"Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Болотская, Лариса Алексеевна

• Болотская, Лариса Алексеевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Болотская, Лариса Алексеевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность, влияние основных этиологических факторов на развитие сердечной недостаточности в популяции, взаимосвязь с метаболическим синдромом и выживаемость.

1.2. Ведущие механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности, взаимосвязь с метаболическим синдромом.

1.3. Участие иммунологических механизмов в патогенезе хронической сердечной недостаточности.

1.4. Ишемические повреждения и апоптоз.

1.5. Современные аспекты клинико-иммунологических нарушений у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом.

1.6. Возможности коррекции и вторичной профилактики мягкой, умеренной хронической сердечной недостаточности с использованием (3-адреноблокаторов третьего поколения и их влияние на факторы риска ишемической болезни сердца, иммунный статус и качество жизни.

1.7. Возможности коррекции и вторичной профилактики мягкой, умеренной хронической сердечной недостаточности в сочетании с метаболическим синдромом с использованием современного немедикаментозного и медикаментозного контроля. ^

1.8. Клинико-иммунологические аспекты применения иммунотропных препаратов полиоксидония и рекомбинатного ИЛ-2 в комплексном лечении ХСН у больных, перенесших ИМ с СД 2 типа.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общие методы исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка материала.

Глава 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНФАРКТНЫМ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕМ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ а!-, р^-АДРЕНОБЛОКАТОРА КАРВЕДИЛОЛА И ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОЛИОКСИДОНИЯ, РЕКОМБИНАНТНОГО ИЛ-2 НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЖ, РЕГРЕСС ХСН, ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ, 12-МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ.

4.1. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

4.2. Влияние длительной, 12-месячной курсовой терапии аг, р^адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом на динамику клинико-иммунологических показателей и регресс ХСН. ЮО

4.3. Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении больных хронической сердечной недостаточностью.

4.3.1 Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на клиническую симптоматику СН и гемодинамику у больных ИБС с ХСН. Ю

4.3.2 Влияние курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с иммунокорректором полиоксидонием на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца, отягощенной ХСН. 1 ^

4.4. Современные клинико-иммунологические аспекты использования рекомбинантного ИЛ-2 в комплексном лечении больных, перенесших ИМ, отягощенного ХСН.

4.4.1 Оценка влияния на клиническую симптоматику СН и иммунологические показатели крови 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 у больных ИБС с ХСН.

4.4.2 Влияние 6-, 12-месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. ^

Глава 5. ВЛИЯНИЕ СУПЕРСЕЛЕКТИВНОГО Р1-АДРЕНОБЛОКАТОРА С ГТО-МОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НЕБИВОЛОЛА И ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОЛИОКСИДОНИЯ И РЕКОМБИНАНТНОГО ИЛ-2 НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ СД ТИПА 2 ПРИ 12-МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ.

5.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии суперселективным р1-адреноблокатором с ЫО-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных СД типа

5.1.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии небивололом на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2.

5.1.2. Оценка влияния на иммунный статус 6-, 12-месячной курсовой ^ терапии небивололом у больных СД типа 2.

5.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ^ ЛЖ, коронарную и сердечную недостаточность.

5.2.1 Влияние 6-, 12-месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена.

5.2.2 Влияние 6-, 12-месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2.

5.3. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных СД типа 2.

5.3.1 Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена.

5.3.2 Влияние 6-, 12-месячной терапии небивололом с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ БЛОКАТОРА АТх-РЕЦЕПТОРОВ ЛОЗАРТАНА И ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОЛИОКСИДОНИЯ И РЕКОМБИНАИТНОГО ИЛ-2 НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ СД ТИПА 2 ПРИ 12-МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ.

6.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных СД типа 2.

6.1.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных СД типа ^ 2.

6.1.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2. ^

6.1.3. Оценка влияния на иммунный статус 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном у больных СД типа 2.

6.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных СД типа 2. ^дд

6.2.1. Влияние 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ^рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена.

6.2.2. Влияние 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ[-ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели 205 крови у больных СД типа 2.

6.3. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ^-рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ и симптомы коронарной и СН. 2Ю

6.3.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ[-рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2.

