Исследование эндотелиопротективных и кардиопротективных свойств ламотриджина и вальпроатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Лучкина, Елена Вадимовна

• Лучкина, Елена Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лучкина, Елена Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль дисфункции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, принципы ее фармакологической коррекции и основные группы эндотелиопротективных препаратов.

1.2. Эндотелиопротективные свойства ламотриджина.

1.3. Эндотелиопротективные свойства вальпроатов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции и ее коррекция исследуемыми препаратами.

2.4. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.5. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной ЭД.

2.6. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента.

2.7. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Количественная оценка развития эндотелиальной дисфункции при Ь-КАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности ламотриджина, вальпроата натрия и их комбинации при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндотелиопротективных и кардиопротективных свойств ламотриджина и вальпроатов»

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) является одной из ключевых проблем современной медицины. Многолетние биологические исследования свидетельствуют о вовлечении эндотелия в патогенетические и патофизиологические процессы. Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксиданиона и продукции мощных вазоконстрикторов [6, 9, 33, 46, 71, 76]. ГБ, атеросклероз, артериальная гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, цереброваскулярные нарушения и судорожный синдром, импотенция - все это далеко не полный перечень патологических процессов, в той или иной степени связанных с изменениями в метаболизме N0.

NO синтезируется из L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS). NOS бывают эндотелиальные, макрофагальные и нейрональные. Роль NO в процессах нейротрансмиссии и развитии ишемии мозга требует детального рассмотрения. NO может легко распространяться от места его образования во все стороны, в том числе и ретроградно, легко проходя через липидную и водную фазы и взаимодействуя с нервными, глиальными и сосудистыми клетками. Гибель нейронов при недостатке кислорода связывают с нейротоксичностью глутамата. Но взаимодействие глутамата с рецепторами и последующий массивный вход ионов кальция является лишь пусковым моментом в цепи событий, приводящих к повреждению нейрона. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция приводит к активации семейства NOS и интенсивному образованию NO и пероксинитрита, являющегося непосредственной причиной гибели клеток. Это положение подтверждается тем фактом, что ингибиторы NOS в ряде случаев оказываются весьма эффективными для предотвращения ЭД при ишемии головного мозга (ГМ) [58, 133, 134, 285].

Перспективным, но недостаточно разработанным направлением в данной области является поиск новых свойств хорошо известных препаратов, влияющих на трофику сердца и сосудов путем воздействия на центральную нервную систему. Во внутрисердечных ганглиях экпрессируется нейрональная изоформа NOS. Недавние исследования подтверждают, что основной вклад NO-ергического влияния на сердце происходит через внутрисердечные нервные структуры. Изменения ЧСС под действием ингибиторов NOS происходят за счет модуляции нейротрансмиттеров из симпатических и парасимпатических окончаний [6, 7, 11, 12, 13, 24, 30, 32].

NOS-содержащие нейроны в сердце человека и животных являются холинергическими и принадлежат парасимпатическому отделу вегетативной нервной системы [3, 4, 76, 96].

Поиск возможностей целенаправленного лечения ЭД является важной клинико-экспериментальной задачей, но вместе с тем в настоящее время не существует препаратов для ее специфической коррекции. Целостность эндотелиального пласта обеспечивает его функциональные свойства. В экспериментах изучен вклад нейрональных и экстранейрональных источников оксида азота в развитие системной дисфункции эндотелия. Десквамированные эндотелиальные клетки проникают через поврежденный ГЭБ и вызывают патологические изменения в периферических сосудах.

Одной из важных точек приложения терапевтического воздействия при ЭД является восстановление биодоступности NO [62]. Роль семейства NOS представляется особенно важной в качестве мишени потенциального терапевтического воздействия. Идеальным агентом для лечения сопряженной терапевтической патологии был бы такой препарат, который предотвращал бы появление пероксинитрита, но в то же время способствовал повышению биодоступности NO.

Современные противоэпилептические и ГАМК-ергические препараты ламотриджин и вальпроевая кислота проявляют антигипоксические, антиишемические и антиоксидантные свойства. Помимо этого ламотриджин стабилизирует пресинаптическую нейрональную мембрану, блокируя вольтаж-зависимые натриевые каналы. Кроме того, он ограничивает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и аспартата и понижает выброс избыточной окиси азота, путем ингибирования нейрональной ЫО-синтазы Перечисленные эффекты создают предпосылки рассмотреть выбранные нами противосудорожные средства как возможные корректоры эндотелиальной дисфункции.

В связи с вышеизложенным представляется интересным и значимым провести комплексную оценку эндотелиопротективных свойств ламотриджина, вальпроатов и их комбинации при Ь-ЫАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Номер государственной регистрации темы - 01.2.008 03348

Цель исследования: провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотриджина и вальпроатов в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить развитие эндотелиальной дисфункции при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0, а также оценить степень корреляционной зависимости между морфологическими и функциональными показателями.

2. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность ламотриджина при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0.

3.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность вальпроатов (натрия вальпроата, вальпроевой кислоты) при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0.

4. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения ламотриджина и вальпроата натрия при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0.

Научная новизна исследования. В работе продемонстрировано, что ламотриджин 8,5 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-ИАМЕиндуцированной МО-дефицитной ЭД. Вальпроат натрия 30 и 60 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование ламотриджина 4 мг/кг и вальпроата натрия 30 мг/кг показало положительное эндотелио- и кардиотропное влияние.

Научная новизна подтверждается положительным решением на выдачу патента РФ (Заявка 2008110098/14(010904)) «Способ коррекции эндотелиальной дисфункции ламотриджином».

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность применения ламотриджина и его сочетания с вальпроатом натрия для коррекции Ь-№АМЕ-индуцированной N0-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с приближениям коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) к показателям нормы, а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечнососудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности и т.д.).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания ламотриджина и его комбинации с вальпроатом натрия при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией, при сочетанной цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндотелиопротективной активности ламотриджина, вальпроатов и их комбинации и его комбинаций, используются и в лекционных курсах БелГУ, КГМУ, ОГУ.

Апробация работы. Материалы работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2008, на I Международной дистанционной научной конференции, Курск, 2008, на Международной научно-практической конференции, Белгород, 2008, на III Всероссийской конференции молодых ученых, Воронеж, 2009, на 74 научной конференции КГМУ, Курск, 2009, на IV Международной конференции по иммунотерапии, Москва, 2008, на научно-практической конференции СПХФА, Санкт-Петербург, 2008, на II Международной конференции молодых ученых-медиков, Курск, 2008, на XVI национальном конгрессе «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, внутренних болезней № 2, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1.Ламотриджин в дозах 8,5 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное. действие на модели Ь-НАМЕ-индуцированной ИО-дефицитной ЭД. выражающееся в снижении показателя КЭД , способности предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием ламотриджина.

Также выявлена корреляционная зависимость между морфологическими и функциональными показателями.

2.Использование вальпроата натрия 30 и 60 мг/кг оказывает эндотелиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили тенденцию предотвращения увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием вальпроата натрия.

3.Комбинированное использование ламотриджина 4 мг/кг с вальпроатом натрия оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-ИАМЕ-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, в положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических исследований.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 311 источник, из них 102 - отечественных и 209 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит таблиц — 10, рисунков — 27, схем - 1.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лучкина, Елена Вадимовна

ВЫВОДЫ

1. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота вызывало развитие комплекса морфофункциональных изменений сосудистой стенки и кардиомиоцитов. При этом обнаружено преобладание нарушений эндотелийзависимого расслабления, сопровождавшихся уменьшением количества стабильных метаболитов оксида азота.

2. Ламотриджин в дозе 8,5 мг/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-№АМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, приближаясь к уровню интактных животных, а также в полном предотвращении исчерпания миокардиального резерва. Ламотриджин 8,5 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов.

3. Вальпроат натрия в дозах 30 и 60 мг/кг проявлял эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Кардиопротективное действие вальпроата натрия на выбранной нами жесткой модели артериальной гипертензии представляется сомнительным и требует дальнейшего изучения.

