Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности: эффект бета-адреноблокаторов при раннем назначении на клинико-гемодинамические параметры, функцию почек, оксидативный стресс и N-терминальны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Суджибан, Санджив (Маврикий)

• Суджибан, Санджив (Маврикий)
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Суджибан, Санджив (Маврикий)

ВВЕДЕНИЕ- актуальность проблемы.

ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ, НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ

ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология, этиология, патогенез, клиника и диагностика острой декомпенсации сердечной недостаточности.

1.2 Терапия ХСН и ОДХСН.

1.3 Место (3-адреноблокаторов при сердечной недостаточности.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

11.1. Общая характеристика обследованных больных.

11.2. Методы исследования.

11.3 Дизайн исследования.

11.4 Характеристика лекарственных средств.

11.5 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Клиническая характеристика больных ОДХСН.

III.2 Влияние небиволола и бисопролола на клиникогемодинамические параметры.

III.2.1 Влияние терапии небивололом и бисопрололом на динамику АД и ЧСС. III.3. Влияние терапии небивололом и бисопрололом на динамику показателей морфо-функционального состояния миокарда по данным эхокардиографии.

III.3.1. Влияние терапии небивололом и бисопрололом на систолическую функцию левого желудочка и морфометрические показатели.

III.3.2. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на диастолическую функцию.

111.4. Динамика ФК ХСН и переносимости физических нагрузок на фоне лечения небивололом и бисопрололом.

III.4.1. Динамика ФК ХСН на фоне лечения небивололом и бисопрололом. Ш.4.2. Влияние небиволола и бисопролола на переносимость физической нагрузки.

111.5. Динамика уровня NT- проМНП на фоне 6-месячного лечения небивололм и бисопрололом.

111.6. Влияние небиволола и бисопролола на уровень оксидативного стресса и антиоксидантной защиты.

111.7. Влияние небиволола и бисопролола на показатели функции почек (креатинин, СКФ) и липидного профиля.

111.7.1. Влияние небиволола и бисопролола на показатели функции почек (креатинин и СКФ).

111.7.2. Влияние небиволола и бисопролола на показатели липидного профиля. III.8. Прогноз больных ОДХСН после 6-месячного периода наблюдения и ценность уровня NT- проМНП и ФВЛЖ в качестве прогностического фактора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности: эффект бета-адреноблокаторов при раннем назначении на клинико-гемодинамические параметры, функцию почек, оксидативный стресс и N-терминальны»

Актуальность проблемы

Сердечная недостаточность (СН) является самым частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующимся низким качеством жизни пациентов и неблагоприятным прогнозом.

Распространенность СН составляет 2-3%, а среди пациентов в возрасте 70-80 лет - 10-20% (1). Распространенность в популяции Европейской части России хронической сердечной недостаточности (ХСН) III—IV функционального класса составляет 2,3 % (2). В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении больных с ХСН. Тем не менее, летальность среди больных, госпитализированных по поводу острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) выше, чем при стабильном течении СН. Смертность пациентов с СН за 30 дней после первой госпитализации приближается к 11-20% и 30-45% за 12 месяцев наблюдения (3). Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности является самой частой причиной госпитализации пациентов старше 65 лет (4). Частота повторной госпитализации по этому поводу составляет 20% за первый месяц и достигает 29-47% за 3-6 месяцев (5). Все это определяет необходимость углубления представлений о патогенезе, совершенствования диагностических и лечебных подходов при ОДХСН.

В последнее время, все большее значение придают, так называемому кардиоренальному синдрому среди пациентов с СН (6). Как показали данные из «Регистра Острой Декомпенсации Сердечной Недотаточности» (ADHERE), более 95% пациентов имело ту или иную степень почечной дисфункции на момент госпитализации с учетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (7). Выявлено что дисфункция почек неблагоприятно влияет на функцию сердца и наоборот (8).

В 'in vitro' и 'in vivo' исследованиях на животных показано, что избыточное образование свободных радикалов или нарушение антиоксидантной функции приводит к дисфункции кардиомиоцитов (9), поражению сердечной ткани (10), снижению сердечной сократимости (11) и соответственно развитию и прогрессированию СН. Показана роль катехоламинов в индуцировании оксидативного стресса в самом сердце (12). Церулоплазмин является фактором, играющим особую роль при оксидативном стрессе и проявляющим антиоксидантные свойства через повышение оксидазной активности (13). Кардиопротективный эффект церулоплазмина связан с предотвращением высвобождения норадреналина свободными ракикалами (14).

Повышение уровня в плазме мозгового натриуретического пептида (МНП), нейрогормона, который выделяется желудочками в ответ на напряжение их стенок, является диагностическим маркером СН, а также предиктором тяжести и смертности при ХСН. Имеется достаточно данных о том, что уровень МНП связан со степенью тяжести СН (15), и, следовательно, с функциональным классом ХСН по МУНА. Имеются данные об уменьшении уровня МНП при улучшении клинического состояния пациентов, госпитализированных по поводу ОДХСН. При этом существует определенный дефицит информации о частоте и характере нарушения фильтрационной функции почек, уровне оксидативного стресса, антиоксидантной защиты, МНП при ОДХСН, а также динамике этих показателей на фоне лечения.