6.3.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ!-ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2.

Глава 7. ЭНДОТЕ Л И А ЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СД ТИПА 2 ЛИБО БЕЗ НЕГО ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ 12-МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ.

7.1. Оценка влияния длительной, 12-месячной курсовой терапии аг, Ры-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом на эндотелиальную дисфункцию и цитокиновый статус.

7.2. Оценка влияния 12-месячной курсовой терапии суперселективным (Зг адреноблокатором с ЫО-модулирующим действием небивололом на эндотелиальную дисфункцию и иммуно-метаболические нарушения.

7.3. Оценка влияния 12-месячной курсовой терапии блокатором АТ1!-рецепторов лозартаном на эндотелиальную дисфункцию и иммуно-метаболические нарушения.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2"»

Актуальность работы. В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [64]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является сердечная недостаточность (СН). В подавляющем большинстве случаев (60-70%) в основе развития СН лежит ИБС после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [4, 6, 25, 57, 28, 29, 259, 260]. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся "эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)" [9, 150, 260]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой, относительно постоянной, независимо от причины и функционального класса (ФК) [104, 105, 106]. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ левожелудочковая (ЛЖ)-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [24, 82]. Процессы структурно-функциональной перестройки сердца тесно связаны с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) [109, 183, 184, 185,277, 178,341,381,382,383].

Наличие метаболического синдрома (МС) значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без сахарного диабета (СД) 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск ещё более увеличивался.

Работами последних лет установлена важная роль в развитии СН нарушений иммунной системы. Так, в крови при повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АН) происходит активация факторов роста и синтез цитокинов [5, 82, 109, 172, 183, 184, 185, 201, 317, 379], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкины типов 1(3 и 6 (ИЛ-1(3 и ИЛ-6) обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-1|3 - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [41, 42, 83, 86, 111, 138, 142, 154, 155, 158, 189, 245, 251, 253, 255, 266, 279, 305, 320, 337, 338, 346, 349, 362, 364, 371, 372].

Многие исследователи рассматривают ФНО-а, как медиатор инсулинорезистентности (ИР) при ожирении. ФНО-а снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО-а может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1р и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина [39].Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Индуктором апоптоза КМЦ может служить также повышенный уровень свободного кальция. Его увеличение в КМЦ при СН может быть связано с изменениями транспорта через клеточную мембрану: нарушением функционирования ферментов трансмембранного транспорта ионов, Na - Са+~ обменного механизма, отклонениями в состоянии G-протеина и L-типа кальциевых каналов. Повышенный уровень свободного кальция ведет к нарушению состояния компонентов цитоскелета клеток (десмина, губулина, винкулина), к изменению структуры миофибрилл, депрессии их контрактильной функции, нарушению диастолического расслабления ЛЖ и его сократительной способности. Вопрос о точных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток, также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов, интоксикацию). Имеются 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и повышение цитокинов в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOL VID: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелирует с риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [371].

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами".

Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определять факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [26, 49, 50, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 171, 202, 354]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, ингибиторовАПФ (иАПФ) и во вторую - блокаторов p-адренорецепторов (БАБ). Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, Европейского общества кардиологов (ЕОК), наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, в сочетании с [3-блокаторами - на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных (3-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с ^-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата. Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется Р-адреноблокатор нового типа карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойствами, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30-35%%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта [ИЗ].

Селективные свойства небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний [81].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов АН) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД [231]. Блокаторы AT! -рецепторов АН (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД 2 типа с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесортаном и лозартаном приводила к уменьшению смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [231].

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность успешного применения иммунокорректоров, в частности, полиоксидония в комплексном лечении аутоиммунных состояний (например, при аутоиммунном тиреоидите, СД, при септических состояниях) [34, 38, 62, 69, 70, 71, 72, 208, 212, 215].