4. Комбинация ламотриджина 8,5 мг/кг с вальпроатом натрия 30 мг/кг оказывала эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также в предотвращении исчерпания миокардиального резерва. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов под влиянием комбинации ламотриджина с вальпроатом натрия, но в меньшей степени, чем при монотерапии л амотриджином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Конец 20 - начало 21 века характеризуется все возрастающей долей нозологий в патогенезе которых ведущую роль играет дисфункция эндотелия [128, 129, 180, 182]. Эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Сосудистый гомеостаз регулируется посредством высвобождения клетками эндотелия ряда вазоактивных веществ, которые поддерживают базальный тонус сосудов, обладают ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, предотвращают ремоделирование сосудистой стенки, ингибируют агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов, оказывают антиоксидантное действие. В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни оксида азота постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ. При различных цереброваскулярных заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, то есть формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия [128, 133, 180, 196].

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксид-аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [12], т.е. проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [1, 12,13, 15, 16, 20, 21, 23, 24].

Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке его способности продуцировать N0 в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня N0 и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (эндотелии, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин) [1, 3, 129, 133, 182, 196].

Изучение ЭД, состояния сосудистой стенки артерий у больных с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, поиск возможностей лечения ЭД являются важными клиническими задачами. Усилия ученых направлены на поиск препаратов, которые могли бы уменьшать выраженность ЭД и способствовать обратному ее развитию.

Вышеизложенное предопределило необходимость разработки и систематизации методологических подходов к оценке эндотелиальной дисфункции с одной стороны, и последующей оптимизации коррекции ЭД с учетом вклада в течение патологического процесса препаратов разных групп.

Так, в ходе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самцах линии \Vistar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические, биохимические и морфологические методы.

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в/б введением Ь-ЫАМЕ в течение 7 суток. Механизм ингибирования выработки N0 в случае, использования ХЕКАМИ заключается в конкурентном ингибировании фермента е!\Ю8 аналогом Ь-аргинина — Ь-ЫЫА. Ь-ЫАМЕ фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизу ется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — Ь-МЧА. В свою очередь дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитов; прилипание их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матриксаи др. [66, 71, 197, 199].

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции на седьмые сутки животных наркотизировали брали в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотелийзависимую (АХ) и эндотелийнезависимую (НП) вазодилатацию [63, 64].

Степень эндотелиальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) - отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на нитропруссид и ацетилхолин.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады ЫО-синтазы и получили разницу КЭД в 5 раз -соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших Ь-КАМЕ. Данные результаты выявили адекватность выбранной модели патологии для исследования фармакологической активности ламотриджина, вальпроата натрия и их комбинации.

Данные факты подтвердились при определении биохимических маркеров ЭД. ЫО-продуцирующая функция эндотелия исследована на основании данных увеличения экспрессии е-МОБ (в процентах от контроля) и содержания нитрит-ионов >Юх, и обнаружено, что моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0 приводило к резкому снижению экспрессии е-МОБ и содержания нитрит-ионов (ЫОх), соответственно в 3,5 и 1,9 раза.

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0 на 7-е сутки приводит к яркой гипертрофии миокардиоцитов, утолщению мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также отеку и дезорганизации расположения эндотелиоцитов.

Следует отметить, что предложенный методический комплекс, функциональных, биохимических и морфологических изменений, связанных с развитием дефицита N0, вследствие блокады ЫО-синтетазы, позволяет в достаточной степени объективно оценивать эндотелиотропное действие фармакологических агентов.

В дальнейшем с помощью вышеизложенных методологических подходов были проведены сравнительные исследования ламотриджина с вальпроатом натрия в двух дозах и с комбинацией ламотриджина и вальпроата натрия.

Эти противоэпилептические препараты давно и успешно применяются на практике для купирования судорожного синдрома, в качестве нормотимиков и для коррекции поведенческих нарушений. Препараты хорошо переносятся стариками и детьми и считаются наиболее перспективными [6, 32, 55, 105, 107, 111].

В литературе имеются косвенные данные о цитотоксических эффектах N0 и его продуктов при повреждении ЦНС на эндотелий сосудов локального и системного кровотока [30, 66, 128, 132, 165, 191, 217, 265, 270].

При острой церебральной ишемии и/или патологической судорожной активности мозга активируется глутамат-кальциевый каскад, происходит дисбаланс между тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). Вследствие этого массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует нейрональную и индуцибельную ЫО-синтетазу [29, 32, 38, 53, 74, 87, 103, 108]. Оксид азота окисляется до пероксинитрита. Это высокотоксичное соединение, вызывающее порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки. Диффундируя к системным сосудам, супероксид-анион и пероксинитрит оказывают на них I повреждающее действие, приводят к формированию отека сосудистой стенки, повышению ее проницаемости, сгущению крови, повышению ее вязкости, а также увеличению агрегационных свойств форменных элементов.

Системный характер сосудистой патологии (дисфункции эндотелия) приводит к мгновенной или пролонгированной гипоксии всех церебральных структур [24, 25, 32, 62]. Активированные нейтрофильные лейкоциты проникают через поврежденный ГЭБ в общий кровоток и задерживаются в сосудах других органов.

Сердце млекопитающих иннервируется как афферентными нервными элементами, так и вегетативным отделом нервной системы - ветвями симпатического отдела и парасимпатическими волокнами в составе блуждающего нерва [24, 29, 35, 38, 62]. Согласно данным литературы, афферентные нервные элементы оканчиваются рецепторами различных типов на миоцитах и соединительнотканных элементах сердца. Внутрисердечные нервные клетки экспрессируют ряд ключевых ферментов, определяющих их медиаторную специализацию. Нейрональная синтаза оксида азота (пЖ)8) ассоциирована с постсинаптическим уплотнением, связанным с МУГОА-подтипом глутаматных рецепторов, обеспечивающих прямой путь ионам кальция через ЫМОА-каналы к пМЖ Открытие в кардиомиоцитах нейрональной изоформы Ж)-синтазы в дополнение к е>Ю8 легло в основу концепции о внутриклеточной компартментализации N0-синтаз и сайт-специфичности влияния N0 [35, 134, 141, 160, 261]. В нейронах сердца механизмы сайт-специфичного влияния обеспечивают N0-ергическую модуляцию пресинаптического выделения нейротрансмиттеров. Предположение об участии пЖ)8 в холинергической регуляции сердечного ритма было сделано на основе наблюдений, что оксид азота может усиливать реактивность ЧСС к стимуляции блуждающего нерва без адренергической престимуляции. Неспецифические и специфические к пЖ)8 ингибиторы ослабляют реактивность ЧСС к стимуляции блуждающего нерва. Этот эффект зависит от уровня экспрессии пКЮ8. Парасимпатическая система г / через блуждающий нерв противопоставлена проаритмогенным эффектам сильных симпатических стимулов, она является естественным природным кальциевым антагонистом. Изменения в экспрессии п>Ю8 могут приводить к нарушению симпатовагусного баланса и имеют большое патофизиологическое значение. еЖ)8 кардиомиоцитов играет незначительную роль в автономной регуляции возбудимости сердца на периферическом уровне, что подтверждает ведущую роль пМЭЭ, локализованной пресинаптически в нейронах блуждающего нерва, в холинергической модуляции деятельности сердца [147].

Ламотриджин стабилизирует пресинаптическую нейрональную мембрану, блокируя вольтаж-зависимые натриевые каналы. Кроме того, он ограничивает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и аспартата, понижает выброс избыточной окиси азота, влияет на сократительную способность миокарда, путем ингибирования п>Ю8, при этом возрастает его антиконвульсантная активность [156]. Кроме того, ламотриджин способен взаимодействовать с пероксинитрит анионом, ингибировать протеинкиназу, тормозить липооксигеназу, что, в целом, отражает ингибирующее влияние препарата на оксидантный стресс и позволяет предположить у него эндотелиопротективные эффекты.

