Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Цепелев, Василий Юрьевич

• Цепелев, Василий Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цепелев, Василий Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эндотелиальная дисфункция, как предиктор сердечнососудистых заболеваний.

1.2. Принципы фармакологической коррекции дисфункции эндотелия. Основные группы сердечно-сосудистых препаратов с плейотропными эндотелиопротективными эффектами.

1.3. Эндотелиопротективные свойства ацетилсалициловой кислоты.

1.4. Эндотелиопротективные свойства клопидогреляю.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных животных.

2.3. Исследование биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции.

2.4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД.

2.5. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента.45 2.6 Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Комплексная оценка развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Изучение эндотелиопротективного действия ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля и их комбинации при L-NAME-индуцированной модели эндотелиальной дисфункции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля»

Актуальность исследования

Исследования последних лет существенно изменили представление о сосудистом эндотелии и эндотелиальной дисфункции. Сам эндотелий представляет собой гормонально активную ткань, являющейся самой большой "эндокринной железой" человека. Общая масса эндотелиоцитов составляет около 1,5 - 2 кг, а общая протяженность — около 7 км [65, 156, 166, 176, 182]. В результате уникального расположения на границе между циркулирующей кровью и тканями, клетки эндотелия предстают в роли первоочередного органа-мишени, так как становятся наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов (реактивных свободных радикалов, окисленных липопротеидов низкой плотности и др.), находящихся в системном и тканевом кровотоке [27, 28, 98, 110, 131, 132, 167].

Клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ, как в-кровь, так и в окружающие ткани [156, 166, 176, 182]. Биологически активные вещества (БАВ), вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с БАВ попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его БАВ в крови. В нормальных условиях секретируются преимущественно вещества, обладающие вазодилатирующим и антиагрегантным действием. Одним из основных гуморальных эндотелиальных модуляторов является оксид азота (N0) - эндотелиальный фактор релаксации [30, 74, 119, 141, 145, 152, 153]. Дисфункция эндотелия, наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммунокомплексных и т. п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, проагреганты.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция представляет собой дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивньтх, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелии, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [137, 178, 179]. При этом механизм их окончательной реализации неясен.

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваниях и патологических состояниях: атеросклерозе, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете (СД), гипергомоцистеинемии [9; 15, 36, 39; 45, 59; 61, 63, 87,.147, 157,164, 168, 177].

В настоящее время, достаточно большое внимание уделяется влиянию антиагрегантных препаратов на клетки сосудистого эндотелия, однако изучение их эндотелиопротективных эффектов при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции в литературе нами не обнаружено.

Цель исследования: Провести комплексное изучение эндотелиопротективного и кардиопротективного действия ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Для достижения поставленной цели необходимо- решить следующие задачи исследования:

1. Изучить эндотелиопротективную активность ацетилсалициловой кислоты при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

2. Исследовать эндотелиопротективную активность клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

3. Оценить в сравнительном аспекте эндотелиопротективную активность комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

4. Провести исследование кардиопротективной активности ацетилсалициловой кислоты при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

5. Изучить кардиопротективную активность клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

6. Изучить в сравнительном аспекте кардиопротективную активность комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.

Научная новизна исследования. В работе впервые предложен способ коррекции L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем, а также их комбинацией.

Впервые показано, что ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной ЭД. Клопидогрел в дозах 6,5 и 3,3 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) также обладал эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование АСК (8,6 мг/кг) и клопидогреля (3,3 мг/кг) также продемонстрировало выраженное эндотелиопротективное действие.

Научная новизна подтверждается получением двух положительных решений на выдачу патента РФ.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность применения антиагрегантов из групп ингибиторов ЦОГ и ингибиторов АДФ-рецепторов тромбоцитов для коррекции L-NAME-индуцированной ЭД в эксперименте. Показано, что их использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания исследуемых препаратов при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, касающиеся эндотелиопротективной и кардиопротективной активности ацетилсалициловой кислоты- («Аспирин — кардио» производства «Вауег», Германия) и клопидогреля («Плавике» производства «Sanofi - Winthrop Industrie», Франция) используются в лекционных курсах по фармакологии в Белгородском государственном университете, Воронежской государственной медицинской академии, Орловском государственном университете.