По данным литературы применение полиоксидония или рекомбинантного ИЛ-2 человека (гИЛ-2) в лечении больных ИБС с ХСН позволяло снижать цитокиновую активацию, что приводило к подавлению пролиферации Т- и B-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [58].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и B-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому данный препарат был выбран для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение сердечнососудистой патологии человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточного содержания цитокинов посредством иммунотерапии [48, 85, 177, 181, 211]. Иммунотерапия гИЛ-2 восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции нарушений Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов прогрессирования ХСН вследствие иммунного воспаления, дисбаланса аг, Р^г-адрено-и АТгрецепторов All, эндотелиальной дисфункции (ЭД) и дисфункцией (ДФ) сердца для повышения эффективности её ранней диагностики, лечения и профилактики с использованием медикаментозных средств нового поколения (БАБ, БРА, иммунотропных препаратов), направленных на повышение КЖ и выживаемости пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, ФНО, интерлейкинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6)) и их роль в развитии ХСН у больных с СД типа 2 с ишемической ДФ сердца.

2. Оценить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций (в частности, содержание в крови цитокинов, аутоантител к кардиолипину (Ауто-АТ к КЛ)) на прогрессирование ХСН в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН (И и III ФК по NYHA) и со сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-40%).

3. Показать роль ЭД при с избыточном содержании цитокинов в крови и метаболических нарушениях в патогенезе ХСН у больных СД типа 2.

4. Исследовать особенности нарушений ЭД у больных СД типа 2, отягощенной умеренной СН. Оценить влияние аг, Р^-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора ATi-рецепторов АП лозартана на регресс ЭД.

5. Оценить влияние терапии ar, р,2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ]-рецепторов AII лозартана, на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности и на КЖ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа 2.

6. Изучить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и гИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления во вторичной профилактике ХСН у больных СД типа 2.

7. Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность ar, pi2-адреноблокатора карведилола, суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора ATi-рецепторов All лозартана, иАПФ эналаприла в комбинации с иммунотропными препаратами полиоксидонием и гИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%) с оценкой КЖ, прогноза, улучшения выживаемости по «конечной» комбинированной точке.

8. Научно обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и лечению ХСН в клинике внутренних болезней на основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований. Определить с новых теоретических позиций на основе принципов "доказательной медицины" роль иммуно-метаболических патогенетических механизмов СН у больных СД типа 2. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения КЖ и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных СД типа 2, отягощенного ИБС, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной системы, метаболических и гемодинамических нарушений в прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности с оценкой роли цитокинов, Ауто-АТ к KJI в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ третьего поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного ßi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТГ рецепторов АН лозартана в комбинированной терапии с иАПФ у больных СД типа 2.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного ßi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТгрецепторов АН лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии ar, ßi-a-адреноблокатором карведилолом и иАПФ эналаприлом, суперселективным ßj-адреноблокатором с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, специфического блокатора АТ1-рецепторов АН лозартана, на регресс ЭД у больных СД типа 2.

Впервые изучена и представлена комплексная клинико-функциональная оценка влияния на показатели иммунного воспаления, а также на КЖ иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 у больных СД типа 2 или без такового. Отмечена роль иммунологических реакций воспаления, ассоциированных с метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлено влияние новых факторов риска развития, в частности, иммуно-метаболических нарушений. Изучены предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной «конечной» точке (включающие смерть, ИМ, СН, мозговые инсульты) у больных СД типа 2 или без такового.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), а также повышенного уровня Ауто-АТ к КЛ на фоне метаболических нарушений, обусловленных гипергликемией, ИР, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без селективных БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены гуморальные и клеточные аспекты иммуно-метаболических нарушений с целью улучшения ранней диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения инсулиннезависимого СД (ИНСД) и сердечно-сосудистой патологии. Расширено представление' о диагностической и прогностической значимости избыточного содержания цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), с повышенным содержанием в крови Ауто-АТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь неблагоприятных клинических исходов течения СН с выраженностью иммунных нарушений.

Получены новые факты по эффективной, безопасной вторичной профилактике манифестирующей СН в клинической практике внутренних болезней и в кардиологии с использованием медикаментозных средств нового поколения: аг, Р | 2-адреноблокатора (с антипролиферативными свойствами) карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом, суперселективного ^-адреноблокатора с дополнительным N0-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ)-рецепторов АН лозартана, способных улучшать КЖ, обеспечивать регресс симптомов СН и выживаемость больных СД типа 2 или без такового.