ГАМК-ергические средства способны одновременно влиять на различные патогенетические механизмы развития гипертонической болезни [65, 72, 88, 110]. Существенную роль в альтерации кардиомиоцитов и снижении насосной функции сердца при экстракардиальных повреждающих воздействиях играет совокупность факторов: выброс катехоламинов, что влечет за собой увеличение потребности миокарда в кислороде, региональную гипоксию, нарушения микроциркуляции, а также образование и накопление активных форм кислорода, интенсификация процессов перекисного окисления липидов, угнетение гликогенолиза и окислительного фосфорилирования. Это ведет к повреждению мембран кардиомиоцитов, эндотелиоцитов. Тяжелый энергетический дефицит и повреждение I

90 клеточных мембран кардиомиоцитов приводят к падению сократительной активности сердца, развитию сердечной недостаточности, снижению толерантности к действию аритмогенных факторов [129, 170, 205, 219]. Повреждение эндотелиоцитов приводит к эндотелиальной дисфункции. Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что ГАМК и ее аналоги обладают гипо- и антигипертензивными свойствами, противоаритмической и противофибрилляторной активностью, оказывают кардиопротекторное действие при ишемическом, стрессорном и других повреждениях миокарда. Реализуются данные эффекты за счет центрального и периферического симпатикотропного, прямого вазо- и кардиотропного действий, участия ГАМК в модуляции центральной ангиотензинной системы и контроля за высвобождением вазопрессина, антистрессорной, антиоксидантной, антигипоксической, антиагрегантной активности [3, 32, 55, 65, 129]. Нейрофармакологами предложен ряд соединений, способных повышать концентрацию ГАМК в мозге и оказывать противоэпилептическое действие. Среди таких соединений можно назвать вальпроат натрия. Вальпроаты повышают содержание ГАМК в центральной нервной системе за счет ингибирования ГАМК-трансферазы, а также уменьшения обратного захвата ГАМК в тканях головного мозга. При этом уменьшается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга, улучшается психическое состояние и настроение больных [5, 6, 72, 170]. Учитывая вышеперечисленное, можно предположить у вальпроатов наличие эндотелиотропных и кардиотропных свойств

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, ламотриджин в дозе 8,5 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в увеличении экспрессии e-NOS и полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов Ж)х. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием ламотриджина 8,5 мг/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологией.

Кардиопротективные эффекты ламотриджина, по-видимому, связаны с фундаментальной ролью натриевых каналов в образовании и проведении электрических стимулов. Блокада натриевых каналов приводит к угнетению Ыа+-К+-насоса и активизации транссарколеммной системы обмена натрия и кальция, что способствует положительному инотропному эффекту.

Ламотриджин в дозе 8,5 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД приближая его к интактных животных. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием ламотриджина 8,5 мг/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с Ь-КАМЕ-индуцированной патологией.

Вальпроат натрия 30 и 60 мг/кг также проявил эндотелиопротективную активность, однако уступая ламотриджину в дозе 8,5 мг/кг и комбинации ламотриджина 4 мг/кг с вальпроатом натрия 30 мг/кг.

Кардиопротективное действие вальпроата натрия на выбранной нами жесткой модели артериальной гипертензии представляется и требует дальнейшего изучения.

Комбинация ламотриджина 4 мг/кг и вальпроата натрия 30 мг/кг проявила эндотелиопротективное и кардиопротективное действие в меньшей степени, чем ламотриджин в дозе 8,5 мг/кг при монотерапии, но превосходя вальпроат натрия в дозах 30 и 60 мг/кг.

Таким образом доказано непосредственное позитивное влияние противосудорожных препаратов (ламотриджин и его комбинация с вальпроатом натрия) на периферические сосуды при экспериментальной модели дефицита азота. Расширение диапазона действия препаратов приведет к упрощению патогенетической терапии и улучшению качества жизни пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лучкина, Елена Вадимовна, 2009 год

1. Абидова, K.P. Значение эндотелина-1 в регуляции функций сердечнососудистой системы / K.P. Абидова // Врачеб. дело. — 1999. № 7-8. — С. 22-27.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - С. 512.

3. Акопян, В.П. Нейроактивные аминокислоты и мозговое кровообращение: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / В.П. Акопян. — Казань, 1967.-С. 24.

4. Албертс, А. Молекулярная биология клетки / А. Албертс, Д. Брей, Р. Льюис. М.: Мир, 1994. - Т. 3. - С. 462.

5. Антиишемическое действие толильных производных гамма-аминомасляной кислоты / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков и др. // Вестн. Волгоградского гос. мед. ун-та: ежекварт. науч.-практ. журн. — 2005. —N1 . — С. 30-33.

6. Белова, Е.И. Основы нейрофармакологии / Е.И. Белова. М.: Аспект Пресс, 2006.-С. 176.

7. Березин, В.А. Нейрохимия / В.А. Березин. — М.: Медицина, 1990. — С. 114.

8. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - С. 368.

9. Болдырев, A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Успехи физиол. наук. — 2003. — Т. 34, № 3. — С. 21-34.

10. Ю.Болдырев, А.И. Эпилепсия у взрослых / А.И. Болдырев. М.:

11. Медицина, 1984. С. 288. 11 .Большаков, А.П. Влияние ранней социальной изоляции на активность синтазы оксида азота в отделах мозга крыс / А.П. Большаков, М.В. Онуфриев, H.A. Хоничева // Нейрохимия. - 2001. - № 18. - С. 262-266.

12. Брошусь, B.B. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. 2003. - № 4. - С. 3-11.

13. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - № 3. - С. 202-208.

14. Бурд, Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения / Г.С. Бурд // Журн. невропатологии и психиатрии. 1995. - № 3. - С. 4-12.

15. Верещагин, Н.В. Мозговое кровообращение / Н.В. Верещагин, В.В. Борисенко, А.Г. Власенко. -М.: Медицина, 1993. С. 264.

16. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах. Итоги Науки и Техники, серия Биофизика, том 29 / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. М.: ВИНИТИ, 1992. - С. 250.

17. Власов, П.Н. Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых / П.Н. Власов // Фарматека. 2002. -№ 1. - С. 25-33.

18. Власов, П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты: автореф. дис. . д-ра мед. наук / П.Н. Власов. — М., 2001. С. 48.

19. Вольф, К. Медикаментозное лечение эпилепсии. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсий у детей / П.А. Темин, М.Ю. Никанорова. М.: Можайск-Терра, 1997.-С. 531-581.

20. Воронцова, О.Н. Участие оксида азота в механизмах быстрого изменения состояния центральных дофаминовых рецепторов / О.Н. Воронцова, H.A. Бондаренко // Нейрохимия. — 2003. — № 20. — С. 206211.

21. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е. Галаган, A.B. Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

22. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1998. С. 459.

23. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 2. - С. 50-58.

24. Горбунов, Н.В. Активация образования окиси азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток—зерен мозжечка / Н.В. Горбунов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1995. — № 7. с. 40-48.

25. Грибкова, И.В. NO активирует Ca -активируемый К ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. 2002. - № 8. - С. 34-39.

26. Громов, С.А. Качество жизни и реабилитация больных эпилепсией / С.А. Громов, В.А. Михайлов, Л.И. Вассерман // Журн. неврологии и психиатрии. 2002. - Т. 102, № 6. - С. 48-58.

27. Громов, С.А. Контролируемая эпилепсия / С.А. Громов. СПб.: ИИЦ Балтика, 2004. - С. 302.

28. Гусев, Е.И. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Г.А. Изыкенова // Журн. неврологии и психиатрии. 1996. - № 5. - С. 68-72.

29. Гусев, Е.И. Эпилепсия / Е.И. Гусев, Г.С. Бурд. М.: Медицина, 1994. -С. 356.

30. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 10.-С. 101-104.

31. Ещенко, Н.Д. Биохимия нервных и психических болезней. Избранные разделы / Н.Д. Ещенко. — СПб.: Изд-во С.Петербург, ун-та, 2004. С. 200.

32. Зеленин, К.Н. Оксид азота (II): новые возможности давно известной молекулы / К.Н. Зеленин // Соросовский образоват. журн. -1997. № 10.-С. 105-110.

33. Зенков, JI.P. Клиническая эпилептология / JI.P. Зенков. М.: МИА, 2002. - С. 436.

34. Зенков, JI.P. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция) / Л.Р. Зенков // Невролог, журн. 1999. - Т. 4, № 2. - С. 4-11.40.3енков, Л.Р. Лечение эпилепсии / Л.Р. Зенков. — М.: Ремедиум, 2001. -С. 162.

35. Печатный город, 2003. С. 304. 44.3енков, JI.P. Фармакологическое лечение эпилепсии / JI.P. Зенков //

36. Рус. мед. журнал. 2000. - № 8. - С. 411-417. 45.Зенков, JI.P. Фармакорезистентные эпилепсии / JI.P. Зенков, А.Г.

37. Карлов, В.А. Депакин Хроно при труднокурабельной эпилепсии / В.А. Карлов // Врач. 1993. - № 8. - С. 26-27.

38. Карлов, В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков / В.А. Карлов // Невролог, журн. — 1997. № 5. - С. 4-8.

