Кобалава // Клинич. фармакология и терапия. 2004. - № 4. - С. 11-16.

39. Кокорин, В. А. Современные аспекты методики измерения артериального давления / В. А. Кокорин, Н. А. Волов // Рос. кардиол. журн. 2006. - № 5. - С. 117-122.

40. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б. И. Гельцер, С. В. Савченко, В. Н. Котельников, И. В. Плотникова // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 4. - С. 24-28.

41. Коркушко О. В. Эндотелиальная дисфункция / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // КровообЬ та гемостаз. 2003. — № 2. - С. 4-15.

42. Лебедева, А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / А.Ю. Лебедева , К.В. Михайлова // Российский кардиологический журнал. -2006 Б. - С. 149-157.

43. Малая, Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. Харьков: Форсинг, 2000. - 432 с.

44. Марголис, Л. Б. Липосомы и их взаимодействие с клетками / Л. Б. Марголис, Л. Д. Бергельсон. М. : Наука, 1986.

45. Марков, X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 12. - С. 62-80.

46. Марков, X. М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин — оксид азота / X. М. Марков // Патол. физиология и эксперимент, терапия. — 1996. № 1. - С.34-39.

47. Намаканов, Б. А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б. А. Намаканов, М. М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2005. -№ 6, ч. 2. — С. 98-101.

48. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод коррекции / Н. П. Лямина, В. Н. Сенчихин, Д. А. Покидышев, Е. Б. Манухина // Кардиология. -2001.-№9.-С. 17-21.

49. Небиеридзе, Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. - Т. 7, № 1. - С. 31-38.

50. Небиеридзе, Д. В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д. В. Небиеридзе, Е. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - № 4. - С. 28-32.

51. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции /Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // CONSILIUM MEDICUM UKRAINA: сайт. -Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com.Ua/issues/l/30/242/

52. Определение целевых уровней артериального давления при гипотензивной терапии больных с тяжелой, резистентной к терапии,артериальной гипертонией / В. А. Люсов, В. И. Харченко, В. А. Какорин и др. // Рос. кардиол. журн. 2008. - № 2.

53. Остроумова, О. Д. Артериальная гипертония у пожилых / О. Д. Остроумова // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. - С. 490-507.

54. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / H.H. Петрищев, Т. Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.-2000.-№ 2.-С. 148-163.

55. Повреждение эндотелиальных клеток холестан — ЗЬ,5а,6Ь-триолом и защитное действие препаратов, повышающих уровень внутриклеточного АМФ / Н. В. Кабаева, Н. А. Перов, Л. Е. Петрова, А. С. Антонов // Цитология. 1992. -№34.-С. 23-29.

56. Ползолков, В. И. Особенности обмена катехоламинаов у больных начальными стадиями гипертонической болезни / В. И. Подзолков, В. И. Маколкин, Т. Д. Большакова // Тер. арх. 1997. - № 9. - С. 23-27.

57. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний / В. Н. Ельский, Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. М. Салахова // Журн. АМН Укра'ши. 2008. -№14(1). - С. 51-62.

58. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В. Б. Сергиенко, Е. В. Саютина, Л. Е. Самойленко и др. // Кардиология. -1999.-Т. 39,№ 1.-С. 25-30.

59. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В. И.

60. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев и др. // Рос. кардиол. журн. -2002.-№5. -С. 74.-81.

61. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д. JI. Сонин, А. В. Сыренский, М. М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. 2002. - № 6. - С. 57-64.

62. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е. Б. Манухина, Н. П. Лямина, П. В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 11. - С. 73-84.

63. Саприн, А. Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А. Н. Саприн, Е. В. Калинина // Успехи биологии и химии. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

64. Сидоренко, Б. А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б. А. Сидоренко, Д. А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинич. вестн. 1999. - № 2. - С. 18-24.

65. Соболева, Г. Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г. Н. Соболева, О. В. Иванова, Ю. А. Карпов // Тер. арх. 1999. -№ 7. - С. 80-83.

66. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов,2003 г.) / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, А. В. Маренич и др. // Кардиология.-2003.-Т. 43, № 12.-С. 91-103.

67. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, Л. Б. Беляева и др. // Международ, неврол. журн. 2002. - № 3. - С. 9-13.

68. Суслина, 3. А. Актуальные вопросы и рациональный подход к лечению артериальной гипертонии при сосудистой патологии мозга / 3. А. Суслина, Л.