Лечение больных с ОДХСН остается трудной задачей ввиду узкого терапевтического подхода и отсутствия достаточных доказательных данных. Целью терапии ОДХСН являются, прежде всего, коррекция нестабильной гемодинамики, уменьшение симптомов и застойных явлений, получение адекватного диуреза и коррекция электролитного баланса (16).

Однако ряд препаратов, назначаемых при ОДХСН, уменьшая признаки и симптомы СН, могут ухудшать функцию почек и повышать смертность больных.

Мало изученным остается вопрос о тактике применения бета-адреноблокаторов в период ОДХСН. Бета-адреноблокаторы являются важнейшей частью фармакотерапии стабильной ХСН (17). Благодаря снижению нейрогуморальной гиперактивности препараты этой группы при длительном применении приводят к улучшению систолической функции ЛЖ с увеличением фракции выброса (ФВ ЛЖ) на 29% (18), обратному ремоделированию в виде регресса массы миокарда и нормализации формы желудочков (19). Многие крупные исследования (COPERNICUS, MER1T-IIF, CIBIS-II, SENIORS) продемонстрировали способность (З-адреноблокаторов достоверно снижать смертность при ХСН. Вместе с тем, наличие отрицательного инотропного эффекта рассматривается в качестве основного аргумента для противопоказания к назначению этих препаратов при острой СН, что определяет необходимость их отмены при ОДХСН. При этом вопросы о времени возобновления/начала лечения (З-адреноблокаторами в период ОДХСН остаются в некоторой степени открытыми. В пользу как можно более раннего включения в комплекс терапии ОДХСН препаратов этой группы косвенно свидетельствует ретроспективный анализ исследований OPTIMIZE-HF, COMET и ESCAPE, показавший, что продолжение лечения или снижение дозы (З-адреноблокаторов на момент госпитализации по поводу ОДХСН в сравнении с их отменой, сопровождалось лучшим исходом.

Требует уточнения вопрос об эффективности и безопасности использования в данной клинической ситуации препаратов с различными фармакологическими свойствами. Так, среди всех (3-адреноблокаторов, небиволол обладает наименьшим отрицательным инотропным эффектом и является высокоселективным антагонистом (^-рецепторов (20). Кроме того, небиволол имеет вазодилятирующие свойства, реализуемые через L-аргинин/ЫО-систему (21), улучшает эндотелиальную функцию у больных с сердечно-сосудистой патологией (22), обладает антиоксидантными свойствами (23), что делает перспективным применение препарата при ОДХСН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить клинические и гемодинамические эффекты раннего назначения небиволола и бисопролола, а также их влияния на почечную функцию, уровень Ы-терминального промозгового натрийуретического пептида и маркеров оксидативного стресса у больных острой декомпенсацией постинфарктной ХСН.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние небиволола и бисопролола на переносимость физической нагрузки по данным 6-минутного теста с ходьбой (ШМТ) и динамику показателей морфофункционального состояния миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии у больных госпитализированных с клиникой острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

2. Изучить влияние небиволола и бисопролола на уровень ЫТ-промозгового натрийуретического пептида, показатели липидного профиля, оксидативного стресса (концентрация малонового диальдегида плазмы) и антиоксидантной защиты (уровень церулоплазмина) у больных с клиникой острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить клиническую эффективность и безопасность раннего назначения небиволола и бисопролола у больных ОДХСН и их влияние на частоту повторной госпитализации после шестимесячного периода лечения.

4. Изучить взаимосвязь показателей функции почек (креатинин, скорость клубочковой фильтрации) с тяжестью сердечной недостаточности, а также влияние небиволола и бисопролола на функцию почек.

Научная новизна:

Впервые изучена сравнительная эффективность и безопасность раннего назначения (3-адреноблокаторов небиволола и бисопролола у больных госпитализированных с клиникой ОДХСН. Продемонстрировано положительное влияние р-адреноблокаторов на морфо-функциональное состояние миокарда ЛЖ с увеличением ФВ ЛЖ при раннем (на 2-3 день) назначении этой группы препаратов больным с ОДХСН. Контролируемая терапия Р-адреноблокаторами приводит к сопоставимому увеличению толерантности к физическим нагрузкам.

Доказана роль ЫТ-проМНП в качестве маркера тяжести СН. Более высокие цифры 1ч[Т-проМНП отмечены именно у пациентов с наиболее тяжелым течением СН. Показано, что измерение уровня КТ-проМНП в динамике позволяет наиболее адекватно оценить эффективность проводимой терапии, так как выявлена корреляционная связь между динамикой уровня ЫТ-проМНП и динамикой ФК ХСН, пройденной дистанции при ШМТ и ФВЛЖ.

Терапия р-адреноблокаторами небивололом и бисопрололом сопровождается сопоставимым уменьшением степени оксидативного стресса.

Показано что контролируемая терапия небивололом и бисопрололом привела к уменьшению частоты повторной госпитализации.

Практическая значимость:

Раннее назначение небиволола и бисопролола больным с ОДХСН привело к снижению частоты повторных госпитализаций.