39. Карлов, В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня / В.А. Карлов // Журн. неврологии и психиатрии. — 2004. № 8. — С. 28-34.

40. Карлов, В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности / В.А. Карлов, П.Н. Власов, В.И. Краснопольский. М.: Медицина, 2001.-С. 19.

41. Карлов, В.А. Терапия нервных болезней / В.А. Карлов. — М.: Шаг, 1996. -С. 456.

42. Карлов, В.А. Эпилепсия / В.А. Карлов. М.: Медицина, 1990. - С. 346.

43. Карлов, В.А. Эпилепсия у подростков / В.А. Карлов, A.C. Петрухин II Журн. неврологии и психиатрии. 2002. - № 9. - С. 9-13.

44. Ковалев, Г.В. Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов / Г.В. Ковалев // Фармакология и токсикология. 1979. — Вып. 3. - С. 11-25.

45. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б.И. Гельцер, C.B. Савченко,

46. B.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 4. С. 24-28.

47. Максимович, Н.Е. Роль различных изоформ no-синтаз в повреждении эндотелия и формировании его дисфункции при ишемии головного мозга у крыс / Н.Е. Максимович // Белорус, мед. журн 2004.-№31. C.65 -68.

48. Максутова, A.JI. Производные вальпроевой кислоты в клинической практике / A.JI. Максутова, А.П. Музыченко, В.П. Прокудин // Соц. и клинич. психиатрия. 1994. -№ 3. - С. 129-133.

49. Максутова, А. Психофармакотерапия эпилепсии / А. Максутова, В. Фрешер. Берлин: Blackwell, 1998. - С. 108.

50. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 12. - С. 6280.

51. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2005. — № 4. — С. 59.

52. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И.

53. Кочкаров, Т.Г. Покровская // Кубан. науч. мед. вестн. — 2006. — № 10 (91).-С. 72-77.

54. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 1. —С. 49-51.

55. Мингалев, А.Н. Влияние некоторых производных гамма-аминомасляной и янтарной кислот на коронарное кровообращение в эксперименте: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Н. Мингалев. — Ростов-н/Д., 1989. С. 20.

56. Муха, Н.В. Патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции у больных нейроциркуляторной дистонией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Муха. Чита, 2004. - С. 18.

57. Мухин, К.Ю. Вальпроат натрия (Депакин) в достижении ремиссии у больных идиопатической генерализованной эпилепсией (долгосрочный катамнез) / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, М.Б. Миронов // Журн. неврологии и психиатрии. — 2004. — № 4. — С. 44-47.

58. Мухин, К.Ю. Идиопатическая генерализованная форма эпилепсии: диагностика и терапия: автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.Ю. Мухин. -М., 1996.-С. 26.

59. Мухин, К.Ю. Идиопатические генерализованные эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. - С. 285-318.

60. Мухин, К.Ю. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, Л.Ю. Глухова. М.: Альварес Паблишинг, 2004. - С. 202-240.

61. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). 2005. - Т. 7, № 1. — С. 31-38.

62. Нейропротекторное действие новых толильных производных ГАМК при судорожном повреждении мозга / И.Н. Тюренков, Л.Е. Бородкина,

63. Пенфильд, В. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека / В. Пенфильд, Г. Джаспер. -М.: Медицина, 1958. С. 432.

64. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 4-38.

65. Петрухин, A.C. Депакин (Вальпроат натрия) в лечении эпилепсии у детей и подростков: эффективность и переносимость / A.C. Петрухин, К.Ю. Мухин // Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - Т. 101, № 6. -С. 20-27.

66. Петрухин, A.C. Ламиктал в лечении эпилепсии у детей / A.C. Петрухин, Г.С. Бурд, К.Ю. Мухин // Соц. и клинич. психиатрия. 1996. -№6(3). -С. 12-14.

67. Петрухин, A.C. Основные принципы диагностики и лечения эпилепсии у детей и подростков / A.C. Петрухин, К.Ю. Мухин, М.И. Медведев // РМЖ. 1998. - № 5. - С. 12-16.

68. Петрухин, A.C. Эпилептология детского возраста / A.C. Петрухин. — М.: Медицина, 2000. С. 44-62.

69. Пэрре, М.Д. Депакин-хроно / М.Д. Пэрре // Докл. на Всерос. конф. по биолог, терапии психозов. -М., 1991. С. 14-16.

70. Регистр лекарственных средств России. — 2004. — С. 277-279; 468-470; 476-477; 862-863; 910-912.

71. Реутов, В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов // Успехи биол. химии. 1995. - Т. 35. - С. 189-228.

72. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. — 2002. № 5. - С. 74-81.

73. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д.Л. Сонин, A.B. Сыренский, М.М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. — 2002. № 6. - С. 57-64.

74. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 11. - С. 73-84.

75. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

76. Скворцова, В.И. Содержание нейротрансмиттерных аминокислот в спинномозговой жидкости больных острым ишемическим инсультом / В.И. Скворцова, К.С. Раевский, A.B. Коваленко // Журн. неврологии и психиатрии. 1999. - № 2. - С. 34-39.

77. Соколова, JI.B. Монотерапия Ламикталом при фармакорезистентной эпилепсии / Л.В. Соколова // Материалы Конгр. «Человек и лекарство». -М., 2002.-С. 15-17.

78. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров / Пат. 2301015, Российская Федерация, МПК7 А61В 5/02, № 2005113243/14. -Бюл. № 17. С. 8.

79. Стефанов, A.B. Доклинические исследования лекарственных веществ / A.B. Стефанов. — К.: ГФЦ МЗ Украины, 2000. — С. 540.

80. Таяновская, В.Ю. Методология и прикладное значение исследования функции эндотелия в общеклинической практике и клиникерадиационной медицины / В.Ю. Таяновская, В.Г. Лелюк, А.Б. Кутузова // Эхография. 2001. - № 2 (4). - С. 384-396.

81. Темин, П.А. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей / П.А. Темин, М.Ю. Никанорова. М.: Медицина, 1999. - С. 268.

82. Толмачева, Е.А. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Е.А. Толмачева, Е.К. Григорьева, Д.Д. Мациевский // Тез. докл. 2-й Всес. конф. — Гродно, 1991. — С. 87.

83. Трошин, В.М. Детская эпилепсия, диагностика и лечение (Ламиктал) / В.М. Трошин, В.Д. Трошин, Ю.И. Кравцов. — Н.Новгород, 1997. — С. 110-133.

84. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН, 1999. - С. 608.

85. Фрейдкова, Н.В. Депакин и депакин-хроно при труднокурабельной эпилепсии / Н.В. Фрейдкова, Г.А. Коваленко // Тез. докл. конф. "Человек и лекарство". М., 1992. - С. 360.

86. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 6. -С. 14-17.

87. Ховаева, Я.Б. Состояние эндотелиального релаксирующего механизма, системного и периферического кровообращения у лиц с разным уровнем артериального давления: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Я.Б. Ховаева. -Пермь, 2002. С. 39.

88. ЮО.Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. — 2001. -Т. 9, №2.-С. 88-90.

89. Штарк, М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функция нейрона / М.Б. Штарк. М.: Мир, 1989. - С. 364.

90. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанногипертензивных крыс / Т.И. Пономарева, О.Н. Хохлова, Е.А.

91. Туховская, А.Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2003.-№3.-С. 275-278.10320 International epilepsy congress. Oslo, 1993. - P. 412.

92. Abend, N.S. Intravenous levetiracetam terminates refractory focal status epilepticus /N.S. Abend // Neurocrit. Care. 2008. - Vol. 6. - P. 16-18.

93. Afanas'ev, I. Lamotrigine and carbamazebine affect differentially the release of D-3H.- aspartate from mouse cerebral cortical slices: involvement of NO / I. Afanas'ev, V. Kudrin, K.S. Rayevsky // Neurochem. Res. — 1999. — Vol. 24.-P. 1153-1159.

94. Aldenkamp, A.P. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues / A.P. Aldenkamp, M. De Krom, R. Reijs // Epilepsia. 2003. - Vol. 4. - P. 2129.

95. Aldenkamp, A.P. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects1 of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers / A.P. Aldenkamp, J. Arends, H.P. Bootsma // Epilepsia. -2002.-Vol. 43 (l).-P. 19-26.

96. Appleton, R. Epilepsy / R. Appleton, G. Baker, D. Chadwick. -Ph.: Martin Dinitz ltd., 1995.-P. 462.

97. Arzimanoglou, A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes / A. Arzimanoglou // Epileptic disorders. 2002. - Vol. 3. - P. 217-225.