69. A. Гераскина, А. В. Фонякин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.- 2005. — №4 (3), ч.1.-С. 82-87.

70. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / Н. П. Лямина, В. Н. Сенчихин, П. В. Долотовская, А. Г. Сипягина // Рос. кардиол. журн. -2001. -№ 32. С. 34-37.

71. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. М. : Изд-во РАМН, 1999. - 608 с.

72. Флоря, В. Г. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы / В. Г. Флоря, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 1996. - № 12. - С. 72-77.

73. Фосфоглив. Лечение и защита печени : пособие для врачей / под ред. В. Ф. Учайкина. М., 2004. - 43 с.

74. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 6. - С. 14-17.

75. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур /

76. B. А. Метельская, Н. Г. Туманова, О. А. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. 2004. - № 2. - С. 34-39.

77. Чазова, И. Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И. Е. Чазова // Сердце. 2002. - Т. 1, № 5. - С. 217-219.

78. Чазова, И. Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии (итоги междунардной программы клип-аккорд) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Терапевт, архив. 2009. - № 5. - С. 60-64.

79. Чазова, И. Е. Комбинировнная терапия артериальной гипертонии / И.Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е. И. Чазова, И. Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. - С. 655-676.

80. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И. Е. Чазова, В. Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 1. - С. 710.

81. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, №2.-С. 88-90.

82. Шляхто, Е. В. Анализ "Седьмого отчета Совместной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления США" (JNC VII) / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Сердце. 2005. - Т. 4, № 3. - С. 154-155.

83. Allen, Т. M. Large unilamellar liposomes with low uptake into reticuloendothelial system / T. M. Allen, A. Chonn // FEBS Lett. -1987. Vol. 223. - P. 4246.

84. Antiatherogenic action of micelles with glycyrrhizin on plasma lipoproteins and endothelial culrure cells / T. Torkhovskaya, E. Khalilov, N. Medvedeva et al. // XIII Lipid Meeting Leipzig, Germany. 2002. - P. 82-83.

85. Antiatherogenic effects of L-arginine in the hypercholesterolemic rabbit / J. P. Cooke, A. H. Singer, P. Tsao et al. // J Clin Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 11681172.

86. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G.Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Structur Biol. -1997.-Vol. 118.-P. 63-72.

87. Arginine restores nitric oxide activity and inhibits monocyte accumulation after vascular injury in hypercholesterolemic rabbits / B. Y. Wang, R. C. Candipan, M. Arjomandi et al. // J Am Coll Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 15731579.

88. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R. H. Boger, S. M. Bode-Boger, A. Szuba et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1842-1847.

89. Asymmetrical dimethylarginine, an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, in experimental hypertension / H. Matsuoka, S. Itoh, M. Kimoto et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P. 242-247.

90. Avogaro, H. Phospholipids and atherosclerosis / H. Avogaro, A. Catapano. N.Y.: Raven Press, 1983.-255 p.

91. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr Hypertens Rep. 2001. -№ 3. — P. 322-330.

92. Bautista, L. E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L. E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol. 17, № 4. - P. 223-230.

93. Baylis, C. Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease / C. Baylis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008. - Vol. 294. - P. 1-9.

94. Bimodal effect of glycyrrhizin on macrophage nitric oxide and prostaglandin E2 production / T. Kato, N. Horie, K. Hashimoto et al. // In Vivo. -2008. Sep-Oct; 22(5). - P. 583-586.

95. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak, Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. - Feb 23.

96. Blantz, R. C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R. C. Blantz, K. Munger // Nephron. 2002. - Vol. 90, № 4. - P. 373-378.

97. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. -2000.-Vol. 36.-P. 89.

98. Boger, R. H. The pharmacodynamics of L-arginine / R. H. Boger // J. Nutr. 2007. - Vol. 137.-P. 1650S-1655S.

99. Bolad, I. Endothelial dysfunction: its role in hypertensive coronary disease /1. Bolad, P. Delafontaine // Curr. Opin. Cardiol. 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 270-274.

100. Boscoboinik, D. Alpha-tocopherol (vitamin E) regulates vascular smoth muscle cell proliferation and proteinkinase C activity / D. Boscoboinik, A. Szevezyk, A. Azxi //Arch/Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 286. - P. 264-269.

101. Brachial artery flow-mediated vasodilation is con-elated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. - Vol. 28, № 1. - P. 5966.