Проведено сравнительное изучение влияния на регресс симптомов СН и КЖ иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 при длительном (6, 12 мес) использовании в комбинации с ар, (З^-адреноблокатором карведилолом, суперселективным Р^адреноблокатором с дополнительным ИО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТгрецепторов АН лозартаном и с иАПФ эналаприлом на клеточные и гуморальные звенья иммунитета. Доказана хорошая переносимость, безопасность и высокая эффективность предложенных принципиально новых схем длительной вторичной профилактики СН у больных СД типа 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СН П-Ш ФК (по КУНА) со сниженной ФВ ЛЖ (<40%) установлено увеличение содержания цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в крови, которые имеют большое значение в ранней диагностике СН, заключающейся не только в простом увеличении числа новых факторов риска, но и отражающих степень агрессивности поражения жизненно важных органов-мишеней, а также развитие неблагоприятных клинических событий и повышенной смертности. Определение этих показателей может быть объективным маркером отдаленного прогноза внутренней патологии человека или показателем эффективности медикаментозной терапии на этапах реабилитации пациентов ХСН.

2. Длительная (6, 12 мес.) вторичная профилактика тяжелой ХСН со сниженной ФВ ЛЖ=19±3,0% с использованием аг, Р{2-адреноблокатора (с вазодилатирующими свойствами) карведилола в дозе 20±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут обеспечивает явный регресс симптомов СН, повышение ТФН

- на 57%, ФВ ЛЖ - на 18%, КЖ - на 18%, а также снижение содержания цитокинов в крови (ИЛ-1Р - на 15,6%, ИЛ-6 - на 25%, ФНО-а - на 31%) при несущественном уменьшении содержания Ауто-АТ к ЮТ.

3. Для больных СН, отягощенной МС, характерно развитие эффектов системного воспаления во взаимосвязи с негативным влиянием факторов риска на органы-мишени; степень выраженности клинико-иммунологических расстройств (в частности, развитие синдрома вторичного иммунодефицита) ассоциируется с тяжестью ФК СН, а также с нарушением толерантности к глюкозе, постпрандиальной гипергликемией, тканевой ИР, атерогенной дислипидемией, висцеральным ожирением, АГ, диабетической нефропатией.

4. Установлена инсулинометаболическая регуляторная перестройка при ХСН, проявляющаяся активацией гуморального звена иммунитета (повышением уровня цитокинов, Ауто-АТ к КЛ, ЦИК, 1^А, ^в) при относительном снижении содержания общих Т-лимфоцитов (СДЗ+), которая имеет адаптивный характер и направлена на восстановление функционального состояния внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

5. Суперселективный ргадреноблокатор с ]ЧО-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут при 6-месячной курсовой терапии больных ХСН с СД типа 2 обеспечивал положительную динамику постпрандиальной гипергликемии, не усугублял атерогенную дислипидемию, а также параметров внутрисердечной гемодинамики и регресс симптомов СН. Препарат способствовал снижению содержания цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) в крови, при этом, спустя 6 мес проспективного наблюдения их содержание сохранялось повышенным.

6. Иммуномодулирующие, метаболические, нефро- и кардиопротективные эффекты, блокатора АТгрецептора ангиотензина II лозартана в дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивают хорошую переносимость препарата, эффективный контроль АГ, улучшение физической толерантности и КЖ (на 20,8%), способствуют снижению уровня цитокинов в крови и уменьшению на 8,3% количества цитотоксических клеток (СДЗ+/СД8+). Все эти свойства лозартана указывают на перспективность более широкого применения этого класса препаратов в клинике внутренних болезней и кардиологии для коррекции ХСН с МС.

7. Длительная (12 мес) комбинированная профилактическая терапия ХСН на фоне СД типа 2 (с нарушением толерантности к глюкозе, тканевой ИР, атерогенной дислипидемией, вторичным иммунодефицитом и абдоминальным ожирением) с использованием отечественных иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 в комбинации с иАПФ, БАБ (с дополнительными вазодилатирующими, антипролиферативными, ГТО-модулирующими эффектами) и блокатором АТ,-рецепторов ангиотензина II - способна улучшать КЖ соответствующей специфической когорты пациентов.

Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, в отделении кардиологии Томского военно-медицинского института МО РФ, на кафедре госпитальной терапии СибМГУ, на кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского медицинского университета Росздрава. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3» города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии СО РАМН 12. 03. 2009 г., протокол №259.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. «Исследования и разработки по приоритетному направлению Атеросклеоз» и по разделу «Здоровье населения России».

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных

Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Болотская, Лариса Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных ХСН П-IV ФК (по NYHA) ишемического генеза, а также при СД типа 2, ассоциированного с ХСН II-III ФК, установлено статистически значимое увеличение IgA, ЦИК и Ауто-АТ к KJI и высокодостоверное содержание цитокинов в крови в сравнении с донорами: ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а. Степень выраженности иммунных нарушений была пропорциональна тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН и метаболических расстройств.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также статистически значимому увеличению физической толерантности, улучшала КЖ, снижая риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индувидуально подобранных дозах способствовали статистически значимому снижению содержания цитокинов в крови, являющихся агрессивными патогенетическими факторами обострения патологии внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

4. Установлено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн ME/мл) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН II-IV ФК (по NYHA) указанных иммунотропных препаратов существенно (р=0,05-0,001) снижало содержание цитокинов в крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, а также повышало физическую толерантность и КЖ. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий составило 42,7%-47,6%, по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без иммунотропных препаратов.

5. Отмечено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным (З1-адреноблокатором с дополнительным 1ЧО-модулирующим действием небивололом (в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут) у больных ХСН на фоне СД типа 2, обеспечивала эффективный контроль АГ, предотвращала ремоделирование ЛЖ, оказывала органопротективное действие, повышала ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало существенное влияние на цитокиновьтй статус иммунитета, проявившееся снижением содержания в крови цитокинов и уменьшением содержание Обеспечивало снижение риска на 20,4% совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий.

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммунотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн МЕ/мл) у больных СД типа 2 обеспечивала высокодостоверное снижение уровня ^А, Ауто-АТ к КЛ и цитокинов. Снижала риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8%-33,8% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

8. Профилактическая терапия блокатором АТ(-рецепторов АН лозартаном в течение 12-месяцев (в дозе 75±2,5 мг/сут) у больных СД типа 2 улучшала физическую толерантность и КЖ, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, статистически значимо снижала уровень ^А и содержание цитокинов в сыворотке. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий составляло 25,3% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

9. Применение комбинированной курсовой 12-месячной профилактической терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенным ХСН (П-Ш ФК по ЫУНА), обеспечивало регресс ЭД, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, улучшая КЖ и выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (П-1П ФК) ХСН со сниженной (<40%) ФВ ЛЖ, диагностировалось повышенное содержание в крови ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения соответствующих групп пациентов ХСН может быть объективным высокочувствительным маркером прогрессирования заболевания, тяжести метаболических нарушений углеводного обмена и/или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с манифестирующей ХСН II-III ФК (по NYHA) - cii-, ßi2-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом (с дополнительным вазодилататорным и антипролиферативным эффектами) в индувидуально подобранной дозе безопасна и эффективна для длительной (12-мес) вторичной профилактики проявлений СН в качестве органопротективного средства, обеспечивая статистически значимое снижение избыточного содержания цитокинов сыворотки, регресс дисфункции эндотелия, симптомов систолической и диастолической ДФ сердца.

3. У больных с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6, 12 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут.

4. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (II-III ФК) ХСН гемодинамическая и антиишемическая терапия супер селективным ßj-адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом в индивидуально подобранной дозе (б,25±1,25 мг/сут) безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений метаболического синдрома, существенно снижала повышенное содержание цитокинов в сыворотке, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

5. У больных СД типа 2 с умеренной СН рациональна и безопасна иммунотропная терапия препаратами нового поколения полиоксидонием или гИЛ-2, которая снижала содержание цитокинов в крови, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и способствуя повышению КЖ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Болотская, Лариса Алексеевна, 2009 год

1. Автандилов, Г.Г. Системные отношения кинетики лейкоцитов и клеток воспалительного инфильтрата зоны инфаркта крысы / Г.Г. Автандилов, Н.И. Яблучанский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. -Т. 5.-С. 114-117.