98. Bains, J.S. Nitric oxide regulates NMDA-driven GABAergic inputs to type I neurons of rat paraventricular nucleus / J.S. Bains, A.V. Ferguson // J. Physiol. 1997. - Vol. 499. - P. 733-746.

99. Barron, T.F. Lamotrigine monotherapy in children / T.F. Barron, S.L. Hunt, T.F. Hoban // Pediatr. Neurol. 2000. - Vol. 23 (2). - P. 160-163.

100. Baylis, C. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency / C. Baylis, P. Vallance // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1996. - Vol. 5 (l).-P. 80-88.

101. Beghi, E. Direct cost of medical management of epilepsy among adults in Italy: a prospective cost-of-illness study (EPICOS) / E. Beghi, L. Garattini,

102. E. Ricci // Epilepsia. -2004. Vol. 45. - P. 171-178.

103. Ben-Menachem, E. Epilepsy: from consensus to daily practice / E. Ben-Menachem, B. Scheepers, S. Stodieck // Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol. 108 (Suppl. 180).-P. 5-15.

104. Bergmann, A. Epilepsy treatment with a sustaned-release formulation of valproate experience with 1172 patients / A. Bergmann, D. Schmidt, H.J. Hütt // Actuelle Neurologie. - 1999. - Bd. 26. - S. 1-5.

105. Besag, F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update /

106. F.M. Besag // Expert Opin. Drug Saf. 2004. - Vol. 3(1).- P. 1-8.

107. Besag, F.M.C. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? /F.M.C. Besag // Drug Safety. 2000. - Vol. 23. - P. 173-182.

108. Besag, F.M. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in pediatric patients with epilepsy / F.M. Besag, O. Dulac, J. Alving // Seizure. 1997.-Vol. 6(1).-P. 5-6.

109. Besag F.M. Successful re-introduction of lamotrigine after initial rash / F.M. Besag // Seizure. 2000. - Vol. 9 (4). - P. 282-286.

110. Betts, T. Human safety of Lamotrigine / T. Betts, G. Goodwin, R.M. Withers//Epilepsia.- 1991.-Vol. 32 (Suppl. 2).-P. 17-21.

111. Beydoun, A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs / A. Beydoun // Epilepsia. 1997. - Vol. 38 (suppl. 9). - P. 21-31.

112. Bindokas, V.P. Excitotoxic degeneration in initiated at non-random sites in cultured rat cerebellar neurons / V.P. Bindokas, R.J. Miller // J. Neurosci. — 1995.-Vol. 15.-P. 6999-7011.

113. Blum, D. Cognitive effects of lamotrigine compared with topiramate in patients with epilepsy / D. Blum, K. Meador, V. Biton // Neurology. — 2006. Vol. 67 (3). - P. 400-406.

114. Borgherini, G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs / G. Borgherini // Clin. Ther. — 2003. -Vol. 25.-P. 1578-1592.

115. Boulanger, C.M. Endothelial NO synthase / C.M. Boulanger // Seances Soc. Biol. Fil. — 1995. -Vol. 189 (6).-P. 1069-1079.

116. Boulanger, C. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity / C. Boulanger, P.M. Vanhoutte // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1991. -Vol. l.-P. 35-44.

117. Bowden, C.L. Lamotrigine in the treatment of bipolar disorder / C.L. Bowden // Expert Opin. Pharmacother. 2002. - Vol. 3. - P. 1513-1519.

118. Bowdle, T.A. Effect of carbamazepine on valproic acid kinetics in normal subjects / T.A. Bowdle // Clin. Pharmacol. Ther. 1979. - Vol. 26, № 5. -P. 629-634.

119. Brandt, C. Development of psychosis in patients with epilepsy treated with lamotrigine: report of six cases and review of the literature / C. Brandt, N. Fueratsch, V. Boehme // Epilepsy Behav. 2007. - Vol. 11 (1). - P. 133139.

120. Bredt, D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology / D.S. Bredt // Free Radic. Res. 1999. - Vol. 31 (6). - P. 577-596.

121. Brenman, J.E. Synaptic signalling by nitric oxide / J.E. Brenman, D.S. Bredt // Curr. Op. Neurobiology. 1997. - Vol. 7. - P. 374-378.

122. Brodie, M.J. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy / M.J. Brodie // Neurology. — 2007. Vol. 68, № 6. - P. 402-408.

123. Brodie, M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy / M.J. Brodie, A. Richens, A.W.C. Yuen // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 476-479.

124. Brodie, M.J. Established anticonvulsants and treatment of refractory epilepsy / M.J. Brodie // The Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 350-355.

125. Brodie, M.J. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? 105 Study Group / M.J. Brodie, A.W. Yuen // Epilepsy Res. 1997. - Vol. 26. - P. 423-432.

126. Browne, T.R. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of antiepileptic drugs. In: Modern management of epilepsy / S. Chokroverty. New York: Butterworth, 1996. - P. 47-65.

127. Buisson, A. Nitric oxide: an endogenous anticonvulsant substance / A. Buisson, N. Lakhmeche, C. Verrecchia // Neuroreport. 1993. - Vol. 4. — P. 444-446.

128. Burlacu, A. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death / A. Burlacu, V. Jinga, A.V. Gafencu // Cell Tissue Res. 2001. - Vol. 306. - P. 409-416.

129. Calabrese, P. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression / P. Calabrese // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - P. 79-88.

130. Castel-Branco, M.M. Influence of administration vehicles and drug formulations on the pharmacokinetic profile of lamotrigine in rats / M.M.

131. Castel-Branco, I.V. Figueiredo, A.C. Falcao // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2002.-Vol. 16.-P. 1-6.

132. Cerminara, C. Lamotrigine—induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy / C. Cerminara, M.L. Montanaro, P. Curatolo // Neurology. 2004. - Vol. 63 (2). - P. 373-375.

133. Chadwick, D.W. Valproate monotherapy in the management of generalized and partial seizures / D.W. Chadwick // Epilepsia. 1987. — Vol. 28. — P. 12-17.

134. Cheung, H. An in vitro investigation of the action of lamotrigine on neuronal voltage—activated sodium channels / H. Cheung, D. Kamp, E. Harris // Epilepsy Res. 1992. - Vol. 13. - P. 89-92.

135. Chowdhary, S. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor! / S. Chowdhary, J.N. Townend // J. Hum. Hypertens. 2001. - Vol. 15, № 4. - P. 219-227.

136. Chung, H.T. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis / H.T. Chung, H.O. Pae, B.M. Choi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 282. -P. 1075-1079.

137. Clark, R.S. Inducible nitric oxide synthase expression in cerebrovascular smooth muscle and neutrophils after traumatic brain injury in immature rats / R.S. Clark, P.M. Kochanek, M.A. Schwan // Pediat. Res. 1996. - Vol. 39, №5.-P. 784-790.

138. Cockerell, O.C. Epilepsy. Current Concepts / O.C. Cockerell, S.D. Shorvon. London: Current Medical Literature Ltd., 1996. - P. 55-67.

139. Coppola, G. Lamotrigine as first-line drug in childhood absence epilepsy: a clinical and neurophysiological study / G. Coppola, F. Licciardi, N. Sciscio // Brain Dev. 2004. - Vol. 26 (1). - P. 26-29.

140. Crespel, A. Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies / A. Crespel, P. Genton, M. Berramdane // Neurology. 2005. - Vol. 65 (5). - P. 762-764.

141. Cross, J.H. Topiramate / J.H. Cross // The treatment of epilepsy / ed. by S. Shorvon, E. Perucca, D. Fish, E. Dodson. London: Blackwell Publishing, 2003.-P. 535-547.

142. Cunnington, M. The international lamotrigine pregnancy registry update for the epilepsy foundation / M. Cunnington // Epilepsia. 2004. - Vol. 45. — P. 1468.

143. Dasheiff, R.M. Efficacy of second-line antiepileptic drugs in the treatment of patients with medically refractive complex partial seizures / R.M. Dasheiff, D. McNamara, L.V. Dickinson // Epilepsia. 1986. - Vol. 26. - P. 124-127.

144. Davies, J. Neuropharmacology. In: A textbook of epilepsy / J. Laidlaw, A. Richens, D. Chadwick. — London: Churchill-Livingstone, 1993. — P. 495559.

