Исследование эндотелиопротективных свойств препарата "Импаза" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Белоус, Александр Сергеевич

• Белоус, Александр Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белоус, Александр Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний.

1.2. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции и основные группы эндотелиопротекторных препаратов.

1.3. Потенциальные эндотелиопротекторы.

1.4. Эндотелиопротективные свойства препарата Импаза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.3. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД.

2.5. Исследуемые препараты и дизайн эксперимента.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности препарата «Импаза» (смеси растворов гомеопатических разведений поликлональных кроличьих антител к эдотелиальной NO-синтазе), эналаприла и лозартана калия при L-NAME- индуцированной модели дефицита NO с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения препарата «Импаза» и ингибитора АПФ эналаприла при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

3.4. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения препарата «Импаза» и блокатора AT]-рецепторов лозартана калия при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндотелиопротективных свойств препарата "Импаза"»

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт [4, 8, 24, 97, 115, 124, 246]. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30 %. Наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС [6, 7, 22, 85, 113]. Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь - нарушение релаксационных свойств эндотелия [5, 9, 18, 41, 48, 57, 79, 81, 257, 285].

Эндотелий - монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца; играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки [88, 239, 263, 279, 290]. Эндотелий выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, анти- и прокоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма [12, 38, 40, 75, 147, 189, 195].

В патогенезе и клинике атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, сахарном диабете и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия [12, 103, 114, 194, 207, 235, 250, 256]. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [27, 28, 139, 152, 189, 191,264].

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксид аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [70].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [36, 70, 100, 104, 107, 195, 235, 237, 270].

При снижении выработки оксида азота активируются и перемещаются в ядро факторы транскрипции, неактивные в нормальной эндотелиальной клетке, что приводит к транскрипции генов, запускающих каскад реакций, ведущих к активации цитокинов (интерлейкина I и фактора некроза опухоли-а) и экспрессии молекул адгезии (Е-селектин, VCAM-1, ICAM-1) на поверхности эндотелиоцитов. Данные процессы стимулируют воспалительную реакцию в сосудистой стенке за счет увеличения связывания и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, таким образом запуская атерогенез [88, 98, 110, 117, 135, 188, 244, 269].

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертепзии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. [9, 18, 41, 48, 57, 79, 81, 84, 120, 208, 249, 257, 271, 285]. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др. [25, 63, 65, 69, 111, 142, 147, 161, 178,220].

NO синтезируется из L-аргинина, являющегося единственным природным донором оксида азота, под влиянием эндотелиальной NOсинтазы (eNOS) путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы L-аргинина [31, 42, 142, 276, 279, 308].

К настоящему времени идентифицированы три определенные формы NOS. Это - конститутивная нейрональная изоформа (nNOS или NOS I), обнаруженная в нервной ткани центральной и периферической нервной системы [72, 134, 144, 221, 254, 273, 274]. Активность nNOS регулируется Са2+ и кальмодулином (белковый мономер, который является межклеточным посредником переноса ионов кальция). Другой конститутивный изофермент - eNOS или NOS III (также кальмодулин/Са2+-зависимый) обнаружен в сосудистых эндотелиальных клетках [146, 236, 283, 306].

И третий Са2+-независимый энзим (iNOS или NOS II)- индуцибельная форма, образующаяся в ответ на раздражение и экспрессия которой индуцируется, например, воспалением или бактериальной инфекцией - при этом ее концентрация возрастает на несколько порядков [29, 137, 145, 164, 253, 309]. Каждая NOS изоформа кодируется определённым геном и все их белки принадлежат к бис-доменовым структурам, т.е. димеризация является необходимым условием ферментативной активности каждой NOS. NOS-изоформы в значительной степени гомологичны, причём для С-концевого домена гомология характерна не только для самих изоферментов, но и для цитохрома Р-450, несколько меньшее сходство имеют N-концевые домены [281].

Фермент (eNOS) имеет второй центр, имеющий сродство к субстрату (но не участвующий в процессе окисления субстрата) и при связывании с ним стерически ингибируется взаимодействие с тем активным центром, где происходит окисление L-аргинина. В результате этого исключается возможность связывания L-аргинина с активным центром ферментом, и реализуется ингибирование каталитической активности [29].

Необходимо также отметить, что ингибиторами NOS могут быть белковые структуры (аутоаптитела) продуцируемые в ответ на токсическую гиперпродукцию оксида азота при различных патологических состояниях, таких как ранние этапы воспаления, церебральная ишемия, хронические инфекции, наследственные болезни иммунной системы (болезнь Хантингтона), ревматоидный артрит, злокачественные опухоли, диабет, септический шок, что является одним из биологических механизмов снижения патологической генерации оксида азота в организме. Такое прямое ингибирование ферментов NOS обеспечивает снижение продукции NO в сосудах при продолжительной экспозиции его доноров. В этой связи объясняется механизм биологической защиты организма от избытка NO. [150,211].

Исходя из того, что магистральным путем увеличения количества NO является повышение активности и количества eNOS и был предложен отечественный препарат «Импаза», представитель нового класса лекарственных средств - универсальных регуляторов гомеостаза, в состав которого входят потенциированные антитела к eNOS (ООО «НПФ Материа-Медика Холдинг», Россия) для коррекции эректильной дисфункции различного происхождения. Способ лечения данным препаратом заключается в активизации по механизму обратной связи выработки контрантител для ликвидации дисбаланса при сниженном количестве eNOS. Теоретической предпосылкой для создания данного препарата как раз и явилось открытие модифицирующих свойств сверхмалых доз антител к эндотелиальной NO-синтазе при их введении в организм.

В настоящее время достаточно большое внимание уделяется препарату «Импаза» для коррекции эректильной дисфункции, а вот изучение данного препарата, при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции в литературе не обнаружено.

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение эндотелиопротективных свойств препарата «Импаза» и ее комбинаций с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - эналаприлом и блокатором ангиотензиновых рецепторов (AT]) - лозартаном при экспериментальном дефиците оксида азота.

Номер государственной регистрации темы - 01.2.006 10387

Цель исследования: провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов препаратов «Импаза», эналаприл, лозартан и их комбинаций на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить гемодинамические эффекты препарата «Импаза» на не наркотизированных животных.

2. Изучить эндотелиопротективную активность препарата «Импаза» L-NAME- индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

3. Изучить эндотелиопротективную активность ингибитора АПФ — эналаприла при моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

4. Изучить эндотелиопротективную активность блокатора АТ1-рецепторов лозартана при моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

5. Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения препарата «Импаза» и ингибитора АПФ - эналаприла при L-NAME- индуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

6. Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения препарата «Импаза» и блокатора ATI- рецепторов лозартана калия при L-NAME- индуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

Научная новизна исследования. В работе впервые показано, что «Импаза» 1т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной N0-дефнцитной ЭД. Эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан калия 6 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование препарата «Импаза» с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном калия показало положительное эндотелиопротективное взаимодействие, выражающееся в снижении КЭД.