Показано достоверное положительное влияние небиволола и бисопролола на сократительную способность миокарда ЛЖ и увеличение переносимости физических нагрузок у пациентов, госпитализированных с клиникой ОДХСН, что оправдывает раннее их применение у этой категории пациентов.

Показано достоверное снижение уровня КТ-проМНП плазмы и уменьшение степени оксидативного стресса на фоне 6-месячной терапии р~ адреноблокаторами, что оправдывает целесообразность определения уровня этих маркеров в динамике для более точной оценки эффективности терапии у больных с ОДХСН.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Суджибан, Санджив (Маврикий)

выводы

1. У больных постинфарктной систолической хронической сердечной недостаточностью, госпитализированных по поводу острой декомпенсации выявляются существенные нарушения функции почек и повышение уровня 1ЧТ- проМНП.

2. У больных острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности терапия небивололом и бисопрололом приводит к сопоставимому достоверному возрастанию переносимости физической нагрузки, о которой свидельствует увеличение пройденной дистанции при 6-минутном тесте с ходьбой.

3. У больных острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности раннее назначение (на 2-3 день госпитализации) Р-адреноблокаторов приводит к улучшению систолической функции миокарда в виде достоверного увеличения фракции выброса левого желудочка, причем терапия небивололом приводит к несколько более выраженному нарастанию этого показателя, что вероятно обусловлено дополнительными вазодилятирующими свойствами этого препарата.

4. Назначение небиволола и бисопролола больным в ранние сроки острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности приводит к достоверному снижению уровня ИТ- проМНП, уменьшению степени оксидативного стресса и напряженности антиоксидантной системы в виде снижения концентрации МДА и церулоплазмина.

5. Раннее назначение небиволола и бисопролола больным острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности является безопасным и не сопровождается ухудшением функции почек и нарушением липидного обмена.

Практические рекомендации

1. Полученные в ходе исследования данные об эффективности и безопасности В-адреноблокаторов небиволола и бисопролола позволяют рекомендовать их применение у больных с ОДХСН в ранние сроки (2-3 сут) после госпитализации.

2. Рекомендуется динамическое определение уровня ИТ- проМНП плазмы у пациентов с клиникой ОДХСН для определения тяжесть сердечной недостаточности и оценки эффективности проведенной терапии.

3. Рекомендуется динамическое определение уровня креатинина и СКФ, у пациентов с клиникой ОДХСН с целью своевременной коррекции проводимой терапии и оценки прогноза больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Суджибан, Санджив (Маврикий), 2010 год

1. Kenneth Dickstein, Alain Cohen-Solal, Gerasimos Filippatos, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal (2008) 29, 2388-2442.

2. Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5. № 1. С. 4-7.

3. Jong Р, Vowinckel Е, Liu РР, Gong Y, Tu JV. Prognosis and determinants of survival in patients newly hospitalized for heart failure: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 162: 1689-1694.

4. McCullough PA, Philbin EF, Spertus JA, et al. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study. J Am Coll Cardiol 2002;39:60-9.

5. Aghababian RV. Acutely decompensated heart failure: opportunities to improve care and outcomes in the emergency department.Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S3-S9.

6. Кобалава Ж.Д., Дмитрова Т.Б. Кардиоренальный синдром. Русский медицинский журнал 2003; 11; 12: 699-703.

7. Heywood JT, Fonarow GC, Wynne J. Is heart failure really renal failure? Observations from 88,705 admissions with decompensated heart failure in the ADHERE TM Registry. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl A):173A. Abstract 843-8.

8. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). Клин фармак тер 2002; 11(3): 16-8.

9. Goldhaber JI, Ji S, Lamp ST, et al. Effects of exogenous free radicals on electromechanical function and metabolism in isolated rabbit and guinea pig ventricle. J Clin Invest 1989;83:1800-1809.

10. Burton KP, McCord JM, Ghai G. Myocardial alterations due to free-radical generation. Am J Physiol 1984; 246:H776-H783.

11. Atansiu, R.L., Stea, D., Mateescu, M., et al. (1998) Direct evidence of ceruloplasmin antioxidant properties. Mol. Cell Biochem. 189,127-135.

12. Gutteridge JM: Iron and oxygen radicals in brain. Ann Neurol 32Suppl.: S16 S21, 1992

13. Adams KF, Lindenfeld J, Arnold JMO, et al. Heart Failure Society of America (HFSA) 2006 comprehensive heart failure practice guideline. J Cardiac Fail. 2006;12(l):10-38.

14. Моисеев B.C, Моисеев C.B, Кобалава Ж.Д. Болезни сердца- 2008. стр 500 501.

15. Hanke Mollnau, Eberhard Schulz, Andreas Daiber, Stephan Baldus, Matthias Oelze, Michael August, Maria Wendt, Ulrich Walter, Carolin Geiger, Rahul

16. Agrawal. Nebivolol Prevents Vascular NOS III Uncoupling in Experimental Hyperlipidemia and Inhibits NADPH Oxidase Activity in Inflammatory Cells. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23;615-621

17. Altwegg LA, d'Uscio LV, Barandier C, et al. Nebivolol induces NO-mediated relaxations of rat small resistance but not of large elastic arteries. J Cardiovasc Pharmacol 2000;36:316-20.