145. Davis, K.L. Novel effects of nitric oxide / K.L. Davis, E. Martin, I.V. Turko, F. Murad // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. - Vol. 41. - P. 203236.

146. Dawson, V.L. Nitric oxide neurotoxicity / V.L. Dawson, T.M. Dawson // J. Chem. Neuroanat. 1996. - Vol. 10. - P. 79-190.

147. Devinsky, O. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies / O. Devinsky, A. Vuong, A. Hammer // Neurology. 2000. - Vol. 54.-P. 973-975.

148. Duchowny, M. A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group /

149. M. Duchowny, J.M. Pellock, W.D. Graf// Neurology. 1999. - Vol. 53. -P. 1724-1731.

150. Dulac, O. Malignant migrating partial seizures in infancy. In: Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence / J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet. NY.: Wolf — John Libbey & Co Ltd., 2002. — P. 65-68.

151. Dulac, O. The use of Lamotrigine in children / O. Dulac // Rev. Contemp. Pharmacother. 1994. - Vol. 5. - P. 133-139.

152. Duncan, J.S. Clinical Epilepsy / J.S. Duncan, S.D. Shorvon, S.R. Fish. -NY.: Cherchill Livingston, 1995. P. 468.

153. Edwards, K.R. Lamotrigine Monotherapy Improves Depressive Symptoms in Epilepsy: A Double Blind Comparison with Valproate / K.R. Edwards, J.C. Sdckellares, A. Vuong // Epilepsy Behav. 2001. - Vol. 2. - P. 28-36.

154. Erikson, A.S. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study / A.S. Erikson, A. Nergardh, K. Hoppy // Epilepsia. 1998. - Vol. 39. - P. 495-501.

155. Fakhoury, T.A. Lamotrigine in patients with epilepsy and comorbid depressive symptoms / T.A. Fakhoury, J.J. Barry, J. Mitchell Miller // Epilepsy Behav. 2007. - Vol. 10 (1). - P. 155-162.

156. Faraci, F.M. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels / F.M. Faraci, D.D. Heistad // Physiol. Rev. 1998. — Vol. 78 (l).-P. 53-97.

157. Fariello, R. Valproate: mechanisms of action. In: Antiepileptic drugs / R. Levy, R. Mattson, B. Meldrum. NY.: Raven Press, 1989. - P. 567-575.

158. Ferraro, G. Nitric oxide and glutamate interaction in the control of cortical and hippocampal excitability / G. Ferraro, M.E. Montalbano, V. La Grutta // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 830-836.

159. Ferrie, C. Therapeutic interaction of lamotrigine and sodium valproate in intractable myoclonic epilepsy / C. Ferrie // Seizure. — 1994. Vol. 3, № 2. -P. 157-159.

160. Finsterer, J. Severe, isolated thrombocytopenia under polytherapy with carbamazepine and valproate / J. Finsterer // Psychiatry Clin. Neurosci. — 2001. Vol. 55. - P. 423-426.

161. Fowler, M. Effects of Lamotrigine on behavior in children / M. Fowler // Epilepsia. 1994. - Vol. 33, Suppl. 3. - P. 69.

162. Frank, L.M. Lamictal (Lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in children / L.M. Frank, T. Enlow, G.L. Holmes // Epilepsia. -1999.-Vol. 52.-P. 1882-1887.

163. Frye, M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders / M. Frye, T.A. Ketter, T.A. Kimbrell // J. Clin. Psychopharmacol. 2000. - Vol. 20. - P. 607-614.

164. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

165. Garcia-Cardena, G. Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90 / G. Garcia-Cardena, R. Fan, V. Shah // Nature. 1998. - Vol. 392.-P. 821-824.

166. Gardiner, S.M. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S.M. Gardiner, A.M. Compton, T. Bennet // Hypertension. — 1990.-Vol. 15.-P. 486-492.

167. Garthwaite, J. Neural Nitric Oxide Signalling / J. Garthwaite // Trends Neurosci. 1995.-Vol. 18.-P. 51-56.

168. Genton, P. Lack of efficacy and potential aggravation of myoclonus with lamotrigine in Unverricht-Lundborg disease / P. Genton, P. Gelisse, A. Crespel // Epilepsia. 2006. - Vol. 47 (12). - P. 2083-2085.

169. Gerard, F. Focal seizures versus focal epilepsy in infancy: a challenging distinction / F. Gerard, A. Kaminska, P. Plouin // Epil. Disord. — 1999. — Vol. 1.—P. 135-139.

170. Gibbs, J. Lamotrigine for intractable childhood epilepsy: a preliminary communication / J. Gibbs, R.E. Appleton, L. Rosenbloom // Dev. Med. Child. Neurol. 1992. - Vol. 34. - P. 368-371.

171. Gidal, B.E. Effect of levetiracetam on the pharmacokinetics of adjunctive antiepileptic drugs: a polled analysis of data from randomized clinical trials / B.E. Gidal//Epilepsy Res. 2005. - Vol. 64, № 1-2.-P. 1-11.

172. Gidal, B.E. Evaluation of valproic acid dose and concentration effects on lamotrigine pharmacokinetics: implications for conversion to lamotrigine monotherapy / B.E. Gidal // Epilepsy Res. 2003. - Vol. 57, № 2. - P. 8593.

173. Gilad, R. Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizure / R. Gilad, M. Sadeh, A. Rapoport // Clin. Neuropharmacol. 2007. - Vol. 30 (4). - P. 189-195.

174. Gilliam, F. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures / F. Gilliam, B. Vazquez, J.C. Sackellares // Neurology. 1998. — Vol. 51.-P. 1018-1025.

175. Glauser, T.A. Double-blind placebo-controlled of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures / T.A. Glauser // Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006. -Vol. 11, №2.-P. 596-597.

176. Glauser, T. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes / T. Glauser, E. Ben-Menachem, B.

177. Bourgeois // Epilepsia. 2006. - Vol. 47 (7). - P. 1094-1120.

178. Guberman, A.H. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit consideration in adults and children / A.H. Guberman, F.M. Besag, M.J. Brodie // Epilepsia.- 1999. Vol. 40. - P. 985-991.

179. Gwag, B.J. Calcium ionophores can induce either apoptosis or necrosis in cultured cortical neurons / B.J. Gwag, L.M. Canzoniero, S.L. Sensi // Neurosci. 1999. - Vol. 90, № 4. - P. 1339-1348.

180. Hahn, C.G. The current understanding of lamotrigine as a mood stabilizer / C.G. Hahn, L. Gyulai, C.F. Baldassano // J. Clin. Psychiatry. -2004. Vol. 65.-P. 791-804.

181. Haller, H. Endothelial function. General considerations / H. Haller // Drugs.- 1997.-Vol. 53, Suppl. l.-P. 1-10.

182. Harrison, D. Endothelial function and oxidant stress / D. Harrison // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20 (Sil). - P. 11-17.

183. Hirsch, E. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? / E. Hirsch, M.F. Borodia // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P. 141.

184. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - Vol. 54. - P. 42-47.

185. Jallon, P. Epilepsy in adults and elderly subjects. Epidemiological aspects, therapeutic strategies / P. Jallon // Schweiz-Rundsch-Med-Prax. 1994. -Vol. 83 (40).-P. 1126-1131.

186. Jane, D. Juvenile myoclonic epilepsy. In: Comprehensive epileptology / M. Dam, L. Gram. New York: Raven Press, 1991.-P. 171-185.

187. Jean-Baptiste, Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis / Michel Jean-Baptiste // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite. Paris, 1999. - P. 388.

188. Jonker, D.M. Pharmacodynamic analysis of the anticonvulsant effects of tiagabine and lamotrigine in combination in the rat / D.M. Jonker, R.A Voskuyl, M. Danhof // Epilepsia. 2004. - Vol. 45. - P. 424-435.

189. Kader, K.N. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro / K.N. Kader, R. Akella, N.P. Ziats // Tissue Eng. 2000. - Vol. 6 (3). - P. 241-251.

190. Kaminow, L. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy / L. Kaminow, J.R. Schimschock, A.E. Hammer // Epilepsy Behav. 2003. -Vol. 4 (6).-P. 659-666.

191. Karcerski, S. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion / S. Karcerski, M.J. Morrell, D. Carpenter // Epilepsy Behavior. 2005. - Vol. 7. - P. 1-64.