В работе впервые показано, что «Импаза» 1 т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) оказывает выраженное кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД, выражающееся в предотвращении повышения адренореактивности и снижения миокардиального резерва.

В работе впервые показано, что «Импаза» 1 т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) предотвращала увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов вызванное L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. Сочетанное использование препарата «Импаза» с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ATI рецепторов лозартаном калия показало аддитивное действие на диаметр миокардиоцитов.

Научная новизна подтверждается получением одного патента РФ (RU 2306953, «Способ коррекции эндотелиалъной дисфункции смесью растворов гомеопатических разведений поликлон алъных кроличьих антител к эндотелиалъной синтазе оксида азота человека — С12, СЗО, С200).

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность сочетанного применения препарата «Импаза» с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном калия для коррекции L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессию NO-синтетазы), а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности, и т.д.).

Экспериментально доказано, что введение препарата «Импаза» вызывает коррекцию NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания препарата «Импаза» при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндотелиопротективной активности стимулятора eNOS, используются и в ООО НПФ «Материа Медика Холдинг» с целью формирования представления об эндотелиопротективной активности данного препарата.

Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопротективной активности лозартана калия «Блоктран» и эналаприла малеата «Рениприл» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 000084/01-2000).

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2006, 2007 и 2008 гг., XIII национальном конгрессе «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней №2, гистологии, анатомии человека, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. «Импаза» 1т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) оказывает дозозависимое эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. Эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан калия 6 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно как монотерапия также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии.

2. Сочетанное использование препарата «Импаза» 1т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) с эналаприлом 0,5 мг/кг оказывает выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. При этом не отмечается предотвращение развития гипертензии. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышения адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации препарата «Импаза» с эналаприлом увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

3. Комбинированное использование препарата «Импаза» 1т/кг (1 таблетка на 100 мл воды, со свободным доступом к питью с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное/сут) с лозартаном калия 6,0 мг/кг оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. При этом так же не отмечается предотвращение развития гипертензии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 309 источник, из них 121 отечественных и 188 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 162 страницах машинописи, содержит таблиц -15, рисунков - 39, схем -1.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Белоус, Александр Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Препарат «Импаза» в дозе 1 таб/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Препарат «Импаза» 1 таб/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Монотерапия препаратом «Импаза» в изученных дозах не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

2. Эналаприл 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия эналаприлом не достигала целевых значений артериального давления.

3. Лозартан калия 6,0 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO и по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей оказался, сопоставим с эналаприлом 0,5 мг/кг. Монотерапия лозартаном калия не достигала целевых значений АД.

4. Комбинированное использование препарата «Импаза» 1 таб/кг с эналаприлом 0,5 мг/кг оказывало эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, выражающееся в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. При этом не отмечалось предотвращение развития гипертензии. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения сократимости миокарда на пике реоксигенации. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов под влиянием комбинации препарата «Импаза» с эналаприлом.

5. Комбинированное использование препарата «Импаза» 1 таб/кг с лозартаном калия 6,0 мг/кг оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. При этом не достигался целевой уровень АД, однако наблюдалось некоторое снижение цифр АД. Сходную и сопоставимую с эналаприлом (0,5 мг/кг) положительную динамику продемонстрировали результаты нагрузочных проб и морфологических исследований.

129

Заключение

Известным фактом является то, что сосудистый гомеостаз регулируется посредством высвобождения клетками эндотелия ряда вазоактивных веществ, которые поддерживают базальный тонус сосудов, обладают ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, предотвращают ремоделирование сосудистой стенки, ингибируют агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов, оказывают антиоксидантное действие.

Эндотелиальная дисфункция может быть определена как дисбаланс противоположно действующих начал - релаксирующих и констрикторных, прокоагулянтных и антикоагулянтных, факторов роста и их ингибиторов.

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксид аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [70], т.е. проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [36, 70, 99, 103, 106, 189, 237, 237, 284].

Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке его способности продуцировать N0 в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (эндотелии, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).

Изучение ЭД, состояния сосудистой стенки артерий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая АГ, и поиск возможностей лечения ЭД являются важными клиническими задачами. Усилия исследователей направлены на поиск препаратов, которые наряду с гипотензивным эффектом могли бы уменьшать выраженность ЭД и способствовать обратному ее развитию.

Вышеизложенное предопределило необходимость разработки и систематизации методологических подходов к оценке эндотелиальной дисфункции с одной стороны, и последующей оптимизации коррекции ЭД с учетом вклада в течение патологического процесса препаратов разных групп.

Так, в ходе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самцах линии Wistar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические, биохимические и морфологические методы.

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в/б введением L-NAME в течение 7 суток. Механизм ингибирования выработки NO в данном случае, заключается в конкурентном ингибировании фермента eNOS аналогом L-аргинина — L-NNA. L-NAME фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — L-NNA.

На восьмые сутки животных наркотизировали брали в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотелийзависимую (ацетилхолин) и эндотелийнезависимую (нитропруссид) вазодилатацию [23, 229].

Степень эндотелиальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) - отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на нитропруссид и ацетилхолин.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу КЭД в 5 раз -соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME. Данные результаты выявили адекватность выбранной модели патологии для исследования фармакологической активности препарата «Импаза» и его комбинации с эналаприлом и лозартаном калия.

Данные факты подтвердились при определении биохимических маркеров ЭД. NO-продуцирующая функция эндотелия исследована на основании данных увеличения экспрессии e-NOS (в процентах от контроля) и содержания нитрит-ионов NOx, и обнаружено, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита NO приводило к резкому снижению экспрессии e-NOS и содержания нитрит-ионов (NOx), соответственно в 3,5 и 1,9 раза.

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита NO на 8-е сутки приводит к яркой гипертрофии миокардиоцитов, утолщению мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также «вздыбливанию» эндотелиоцитов.

Подводя итог вышеизложенному, следует отметить, что предложенный методический комплекс, функциональных, биохимических и морфологических изменений, связанных с развитием дефицита NO, вследствие блокады NO-синтетазы, позволяет в достаточной степени объективно оценивать эндотелиотропное действие фармакологических агентов.

В дальнейшем с помощью вышеизложенных методологических подходов были проведены сравнительные исследования препарата «Импаза» (ООО «НПФ Материа-Медика Холдинг», Россия) содержащего смесь гомеопатических разведений поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека - С12, СЗО, С200 с традиционными антигипертензивными препаратами, в частности с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ангиотензиновых рецепторов (подтип AT]) лозартаном калия.

Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, снижают свободнорадикальное окисление, усиливают эндогенный фибринолиз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклеротические бляшки у животных [7, 26, 46, 68, 159].

Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза AT II, но и замедляет деградацию брадикинина. Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностью к эндотелиальной РААС (периндоприл, рамиприл, хинаприл и трандолаприл).

Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальной и индуцированной инсулином секреции эндотелина-1 и увеличение продукции N0. Каптоприл проявил это действие в эксперименте на культуре эндотелиальных клеток, а также во время недельной терапии больных АГ и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптоприл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелиальной функции, повышая продукцию релаксирующих факторов, в частности NO; при этом уровень простагландина Г2альфа оставался неизменным [271]. Кроме того, для цилазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия в результате повышения выработки эндотелиального гиперполяризующего фактора [276].

Была экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокисленных липопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что, в свою очередь, ведет к повышению продукции N0 [204]. При изучении способности эналаприла и кандесартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в отношении

ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном [41, 154, 175, 212, 230, 271].

Как свидетельствуют литературные данные, несомненная перспективность в комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции наряду с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью отводится препарату «Импаза», представителю нового класса лекарственных средств - универсальных регуляторов гомеостаза, в состав которого входят потенциированные антитела к eNOS (ООО «НПФ Материа-Медика Холдинг», Россия). В настоящее время данный препарат используется для коррекции эректильной дисфункции различного происхождения. Способ лечения данным препаратом заключается в активизации по механизму обратной связи выработки контрантител для ликвидации дисбаланса при сниженном количестве eNOS.

Ряд исследований свидетельствует о том, что эректильная дисфункция, представляя собой, проявление эндотелиальной дисфункции, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку повреждение эндотелия сосудов считается одним из первых этапов формирования атеросклеротической бляшки [157, 179, 268, 287]. Следовательно, препарат «Импаза» (ООО «НПФ Материа-Медика Холдинг», Россия), возможно, использовать не только для лечения эректильной дисфункции, но и для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Данный факт подтвердился результатами наших исследований. Так, «Импаза» в дозе 1 таб/кг проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а таюке в увеличении экспрессии eNOS и полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием препарата «Импаза» 1 таб/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг также проявили эндотелио- и кардиопротективную активность, однако уступали препарату «Импаза».

Следует отметить тот факт, что все препараты в изученных дозах не достигали заданных значений артериального давления, и следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапии на модели с L-NAME-индуцированной артериальной гипертензией.

Учитывая вышеизложенное определилась необходимость в изучении сочетаний препарата «Импаза» с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ангиотензиновых рецепторов (подтип ATi) лозартаном калия.

Как, показали дальнейшие исследования комбинированное использование препарата «Импаза» 1 таб/кг с эналаприлом 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого у интактных животных, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Но при этом не отмечалось существенного предотвращения развития гипертензии.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации препарата «Импаза» с эналаприлом поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Комбинированное использование препарата «Импаза» 1 таб/кг с лозартаном калия 6,0 мг/кг также оказывало эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого у интактных животных, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx, но при этом достоверно не достигались заданные уровни АД, однако следует отметить некоторое снижение показателей АД.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации препарата «Импаза» с лозартаном калия поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированнон патологией.

Выраженная в большей степени эндотелиопротективная активность выявлена при использовании комбинации препарата «Импаза» с лозартаном калия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белоус, Александр Сергеевич, 2008 год

1. Абидова, К.Р. Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечно-сосудистой системы / К.Р. Абидова // Врачеб. дело. 1999. - №7-8. -С. 22-27.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512с.

3. Арабидзе, Г.Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - № 3. - С.88-95.

4. Артериальные гипертензии: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В.А. Алмазова, Е.В. Шляхто; С.-Петербург, гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ, 1995.-344с.

5. Бабак, О .Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца — эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О .Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Украшський терапевтичний журн. 2004. - №1. - С. 14-21.

6. Бажин, М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М.Н. Бажин. В. Пышма: МО В.Пышма, 2000.-51 с.

7. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

8. Беленков, Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю.Н. Беленков И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2005. №6, ч. 1. - С. 4-14.

9. Белоусов, Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / Ю.Б. Белоусов // Терапевт, арх. 1997. - Т. 69, №8. - С. 73-75.

10. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии:методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. -№6.-С. 62-72.

11. П.Блокатор AT 1 — ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, №1. - С. 90-98.

12. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №2. - С. 88-95.

13. Бова, А.А. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, Е.Л. Трисветова // Кардиология. 2001. — Т.41, №7. -С. 57-58.

14. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). -2004. Вып.2. - С. 23-26.

15. Бойцов, С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. - Т. 7, №5. - С. 346-355.

16. Бокарев, И.Н. Артериальная гипертония болезнь или фактор риска? / И.Н. Бокарев // Клипич. медицина. - 2004. - №9. - С. 69-71.

17. Брошусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.— С. 3—11.

18. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - №3. - С. 202-208.

19. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. // Терапевт, арх. 1999. - № 4. - С. 21-28.

20. Верткин, А.Л. Эректильная дисфункция в практике врача-кардиолога / А.Л. Верткин // РМЖ. 2003. - Т. 11, №19. - С. 1107-1113.

21. Гавриков, Н.А. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / Н.А. Гавриков. Ростов н\Д: Феникс, 2001 .- 256 с.

22. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии.- 1991. Т. 37, № 1. - С. 67-70.

23. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М.: Медицина, 1996-400 с.

24. Гогин, Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клинич. медицина. 1998. - Т. 70, №11. - С. 10-13.

25. Гогин, Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств / Е.Е. Гогин // Фарматека. 2002. - №2/3. - С. 14-23.

26. Гомазков, О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. -2001.-Т. 41, №2.-С. 50-58.

27. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. III Общерос. конф. с международ, участием (г. Сочи, 14-16 мая 2002 г.). М.: Акад. естествознания, 2002.-103 с.

28. Горрен, А.С. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.С. Горен, Б. Майер // Биохимия.- 1998. — Т. 63, вып. 7. С. 734-743.

29. Граник, В.Г. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: монография / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. М., 2004. - С. 222.

30. Граник, В.Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) / В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б.Григорьев //Успехи химии. 1997. - Т.66, №8. - С. 792-807.

31. Грацианский, Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты / Н.А. Грацианский // Кардиология 1998. - №6. - С.4-19.

32. Грибкова, И.В. NO активирует Са2+- активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. -2002. - №8. - С. 34-39.

33. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев, А.А. Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54, №4. -С. 21-23.

34. Дворецкий, Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиолог, журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т 85, № 9-10. - С. 1267-1277.

35. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии / П.П.Голиков, В.Л.Леменёв, В.В.Ахметов и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - №4. - С. 28-33.*

36. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, А.А. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, №6. - С. 31-33.

37. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. — 2005. — Т.45, №10.-С. 101-104.

38. Дроздова, Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г.А. Дроздова // Патол. физиология. 2000. - №3. - С. 26-31.

39. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т.38, № 9. - С. 68-80.

40. Зодионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. - №1. - С. 11-15.

41. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000.- №4. -С.58-67.