18. Lekakis JP, Protogerou A, Papamichael C, et al. Effect of nebivolol on and atenolol on brachial artery flow-mediated vasodilation in patients with coronary artery disease. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 10:3117-9.

19. Mason RP, Kubant R, Jacob RF, Walter MF, Boychuk B, Malinski T. Effect of nebivolol on endothelial nitric oxide and peroxynitrite release in hypertensive animals: role of antioxidant activity. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 48: 862-9.

20. Croft JB, Giles WH, Pollard RA, Keenan NL, Casper ML, Anda RF. Heart failure survival among older adults in the United States: a poor prognosis for an emerging epidemic in the Medicare population. Arch Intern Med 1999; 159:505 510.

21. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435.

22. Rich MW, Beckman V, Wittenberg C, Leven CL, Freedland KE, Carney RM. A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1995;333:1190 1195.

23. Fox KF, Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, Gibbs JS, Underwood SR. Coronary Artery disease as the cause of incident heart failure in the population. Eur Heart J 2001 ;22:228-236.

24. He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med. 2001; 161:996 -1002.

25. Kannel WB, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AJ, Wilson PW,Levy D. Profile for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med. 1999; 159:11971204.

26. Abramson J, Berger A, Krumholz HM, Vaccarino V. Depression and risk of heart failure among older persons with isolated systolic hypertension. Arch Intern Med. 2001;161:1725-1730.

27. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, Ferrara A, Liu JY, Sidney S, Selby JV. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation. 2001;103:2668 -2673.

28. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:305-313.

29. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation. 1983;67: 968-977.

30. Kenchaiah S, Narula J, Vasan RS. Risk factors for heart failure. Med Clin Nor Am. 2004;88:1145-1172.

31. Kannel WB, Ho K, Thom T. Changing epidemiological features ofcardiac failure. Br Heart J. 1994;72(suppl):S3-S9.

32. Fried LF, Shlipak MG, Crump C, Bleyer AJ, Gottdiener JS, Kronmal RA, Kuller LH, Newman AB. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and mortality in elderly individuals. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1364 -1372.

33. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000;35:681-689.

34. Gheorghiade M, DeLuca L, Fonarow GC, Filippatos G, Metra M, Francis GC. Pathophysiologic targets in the early phase of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):l 1G-17G.

35. Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of heart failure. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Vol 1. 7th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier/WB Saunders; 2004:509-538.

36. Shah M, Ali V, Lamba S, Abraham WT. Pathophysiology and clinical spectrum of acute congestive heart failure. Rev Cardiovasc Med. 2001;2(suppl 2):S2-S6.

37. Moe GW, Rouleau JL, Nguyen QT, Cemacek P, Stewart DJ. Role of endothelins in congestive heart failure. Can J Physiol Pharmacol. 2003;81:588-597.

38. Lee CR, Watkins ML, Patterson JH, et al. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J. 2003;146:9-18.

39. Chin BS, Conway DS, Chung NA, Blann AD, Gibbs CR, Lip GY. Interleukin-6, tissue factor and von Willebrand factor in acute decompensated heart failure: relationship to treatment and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14:515-521.

40. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Bies RD, Lebovitz R, Mann DL. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation. 1995;92:1487-1493.

41. Bhalla V, Willis S, Maisel AS. B-type natriuretic peptide: the level and the drug-partners in the diagnosis and management of congestive heart failure. Congest Heart Fail. 2004;10(suppl 1):S3-S27.

42. Benedict CR, Shelton B, Johnstone DE et al. Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. Circulation 1996;94:690-697.

43. Bernard Silke. Beta-blockade in CHF: pathophysiological considerations. European Heart Journal Supplements (2006) 8 (Supplement C), C13-C18.

44. Bristow MR. Why does the myocardium fail? Insights from basic science. Lancet 1998;352(Suppl. 1):SI8-SI14.

45. Gheorghiade M, Mebazaa A. Introduction to acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 6A):1G-4G.

46. Susanna Mak, Gary E.Newton. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure. Chest 2001;120:2035-2046.

47. Cardiovascular Research 43 (1999) 562-571.Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure Georg Kojdaa, David Harrisonb,*

48. Gutteridge JMC, Halliwell B. The measurement and mechanism of lipid peroxidation in biological systems. Trends Biochem Sci 1990; 15:129-135.

49. Kim M, Akera T. 02 free radicals: cause of ischemia-reperfusion injury to cardiac Na-K-ATP'ase. Am J Physiol 1987; 252:H252-H257

50. Gottlieb RA, Burleson KO, Kloner RA, et al. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. J Clin Invest 1998; 94:1621-1628

51. Hill MF, Singal PK. Right and left myocardial antioxidant Reponses during heart failure subsequent to myocardial infarction. Circulation 1997; 96:2414-2420

52. Miller DJ, MacFarlane NG. Intracellular effects of free radicals and reactive oxygen species in cardiac muscle. J Hum Hypertens 1991;88:10045-10048. 1995;9:465^173.

53. Beckman JS, Crow JP. Pathological implications of nitric oxide, superoxide and peroxynitrite formation. Biochem Soc Trans 1993;21:330-334.