192. Keilhoff, G. Foreword basic research on nitric oxide (NO) / G. Keilhoff // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2005. - Vol. 51 (3). - P. 245.

193. Kelm, M. Nitric oxide metabolism and breakdown / M. Kelm // Biochem. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1411. - P. 273-289.

194. Kibbe, M. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury / M. Kibbe, T. Billiar, E. Tzeng // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43 (3). - P. 650-657.

195. Kim, J.Y. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy / J.Y. Kim, H.W. Lee // Epilepsia. — 2007. — Vol. 48 (7).-P. 1366-1370.

196. Kumar, S.P. Levetiracetam as odd-on therapy in generalised epilepsies / S.P. Kumar // Seizure. 2004. - Vol. 13, № 7. - P. 475-477.

197. Labate, A. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: an open label study / A. Labate // Seizure. — 2006. — Vol. 3,№3.-P. 214-218.

198. Lamictal monograph. — London: Glaxo-Wellcome, 1998. — P. 46.

199. Lautenschlager, M. Role of nitric oxide in the ethylcholine aziridinium model of delayed apoptotic neurodegeneration in vivo and in vitro / M. Lautenschlager, M.V. Onufriev, N.V. Gulyaeva // Neuroscience. 2000. — Vol. 97.-P. 383-393.

200. Leppik, I.E. Epilepsy in the elderly / I.E. Leppic; eds. W.R.H. Levt, R.H. Mattson, B.S. Meldrum, E. Perucca // Antiepileptic drugs. — NY.: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. P. 149-158.

201. Lin, P.J. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases / P.J. Lin, C.H. Chang // Chang Keng I Hsueh. 1994. - Vol. 17 (3). - P. 198-210.

202. Lippincott, William. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation / William Lippincott // Hypertension. 1999. - Vol. 17. - P. 1517-1525.

203. Lizasoain, I. Inhibition by lamotrigine of the generation of nitric oxide in rat forebrain slice / I. Lizasoain, R.G. Knowles, S. Moncada // J. Neurochem. — 1995. Vol. 64. - P. 636-642.

204. Loiseau, P. Childhood absence epilepsy. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence / Roger J. London: Libbey, 1992. - P. 135-150.

205. Loscher, W. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs / W. Loscher, H. Potschka // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002.-Vol. 301.-P. 7-14.

206. Luhdorf, K. Epilepsy in elderly: prognosis / K. Luhdorf, L.K. Jensen, A.M. Plesener // Acta Neurol. Scand. 1986. - Vol. 74. - P. 409-415.

207. Lum, H. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction / H. Lum, K.A. Roebuck // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 719-741.

208. Lusher, T.E. Biology of the endothelium / T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10. - P. 3-10.

209. Luscher, T.F. Endothelial control of vascular tone and growth / T.F. Luscher // Clin. Exp. Hypertens. 1990. - Vol. 12 (5). - P. 897-902.

210. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. 2000. - Suppl. D. - P. 20-25.

211. Luscher, T.F. Endothelium-derived nitric oxide: the endogenous nitrovasodilator in the human cardiovascular system / T.F. Luscher // Eur. Heart J.-1991.-Vol. 12.-P. 2-11.

212. Majkowski, J. Padaczka: Diagnostyka, leczenie, zapoliganie / J. Majkowski. Warszawa: Znanie, 1986. — P. 386.

213. Marson, A.G. New antiepileptic drugs: a systemic review of their efficacy and tolerability / A.G. Marson, Z.A. Kadir, D.W. Chadwick // BMJ. 1996. -Vol. 313.-P. 1169-1174.

214. Martin, P.I. Impact of Lamotrigine in patient with refractory epilepsy. The Leicester experience / P.I. Martin, A. Millac // Seizure. 1994. - Vol. 12, № 6.-P. 209-213.

215. Mataringa, M.I. Does lamotrigine influence valproate concentrations? / M.I. Mataringa // Ther. Drug Monit. 2002. - Vol. 24, № 5. - P. 631-636.

216. Matsuo, F. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures / F. Matsuo, D. Bergen, E. Faught // Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 2284-2291.

217. Mattson, R.H. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults / R.H. Mattson, J.A. Cramer, J.F. Collins // N. Engl.

218. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 765-771.

219. Mattson, R.H. Antiepileptic drug monotherapy in adults: selection and use in new-onset epilepsy / eds. R.H. Mattson, B.S. Meldrum, E. Perucca // Antiepileptic Drugs. —NY.: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. P. 7295.

220. Mattson, R.H. Medical management of epilepsy in adults / R.H. Mattson // Neurology. 1998. - Vol. 51 (suppl. 4). - P. 15-20.

221. Mattson, R.H. The choice of antiepileptic drugs in focal epilepsy / R.H. Mattson // The treatment of epilepsy: principles and practices / ed. E. Wylie.- Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. P. 817-823.

222. Maxutova, A. Lamotrigine effekts in children with resistant epilepsy / A. Maxutova // Epilepsia. 1996. - Vol. 37, Suppl. 4. - P. 70.

223. Maxutova, A. Lamotrigine: perspectives of using in psychiatry / A. Maxutova // Epilepsia. 1997. - Vol. 38, Suppl. 3. - P. 66.

224. Maxutova, A. Psihopharmakoterapiya epilepsy / A. Maxutova, V. Froscher.- Philadelphia: Libbey, 1998.-P. 127-135.

225. McCabe, P.H. Effect of divalproex-lamotrigine combination therapy in frontal lobe seizures / P.H. McCabe // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58, № 8. -P. 1264-1268.

226. Messenheimer, J. Efficacy and safety of Lamotriginein pediatric patients / J. Messenheimer // J. Child. Neurol. 2002. - Vol. 17, № 2. - P. 34-42.

227. Messenheimer, J.A. Lamotrigine / J. A. Messenheimer // Clin. Neuropharmacol. 1994. - Vol. 17. - P. 548-559.

228. Michaels, R.L. Glutamate neurotoxicity in vitro: antagonist pharmacology and intracellular calcium concentrati / R.L. Michaels, S.M. Rothman // J. Neurosci. 1990. - Vol. 10. - P. 283-292.

229. Moncada, S. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research / S. Moncada, A. Higgs, R.E. Furchott // Pharmacol. Rev. -1997.-Vol. 49.-P. 137-142.

230. Moncada, S. Nitric Oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology

231. S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43.-P. 109-141.

232. Moncada, S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Hypertension. -1988.-Vol. 12 (4).-P. 365-372.

233. Morrow, J.J. Antiepileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues / J.J. Morrow, J.J. Craig // Expert Opin. Pharmacother. 2003. — Vol. 4 (4). - P. 445-446.

234. Mula, M. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy / M. Mula, J.W. Sander // Drug Saf. 2007. - Vol. 30 (7). - P. 555-567.

235. Murashima, Y.L. Role of nitric oxide in the epileptogenesis of EL mice / Y.L. Murashima, M. Yoshii, J. Suzuki // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P. 195-199.

236. Nagao, T. Endothelium-derived hyperpolarizing factor and endothelium— dependent relaxations / T. Nagao, P.M. Vanhoutte // Cell Mol. Biol. 1993. -Vol. 8(1).-P. 1-6.

237. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide. 2001. - Vol. 5. - P. 88-97.

238. New epileptic drugs. From discovery to practice use. Clinical directions for the future / ed. A. Higgs, J.J. Craig // Epilepsia. 1996. - Vol. 47 (6). - P. 58-67.

239. Nissinen, J. Effect of lamotrigine treatment on epileptogenesis: an experimental study in rat / J. Nissinen, C.H. Large, S.C. Stratton // Epilepsy Res. 2004. - Vol. 58. - P. 119-132.

240. Nuwer, M.R. Generic substitutions for antiepileptic drugs / M.R. Nuwer, T.R. Browne, W.E. Dodson // Neurology. 1990. - Vol. 40. - P. 1647-1651.

241. Ohman, I. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation / I. Ohman, S. Vitols, T. Tomson // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P. 709-713.

242. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moneada //Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

243. Palmer, R.M.J. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L— arginine / R.M.J. Palmer, D.S. Ashton, S. Moneada // Nature. 1988. - Vol. 333.-P. 664-666.

244. Panayiotopolus, C.P. Juvenile myoclonic epilepsy: Factors of error involved in the diagnosis and treatment / C.P. Panayiotopolus, R. Tahan, T. Obeid // Epilepsia. 1991. - Vol. 32. - P. 672-676.