42. Кардиопротективное действие каптоприла и лозартана при инфаркте миокарда у гипертензивных крыс / М.П.Гладченко, М.П. Покровский, Е.Б. Артюшкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. (19-23 апр. 1999 г.). -М., 1999. С.21 .

43. Карпов, Ю.А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.-С. 62-66.

44. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачёв // Рос. кардиолог, журн. 2005. - №6. - С. 71-76.

45. Кициева, А.А. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06 / А.А. Кициева; НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Ростов н/Д., 2004. - 24 с.

46. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова п др. // Рус. мед. журн. 2003. -№9.-С. 535-538.

47. Кобалава, Ж.Д. Как улучшить прогноз больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? / Ж.Д. Кобалава // Клинич. фармакология и терапия. 2004. - №4. - С. 11-16.

48. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н.Котельников, И.В. Плотникова. // Кардиология. 2004. - Т.44, №4. - С. 24-28.

49. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вдовенко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - №4. - С. 73-75.

50. Красникова, Т.Л. Лозартан блокатор ангиотензин II — рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 1996. - №3. - С. 17-21.

51. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение /М.С. Кушаковский. 5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. - 415 с.

52. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, А.В. Клименков,

53. E.JI. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.2002. №4.-С. 30-31.

54. Лу, Т. Нарушения половой функции у мужчин / Т. Лу // Урология по Дональду Смиту. М.: Практика, 2004. - Гл. 47. - С. 1350-1374

55. Мазо, Е.Б. Новое направление в лечении эректильной дисфункции -воздействие на N0 синтезу препаратом Импаза / Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р. И. Овчинников // Материалы Всерос. конф. «Мужское здоровье». — М.,2003. —С.139.

56. Мазо, Е. Б. Открытое несравнительное исследование препарата препарата «Импаза» для лечения эректильной дисфункции / Е. Б. Мазо, С. И. Гамидов, Р. И. Овчинников // Материалы Медико-фармацевтического форума. -М., 2002. С.86-87.

57. Мазо, Е.Б. Открытое несравнительное исследование препарата Препарата «Импаза» для лечения эректильной дисфункции / Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников // Урология. 2003. - №3. - С. 28-31

58. Мазо, Е.Б. Применение препарата импаза в лечении эректилыюй дисфункции у мужчин: пособие для врачей / Е.Б.Мазо, В.И. Петрова. М.,2004.-С.39.

59. Мазо, Е.Б. Фармакотерапия эректильной дисфункции / Е.Б. Мазо, Д.Г. Дмитриев, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, №23. - С. 1077-1078.

60. Мазур, Н.А. Арт. гипертензия и её лечение / Н.А. Мазур // Медикал Маркет. 1996. - №23(3) - С. 7-14.

61. Майчук, Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн.: Кардиология. 2005. - Т. 13, №19. - С. 1287-1291.

62. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония — фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 19.-С. 862-864.

63. Маколкин, В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В.И. Маколкин // ТОП — Медицина. 1998. - №4.- С. 6-7.

64. Маколкин, В.И. Лечение гипертонической болезни / В.И. Маколкин // Врач. 2005. - №2. - С. 12-15.

65. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика 2005.- №5.- С. 66-70.

66. Малая, Л.Т. Неотложная помощь в кардиологии / Л. Т. Малая. -Кшв: Здоров'я,1999.-З20с.

67. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, №12. - С. 62-80.

68. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - №4. - С. 5-9.

69. Меньшикова, Е.Б. Оксид азота и NO синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.П. Реутов // Биохимия.— 2000.— Т. 65.— № 4.1. С. 485-503.

70. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия // Клинич. и лаб. диагностика. — 2004. -№9. С. 86.

71. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. — М.: Визарт, 2004. 136 с.

72. Минушкина. JT.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология.— 2000.— № 3.— С. 68—76.

73. Моисеев, С.В. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / С.В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - Т.4, №4. - С. 62-64.

74. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - №1. - С. 4-5.

75. Мягкова, М.А. Сверхмалые дозы антител к пептиду дельта-сна: изучение действия в иммуноферментном анализе / М.А. Мягкова, Т.В. Абраменко, О.Н. Панченко // Бюл. экспер. биол. медицины 2003. - Прилож. 1. - С.10-12.

76. Насонов, Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина. 1998.-Т. 70, №11.-С. 4-10.

77. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. - Т.7, №1. — С. 31-38.

78. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2004. №4. - С. 28-32.

79. Небиеридзе, Д.В. Перспективы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Фарматека. -2004. № 6. - С. 89-92.

80. Новиков, В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетаниис артериальной гипертонией / В.И. Новиков, И.В. Милягина // Терапевт, арх. 2000. - Т. 72, №2. - С. 63-64.

81. Ольбинская, Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л.И. Ольбинская // CONSILIUM MEDICUM (прилож.). 2005. - №2. - С. 27-28.

82. Пашин, Е.Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. -Курск, 1993.-С.171.

83. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.—2000.— № 2.— С. 148—163.

84. Петров, С.Б. Современные аспекты лечения эректильной дисфункции / С.Б. Петров, О.Б. Лоран, Е.И. Велиев // Consilium-medicum. -2003. Т. 5, №7. - С. 419-422.

85. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В .Пичугин. М., 1979. - 25 с.

86. Подзолков, В.И. Антагонисты AT 1 рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: ещё одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная гипертепзия. 2005. - T.l 1, №3. с. 207-210.

87. Подзолков, В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Фарматека. 2004. - №6. - С. 79-85.

88. Полетаев, А.Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и при патологии / А.Б. Полетаев // Биохимия. 2002. - Т.67, вып. 5. - С. 721-731.

89. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология.— 2000.— № П.— С. 28—32.

90. Полонский, В.М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В.М. Полонский // Фарматека 2002. - №7-8. - С.3-9.

91. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова // Кардиология. — 2000. №10. — С. 38-41.

92. Реутов, B.JI. Цикл окиси азота в организме млекопитающих / B.JI. Реутов // Успехи биол. химии. 1995. - №35. - С. 189-228.

93. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т.39, №1. - С. 25-30.

94. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. -2002. №5. - С. 74.-81.

95. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №11.- С. 73-84.

96. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289—326.

97. Сверхмалые дозы антител: закономерности действия in vitro при бипатическом введении на модели длительной посттетанической потенциации / О.И. Эпштейн, Н.А. Береговой, Т.М. Панкова и др. // Бюл. экспер. биол. медицины. 2003. - Прил. 1. - С. 20-23.

98. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх.— 1999.— № 7.— С. 80—83.

99. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, А.В. Маренич и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 12. - С. 91-103.

100. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, П.В. Долотовская, А.Г. Сипягина // Рос. кардиол. журн. 2001. - № 32. - С. 34-37.

101. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.Б. Симоненко, А.Я. Фисун, А.А. Михайлов и др. // Клинич. медицина. 2004. - №7. - С.48-55.