102. Bryan, N. S. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development / N. S. Bryan, K. Bian , F. Murad // Frontiers in Bioscience. -2009.-Vol. 14.-P. 1-18.

103. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D. G. Harrison // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840.

104. Cerebral vascular dysfunction in methionine synthase-deficient mice / S. Dayal, A. M. Devlin, R. B. McCaw et al. // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 737744.

105. Cerebral vascular dysfunction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice / S. Dayal, E. Arning, T. Bottiglieri et al. // Stroke. -2004. Vol. 35. - P. 1957-1962.

106. Chambers, J. C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects / J. C. Chambers, O. A. Obeid, J. S. Kooner // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2922-2927.

107. Chatterjee, A. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation / A. Chatterjee, J. D. Catravas // Vascul. Pharmacol. 2008. - Vol. 49, № 4-6.-P. 134-140.

108. Choline deficiency in mice and humans is associated with increased plasma homocysteine concentration after a methionine load / K. A. da Costa, C. E. Gaffney, L. M. Fischer, S. H. Zeisel // Am J Clin Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 440444.

109. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits / A. J. Cayatte, J. J. Palacino, K. Horten et al. // Arterioscler Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 753-759.

110. Coffee consumption and plasma total homocysteine: the Hordaland; Homocysteine study / O. Nygard, H. Refsum, P.M. Ueland et al // Am J Clin Nutr. -1997.-Vol. 65.-P. 136-143.

111. Cooke J. P. Does ADMA cause endothelial dysfunction? / J. P. Cooke // Arterioscler Thromb Vase Biolt — 2000: — Vol; 20: — P: 2032—2037.

112. Covers, R. Cèllularregulation of- endothelial nitric oxide synthase / R: Covers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 193-206.

113. Critical role; of L-arginine in endothelial cell survival during oxidative stress / C. V. Suschek, O. Schnorr, K. Hemmrich et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 20.-P. 2607-2614.

114. Cystathionine P-synthase deficiency in? Georgia (USA): correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype / W. D. Kruger, L. Wang, K. H. Jhee et al. //1luin Mutai. -2003. - Vol. 22.-P. 434-441.

115. Cystathionine P-synthase deficiency promotes oxidative, stress; fibrosis, and steatosis in mice: liver / K. Robert, J. Nehme, E. Bourdon et aL // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 1405-1415.

116. Dayal, S. Murine Models of Hyperhomocysteinemia and Their Vascular Phenotypes / S. Dayal; S. R. Lentz // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008. - Vol. 28. - P. 1596-1605.

117. Dayal, S. Role of redox reactions in the vascular phenotype of hyperhomocysteinemic animals / S. Dayal, S. R. Lentz // Antioxid Redox Signal. -2007.-№9. -P. 1899-1909.

118. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocyst(e)inemia: an effect reversible with vitamin С therapy / J. C. Chambers, A. McGregor, J. Jean-Marie et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1156-1160.

119. Den Heijer, M. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies / M. Den Heijer, S. Lewington, R. Clarke // J Thromb Haemost. 2005. - № 3. - P. 292-299.

120. Deng, L. Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat / L. Y. Deng, G. Thibault, E. L. Schiffrin // Clin. Exp. Hypertens. 1993. - Vol. 15. -P. 527-537.

121. Dierkes, J. Effect of drugs on homocysteine concentrations / J. Dierkes, S. Westphal // Semin Vase Med. 2005. - № 5. - P. 124-139.

122. Dietary homocysteine promotes atherosclerosis in apoE-deficient mice by inducing scavenger receptors expression / P. Thampi, B. W. Stewart, L. Joseph et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol. 197. - P. 620-629.

123. Dietary methionine effects on plasma homocysteine and HDL metabolism in mice / W. Velez-Carrasco, M. Merkel, С. О. Twiss, J. D. Smith // J Nutr Biochem. 2008. - Vol. 19. - P. 362-370.

124. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G. M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004. - Vol. 59, № 5. -P. 555-564.

125. Dzurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik, V. Spustova, M. Gajdos // Bratisl. Lek. Listy. 2005. - Vol. 106, №8-9.-P. 252-256.

126. Effect of a methionine-supplemented diet on the blood pressure of Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats / S. Robin, V. Maupoil, F. Groubatch et al. // Br J Nutr. 2003. - Vol. 89, № 4. - P. 539-548.

127. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial / R. L. Jamison, P. Hartigan, J. S. Kaufman et al. // JAMA. 2007. -Vol. 298.-P. 1163-1170.

128. Effect of local delivery of L-arginine on in-stent restenosis in humans / T. Suzuki, M. Hayase, K. Hibi et al. // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 363367.

129. Effects of betaine in a murine model of mild cystathionine ß-synthase deficiency / B. C. Schwahn, U. Wendel, S. Lussier-Cacan et al. // Metabolism.2004. Vol. 53. - P. 594-599.

130. Effects of nitric oxide synthase inhibition and L-arginine on renal haemodynamics in young patients at high cardiovascular risk / M. P. Schiaich, S. Oehmer, M. P. Schneider et al. // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 192, № 1. - P. 155160.

131. Effects of vitamin supplementation and hyperhomocysteinemia on atherosclerosis in apoE-deficient mice / J. Zhou, J. Moller, M. Ritskes-Hoitinga et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 168. - P. 255-262.

132. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a metaanalysis / X. Wang, X. Qin, H. Demirtas et al. // Lancet. 2007. - Vol. 369. - P. 1876-1882.

133. Elevated levels of homocysteine compromise blood-brain barrier integrity in mice / A. F. Kamath, A. K. Chauhan, J. Kisucka et al. // Blood. 2006. -Vol. 107.-P. 591-593.

134. Endothelial Dysfunction Induced by Hyperhomocyst(e)inemia / C. Markus, K. Roberta, E. Eric et al. // Circulation. 2003. - Voll08. - P. 933-938.

135. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-induced cardiodepression in isolated rat hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. // Acta. Physiol. Scand. 2004. - Vol. 182, № 1. - P. 11-20.

136. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine / P. S. Tsao, L. M. McEvoy, H. Drexler et al. // Circulation. 1994. -Vol. 89:-P. 2176-2182.

137. Expression of mutant human cystathionine ß-synthase rescues neonatal lethality but not homocystinuria in a mouse model / L. Wang, X. Chen, B. Tang et al. //HumMol Genet. -2005. Vol. 14. -P. 2201-2208.

138. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P. M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 21. -P. 377-385.

139. Fluid flow inhibits endothelial adhesiveness: nitric oxide and transcriptional regulation of VC AM-1 / P. S. Tsao, R. Buitrago, J. R. Chan et al. // Circulation. 1996. -Vol. 94. - P. 1682-1689.

140. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. 2006. - Vol. 113, № 13.-P. 1708-1714.

141. Gabizon, A. A. Liposome circulation time and tumor targeting: implications for cancer chemotherapy / A.A. Gabizon // Adv Drug Del Rev. 1995. -Vol. 16.-P. 285-294.

142. Gene therapy inhibiting neointimal vascular lesion: in vivo transfer of endothelial cell nitric oxide synthase gene / H. E. von der Leyen, G. H. Gibbons, R. Morishita et al. // Proc Natl Acad Sei U S A. 1995. - Vol. 92. - P. 1137-1141.

143. Gilbert, J. S. Placental ischemia and cardiovascular dysfunction in preeclampsia and beyond: making the connections / J. S. Gilbert, M. J. Nijland, P. Knoblich // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008. - Vol. 6, №10. - P. 1367-1377.

144. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // Lancet. 2005. - № 365. - P. 217-223.

145. Gornik, H. L. Arginine and endothelial and vascular health / H. L. Gornik, M. A. Creager // J. Nutr. 2004. - Vol. 134. - P. 2880S-2887S.

146. Gundermann, K.-J. The "essential" phospholipids as a membrane therapeutic / K.-J. Gundermann. Szczecin, 1999.

147. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine / M. C. Stuhlinger, P. S. Tsao, J. H. Her et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2569-2575.

148. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology / S. H. Mudd, J. D. Finkelstein, H. Refsum et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1704-1706.

149. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction / K. H. Bonaa, I. Njolstad, P. M. Ueland et al. // N Engl J Med. 2006. -Vol. 354.-P. 1578-1588.

150. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease // E. Lonn, S. Yusuf, M. J. Arnold et al. // N Engl J Med. 2006. - Vol. 354. -P. 1567-1577.

151. Homocysteine-induced inhibition of endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta: role for superoxide anions / D. Lang, M. B. Kredan, S. J. Moat et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 422-427.

152. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis / L. A. Harker, S. J. Slichter, C. R. Scott, R. Ross // N Engl J Med. 1974. - Vol. 291. - P. 537-543.

153. Huang, P. L. Disruption of the endothelial nitric oxide synthase gene: effect on vascular response to injury / P. L. Huang // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 82. -P. 57S-59S.

154. Hwang, K. J. Liposome pharmacokinetics / K. J. Hwang // Liposomes: From Biophysics to Therapeutics / ed : M; J. Ostro. New York, 1987. - P. 109156.

155. Hyperhomocysteinaemia, thrombosis and pernicious anaemia / N. Limal, K. Scheuermaier, Z. Tazi et al. // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 233-235.

156. Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L / D. Watkins, M. Ru, H. Y. Hwang et al. // Am J Hum Genet. -2002.-Vol. 71.-P. 143-153.

157. Hyperhomocysteinemia increases arterial permeability and stiffness in mice / A. E. Mullick, U. B. Zaid, C. N. Athanassious et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1349-R1354.

158. Hyperhomocysteinemia induced by methionine supplementation does not independently cause atherosclerosis in C57BL/6J mice / J. Zhou, G. H. Werstuck, S. Lhotak et al. // FASEB J. 2008. - Vol. 22. № 7. - P. 2569-2578.

159. Hyperhomocysteinemia inhibits post-injury reendothelialization in mice / H. Tan, X. Jiang, F. Yang et al. // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69. - P. 253-262.

160. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation function in humans / A. Tawakol, T. Ornland, M. Gerhard etal.//Circulation. 1997.-Vol. 95.-P. 1119-1121.

161. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase / K. Y. Lin, A. Ito, T. Asagami et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P." 987-992.

162. Inagami, T. Endothelium as an endocrine organ / T. Inagami, M. Naruse, R. Hoover// Annu. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 171-189.

163. Influence of folate on arterial permeability and stiffness in the absence or presence of hyperhomocysteinemia / J. D. Symons, U. B. Zaid, C. N. Athanassious et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. - Vol. 26. - P. 814-818.

164. Inhibition of betaine-homocysteine S-methyltransferase causes hyperhomocysteinemia in mice / M. Collinsova, J. Strakova, J. Jiracek, T. A. Garrow //JNutr.-2006.-Vol. 136.-P. 1493-1497.

165. Lambeth, J. D. Glycerolipids in signal transduction. In: Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes / J. D. Lambeth, S. H. Ryu // Elsevier Science. -Amsterdam, 1996. P. 237-255.

166. L-Arginine and Alzheimer's disease / J. Yi, L. L. Horky, A. L. Friedlich et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2009. - № 3. - P. 211-238.

167. L-arginine efficiency in MELAS syndrome. A case report. Rev. / F. Moutaouakil, H. El Otmani, H. Fadel et al. // Neurol. 2009. - Vol. 165, № 5. - P. 482-485.

168. L-Arginine enhances the triglyceride-lowering effect of simvastatin in patients with elevated plasma triglycerides / F. Schulze, S. Glos, D. Petruschka et al. // Nutr. Res. 2009. - Vol. 29, № 5. - P. 291-297.

169. L-arginine preferentially dilates stenotic segments of coronary arteries thereby increasing coronary flow / T. Lauer, P. Kleinbongard, J. Rath et al. // J. Intern. Med. 2008. - Vol. 264, № 3. - P. 237-244.

170. L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure / B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, J. Gebalska et al. // Kardiol. Pol. 2004. - Vol. 60, № 4. - P. 348-353.

171. Lentz, S. R. Homocysteine: is it a clinically important cardiovascular risk factor? / S. R. Lentz, W. G. Haynes // Cleve Clin J Med. 2004. - Vol. 71. - P. 729-734.

172. Lentz, S. R. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis / S. R. Lentz // J Thromb Haemost. 2005. - № 3. - P. 1646-1654.

173. Levade, T. Sphingolipid mediators in cardiovascular cell biology and pathology / T. Levade, N. Auge // Circulation. 2001. - Vol. 89. - P. 957-977.

174. Li, D. Maternal folate deficiency affects proliferation, but not apoptosis, in embryonic mouse heart / D. Li, R. Rozen. // J Nutr. 2006. - Vol. 136. - P. 17741778.

175. Li, Y. Effect of glycyrrhizin on plasma endothelin and serum nitric oxide in myocardial ischemia reperfusion rabbits / Y. Li, H. Cai // Human Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999. - № 24. - P. 377-378.