2. Автандилов, Г.Г. Структурные механизмы заживления инфаркта миокарда и их значение для клинической практики / Г.Г. Автандилов, Н.И. Яблучанский, В.А. Пилипенко // Советская Медицина. 1982. - Т. 5. - С. 32-36.

3. Агеев, Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников //Журнал сердечная недостаточность. -2002. Т. 3. - №4. - С. 190-197.

4. Агеев, Ф.Т. Применение ß-блокаторов после инфаркта миокарда/ Ф.Т. Агеев // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7. - №15. - С. 733-736.

5. Агеев, Ф.Т. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Ю.М. Лопатин, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1995. - №11. - С. 4-12.

6. Агеев, Ф.Т. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения / Ф.Т. Агеев, A.A. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. - №15. - С. 622-626.

7. Аметов, A.C. Сердечно-сосудистое ремоделирование в условиях инсулинорезистентности, органопротективные возможности патогенентически обоснованной терапии/ A.C. Аметов, Т.Ю.Демидова, Л.В.Смагина // Сердце.-2004. Т.З, №6. - С.312-315.

8. Ананченко, В.Г. Роль иммунных механизмов в патогенезе атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда / В.Г. Ананченко, Н.В. Гулевич, H.A. Грязнова, В.Я. Юраж // Советская медицина. 1980. - №4. - С. 77-81.

9. Аронов, Д.М. Влияние комплексной поэтапной реабилитации на физическую работоспособность больных инфарктом миокарда / Д.М. Аронов, Л.Ф. Николаева // Кардиология. 1980. - №6. - С. 22-28.

10. Ю.Аронов, Д.М. Кардиологическая реабилитация на рубеже веков / Д.М. Аронов // Сердце. 2002. - Т. 1. - №3(3). - С. 123-125.

11. П.Аронов, Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний интерполяция на Россию / Д.М. Аронов // Сердце. - 2002. - Т. 1. -№3 (3).-С. 109-118.

12. Аронов, Д.М. Роль ß-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии / Д.М. Аронов // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. - №2. - С. 71-77.

13. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. Часть I / Д.М. Аронов // Кардиология . 1995. -№3. - С. 74-83.

14. Арутюнов, Г.П. ß-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Клиническое значение исследования MERIT-HF / Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова // Кардиология. 2000. -№2. - С. 59-60.

15. Арутюнов, Г.П. ß-блокаторы и сердечная недостаточность / Г.П. Арутюнов // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - №1(11). - С. 27-28.

16. Арутюнов, Г.П. Немедикаментозные методы коррекции системного воспаления при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / Г.П. Арутюнов // Сердце.-2005.- т.4, №5.-С.268-272.

17. Арутюнов, Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеотического процесса? / Г.П.Арутюнов // Сердце. 2004. -Т.З, №1. - С. 36 - 40.

18. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: 2000.20. ß-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалыконференции под ред. Сидоренко Б.А.) // Кардиология. 1998. - №2. - С. 8496.

19. Барышников, А. Ю. Программированная клеточная смерть (апопотоз) / А. Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Российский онкологический журнал. 1996. -№1. - С. 58-61.

20. Беленков, Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции / Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. 2000. - №17. - С. 685-693.

21. Беленков, Ю.Н. Как мы лечим сердечную недостаточность в реальной жизни. Программа улучшения (Improvement-HF) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, O.A. Асеева, Т.А. Болотова // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. - №2. -С. 59-62.

22. Беленков, Ю.Н. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования / Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова // Кардиология. 1999. -№1. - С. 6-13.

23. Беленков, Ю.Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2000. - №1. - С. 5-7.

24. Беленков, Ю.Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев. М.: Медиа Медика, 2000. -267 е.

25. Беленков, Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 1994. - №9. - С. 37.

26. Беленков, Ю.Н. Сердечно-сосудистый континиум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - №1. - С. 7-12.

27. Беленков, Ю.Н. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7. - №2. - С. 51-55.

28. Белоусов, Ю.Б. Антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан в лечении хронической сердечной недостаточности / Ю.Б.Белоусов, А.АУпницкий, Н.Ю.Ханина // Кардиология. 2000. -№10. -С. 88-91.