102. Тепляков, А.Т. Сексуальная дисфункция у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / А.Т. Тепляков, Е.Ю. Пушникова, Т.А. Степачева // Терапевт, арх. 2002. - №10. - С. 77-80.

103. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред П.А. Галенко-Ярошевского. -М.: Изд-во РАМН, 1999. 608 с.

104. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40, №6. - С. 14-17.

105. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова, О.А. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. 2004. - №2. - С. 34-39.

106. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И.Е. Чазова // Сердце. 2002. - Т.1, №5. - С. 217-219.

107. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычкина II Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №1. -С. 7-10.

108. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. - С. 90-98.

109. Шафер, М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. 1999. - Т.39. - С. 75-84.

110. Пб.Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №2. - С. 45-49.

111. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев, А.Т. Овчинников, В.Ю.

112. Мареев, Ю.Н. Беленков // CONSILIUM MEDICUM. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 61-65.

113. Эпштейн, О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных («гомеопатизированных») антител к мозгоспецифическому белку S-100: автореф. дис. канд. мед. наук / О.И. Эпштейн.- Томск, 1999. С. 24.

114. Эпштейн, О. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: дис. д-ра мед. наук / О. И. Эпштейн. — Томск, 2003.-С. 352.

115. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А .Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, №1. - С. 34-38.

116. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанногипертензивных крыс / Т.И. Пономарёва, О.Н. Хохлова, Е.А. Туховская, А.Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. -№3. - С. 275-278.

117. Lenfant, С. Гипертензия и её последствия, состояние проблемы в мире / С. Lenfant // Артериальная гипертензия. 2005. - Т.11, №2. - С. 86-90.

118. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a Consensus Statement / G. Jackson, J. Betteridge, J. Dean, et al. // Int. J. Clin. Pract. 2002. - Vol. 56. - P. 663-671.

119. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A. Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101(20). - P. 2349-2354.

120. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han et al. // Circulation. 2004. - Vol. 14, N110. - P. 3687-3692.

121. Age-related changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recovery of endothelial function / K. Nakamura, S.

122. Al-Ruzzeh, A.H. Chester et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - Vol. 23, N4. -P. 626-632.

123. Andersson, K.E. Pharmacology of penile erection / K.E. Andersson // Pharmacol Rev. 2001. - Vol. 53, N3. - P. 417-450.

124. Angiotensin II-mediated endothelial dysfunction: role of poly(ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo, P. Pacher, Z. Zsengeller et al. // Mol. Med. -2004. Vol. 10,N16.-P. 28-35.

125. Angiotensin-(l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells / H. Heitsch, S. Brovkovych, T. Malinski, G. Wiemer // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 72-76.

126. Aoyagi, M. Structural basis for endothelial nitric oxide synthase binding to calmodulin / M. Aoyagi, A.S. Arvai, J. A. Tainer, E.D. Getzoff // EMBO J. 2003. - Vol. 22, N4. - P. 766-775.

127. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G.Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Stmctur Biol. 1997. - Vol. 118. - P. 63-72.

128. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / M.F. Robert, D. Pharm, Francesco Cosentino, Ton J. Rabelink // Circulation. -1998,-Vol. 97. P. 108-112.

129. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr Hypertens Rep 2001. -№3.-P. 322-330.

130. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol. 17, N4. - P.223-230.

131. Bedell, S.E. Cardiologists' discussions about sexuality with patients with chronic coronary artery disease / S.E. Bedell, M. Duperval, R. Goldberg // Am. Heart. J. 2002. - Vol. 144, N2. - P. 239-242.

132. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak, Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. - Feb 23;

133. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blantz, K. Munger // Nephron. 2002. - Vol. 90, N4. - P. 373-378.

134. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension.— 2000.—Vol. 36.—P. 89.

135. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. - Vol. 28, N1. - P. 5966.

136. Bredt, D.S. Nitric Oxide in the Nevous System (Eds. Vincent S.). / D.S. Bredt // N.Y. Academic Press. 1995. - P. 1-21.

137. Cai, H. CaM Kinase II-dependent pathophysiological signalling in endothelial cells / H. Cai, D. Liu, J.G. Garcia // Cardiovasc Res. 2008. - Vol. 77, N1.-P. 30-34.

138. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840.

139. Cardiac phosphodiesterase 5 (cGMP-specific) modulates-adrenergic signaling in vivo and is downregulated in heart failure / H. Senzaki, C.J. Smith., G.J. Juang et al. // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 1718-1726.

140. CGMP mediates the vascular and platelet actions of nitric oxide: confirmation using an inhibitor of the soluble guanylyl cyclase / M.A. Moro, R.J. Russel, S. Cellek et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1996. - Vol. 93, N4. -P.1480-1485.

141. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression / W.C. Sessa, K. Pritchard, N. Seyedi et al. // Circulat. Res. 1994; . - Vol. 74. - P. 349-353.

142. Chronic L-arginine supplementation improves endothelial cell vasoactive functions in hypercholesterolemic and atherosclerotic monkeys / V. Dhawan, S.S. Handu, C.K. Nain, N.K. Ganguly // Mol. Cell. Biochem. 2005. -Vol. 269, N1-2. - P.1-11.

143. Chung, N.A. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damage/dyslunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension / N.A. Chung, D.G. Beevers, G. Lip // Blood Press. 2004. -Vol. 13, N3.-P. 183-189.

144. Cigarette smoking as risk factor for erectile dysfunction: results from an Italian epidemiologicalstudy / V. Mirone, C. Imbimbo, A. Bortolotti, et al. // Eur. Urol. 2002. - Vol. 41. - P.294-297.

145. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 8. P. 777-877.

146. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T. Nakata, A. Oguni et al. // Hypertens Res. -2002. Vol. 25,N5. - P. 779-786.

147. Cooke, J.P. Role of nitric oxide in progression and regression of atherosclerosis / J.P. Cooke // West. J. Med. 1996. - Vol. 164. - P. 419-424.

148. Corbin, J.D. Cyclic GMP phosphodiesterase-5: target of sildenafil / J.D. Corbin, S.H. Francis // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, N20. - P. 13729-13732.

149. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin, J.B. Park, H.D. Intengan, R.M. Touyz // Circulation.- 2000. Vol. 101, N14. -P.1653-1659.

150. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 193—206.

151. Cullen, P. The pathogenesis of atherosclerosis / P. Cullen, J. Rauterberg, S. Lorkowski // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - Vol.170. - P. 3-70.

152. Cyclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // Hypertension. 1997. -Vol. 29, N1. Pt 2. - P. 274-279.

153. De la Sierra, A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases / A. de la Sierra // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2006. - Vol. 4, N1. - P. 67-73.

154. Differencial expression and induction of mRNA encoding two inducible nitric oxide synthases in rat kidney / M.G. Mohaupt, J.L. Elzie, K.Y. Ahn et al. // Kidney Int. 1994. - Vol. 46. - P. 653-665.

155. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004. - Vol. 59, N5.-P. 555-564.

156. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma, K.M. Petidis et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2004. - Vol. 6(12).-P. 682-689.

157. Does severity of ischemic coronary disease correlate with erectile function? / A. Greenstein, J. Chen, H. Miller et al. // Int. J. Impot. Res. 1997. -Vol. 9, N 3. -P. 123-126.

158. Drory, Y. Myocardial ischemia during sexual activity in patients with coronary artery disease / Y. Drory, I. Shapira, E.Z. Fisman // Am. J. Cardiol. -1995.-Vol. 75.-P. 835-837.

159. Dzau, V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease V.J. Dzau // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

160. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment / S. Rajagopalan, R. Brook, R.H. Mehta et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89, N5. -P. 562-566.

161. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16,N4.-P. 457-466.

162. Effect of L-arginine on leukocyte adhesion in ischemia-reperfusion injury / A. Gabriel, M.L. Porrino, L.L. Stephenson, W.A. Zamboni // Plast. Reconstr. Surg.-2004.-Vol. 113, N6.-P. 1698-1702.

163. Enalapril acts through release of nitric oxide in patients with essential hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar, S. Kumari // Ren. Fail. 2001. -Vol. 23, N5.-P. 651-657.

164. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro Colonna, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. II Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450, N1. - P. 61-66.

165. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol. 7(4). -P. 585 - 597.

166. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-induced cardiodepression in isolated rat hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. // Acta. Physiol. Scand. -2004.-Vol. 182, N1.-P. 11-20.

167. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino et al. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 23. - P. 47-57.

168. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the endothelium in erectile physiology and disease / T. J. Bivalacqua, M.F. Usta, H.C. Champion // J. Androl. 2003. - Vol. 24. (suppl. 6). - P. 17-37.

169. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study / H.A. Feldman, C.B. Johannes, C.A. Derby, et al. / Prev. Med. 2000. - Vol. 30. - P.328-338.

170. Erectile dysfunction: cardiovascular risk and the role of the cardiologist / H. Solomon, J. Man, A.S. Wierzbicki et al. // Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol. 57, N2.-P. 96-99.

171. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates / K.K. Chew, C.M. Earle, B.G. Stuckey et al. // Int. J. Impot Res. -2000.-Vol. 12.-P. 41-45.

172. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular complications and psychological functioning in men with hypertension / M. Burchardt, T. Burchardt, A.G. Anastasiadis et al. // Int. J. Impot. Res. — 2001. Vol. 13, N5. - P. 276-281.

173. Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life: Boxmeer study / E.J. Meulemann, L.H. Donkers, C. Robertson et al. // Ned Tijdschr Geneeskd. 2001. - Vol. 145. - P. 576-581

174. Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR / R. Maeso, E. Rodrigo, R. Munoz-Garcia et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. - Vol. 68. - P. 30-35.

175. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47 (8 Suppl). - P. 7-12.

176. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 21. -P. 377-385.

177. Ferrario, C.M. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy / C.M. Ferrario, P. Levy // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2002. - Vol. 4, N 6. - P. 424-432.

178. Fitzpatrick, D.F. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products / D.F. Fitzpatrick, S.L. Hirschfleld, R.G. Coffey // Am J Physiol -1993 Vol. 265 -P.774-778.

179. Fleming, I. Signal transduction of eNOS activation / I. Fleming, R. Busse // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 532-541.

180. Fogari, R. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men / R. Fogari, A. Zoppi // Curr. Hypertens. Rep. 2002. - Vol. 4, N3.-P. 202-210.

181. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. 2006. - Vol. 113,N13.-P. 1708-1714.

182. Fremont, L. Biological effects of resveratrol / L. Fremont // Life Sci -2000-Vol. 66-P. 663-673.

183. Gewaltig, M. T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / M.T. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, N2.-P. 250-260.

184. Gorelick, P.B. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco,D.B. Smith//JAMA. 1999. - Vol.31. - P. 1112-1120.

185. Gross, G.J. Sildenafil and Endothelial Dysfunction in Humans / G.J. Gross // Circulation. 2005; - N111. - P. 721-723

186. Guidelines on erectile dysfunction / E. Wespes, E. Amar, D. Hatzichristou et al. // European Association of Urology. Eur. Urol. 2002. — Vol. 41, N1.-P. 1-5.

187. Harrison, D.G. Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production / D. G. Harrison, H. Cai // Cardiol Clin. 2003. - Vol. 21, N3. - P. 289302.

188. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G. Herman, S. Moncada // Eur. Heart. J. -2005. Vol. 26, N19. - P. 1945-1955.

189. Herrmann, H.C. Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease. / H.C. Herrmann, G. Chang, B.D. Klugherz // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 1622.

190. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - Vol. 54, N 5. - P. 42-47.

191. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia reperfusion injury / D.J. Lefer, R. Scalia, S.P. Jones et al //FASEBJ. -2001. -№15.-P. 1454-1456.

192. Ignarro, L.J. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis / L.J. Ignarro, C. Napoli // Curr. Diab. Rep. 2005. -Vol. 5, N1. -P. 17-23.

193. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-tenn blockade of nitric oxide synthesis in rats / C. Kataoka, K. Egashira, S. Inoue et al. // Hypertension. — 2002. Vol. 39, №2.-P. 245-250.

194. Impaired brachial artery endothelium-dependent and -independent vasodilation in men with erectile dysfunction and no other clinical cardiovascular disease / D.R. Kaiser, K. Billups, C. Mason et al. // J Am Coll Cardiol. 2004. -Vol. 43, N2.-P. 179-184.

195. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo, U. Campia, C.M. Kilcoyne et al. //Circulation. 2002. - Vol. 105. - P.452-456.

196. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormone / C.P. Weiner, I. Lizasoain, S.A. Baylis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994. -Vol. 91. - P. 5212-5216.

197. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol. -2000. Vol. 34(2). - P. 117-125.

198. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study / H.A. Feldman, 1. Goldstein, D.G. Hatzichristou etal.//J. Urol. 1994.-Vol. 151.-P. 54-61.

199. Jackson, G. Moderator's introduction / G. Jackson, F. Giuilano // Eur. Heart. J. Suppl. 2002. - Vol. 4. - Suppl. H. - P. 1-6.

200. Jager, U. Relaxant effect of trans-resveratrol on isolated porcine coronary arteries / U. Jager, H. Nguyen-Duong //Arzneimittelforschung. 1999. -Vol. 49-P. 207-211.

201. Jeme, N.K. The generative grammar of the immune system / N.K. Jerne //Nobel Lecture, December 1984. Bioscience Reports (Printed in UK). 1985. -Vol. 5.-P. 439-451.

202. John, S. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences / S. John, R.E. Schmieder // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 363-373.

203. Kandeel, F.R. Male sexual function and its disorders: physiology, pathophysiology, clinical investigation, and treatment / F.R. Kandeel, V.K. Koussa, R.S. Swerdloff // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22, N3. - P. 342-388.