176. Local intramural delivery of L-arginine enhances nitric oxide generation and inhibits lesion formation after balloon angioplasty / S. P. Schwarzacher, T. T. Lim, B. Wang et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1863-1869.

177. Long-term adherence to antihypertensive therapy: a survey in four primary care clinics / S. Vinker, A. Alkalay, R. D. Hoffman et al. // Expert Opin. Pharmacother. 2008. - № 9 (8). - P. 1271-1277.

178. Lubos, E. Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis / E. Lubos, D. E. Handy, J. Loscalzo // Front. Biosci. 2009. - Vol. 13. - P. 53235344.

179. Maarsingh, H. Arginase and pulmonary diseases / H. Maarsingh, T. Pera, H. Meurs // Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 2008. - Vol. 378. - P. 171— 184.

180. Metabolic derangement of methionine and folate metabolism in mice deficient in methionine synthase reductase / C. L. Elmore, X. Wu, D. Leclerc et al. // Mol Genet Metab. 2007. - Vol. 91. - P. 85-97.

181. Michael, T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / T. Michael, M. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovascular research. 2002. -Vol. 55.-P. 205-260.

182. Moghimi, S. M. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice / S. M. Moghimi, A. C. Hunter, J. C. Murray // Pharmacol Reviews. 2001. - Vol. 53. - P. 283-318.

183. Moschetta, A. Cholesterol crystallization in model biles: effects of bile salt and phospholipid species composition / A. Moschetta // J Lipid Res. -2001.-Vol. 42.-P. 1273-1281.

184. MTHFR 677C-T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis / M. Klerk, P. Verhoef, R. Clarke et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. -P. 2023-2031.

185. N-Acetylcysteine potentiates platelet inhibition by endothelium-derived relaxing factor / J. Stamler, M. E. Mendelsohn, P. Amarante et al. // Circ Res. 1989. -Vol. 65.-P. 789-795.

186. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 / P. S. Tsao, B. Wang, R. Buitrago et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 934-940.

187. Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / A. Ito, P. S. Tsao, S. Adimoolam et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 3092-3095.

188. Ohkita, M. Drug discovery for overcoming chronic kidney disease (CKD): the endothelin ETB receptor / nitric oxide system functions as a protective factor in CKD / M. Ohkita, M. Takaoka, Y. Matsumura // J. Pharmacol. Sci. 2009. -Vol. 109.-P. 7-13

189. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors / D. Drammond, O. Meyer, K. Hong et al. // Pharmacol Rev. 1999. - Vol. 51.-P. 691-743.

190. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction / N. Weiss, Y. Y. Zhang, S. Heydrick et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. - Vol. 98. - P. 12503-12508.

191. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study / C. Zoccali, S. Bode-Boger, F. Mallamaci et al. //Lancet. -2001. Vol. 358. - P. 2113-2117.

192. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Abbasi, T. Asagmi, J. P. Cooke et al. // Am J Cardiol.-2001. Vol. 88.-P. 1201-1203.

193. Plasma total homocysteine in healthy subjects: sex-specific relation with biological traits / S. Lussier-Cacan, M. Xhignesse, A. Piolot et al. // Am J Clin Nutr. 1996. - Vol. 64. - P. 587-593.

194. Ploeger, B. The pharmacokinetics of glycyrrhizic acid evaluated by physiologically based pharmacokinetic modeling / B. Ploeger // Drug Metabolism Review. 2001. - Vol. 33. - P. 125-147.

195. Protective effects of glycyrrhizin in a gut hypoxia (ischemia)-reoxygenation (reperfusion) model / R. Di Paola, M. Menegazzi, E. Mazzon et al. // Intensive Care Med. 2008. - Oct 25.

196. Prothrombotic effects of hyperhomocysteinemia and hypercholesterolemia in ApoE-deficient mice / K. M. Wilson, R. B. McCaw, L. Leo et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. - Vol. 27. - P. 233-240.

197. Quiet mutations in inbred strains of mice / J. C. Stevens, G. T. Banks, M. F. Festing, E. M. Fisher // Trends Mol Med. 2007. - Vol. 13. - P. 512-519.

198. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / R. J. MacAllister, H. Parry, M. Kimoto et al. // Br J Pharmacol. 1996.-Vol. 119.-P. 1533-1540.