54. Ishida H, Ichimori K, Hirota Y, Fukahori M, Nakazawa H. Peroxy-nitrite-induced cardiac myocyte injury. Free Radic Biol Med. 1996;20:343-350.

55. Tomasian D, Keaney IF Jr, and Vita JA. Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide. Cardiovasc Res 47: 426-435, 2000.

56. Liao JK, Shin WS, Lee WY, and Clark SL. Oxidized lowdensity lipoprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem 270: 319-324, 1995.

57. Aytekin Oguz, Mehmet Uzunlulu, Elif Yorulmaz et al. Effect of nebivolol and metoprolol treatments on serum asymmetric dimethylarginine levels in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 383-7.

58. Stuhlinger MC, Tsao PS, Kimoto M, Cooke JP. Homocysteine induced accumulation of asymmetric dimethylarginine: role of DDAH and effect of antioxidants. Circulation 2000; 102 (Suppl): AT-177.

59. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane

60. NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-1923.

61. Holmberg, C. and Laurell, C. (195 ^Investigations in serum copper III. Ceruloplasmin as an enzyme. Acta. Chem. Scand. 5, 476-481.

62. Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C. (1990) The antioxidants of human extracellular fluids. Arch Biochem Biophys. 280, 1-8.

63. McMurray J, Chopra M, Abdullah I, et al. Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans. Eur Heart J 1993; 14:1493-1498

64. Diaz-Velez DR, Garcia-Castineiras G, Mendoza-Ramos E, et al. Increased malondialdehyde in peripheral blood of patients with congestive heart failure. Am Heart J 1996; 131:146-152

65. McMurray J, McLay J, Chopra M, et al. Evidence for enhanced free radical activity in chronic congestive heart failure secondary to coronary arteiy disease. Am J Cardiol 1990; 65:1261-1262

66. Belch JJF, Bridges A, Scott N, et al. Oxygen free radical and congestive heart failure. Br Heart J 1991; 65:245-248

67. Nishiyama Y, Ikeda H, Haramaki N, et al. Oxidative stress is related to exercise intolerance in patients with heart failure. Am Heart J 1997; 135:115-120

68. Belch JJF, Bridges A, Scott N, et al. Oxygen free radical and congestive heart failure. Br Heart J 1991; 65:245-248

69. Diaz-Velez DR, Garcia-Castineiras G, Mendoza-Ramos E, et al. Increased malondialdehyde in peripheral blood of patients with congestive heart failure. Am Heart J 1996; 131:146-152

70. Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ, et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1352-1356

71. Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Insights from the ADHERE registry: data from over 100,000 patient cases. Available at: http://www.adhereregistrv.com/ADHERE 100k.pdf. Accessed August 27, 2005

72. ADHERE® Acute Decompensated Heart Failure Registry Q2 2005 Benchmark Report. Scios, Inc. 2005 Nov

73. Schiff GD, Fung S, Speroff T, McNutt RA. Decompensated heart failure: symptoms, patterns of onset, and contributing factors. Am J Med. 2003; 114:625630.

74. Webel AR, Frazier SK, Moser DK, Lennie TA. Daily variability in dyspnea, edema and body weight in heart failure patients. Eur J Cardiovasc Nursing. 2007;6:60-65.

75. Lewin J, Ledwidge M, O'Loughlin C, McNally C, McDonald K. Clinical deterioration in established heart failure: what is the value of BNP and weight gain in aiding diagnosis? Eur J Heart Fail. 2005;7:953-957.

76. Wang CS, Fitzgerald JM, Schulzer M, et al. Does this dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure. JAMA 2005;294:1944-56.

77. Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001;345:574-81.

78. Ewy GA. The abdominojugular test: technique and hemodynamic correlates published erratum appears in Ann Intern Med 1988; 109:997. Ann Intern Med 1988; 109:456-60.

79. Nohria A, Lewis E, Stevenson LW. Medical management of advanced heart failure. JAMA. 2002;287(5):628-640.

80. Nohria A, Tsang SW, Fang JC, et al. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:1797-1804.

81. Fonarow GC. The treatment targets in acute decompensated heart failure. Rev Cardiovasc Med. 2001;2(suppl 2):S7-S12.

82. Bongartz LG, Cramer MJ, Doevendans PA, Joles JA, Braam B. The severe cardiorenal syndrome: 'Guyton revisited.' Eur Heart J. 2005;26:11-17.

83. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер архив 2004; 6: 39—46.

84. Heywood JT. The cardiorenal syndrome: lessons from the ADHERE database and treatment options. Heart Fail Rev. 2004;9:195-201.

85. Akhter MW, Aronson D, Bitar F, et al. Effect of elevated admission serum creatinine and its worsening on outcome in hospitalized patients with decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2004;94:957-960.

86. Leier CV, Young JB, Levine ТВ, et al.Nuggets, pearls, and vignettes of master heart failure clinicians. Part 2—the physical examination.Congest Heart Fail. 2001;6:297-308.

87. Capomolla S, Ceresa M, Pinna GD, et al.Echo-Doppler and clinical evaluations to define hemodynamic profile in patients with chronic heart failure: accuracy and influence on therapeutic management. Eur J Heart Fail.2005;7:624-630.