Апробация работы. Материалы работы были представлены на II международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2008), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 2008), 74 межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), 74-й научной конференции КГМУ

Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, внутренних болезней № 2, акушерства и гинекологии, биоорганической химии, анатомии человека, травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии, НИИ Экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе две из них - в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание-ученой степени кандидата медицинских наук.

Положения, выносимые на защиту.

1. Ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг однократно, внутрижелудочно, в течение 7 суток оказывает эндотелиопротективное и-кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной ЭД, выражающееся- в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, способности препятствовать уменьшению концентрации нитрит-ионов, повышению адренореактивности, исчерпанию миокардиального резерва и гипертрофии кардиомиоцитов.

2. Применение клопидогреля в дозе 6,5 и 3,3 мг/кг однократно, внутрижелудочно, в течение 7 суток оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной ЭД, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, способности препятствовать уменьшению концентрации нитрит-ионов, повышению адренореактивности, исчерпанию миокардиального- резерва и гипертрофии кардиомиоцитов.

3. Комбинированное использование АСК (8,6 мг/кг) и клопидогреля (3,3 мг/кг) оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной ЭД, по данным проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, результатам нагрузочных проб, а также морфологических и биохимических исследований.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 183 источника, из которых 89 отечественных и 94 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 1 схему и 26 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Цепелев, Василий Юрьевич

выводы

1. Ацетилсалициловая кислота в дозах 25,8 и 8,6 мг/кг однократно, в течение 7 суток, проявляла выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, по данным проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, характеризующееся снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции до 2,1±0,2 и 2,1±0,3 соответственно и подтверждающееся исследованными биохимическими показателями.

2. Клопидогрел в дозах 6,5 и 3,3 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, по данным проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, проявляющееся уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции до 2,0±0,2 и 2,0±0,1 соответственно и приближающегося к уровню интактных животных, а также нормолизацией биохимических показателей.

3. Комбинация ацетилсалициловой кислоты 8,6 мг/кг и клопидогреля 3,3 мг/кг оказывала выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, по данным проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию и биохимическим показателям, причем, в большей степени, чем при монотерапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.

4. Ацетилсалициловая кислота в дозах 25,8 и 8,6 мг/кг однократно, в течение 7 суток, проявляла кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что характеризовалось способностью препарата снижать адренореактивность, предотвращать исчерпание миокардиального резерва, а также препятствовать увеличению поперечного диаметра кардиомиоцитов.

5. Клопидогрел в дозах 6,5 и 3,3 мг/кг однократно, в течение 7 суток, проявлял кардиопротективное действие по совокупности проб на адренореактивность и нагрузку сопротивлением и данных морфологических исследований.

6. Выявлено кардиопротективное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты 8,6 мг/кг и клопидогреля 3,3 мг/кг на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, по результатам нагрузочных проб и морфологических показателей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патофизиология ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и ее осложнений всегда была объектом большого количества экспериментальных и клинических исследований. В настоящее время признана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в развитии данных патологических состояний.

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксид-аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [14], т.е. характеризуется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [2, 14, 15, 17, 18, 21, 23, 27, 29].

Эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Сосудистый гомеостаз регулируется посредством высвобождения* клетками эндотелия ряда вазоактивных веществ, которые поддерживают базальный тонус сосудов, обладают ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, предотвращают ремоделирование сосудистой стенки, ингибируют агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов, оказывают антиоксидантное действие.

В результате нарушения нормального функционирования эндотелия усиливаются процессы агрегации и свертывания, играющие немаловажную роль в развитии предтромбозного состояния при артериальной гипертензии. В артериях при высоком давлении и большой скорости кровотока образуются тромбы, преимущественно состоящие из тромбоцитов, а не из фибрина. Артериальные тромбы прочно связаны со стенкой сосуда. Они могут быть постоянными или преходящими, обтурировать просвет сосуда полностью или частично. Основное значение для активации такого тромба имеет активация тромбоцитов в месте повреждения эндотелия.

В связи с чем, осложнения, развивающиеся на фоне воздействия высокого давления, как правило, носят тромботический, а не геморрагический характер (так называемый «тромботический парадокс артериальной гипертензии» или «Бирмингемский парадокс») [150].

Антиагреганты являются основной группой препаратов, применяемых в лечении данных осложнений. В настоящее время, большой интерес представляют данные о влиянии их не только на систему гемостаза, но и на функциональное состояние эндотелия.

Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке его способности продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (эндотелии, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин)1 [2,4, 101, 103, 139,142].

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в/б введением L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток, которая характеризовалась снижением эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышением вазоконстрикторных влияний, ростом артериального давления, нарушением системной и региональной гемодинамики, увеличением экспрессии адгезивных молекул эндотелия, увеличением агрегации тромбоцитов; прилипанием их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтезом внеклеточного матрикса и др. [58, 61, 143, 146].

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции на восьмые сутки животных наркотизировали, брали в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотелийзависимую (ацетилхолин) и эндотелийнезависимую (нитропруссид) вазодилатацию. [52, 53].

Степень эндотелиальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) - отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на нитропруссид и ацетилхолин.

При расчете коэффициента эндотелиальной дисфункции в группе животных с L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункцией, обнаружено увеличение данного показателя в 5 раз относительно интактных животных - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME. Полученные результаты позволяют с уверенностью говорить о адекватности выбранной модели патологии для исследования фармакологической активности антиагрегантных препаратов.

Полученные данные подтвердились при определении биохимических маркеров ЭД. NO-продуцирующая функция эндотелия исследована на основании данных содержания нитрит-ионов NOx, и обнаружено, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита NO приводило к резкому снижению концентрации нитрит-ионов (NOx).

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита NO на 7-е сутки приводит к яркой гипертрофии миокардиоцитов, утолщению мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также отеку и дезорганизации расположения эндотелиоцитов.

Следует отметить, что предложенный методический комплекс, функциональных, биохимических и морфологических изменений, связанных с развитием дефицита N0, вследствие блокады NO-синтетазы, позволяет в достаточной степени объективно оценивать эндотелиотропное действие фармакологических агентов.

В дальнейшем с помощью вышеизложенных методологических подходов были проведены сравнительные исследования антиагрегантных препаратов - ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля в двух дозах и их комбинации.

Почти 100 лет АСК активно используется в медицинской практике. Наиболее широкое применение ацетилсалициловой кислоты, в частности, при остром коронарном синдроме (ОКС), началось с начала 80-х годов, однако еще в 1953 году Калган опубликовал первое сообщение о применении ацетилсалициловой кислоты для профилактики и лечения ИБС. Проведение нескольких значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2 и др.) убедительно продемонстрировало его способность снизить риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41-70%.

Данные исследования продемонстрировали, что положительный эффект ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы и проявляется даже при назначении 75 мг в сутки. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты основывается» на необратимом блокировании циклооксигеназы, участвующей в синтезе тромбоксана А2, а поскольку тромбоцит не содержит ядра (нет способности к синтезу новых белков), такая блокада сохраняется на протяжении всей их жизни - от 8 до 10 дней. При использовании ацетилсалициловой кислоты нет синдрома отмены или развития толерантности к нему, достаточно редко встречаются кровотечения. Важным является и наличие у АСК эндотелиопротективных свойств. Известно, что АСК способна ацетилировать циклооксигеназу - 2 и инициирует синтез 15-эпи-липоксина А4, вещества, являющегося стимулятором эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазы, увеличивающей продукцию NO. Также, известны и свойства ацетилсалициловой кислоты стимулировать синтез оксида азота тромбоцитами и повышать его биодоступность, снижая уровень оксидативного стресса [118, 144, 148, 159].

Среди современных антитромбоцитарных средств, все большее внимание привлекает к себе клопидогрел, сочетающий высокую эффективность и безопасность при длительном применении, разработанный компанией Санофи-Синтелабо (Франция).

Изучение антиагрегационного действия клопидогреля привело к созданию двуцентровой модели АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Согласно этой модели, начальная тромбоцитарная реакция связана с активацией лигандо-оперированного ионного канала, а дальнейшая агрегация тромбоцитов зависит от Р21-класса пуринергических рецепторов. Патофизиологический путь запуска Р21-рецепторов обуславливает активацию аденилатциклазного пути. Именно эти изменения необходимы для полной активации GP lib / Ilia и образования достаточно больших стабильных тромбоцитарных агрегатов, в то время как начальная (незначительная) активация GP lib / Ilia и обратимая агрегация обусловлены прямым взаимодействием АДФ с ионным каналом. Указанная модель активации тромбоцитов объясняет результаты различных научных исследований этого препарата: клопидогрел не полностью блокировал связывание фибриногена с GP lib / Ilia, что приводило к значительному ослаблению агрегации, но-не к ее - отсутствию. Возможно, именно с этим связано снижение риска геморрагических осложнений при терапии клопидогрелем по сравнению с другими препаратами антиагрегационного действия.