199. Review article: Glycyrrhizin as a Potential Treatment of Chronic Hepatitis C. / T. G. Van Rossum, A. G. Vulto, R. A. de Man et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1998. - Vol. 12. - P. 199-205.

200. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V. P. Valkonen, H. Paiva, J. T. Salonen et al. // Lancet. 2001. -Vol. 358.-P. 2127-2128.

201. Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole / A.Gamboa, R. Abraham, A. Diedrich et al. // Stroke. 2005. - Vol. 36.-P. 2170-2175.

202. Role of redox factor-1 in hyperhomocysteinemia-accelerated atherosclerosis / J. Dai, W. Li, L. Chang et al. // Free Radic Biol Med. 2006. - Vol. 41.-P. 1566-1577.

203. Selhub, J. Homocysteine metabolism / J. Selhub // Ann. Rev. Nutr. -1998.-№ 19.-P. 217-246.

204. Senior, J. H. Fate and behaviour of liposomes in vivo: a review of controlling factors / J. H. Senior // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1987. - № 3. -P. 123-93.

205. Soloviev, A. Ii Saline containing'phosphatidylcholine liposomes possess the ability to restore endothelial function damaged resulting from g-irradiation / A I. Soloviev // Journal of physiology and pharmacology. 2002. - Vol. 53, № 4. - P. 701-712.

206. Sphingosine-1-phosphate signaling and biological activities in the cardiovascular system / Y. Takuwa, Y. Okamoto, K. Yoshioka, N. Takuwa // Biochim Biophys Acta. 2008. - Vol: 1781, № 9. - P. 483-488.

207. Structural insights into the hydrolysis of cellular nitric oxide synthase inhibitors by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / J. Murray-Rust, J. Leiper, M. McAlister et al. // Nat Struct Biol. 2001. - № 8. - P. 679-683.

208. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake

209. N. Fujiwara, T. Osanai, T. Kamada et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 856-861.

210. Summary of the 2007 European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the management of arterial hypertension. // Vascular health and risk management. 2007. - № 6 (3). - P. 783795.

211. Testosterone regulation of renal cystathionine p-synthase: implications for sex-dependent differences in plasma homocysteine levels / V. Vitvitsky, A. Prudova, S. Stabler et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2007. - Vol. 293. - P. F594-F600.

212. The atherogenic effect of excess methionine intake / A. M. Tro en, E. Lutgens, D. E. Smith et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. Vol. 100. - P. 15089-15094.

213. The impact of oral L-arginine supplementation on acute smoking-induced' endothelial injury and arterial performance / G. Siasos, D. Tousoulis, C. Vlachopoulos et al. // Am. J. Hypertens. 2009. - Vol. 22, № 6. - P. 586-592.

214. The nitric oxide pathway in pre-eclampsia: pathophysiological implications / I. A. Buhimschi, G. R. Saade, K. Chwalisz, R. E. Garfield // Human Reproduction Update. 1998. - Vol. 4, №1. - P. 25-42.

215. Tissue-specific changes in HI9 methylation and expression in mice with hyperhomocysteinemia / A. M. Devlin, T. Bottiglieri, F. E. Domann, S. R. Lentz / J Biol Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 25506-25511.

216. Tsai, T. H. Pharmacokinetics of Glycyrrhizin after intravenous administration to rats / T. H. Tsai, J. F Liao, A. Y. Shum, C. F. Chen // J Pharm Sci. 1992. - Vol. 81. - P. 961-963.

217. Van Guldener, C, Homocysteine and methionine metabolism in renal failure / C. van Guldener, C. D. Stehouwer // Semin Vase Med. 2005. - № 5. - P. 201-208.

218. Vallance, P. Cardiovascular Biology of the Asymmetric Dimethylarginine:Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase Pathway / P.Vallance,

219. James // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004. - № 24. -P. 1023-1030.

220. Westrick, R. J. Murine models of vascular thrombosis / R. J. Westrick, M. E. Winn, D. T. Eitzman // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. - Vol. 27. - P. 2079-2093.

221. Xiao, X. M. L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction / X. M. Xiao, L. P. Li // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Vol. 88, № 1. - P. 15-18.

222. Yi, H. Enhancement of nitric oxide production from activated macrophages by glycyrrizin / H. Yi, I. Nakashima, K. Isobe // Am J Chin Med. -1996. Vol. 24. - P. 271-278.