245. Panayiotopolus, C.P. The epilepsies. Seizures, syndromes and Management / C.P. Panayiotopolus. NY.: Blandón Medical Publishing, 2005. - P. 271349.

246. Pereira de Vasconcelos, A. Nitric oxide mediates the increase in local cerebral blood flow during focal seizures / A. Pereira de Vasconcelos, R.A. Baldwin, C.G. Wasterlain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. -P. 3175-3179.

247. Perez, J. Stiripentol: efficacy and tolerability in epileptic children / J. Perez, C. Chiron, C. Musial //Epilepsia. — 1999. — Vol. 40. — P. 1618-1626.

248. Petrukhin, A.S. Lamictal in the treatment of epilepsy in children / A.S. Petrukhin, K.Yu. Mukhin // Epilepsia. 1996. - Vol. 37 (Suppl. 3). - P. 14.

249. Petrukhin, A.S. Lamotrigine in the treatment of cryptogenic generalized epilepsy / A.S. Petrukhin, K.Yu. Mukhin, M.I. Medvedev // Epilepsia. -1997. Vol. 38 (Suppl. 3). - P. 66.

250. Pierce, M.W. New antiepileptic drugs / M.W. Pierce, P.D. Suzdack, L.E. Gustavason // Epilepsy Res. 1991. - Suppl. 3. - P. 19-22.

251. Proctor, M.R. The role of nitric oxide in focally-evoked limbic seizures / M.R. Proctor, F. Fornai, J.K. Afshar // Neuroscience. 1997. - Vol. 76. - P. 1231-1236.

252. Przegalinski, E. The role of nitric oxide in chemically- and electrically-induced seizures in mice / E. Przegalinski, L. Baran, Siwanowicz // Neurosci. Lett. 1996. - Vol. 217. - P. 145-148.

253. Quyyumi, A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am. J. Med. — 1998. -Vol. 105 (1A). — P. 32-39.

254. Raitakari, O.T. Testing for endothelial dysfunction / O.T. Raitakari, D.S. Celermajer // Ann. Med. 2000. - Vol. 32. - P. 293-304.

255. Rapoport, R.M. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation / R.M. Rapoport, M.B. Draznin, F. Murad // Nature. 1983. - Vol. 306. - P. 174176.

256. Richens, A. General principles in the drug treatment of epilepsy / A. Richens // A textbook of epilepsy / eds. J. Laidlaw, A. Richens, D. Chadwick. — UK: Churchill Medical Communications, 1993. P. 402.

257. Richens, A. Pharmacokinetics of lamotrigine / A. Richens // Clinical update on lamotrigine: a novel antiepileptic agent. — Kent: Wells Medical, Royal Tunbridge Wells, 1992. P. 21-30.

258. Ried, S. Epilepsy, pregnancy and the child / S. Ried, G. Beck-Mannagetta. -London: Blackwell Science, 1996. P. 82.

259. Rho, J.M. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action / J.M. Rho, R. Shankar // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 1471-1483.

260. Roger, J. International classification of epilepsies, epileptic syndromes and related seizure disoders. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolesence / J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet. NY.: Raven Press, 1992. -P. 403-413.

261. Roland Govers and Ton J. Rabelink. Cellular regulation of endothelial nitricoxide synthase / Roland Govers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. 2001. — Vol. 280, Issue 2. - P. 193-206.

262. Rongen, G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications / G.A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth. J. Med. -1994. Vol. 44 (1). - P. 26-35.

263. Sabers, A. Epilepsy and pregnancy: lamotrigine as main drug used / A. Sabers, M. Dam, A. Rogvi // Acta Neurol. Scand. 2004. - Vol. 109 (1). -P. 9-13.

264. Sabers, A. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives / A. Sabers, J.M. Bucholt, P. Uldall // Epilepsy Res. 2001. - Vol. 47. - P. 15154.

265. Sardo, P. Modulatory effects of nitric oxide-active drugs on the anticonvulsant activity of lamotrigine in an experimental model of partial complex epilepsy in the rat / P. Sardo // J. BMC Neuroscience. 2007. — Vol. 8.-P. 47.

266. Sato, S. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures / S. Sato, B.G. White, J.K. Perny // Neurology. 1982. - Vol. 32. -P. 157-163.

267. Schlumberger, E. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy / E. Schlumberger, F. Chavez, O. Dulac // Seizure. 1992. - Vol. 1 (Suppl. 3). -P. 9-21.

268. Severus. The efficacy of lamotrigine as maintenance treatment in bipolar disorder in the light of new approval studies / Severus // Clin. Psychopharm.- 2005. Vol. 32. - P. 157-163.

269. Shepherd, J.T. Interactions of neurotransmitters and endothelial cells in determining vascular tone / J.T. Shepherd // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. -Vol. 381.-P. 1-13.

270. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54 (2). -P. 211-217.

271. Stamler, J.S. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms / J.S. Stamler, D.J. Singel, J. Loscalzo // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 18981902.

272. Steiner, T.J. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenitoin / T.J. Steiner, S.I. Dellaportas, L J. Findley // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 601-607.

273. Stoclet, J-C. New insights into the role of nitric oxide in cardiovascular protection / J-C. Stoclet, A. Kleschyov, B. Muller // Exp. Clin. Cardiol.1997. Vol. 2 (2). - P. 93-97.

274. Thomas, P. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence / J. Roger. London: Libbey, 2002. - P. 335-355.

275. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction — is there need to treat? /C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. — 2003.-Vol. l.-P. 123-133.

276. Tiritilli, A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritilli // Presse Med.1998. Vol. 27 (21). - P. 1061-1064.

277. Tomson, Т. EURAP: an international registry of antiepileptic drugs and pregnancy / T. Tomson, D. Battino, E. Bonizzoni // Epilepsia. 2004. - Vol. 45.-P. 1463-1464.

278. Tran, T.A. Lamotrigine clearance during pregnancy / T.A. Tran, I.E. Leppik, K. Blesi // Neurology. 2002. - Vol. 59. - P. 251-255.

279. Tschudi, M.R. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system / M.R. Tschudi, T.F. Luscher // Herz. 1996. - Vol. 21, Suppl. 1. -P. 50-60.

280. Vauzelle-Kervroedan, F. Influence of concurrent antiepileptic medication on the pharmacokinetics of lamotrigine as add-on therapy in epileptic children / F. Vauzelle-Kervroedan, E. Rey, C. Cieuta // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996. -Vol. 41.-P. 325-330.

281. Vazquez, B. Monotherapy in Epilepsy. Role of the Newer Antiepileptic Drugs / B. Vazquez // Arch. Neurol. 2004. - Vol. 61. - P. 1361-1365.

282. Veneselli, E. Malignant migrating partial seizures in infancy / E. Veneselli, M.V. Perrone, M. Di Rocco // Epilepsy Res. — 2001. — Vol. 46 (1). — P. 27-32.

283. Walford, G. Nitric oxide in vascular biology / G. Walford, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1 (10). - P. 2112-2118.

284. Walker, M.C. Developments in antiepileptic drug therapy / M.C. Walker, J.W.A.S. Sander // Curr. Opin. Neurol. Neorosurg. 1994. - Vol. 7. - P. 131-139.

285. Wang, I.C.K. Long-term use of gabapentin, lamotrigine, and vigabatrine in patients with chronic epilepsy / I.C.K. Wang, D.W. Chadwick, P.B.C. Fenwick // Epilepsy. 1999. - Vol. 40. - P. 1439-1444.

286. White, H.S. Clinical significance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs / H.S. White // Epilepsia. -1997.-Vol. 38 (Suppl. 1).-P. 9-17.

287. Williams, D. The emotions and epilepsy / D. Williams. N.Y.: Blandon Medical Publishing, 1981. - P. 49-59.

288. Wylie, E. Increased seizure frequency with generic primidone / E. Wylie, C.E. Pippenger, A.D. Rothner // JAMA. 1987. - Vol. 258. - P. 1216-1217.

289. Yen, D.J. Lamotrigine as add-on therapy in adult patients with refractory epilepsy / D.J. Yen, C.H. Yiu, S.Y. Kwan // Chung Hua I Hsueh. Tsa Chih. (Taipei). 1997. - Vol. 59. - P. 303-307.

290. Zapater, P. Bioequivalence and generic drugs II / P. Zapater, J.E. Honga // Rev. Neurol. 2000. - Vol. 30. - P. 146-154.