204. Kawashima, S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis / S. Kawashima // Endothelium. 2004. - Vol. 11, N2.-P. 99-107.

205. Kaye, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. ICaye, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circ. Res. 2002. - Vol. 91, N12.-P. 1198-1203.

206. Kazuhiro, S. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / S. Kazuhiro, T. Michel // TCM. 1997. - Vol. 7, N1. - P. 28-37.

207. Khan, M.A. The choice of antihypertensive drugs in patients with erectile dysfunction / M.A. Khan, R.J. Morgan, D.P. Mikhailidis // Curr. Med. Res. Opin. 2002. - Vol. 18, N 2. - P. 103-107.

208. Kirby, M. Is erectile dysfunction a marker for cardiovascular disease? / M. Kirby, G. Jackson, J. Betteridge // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 55, N 9. -P. 614-618.

209. Kloner, R.A. Erectile dysfunction and atherosclerosis / R.A. Kloner, M. Speakman // Cum Atheroscler. Rep. 2002. - Vol. 4, N 5. - P. 397-401.

210. Kloner, R.A. Pharmacodynamic interactions between tadalafil and nitrates compared with sildenafil / R.A. Kloner, M.I. Mitchell, A. Bedding // J. Urol. 2002. - Vol. 167, N4. - P. 176-177.

211. Kung, C.F. Different mechanisms of endothelial dysfunction with aging and hypertension in rat aorta / C.F. Kung, T.F. Luscher // Hypertension. 1995. -Vol. 25. -N2.-P. 194-200.

212. L arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, A. Gonon // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95. N6. - P. 2218-2222.

213. Landmesser, U. Oxidant stress-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U. Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, Suppl.13. - P. 13 -19.

214. Laursen, J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B.Laursen, S.Rajagopalan, Z.Galis // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.

215. Li, H.F. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca2+-activated K+ current in vascular endothelial cells / H.F. Li, S.A. Chen, S.N. Wu //Cardiovasc. Res. 2000 - Vol. 45 - P. 1035-1045.

216. Li, J.S. Effect of AT, angiotensin-receptor blockade on structure and function of small arteries in SHR / J.S. Li, A.M. Sharifi, E.L. Schiffrin // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol. 30. -N 1. - P. 75-83.

217. Linder, L. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension / L. Linder, W. Kiowski, F.R. Buhler // Circulation. 1990. - Vol. 81.-N6.-P. 1762-1767.

218. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type II diabetes / C. Cheetham, G. O'Driscoll, K. Stanton et al.// Clin. Sci. (Lond). 2001. - Vol. 100, N1.-P.13-17.

219. Loscalzo, J. L-arginine and atherothrombosis / J. Loscalzo // J. Nutr. -2004. Vol. 134. - P. 2798S-2800S.

220. Lue, T.F. Erectile Dysfunction / T.F. Lue // Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, N24. - P. 1802-1813.

221. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials: concepts, method, and current data / T.F. Luscher, G. Noll // J. Hypertens. -1996. Vol. 14, N2. - P. 111-121.

222. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. — 2000. — Supll D.— P. 20—25.

223. Luscher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives / T.F. Luscher // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 117. - P. 3-6.

224. Lusher, Т.Е. Biology of the endothelium / Т.Е. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10 (suppl. II). - P. 3 - 10.

225. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. / R. DeBusk, Y. Drory, I. Goldstein et al. // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86, N2A. - P. 62F-68F.

226. Men's Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease / S. Sasayama, N. Ishii, F. Ishikura, et al. // Circ. 2003. — Vol. 67.-P. 656-659.

227. Mickley, H. Incidence and treatment of sexual dysfunction in heart disease / H. Mickley // Ugeskr Laeger. 2002. - Vol. 164. - N 41. - P. 4760-4764.

228. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J.Vase. Surg. — 2001. — Vol. 33.—P. 570—578.

229. Molecularplasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36.—P. 103—109.

230. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Rol e of kinins and nitric oxide / J.V. Mombouli // Drugs. 1997. -Vol. 54. -P. 12-22.

231. Morgentaler, A. Male impotence / A. Morgentaler // Lancet. 1999. -Vol. 354.-P. 1713-1718.

232. Morphological changes in cavernous tissue in spontaneously hypertensive rats / J.E. Toblli, I. Stella, F. Inserra et al. // Am. J. Hypertens. — 2000. Vol. 13. - N 6, Pt 1. - P. 686-692.

233. MRC Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment // BMJ.— 1998.— Vol. 296.— P. 1565—1570.

234. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide. 2001. -Vol. 5, N2. - P. 88-97.

235. NIH Consensus Conference Impotence. NTH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993. - Vol. 270. - P.83-90.

236. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin-sensitive К channel by cGMP-dependent protein kinase / S.L.

237. Archer, J.M. Huang, V. Hampl et al. 11 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91.-P. 7583-7587.

238. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik, D.S. Bredt, C.J. Lowenstein et al. // Am J Respir. Cell Mol. Biol. 1993. - Vol. 9. - P. 371-377.

239. Onuki, J. Inhibition of 5-aminolevulinic acid-induced DNA damage by melatonin, N-acetyl-N-formyl-5-methoxykynuramine, quercetin or resveratrol / J. Onuki, E.A. Almeida, M.H. Medeiros // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 38, N2. -P.107-115.

240. Orallo, F. The possible implication of trans-resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption / F. Orallo, E. Alvarez, M. Camina // Mol. Pharmacol. 2002 - Vol. 61 - P. 294-302.

241. Padma-Nathan, H. Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients /

242. H. Padma-Nathan, W.D. Steers, P.A. Wicker // Sildenafil Study Group. Int J. Clin. Pract. 1998. - Vol. 52, N6. - P. 375-379.

243. Park, J.B. Reduction of resistance artery stiffness by treatment with the AT(l)-receptor antagonist losartan in essential hypertension / J.B. Park, H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. 2000. -Vol.1. N1. P. 40.

244. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis / H.K. Saini, Y.I. Xu, A.S. Arneja et al. // J. Cell. Mol. Med. -2005. Vol. 9, N4. - P. 818-839.

245. Porst, H. Satisfying ED Treatment: The Best Choice for the Next Decade / H. Porst // Presented at the 1st Symposium of Levitra. Prague, Czech Republic. - 2003. - P. 1735-1743.

246. Potential predictors of asymptomatic ischemic heart disease in patients with vasculogenic erectile dysfunction / S.W. Kim, J. Paick, D.W. Park et al. // Urology. 2001. - Vol. 58, N 3. - P. 441-445.

247. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. /J.K. Williams, G.K. Sukhova, D.M. Herrmgton et al. //J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 684-691.

248. Provinciali, M. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice / M. Provinciali, F. Re, A. Donnini // Int. J. Cancer. 2005. -Vol. 1. - P. 832-841.