Эффективность клопидогреля в сочетании с аспирином или как альтернативного лекарственного средства доказана в лечении и вторичной профилактике острых коронарных синдромов, при проведении процедур реваскуляризации, а также при атеросклеротических поражениях различных отделов сосудистого русла.

Особенно важно наличие у клопидогреля свойства увеличивать биодоступность оксида азота, путем уменьшения оксидативного стресса, а также увеличивать продукцию оксида азота эндотелием-коронарных сосудов и тромбоцитами [108, 121, 127].

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, ацетилсалициловая кислота в дозах 25,8 мг/кг и 8,6 мг/кг проявляла выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, приближая его к уровню интактных животных, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием АСК увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Кардиопротективные эффекты ацетилсалициловой кислоты, по-видимому, связан с циклооксигеназой - 2, которая, в настоящее время, активно изучается, как кардиопротективный белок, посредством которого сердце защищает • себя от ишемии. Недавние исследования продемонстрировали, что ишемическая адаптация, или «ischemic preconditioning», положительно регулирует экспрессию и активность ЦОГ-2 в сердце. В свою очередь, увеличение ЦОГ-2 активности, характеризовалось увеличением защитных эффектов в последней стадии ишемической адаптации против инфаркта миокарда, что, по всей видимости, связано с синтезом PGE (2) и/или PGI (2) [115].

Клопидогрел в дозах 6,5 мг/кг и 3,3 мг/кг также проявлял выраженные эндотелиопротективные свойства на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, приближая его к группе интактных животных. Причем, по данным наших исследований, эндотелиопротективные свойства клопидогреля были несколько выше, чем у ацетилсалициловой кислоты.

По результатам биохимических исследований, клопидогрел предотвращал снижение содержания нитрит-ионов NOx.

Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием клопидогреля увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию.

По-видимому, кардиопротективные свойства клопидогреля связаны со способностью препарата уменьшать реперфузионное повреждение через ингибирование продукции свободных радикалов [163].

Комбинация ацетилсалициловой кислоты 8,6 мг/кг и клопидогреля 3,3 мг/кг также проявила выраженное эндотелиопротективное и кардиопротективное действие, причем, влияние на коэффициент эндотелиальной дисфункции проявлялось в большей степени, чем монотерапия ацетилсалициловой кислотой и клопрщогрелем в двух дозах.

Таким образом, данные, полученные в ходе проведенных исследований, могут существенно расширить спектр плейотропного действия препаратов с доказанной эндотелиопротективной активностью за счет добавления препаратов, относящихся к группе антиагрегантов. Расширение диапазона их действия приведет к упрощению патогенетической терапии и улучшению качества жизни пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цепелев, Василий Юрьевич, 2009 год

1. Абелев, Г.И. Воспаление / Г.И. Абелев // Сорос. Образов. Журн. -1996.- № 10. С. 28-32.

2. Абидова, К.Р. Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечнососудистой системы / К.Р. Абидова // Врачеб. дело. 1999. - №7-8. -С. 22-27.

3. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - С. 512.

4. Акопян, В.П. Нейроактивные аминокислоты и мозговое кровообращение: автореф. дис. д-ра. мед. наук / В.П. Акопян. -Казань, 1967. С. 24.

5. Аронов, Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Рос. мед. журн. 2001. - Т. 9, №13. - С. 578 - 582.

6. Артериальные гипертензии: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В.А. Алмазова, Е.В. Шляхто; С.Петербург. гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ, 1995.-344с.

7. Бажин, М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М.Н. Бажин. В. Пышма: МО В.Пышма, 2000.-51 с.

8. Белоусов, Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / Ю.Б. Белоусов // Терапевт, арх. 1997. - Т. 69, №8. - С. 73-75.

9. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / 'Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. - № 6. - С. 62-72.

10. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 1. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 1. - С. 90-98.

11. И. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 2. - С. 88-95.

12. Бова, А.А. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, E.JI. Трисветова // Кардиология. 2001. — Т.41, №7. - С. 57-58.