88. Badgett RG, Mulrow CD, Otto PM, Ramirez G. How well can the chest radiograph diagnose left: ventricular dysfunction? J Gen Intern Med 1996; 11: 625 634.

89. Madsen EB, Gilpin E, Slutsky RA, et al. Usefulness of the chest x-ray for predicting abnormal left ventricular function after acute myocardial infarction. Am Heart J 1984; 108: 1431-1436.

90. Swan HJ, Ganz W, Forrester J, et al. Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloontipped catheter. N Engl J Med 1970; 283: 447-451.

91. M.O'Connor.C, Stough W.G, Gheorghiade.M, Adams Jr K.F. Managing acute decompensated heart failure-2005, Chapter 12:180.

92. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002; 347:161-7.

93. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321-328.

94. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 87:464-469.

95. Hobbs FD, Davis RC, Roalfe AK, et al. Reliability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative and high risk community populations. BMJ 2002; 324:1498

96. Lori B. Daniels, Alan S. Maisel. Natriuretic Peptides JACC Vol. 50, No. 25,2007:2357-68

97. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 1998; 135:825-832.

98. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37:379-385

99. Brain Natriuretic Peptide in the Management of Heart Failure Simon de Denus, Chantal Pharand and David R. Williamson Chest 2004;125;652-668

100. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, et al. Oral glycoprotein Ilb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 2000; 102:149-156

101. Rabbani LE. Acute coronary syndromes-beyond myocyte necrosis. N Engl J Med 2001; 345:1057-1059

102. Anand I, Fisher LD, Chiang YT, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107:1278-1283

103. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG, et al. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction: Australia-New Zealand Heart Failure Group. Circulation 1999; 99:786-792

104. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A, et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study.J Am Coll Cardiol 2001; 37:386-391

105. Bettencourt P, Ferreira S, Azevedo A, Ferreira A. Preliminary data on the potential usefulness of B-type natriuretic peptide levels in predicting outcome after hospital discharge in patients with heart failure. Am J Med 2002; 113: 215219.

106. Kruger S, Graft J, Kunz D, Stickel T, Hanrath P, Janssens U. Brain natriuretic peptide levels predict functional capacity in patients with chronic heart failure. J AmColl Cardiol 2002;40:718-22.

107. Richards AM, Doughty R, NichoIIs MG, et ai. Prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coil Cardiol 2001;37(7): 1781 -7.

108. Jourdain P, Funck F, Bellorini M, et al. Bedside B-type natriuretic peptide and functional capacity in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5(2):155 -60.

109. Paulo Bettencourt. NT-proBNP and BNP: biomarkers for heart failure management. The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 359-363.

110. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435.

111. The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA 1988;259:539-44.

112. McKelvie, RS, Yusuf, S, Pericak, D, et al. Comparison of Candesartan, Enalapril, and Their Combination in Congestive Heart Failure : Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot

113. Study: The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999 Sep 7; 10561064

114. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-17

115. Wilson JR, Reichek N, Dunkman WB, Goldberg S. Effect of diuresis on the performance of the failing left ventricle in man. Am J Med 1981;70:234-9.

116. Richardson A, Bayliss J, Scriven AJ, Parameshwar J, Poole-Wilson PA, Sutton GC. Double-blind comparison of Captopril alone against frusemide plus amiloride in mild heart failure. Lancet 1987;2:709-11.

117. Nieminen MS, Böhm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J.2005;26:384-416.

118. Peacock WF, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Impact of early initiation of intravenous therapy for acute decompensated heart failure on outcomes in ADHERE. Cardiology. 2007; 107:44 -51.

119. Harjai KJ, Dinshaw HK, Nunez E, et al. The prognostic implications of outpatient diuretic dose in heart failure. Int J Cardiol. 1999;71:219-225.

120. Tamirisa KP, Aaronson KD, Koelling TM. Spironolactone-induced renal insufficiency and hyperkalemia in patients with heart failure. Am Heart J. 2004;148:971-978.

121. Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Acute vasoconstrictor response to intravenous furosemide in patients with chronic congestive heart failure. Activation of the neurohumoral axis. Ann Intern Med. 1985;103:1-6.

122. Cataliotti A, Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, et al. Brain natriuretic peptide enhances renal actions of furosemide and suppresses furosemide-induced aldosterone activation in experimental heart failure. Circulation. 2004; 109:16801685.

123. Neuberg GW, Miller AB, O'Connor CM, et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J. 2002;144:31-38.

124. Kramer BK, Schweda F, Riegger GA. Diuretic treatment and diuretic resistance in heart failure. Am J Med 1999;106:90-96.

125. Constanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.

126. Costanzo MR, Saltzberg MT, O'Sullivan J et al. Early ultrafiltration in patients with decompensated heart failure and diuretic resistance. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-51.

127. John R. Kapoor, Mark A. Perazella. Management of Acute Decompensated Heart Failure. 2006: pp.47-53,71

128. Burger AJ. Clinical predictors of worsening renal function in patients hospitalized for heart failure.Presented at: Heart Failure Society of America 9th Annual Scientific Sessions; September 19, 2005;Boca Raton, Fla. Abstract 345.

129. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the Guidelines on the Diagnosis andTreatment of Acute Heart Failure: The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:384-416.

130. Johnson W, Omland T, Hall C, et al. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1623-9.

131. Natrecor© (nesiritide) prescribing information. Freemont, Calif: Scios Inc; April 2005. Available at: http://www.sciosinc.com/pdf/natrecorpi final.pdf. Accessed May 25, 2005.

132. Hobbs RE, Mills RM, Young JB. An update on nesiritide for treatment of decompensated heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2001;10:935-42.

133. Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart failure. J Card Fail 1998;4:37^14.

134. Peacock WF 4th, Emerman CL. Safety and efficacy of nesiritide in the treatment of decompensated heart failure in observation patients: the PROACTION trial abstract., J Am Coll Cardiol 2003;41:336A.

135. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M et al. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005; 293:1900-5.

136. Silver MA, Horton DP, Ghali JK, Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:798-803.

137. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management of Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287:1531-40.

138. Elkayam U, Tasissa G, Binanay C, et al. Use and impact of inotropes and vasodilator therapy during heart failure hospitalization in the ESCAPE trial. Circulation. 2004; 110(suppl III):III-515. Abstract 2415.

139. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:1541-7.

140. Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202.

141. Packer M. REVIVE II: multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions. Dallas, TX; 2005 Nov 13-16.

142. Mebazaa A. The SURVIVE Trial: comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure. Presented at the American Heart Association Scientifi c Sessions. Dallas, TX; 2005 Nov 13-16.

143. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341:1109-1113

144. Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2002; 106:2454-2458.

145. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1228-1233.

146. Bettencourt P, Frio~ es F, Azevedo A, et al. Prognostic information provided by Serial measurements of brain natriuretic peptide in heart failure. Int J Cardiol 2004;93:45 -8.

147. Fung JW, Yu CM, Yip G, et al. Effect of beta blockade (carvedilol or metoprolol) on activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in heart failure. Am J Cardiol. 2003;92:406 410.

148. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126-1130

149. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности // Рус. Мед. Журнал — 1999—Т. 7, №2.-с. 76-78

150. Сторожаков Г.И. Бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность- 2001 Т. 2, №1-с. 27-28.

151. Скворцов.А.А., Мареев.В.Ю. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? Consilium Medicum- 2001.-3, №2.-С.79-82.

152. Waagstein F. Beta-blockers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept—mechanisms of action and clinical implications. J Clin Basic Cardiol 2002;5:215-223.

153. Haber HL, Christopher LS, Gimple LW, Bergin JD, Subbiah ME, Jayaweera AR, Powers ER, Feldman MD. Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of b-blocker therapy? Circulation. 1993;88:1610-1619.

154. Michael R. Bristow. ß-Adrenergic Receptor Blockade in Chronic Heart Failure Circulation 2000;101;558-569

155. Brixius K, Bundkirchen, Bolck B, et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and Carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001; 133:1330-8.

156. Yoshikawa T, Port JD, Asano K, et al. Cardiac adrenergic receptor effects of Carvedilol. Eur Heart J. 1996;17(suppl B):8 -16.

157. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus Carvedilol in the failing heart. Circulation. 1996; 94:28172825.

158. Беленков.Ю.Н., Мареев.В.Ю., Арутюнов.Г.П., Агеев.Ф.Т. Национальные рекомендации по лечению и диагностике ХСН (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г). Общество специалистов по сердечной недостаточности, стр. 36-40,44.

159. Packer М, Coats AJS, Fowler MB, et al for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect on Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344 No 22; 1651-1658.

160. Merit-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353; No 9169; 2001-2007.

161. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Studyll (CIBISII). Lancet 1999; 353; 9-13.

162. Полтавская.М.Г. Пробы с физической нагрузкой у больных хронической сердечной недостаточностью. Сердце.-2003.-2, №2.-С 81-83.

163. The BEST Steering Committee. Design of the Beta-Blocker Evaluation Survival Trial (BEST). Am J Cardiol. 1995;75:1220 -1223.

164. Thomas Münzel., John F. Keaney. Are ACE Inhibitors a "Magic Bullet" Against Oxidative Stress?, Jr Circulation 2001; 104; 1571-1574

165. Yue TL, Cheng HY, Lysko PG, et al. Carvedilol, a new vasodilator and adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharmacol ExpTher. 1992;263:92-98.

166. Kukin ML, Kaiman J, Charney RH, et al. Prospective, randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or Carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation. 1999;99:2645-2651.

167. Cleophas JT. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on beta 1-adrenergic receptors. J Clin Med 1998; 2:2-8.

168. Mohammed AF, Hulkus G, Thomson MG, et al. Effects of nebivolol, atenolol and propanolol on airway beta-adrenergic responsiveness in normal subjects. Drug Investigation 1991; 3:196-8.

169. Cazzola M, Noschese P, D'Amato M, et al. Comparison of the effects of single oral doses of nebivolol and Celiprolol on airways in patients with mild asthma. Chest 2000; 118:1322-6.