249. Psychological impact of erectile dysfunction: validation of a new health related quality of life measure for patients with erectile dysfunction / D.M. Latini, D.F. Penson, H.H. Colwell et al. // J. Urol. 2002. - Vol. 168, N5. - P. 2086-2091.

250. Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy / T.M. Hale, H. Okabe, T.L. Bushfield et al. // J. Urol. 2002. - Vol. 168, N l.-P. 348-354.

251. Reduced endothelial nitric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis / B.S. Ocmar, M.R. Tschudi, N. Godoy et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 2494-2498.

252. Renaud, S. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease / S. Renaud, M. de Lorgeril // Lancet 1992. -Vol. 339-P.1523-1526.

253. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36, N4.-P. 575-580.

254. Robertson, B.E. CGMP-dependent protein kinase activates Ca-activated К channels in cerebral artery smooth muscle cells / B.E. Robertson, R. Schubert, J. Hescheler // Am J. Physiol. -1993. Vol. 265. - P. C299-C303.

255. Role NO in brain ischemic lesions / S.R. Brave, J.F. Tucker, A. Gibson et al. //Neurosci. Lett. -1993. -Vol.161. P. 93-96.

256. Role of Transforming Growth Factor 1 in Cardiovascular Inflamma tory Changes Induced by Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis / M. Koyanagi, K. Egashira, M. Kubo Inoue et al. // Hypertension. — 2000. — Vol. 35. — P. 86.

257. Roose, S.P. Depression: links with ischemic heart disease and erectile dysfunction / S.P. Roose // J. Clin. Psychiatry. — 2003. Vol. 64. Suppl. 10. - P. 26-30.

258. Rubanyi, G.M. Effect of cilazapril and indomethacin on endothelial dysfunction in the aortas of spontaneously hypertensive rats / G.M. Rubanyi, K. Kauser, T.J. Gruser // Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 22(suppl. 5). - P 2330.

259. Sampson, L.J. Evidence for expression and function of phosphodiesterase type 5 (PDE-V) in rat resistance arteries / L.J. Sampson, J.M. Hinton, C.J. Garland // Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 132. - P. 13-17.

260. Sand, M. Men's attitudes on life events and sexuality (MALES) survey / M. Sand //10 World Congress of the International Society for Sexual and Impotence Research (2002, Montreal, Quebec, Canada). Quebec, 2002. - P. 124132.

261. Schmieder, R.E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? / R.E. Schmieder // J. Hypertens. -2006. Vol. 24, N2. - P. 31-35.

262. Selective nitrergic neurodegeneration in diabetes mellitus a nitric oxide-dependent phenomenon / S. Cellek, J. Rodrigo, E. Lobos et al. // Br. J. Pharmacol.-1999.-Vol. 128, N8.-P. 1804-1812.

263. Sessa, W. The nitric oxide synthase family of proteins / W. Sessa // J. Vase. Res. — 1994. —V. 31. —P. 131-143

264. Sexual activity in hypertensive males treated with valsartan or carvedilol / R. Fogari, I. Corradi, L. Poletti et al. // A cross-over study. J. of Hypertension. 1999. - Vol. 17 (Suppl. 3). - P. 65.

265. Shepherd, C.M. A molecular dynamics study of Ca(2+)-calmodulin / C.M. Shepherd, H.J. Vogel // Biophys. 2004. - Vol. 87, N2. - P. 780-791.

266. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. — Vol. 4. - P. 118 — 227.

267. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31.—P. 23—37.

268. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis / K.T. McVary, S. Carrier, H. Wessells et al. // J. Urol. 2001. - Vol. 166. - P. 16241632.

269. Solomon, H. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator / H. Solomon, J.W. Man, G. Jackson // Heart. 2003. - Vol. 89, N 3. - P. 251-253.

270. Speel, T.G. The risk of coronary heart disease in men with erectile dysfunction / T.G. Speel, H. van Langen, E.J. Meuleman // Eur. Urol. 2003. -Vol. 44, N3.-P. 366-371.

271. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J. Cardiovasc. Pharmacol.-2001.-Vol. 38, N2.-P. S35-S41.

272. Stoleru, L. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol / L. Stoleru, W. Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - №22. - P. 183-190.

273. Tampere Ageing Male Urological Study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile function: Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS) / R. Shiri, J. Koskimaki, J. Hakkinen et al. // Eur. Urol. 2004. Vol. 45. -P. 628-633.

274. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima et al. // Nat Med 2000. - Vol. 6. - P. 1004-1010.

275. The penis is not protected: in hypertension there are vascular changes in the penis which are similar to those in other vascular beds / H. Okabe, T.M. Hale, H. Kumon et al. // Int. J. Impot. Res. 1999. - Vol. 11, N 3. - P. 133-140

276. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88, N1. - P. 1-20.

277. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction-is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-Vol. 1, N2. -P.123-133.

278. Treatment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen, P. Gradisek, P. Poredos, M. Sabovic // Angiology. 2006. - Vol. 57, N2. - P. 187192.

279. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate / S.N. Seidman, S.P. Roose, M.A. Menza et al. // Am J. Psychiatiy. 2001. - Vol. 158, N10. - P. 16231630.

280. Triggering myocardial infarction by sexual activity: low absolute risk and prevention by regular physical exertion / J.E. Muller, A. Mittleman, M.

281. Maclure, et al. // Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. JAMA-1996.-Vol. 275.-P. 1405-1409.

282. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V.La Fata, J.Plutzky et al. //Circulation 1998. -Vol. 97.-P. 1129-1135.

283. Van Bortel, L.M. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension / L.M. Van Bortel, H.A. Struijker-Boudier, M.E. Safar // Hypertension.-2001.-Vol. 38, N4.-P. 914-921.

284. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. // J. Hypertens. -2004.-Vol. 22, №1. -P. 167-173.

285. Vergely, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C. Vergely, L. Rochette // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. - Vol. 51, N2. -P.109-116.

286. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases 1/2 / F.M. Martens, B. Demeilliers, D. Girardot et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 16-21.

287. Wagner, G. Impact of erectile dysfunction on quality of life: patient and partner perspectives / G. Wagner, K.S. Fugl-Meyer, A.R. Fugl-Meyer. // Int. J. Impot. Res. 2000. - Vol. 12. Suppl 4. - P. 5144-5146.

288. Weljie, A.M. Unexpected structure of the Ca2+-regulatory region from soybean calcium-dependent protein kinase-alpha / A.M. Weljie, H.J. Vogel // Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, N34. - P. 35494-35502.

289. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. - Vol. 31, N1. - P. 795-799.

290. Wyatt, A.W. Modulation of the L^arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A.W. Wyatt, J.R. Steinert, G.E. Mann // Biochem. Soc. Symp. 2004. - Vol.71.-P. 143-156.

291. Zhang, H. Nitric oxide differentials regulares induction of type II nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells versus macrophages / H. Zhang, C. Snead, D. John. Catravas // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. - Vol. 21. -P. 529-535.