13. Болдырев, А.И. Эпилепсия у взрослых / А.И. Болдырев. М.: Медицина, 1984. - С. 288.

14. Брошусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.— С. 3—11.

15. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - №3. - С. 202-208.

16. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / Н.Н. Соболева, Т.В. Балахонова, А.Н. Рогоза и др. // Кардиология. 1998. -Т. 38, № 3. - С. 44-47.

17. Верещагин, Н.В. Мозговое кровообращение / Н.В. Верещагин, В.В. Борисенко, А.Г. Власенко. -М.: Медицина, 1993. С. 264.

18. Свободные радикалы в живых системах. Итоги Науки и Техники, серия Биофизика, том 29 / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев и др. М.: ВИНИТИ, 1992. - С. 250.

19. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, С.М. Юдин и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 1. - С. 40-44.

20. Воронцова, О.Н. Участие оксида азота в механизмах быстрого изменения состояния центральных дофаминовых рецепторов / О.Н. Воронцова, Н.А. Бондаренко // Нейрохимия. 2003. - № 20. - С. 206211.

21. Гавриков, Н.А. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / Н.А. Гавриков. Ростов н/Д: Феникс, 2001. - 256 с.

22. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, А.В. Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

23. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь М.: Медицина, 1996 - 400 с.

24. Гогин, Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клинич. медицина. 1998. - Т. 70, № 11. - С. 10-13.

25. Гогин, Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств / Е.Е. Гогин // Фарматека. 2002. - № 2/3. - С. 14-23.

26. Гомазков, О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 2. - С. 50-58.

27. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. III Общерос. конф. с международ, участием (г. Сочи, 14-16 мая 2002 г.). М.: Акад. естествознания,2002.-103 с.

28. Горбунов, Н.В. Активация образования окиси азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток—зерен мозжечка / Н.В. Горбунов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1995. — № 7. — С. 40-48.

29. Граник, В.Г. .Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) / В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б.Григорьев // Успехи химии. 1997. - Т.66, №8. - С. 792-807.

30. Грибкова, И.В. NO активирует Са2+- активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP — зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. 2002. - №8. - С. 34-39.

31. Дворецкий, Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиолог, журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т 85, № 9-10. - С. 1267-1277.

32. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, А.А. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, №6. - С. 31-33.

33. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. -Т. 45,№ 10.-С. 101-104.

34. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т.38, № 9. - С. 68-80.

35. Зодионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. — 2002, № 1. - С. 1115.

36. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000.-№4. — С.58-67.

37. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачев // Рос. кардиолог, журн. — 2005. — № 6.-С. 71-76.

38. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова и др. // Рус. мед. журн. -2003. №9. - С. 535-538.

39. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла / В.И. Подзолков, Е.А. Сон,

40. B.А. Булатов, В.И. Маколкин // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 11. —1. C. 18-22.

41. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н.Котельников, И.В. Плотникова. // Кардиология. 2004. - Т.44, №4.-С. 24-28.

42. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вдовенко и др. И Клинич. фармакология и терапия. 2001. - № 4. — С. 73-75.

43. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. М.: Медицина. -1988. - 240 с.

44. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, А.В. Клименков, Е.Л. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика 2002. - № 4. - С. 30-31.

45. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика 2005. -№5. - С. 66-70.

46. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - №4. - С. 5-9.

47. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // Харьков: Торсинг— 1998. — Т. 1, 506 с.

48. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, Л.В. Исаев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 1. — С. 4951.

49. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. 136 с.

50. Минушкина, Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 3. - С. 68-76.

51. Моисеев, С.В. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / С.В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - Т.4, №4. - С. 62-64.

52. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - № 1. - С. 4-5.

53. Муха, Н.В. Патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции у больных нейроциркуляторной дистонией: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В. Муха. Чита, 2004. - С. 18.

54. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии — фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - № 6, ч. 2. - С. 98-101.

55. Насонов, E.JI. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина. 1998. - Т. 70, №11. - С. 4-10.

56. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). 2005. - Т. 7, № 1. - С. 31-38.

57. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика 2004. - №4. - С. 28-32.

58. Новиков, В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертонией / В.И. Новиков, И.В. Милягина // Терапевт, арх. 2000. - Т. 72, № 2. - С. 63-64'.