170. Маколкин.В.И. Небиволол- представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология.-2000.-№1 .С.69-71.

171. Evangelista S, Garbin U, Pasini AF, et al. Effect of DL-nebivolol, its enantiomers and metabolites on the intracellular production of superoxide and nitric oxide in human endothelial cells. Pharmacol Res 2007; 55:303-9.

172. Rozec B, Quang TT, Noireaud J, Gauthier C. Mixed ß3-adrenoreceptor agonist and al-adrenoreceptor antagonist properties of nebivolol in rat thoracic aorta. Br J Pharmacol 2006; 147:699-706.

173. Greven J, Gabriels G. Effect of nebivolol, a novel ßl-selective adrenoreceptor antagonist with vasodilating properties, on kidney function. Arzneim Forsch/Drug Res 2000; 50:973-9.

174. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO dependent mechanism. J Pharmacol Expert Therap 1995; 374:1067-71.

175. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994; 38:199-204.

176. Tzemos N, Lim OP, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A double blind and placebo controlled study. Circulation 2001; 104:511-4.

177. Van de Water A, Janssen W, Van Neuten J, et al. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol a chemically novel, potent and selective ßl-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 2:89-100.

178. Маак.К., Тироллер.С., Шнабель.П, Кременс.Б., Дабью.Е., Суедкамп.М., Боем.М. Характеристика ßl-селективности, взаимодействия с Gs-протеином адренорецептора и обратный агонизм небиволола в миокарде человека. Кардиология.-2004-12 №23.-С. 1312-1320.

179. Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol versus other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 1:35-44.

180. McEniery CM, Schmitt M, Qasem A, et al. Nebovolol increases arterial distensibility in vivo. Hypertension 2004; 44:305-310.

181. Zanchetti A: Clinical pharmacodynamics of nebivolol: New evidence of nitric-oxide mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Press Suppl 2004; 1:17-32.

182. Brehm BR, Wolf SC, Bertsch D, Klaussner M, Wesselborg S, Schuler S, Schulze-Osthoff K. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc Res. 2001;49:430-439.

183. Andre'DE, Arnet U, Yang Z, et al. Nebivolol inhibits human aortic smooth muscle cells growth effects on cell cycle regulatory proteins. J Cardiov Pharmacol 2000; 35:845-8.

184. Ignarro LJ, Sisidoia M, Trinh K, et al. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP. Nitric Oxide 2002; 7:83-90.

185. Kerry R, Scrutton MC, Wallis RB. Beta-adrenoreceptor antagonists and human platelets: relationship of effects to lipid solubility. Biochem Phannacol 1984;33:2615-22.

186. Falciani M, Rinaldi B, D'Agostino B, et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38:922-9.

187. Endler G, Klimesch A, Sunder-Plassmann H, et al. Mean platelet volume is an independent risk factor for myocardial infarction but not for coronary artery disease. Br J Haematol 2002; 117:399-404.

188. Martin JF, Bath PM, Burr ML. Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction. Lancet 1991; 338:1409-11.

189. Celik T, Yuksel UC, Iyisoy A, et al. Effects of nebivolol on platelet actrivation in hypertensive patients: A comparative study with metoprolol. Int J Cardiol 2007; 116:206-11.

190. Marco Metra, Christian Torp-Pedersen, John G.F. Cleland, Andrea Di Lenarda. Should beta-blocker therapy be reduced or withdrawn after an episode of decompensated heart failure? Results from COMET, European Journal of Heart Failure 9 (2007) 901-909

191. Gattis WA, O'Connor CM, Leimberger JD, et al. Clinical outcomes in patients on beta-blocker therapy admitted with worsening chronic heart failure. Am J Cardiol 2003 ;91:169 -74.

192. American Thoracic society: guidelines for the 6-minute walk test (2002).

193. Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck G. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine (abstract). J Am Soc Nephrol 2000; 11:155A.

194. Edes I, Gasior Z, Wita K, et al. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail. 2005;7:631-9.

195. Браниште T.A., Соколова P.M., Жданов B.C., Черпаченко H.M. и соав. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как факторпрогрессирования хронической аневризмы сердца.// Кардиология. -2004. №5.- С.4-7.

196. Cowie MR, Jourdain Р, Maisel A, et al. Clinical applications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing. Eur Heart J 2003;24:1710-8.

197. Wei CM, Heublein DM, Perrella MA, et al. Natriuretic peptide sytem in human heart failure. Circulation 1993; 88:1004-1009.

198. Singal PK, Beamish RE, Dhalla NS. Potential oxidative pathways of catecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heart disease. Adv Exp Med Biol. 1983;161:391-401.

199. Cleland JG, Cohen-Solal A, Aguilar JC, et al. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey. Lancet 2002;360:1631-9.

200. Lee DS, Tu JV, Juurlink DN, et al. Risk-treatment mismatch in the pharmacotherapy of heart failure. JAMA 2005;294:1240 -7.

201. M.O'Connor.C, Stough W.G, Gheorghiade.M, Adams Jr K.F. Managing acute decompensated heart failure-Diuretics and newer therapies for sodium and edema management in decompensated heart failure- 2005, Chapter 23:349-359.