59. Ольбинская, Л.И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Данилогородская // Врач. 2004. - № 1. - С. 39-42.

60. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.В.Пичугин. М., 1979. - 25 с.

61. Подзолков, В.И. Антагонисты ATI рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, № 3. - С. 207-210.

62. Подзолков, В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 79-85.

63. Поливода, С.Н. Эндотелиопротективные эффекты эналаприла у больных гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, А.А. Черепок, Ю.Н. Писанко // Врачеб. дело. 2001. - № 2. - С. 136-137.

64. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина-П 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - № 11. - С. 28-32.

65. Полонский, В.М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В.М. Полонский // Фарматека. 2002. - №7-8. -С. 3-9.

66. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова // Кардиология. 2000. - № 10. — С. 38-41.

67. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т.39, №1. - С. 25-30. (73)

68. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. - №5. - С. 74.-81.

69. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №11.- С. 73-84.

70. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289— 326.

71. Сидоренко, Б.А. Кардиология / Б.А.Сидоренко, Д.В. Преображенский //М.: Медицина. 1996.- Т. 36, № 1. - С. 68-83.

72. Соболева, Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх.— 1999.— № 7.— С. 80—83.

73. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, А.В. Маренич и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 12. - С. 91-103.

74. Способ оценки эндотелиальной дисфункции: Пат. 230101*5 Рос. Федерация: МПК7 А61В 5/02 / Покровский М.В., Покровская Т.Г., Кочкаров В.И. № 2005113243/14. - Бюл. № 17. - С. 8.

75. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.Б: Симоненко, А .Я. Фисун, А.А. Михайлов и др. // Клинич. медицина. 2004. - №7. - С.48-55.

76. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. -М.: Издательство РАМН, 1999. 608 с.

77. Филиппов, П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки / П.П. Филлипов // Сорос. Образов. Журнал. 1998. - № 3. - С. 28-34.

78. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, С. А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2004. №4. -С. 90-98.

79. Шафер, М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. 1999. - Т.39. - С. 7584.

80. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А.Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова и др. // Кардиология. -2001.-Т. 41, № 1.-С. 34-38.

81. A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease / R.K. Oka, A. Szuba, J.C. Giacomini, J.P. Cooke // Vase. Med. 2005. - V. 10(4). - P. 265-274.

82. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents / C. Muller, H.J. Buttner, J. Petersen, et al. // Circulation. 2000. - № Ю1. - P. 590-593.

83. Antagonism of ANGII type 1 receptors protects the endothelium during the early stages of renal hypertension in rats / J. Hoshino, T. Nakamura, T. Kurashina, et al. // Amer. J. Physiol. 1998. - V. 275. - P. 1950-1957.

84. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. - V. 17(4). - P.223-230.

85. Bednarz, B. L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure / B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, J. Gebalska // Kardiol. Pol. 2004. - V. 60(4). - P. 348-353.

86. Benefit of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation in Various Risk Groups / A. Budaj, S. Yusuf, S. Mehta, et al. // Circulation. 2002. - № 106(13). - P. 1622-1626.

87. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension.—2000.—V. 36.—P. 89.

88. Boulanger, C. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity / C. Boulanger, P.M. Vanhoutte // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. -1991.-V. 1.-P. 35-44.

89. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. - V. 28(1). -P. 59-66.

90. Bredt, D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology / D.S. Bredt // Free Radic. Res. 1999. - V. 31 (6). - P. 577-596.

91. Cannon, R.O. Does coronary endothelial dysfunction, cause myocardial ischemia- in the absence of obstructive coronary artery disease? / R.O. Cannon // Cirulation. 1997. - V. 96. - P. 3251-3254.

92. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) / Lancet. -1996. №348. - P. 1329-1339.

93. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patients with coronary artery disease / Y.Matsuda, H. Akita, M. Terashima, et al. // Am. Heart J. 2000. - V. 140, №5. - P. 753 - 759.

94. Clopidogrel as adjunctive antiplatelet therapy during coronary stenting / G.J: Mishkel, F.Y. Aguirre, R.W. Ligon, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -№ 34. P. 1884-1890.

95. Clopidogrel versus ticlopidine after intracoronary stent placement / P.B. Berger, M.R. Bell, C.S. Rihal, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999.- № 34. -P. 1891-1894.

96. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. 2006. - V. 8. - P. 777-877.

97. Critical role of L-arginine in endothelial cell survival during oxidative stress / C.V. Suschek, O. Schnorr, K. Hemmrich et al. // Circulation. -2003. -V. 107(20). P. 2607-2614. Epub 2003 May 12.

98. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta. Cardiol. 2004. - V. 59 (5).-P. 555-564.

99. Effect of aspirin on constitutive nitric oxide synthase and the biovailability of NO / M. Madajka, M. Korda, J. White, T. Malinski // J. Thromb. Res. -2003. V. 110(5-6). - P. 317-321.

100. Effect of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension / A.U. Klingbeil, S. John, M.P. Schneider et al. // Am. J. Hypertens.-2003. V. 16(2).-P. 123-128.

101. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris / P. Bogaty, G.R. Dagenais, P. Poirier, et al. // Am. J. Cardiol. 2003. - V. 92, №10. - P. 1192 - 1195.

102. Effect of clopidogrel on the expression of inflammatory markers in rabbit ischemic coronary artery / L. Molero, A. Lopez-Farre, P.J'. Mateos-Caceres // British Journal of Pharmacology. 2005. - V. 146. - P. 419-424.

103. Effect of treatment on flow dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension / M.L. Muiesan, M. Salvetti, C. Monteduro et al. // Hypertension. 1999. -V. 33. - P. 575-580.

104. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation /1. Moussa, M. Oetgen, G. Roubin, et al. // Circulation. 1999. - № 99. - P. 23642366.

105. Efficacy of ticlopidine and clopidogrel on the rate of cardiac events after stent implantation (abstract). / P. Urban, A.H. Gershuck, H.-J. Rupprecht, et al. // Circulation. 1999. - № 100:1. - P. 379.

106. Endothelial action of thienopyridines and thienopyrimidinones in the isolated guinea pig heart / A. Jakubowski, S. Chlopicki, R. Olszanecki // J. Prostaglandins eukot. Essent. Fatty Acids. 2005. - V. 72(2). - P. 139145.

107. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell // Med. Sci. Monit. -2001.-V. 7(4).-P. 585-597.

108. Endothelial dysfunction after arterial: thrombosis, is ameliorated by L-arginine in combination with thrombolysis / M.R. Davis, DIP. Ortegon, J.D. Kerby et al. // J. Vase. Interv. Radiol. 2003. - V. 14(2 Pt 1). - P. 233-239.

109. Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR / R. Maeso, E. Rodrigo, R. Munoz-Garcia et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. - V. 68. - P. 30-35.

110. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - V. 21. -P. 377-385.

111. Fleming, I. Signal transduction of eNOS activation /1. Fleming, R. Busse // Cardiovasc. Res. 1999. -V. 43. -P. 532-541.

112. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. 2006. - V. 113(13).-P. 1708-1714.

113. Furchgott, R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / "R.F: Furchgott:, P.M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - № 3. - P. 20072018.,

114. Gabbai, F.B. Effects of nitric oxide synthase blockers on renal function / F.B. Gabbai // Nephrol. Dial Transplant. 2001. - V. 16, № 1. - P.l 0-13.

115. Gardiner, S.M. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S.M. Gardiner, A.M. Compton, T. Bennet // Hypertension. -1990.-V. 15.-P. 486—492.

116. Gilroy, D.W. New insights into the anti-inflammatory actions of aspirin-induction of nitric oxide through the generation of epi-lipoxins / D.W. Gilroy // J. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2005. - V. 100, № 1. - P. 49-54.

117. Gokce, N. L-arginine and hypertension / N. Gokce // J. Nutr. 2004. -V. 134(10 Suppl). - P. 2807S-2811S; discussion 2818S-2819S.

118. Haller, H. Endothelial function. General considerations / H. Haller // Drugs. 1997. -V. 53, Suppl. 1. - P. 1-10.

119. Harrison, D. Endothelial function and oxidant stress / D. Harrison // Clin. Cardiol. 1997. - V. 20 (SII). - P. 11-17.

120. Heme oxygenase-1 induction may explain the antioxidant profile of aspirin / N. Grosser, A. Abate, S. Oberle // J. Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. V. 308(4). - P. 956-960.

121. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G. Herman, S. Moncada // Eur. Heart. J. -2005. -V. 26(19). P. 1945-1955. Epub 2005 May 23.

122. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - V. 54. - P. 42-47.

123. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects / M.P. Schlaich, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circulation. 2004. - V.l 10 (24). - P. 3680-3686. Epub 2004 Nov 29.

124. Inhibition of human blood platelet aggregation and the stimulation of nitric oxide synthesis by aspirin / K. Chakraborty, G.A. Khan, P. Banerjee et al. // J. Platelets. 2003. - V. 14(7-8). - P. 421-427.

125. Jarvis, B. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis / B. Jarvis, K. Simpson // Drugs. 2000. - № 60. - P. 347 - 377.

126. Kakar, P. Hypertension: endothelial dysfunction, the prothrombotic state and antithrombotic therapy / P. Kakar, G.Y. Lip // J. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2007. - V. 5(3). - P. 441-450.

127. Kaye, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. Kaye, M.M. Parnell, В .A. Ahlers // Circ. Res. 2002. - V. 91(12).-P. 1198-1203.

128. Kelm, M. The L-arginine-nitric oxide pathway in hypertension / M. Kelm // Curr. Hypertens. Rep. 2003. - V. 5(1). - P. 80-86.

129. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. 2000. - Suppl. D. - P. 20-25.

130. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting / D.L. Bhatt, M.E. Bertrand, P.B. Berger, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - № 39 (1). - P. 9-14.

131. Miller, A.L. The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals / A.L. Miller // Altern. Med. Rev. 2006. - V. 11(1). - P. 23-29.

132. MRC Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment // BMJ.— 1998.— V. 296.—P. 1565—1570.

133. Oberle, S. Aspirin increases ferritin synthesis in endothelial cells. A novel antioxidant pathway / S. Oberle // Circ. Res. 1998. - V. 82. - P. 10161020.

134. Oral amino acid administration decreases oxidative stress and improves brachial reactivity in elderly individuals / D. Manzella, R. Grella, K. Espositoet al. // Am. J. Hypertens. 2005. - V. 18(6). - P. 858-863.

135. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys / J.K. Williams, G.K. Sukhova, D.M. Herrmgton et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. -V. 31. - P. 684-691.

136. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith et al. // JAMA. 1999. - V. 31. - P. 1112-1120.

137. Protective effects of Clopidogrel on oxidant damage in a rat model of acute ischemia Tohoku / M. Kanko, H. Maral, M.H. Akbas // J. Exp. Med. -2005. V. 205(2). - P. 133-139.

138. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism / G. Berkenboom, I. Langer, Y. Carpentier et al. // Hypertension. 1997. - V. 30 (3 Pt 1). - P. 371-376.

139. Sainani, G.S. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension / G.S. Sainani, V.G. Maru // J. Assoc. Physicians. India. 2004. - V. 52. -P. 966-969.

140. Schiffrin, E.L. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy? / E.L. Schiffrin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2001—V. 10.— P. 617— 624.

141. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa// J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — V. 31.—P. 23—37.

142. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeler, C.W. Hamm, et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - №348. - P. 1104-1111.

143. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals/Y. Kureishi , Z. Luo, I. Shiojima et al. //Nat Med 2000. - V. 6.- P. 10041010.

144. The relationship of left ventricular mass to endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in patients with hypertension / T. Motoyama, H. Kawano, N. Hirai et al. // Cardiology. 2001. - V. 96. - P. 7-15.

145. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - V. 88. - P. 1-20.

146. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-V. l.-P. 123-133.

147. Treatment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen, P. Gradisek, P. Poredos, M. Sabovic // Angiology. 2006. - V. 57(2). — P.l 87-192.

148. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. / U. Laufs, V.La Fata, J.Plutzky et al. //Circulation 1998. - V. 97. P. 1129-1135.

149. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane E.E. Anggard, R.M. Batting // New Engl. J. Med. 1990. - № 323. - P. 27-36.

150. Vanhoutte, P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P.M. Vanhoutte, J.V. Mombouli // Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - № 39. - P. 229-238.

151. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - V. 14. - P. 83-93. (180)

152. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma, P.E. Szmitko, T.J. Anderson // Can. J. Cardiol. 2004. - V. 20(13). - P. 13351339.

153. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases 1/2 / F.M. Martens, B. Demeilliers, D. Girardot et al. // Hypertension. 2002. - V. 39, № l.-P. 16-21.

154. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. - V. 31(11). - P. 795-799.