29. Белоусов, Ю.Б. Клиническая эффективность нового (3-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты много центрового исследования) / Ю.Б.Белоусов, М.В. Леонова // Кардиология. 2000. № 9. - 2732.

30. Березин, А.Е. Предсердный натрийуретический пептид и рамоделирование миокарда у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / А.Е. Березин, И.М. Фуштей // Кардиология. 1999. - №2. - С. 35-38.

31. Бойцов, С.А. Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II / С.А.Бойцов // Сердце. 2007. - Т.6, №4. - С.209-212.

32. Болотская, Л.А. Применение иммунокорректоров в комплексномлечении аутоиммунного тиреоидита: дисс. кандидата мед. наук / Л.А.

33. Болотская. Москва, 2002. - 150 с.

34. Болотская, Л.А. Применение иммунокорректоров в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита: автореф. дисс. канд. мед. наук/ Л.А. Болотская. -Москва, 2002. 24 с.

35. Борисова, A.M. Клиническое применение отечественного препарата полиоксидоний при вторичных иммунодефицитных состояниях взрослых / A.M. Борисова, JI.B. Лактионова, Н.Х. Сетдикова // Терапевтический архив. 1998. - Т. 70. - №10. - С. 52-57.

36. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9 - № 2. - с. 25-2-32.

37. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологические интерпретации и клиническое использование, рекомендации.//www.SOLVAY PHARMA.

38. Визир, В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А.Визир, A.B. Березин // Терапевтический архив. 2000. - №4. - С. 7780.

39. Визир, В.А. Роль иммунной и воспалительной активации в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, A.B. Березин // Украинский медицинский журнал. 1999. -№6(14). - С. 73-81.

40. Владимиров, Ю.А. Флюоресцентные зонды в исследовании биологических мембран / Ю.А. Владимиров, Г.Е Добрецов. М.: Наука, 1980. - 315с.

41. Воробьева, E.H. Сагиттальный абдоминальный диаметр как метод диагностики центрального ожирения / E.H. Воробьева, Я.С. Гольдберг, И.В. Осипова // Сибирский медицинский журнал. 2006. - Т.21, № 4. - С. 95 - 99.

42. Восканьянц, А.Н. Пролиферация клеток артерий человека при атерогенезе как фактор проявления иммунного воспаления / А.Н. Восканьянц, В.А. Нагорнев // Цитокины и воспаление. 2004. №4. - Т. 3.- С. 10-13.

43. Гасилин, B.C. Подходы к применению ß-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности / B.C. Гасилин, Г.Г. Карнута, Г.В. Чернышова, Г.Н. Гороховская // Кардиология. 1998. - №11. - С. 75-80.

44. Гельцер, Б.И. Современные подходы к оценке качества жизни кардиологических больных / Б.И. Гельцер, М.В. Фрисман // Кардиология.- 2002. №9. - С. 4-9.

45. Гиляревский, С.Р. Азбука вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Тактика и стратегия лечения больных, перенесших острый коронарный синдром или инфаркт миокарда / С.Р. Гиляревский // Сердце. 2002. - Т. 1. -№1(1).-С. 34-38.

46. Гиляревский, С.Р. Новые терапевтические стратегии при застойной сердечной недостаточности / С.Р. Гиляревский // Кардиология. 1997. - №10. - С. 88-99.

47. Гиляревский, С.Р. Эффективность применения блокаторов рецепторов АН при метаболическом синдроме / С.Р. Гиляревский // Сердце. 2005.- т.4, №6. - С.340-342.

48. Грацианский, H.A. Важнейшие исследования гипотензивной терапии и значение их результатов для практического лечения больных / H.A. Грацианский // Кардиология 1997. №8. - С. 68-81.

49. Дедов И.И. Федеральная Целевая Программа «Сахарный диабет» : метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. 2003. - 88.

50. Дедов, И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / И.И. Дедов // Журн. Сердеч. Недостаточность. 2003. - Т. 4, № 1. - С. 15-16.

51. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия / И.И.Дедов, М.В.Шестакова. -М.:Универсум Паблишинг, 2000. 240 с.

52. Дедов, И.И. Метаболические эффекты небиволола у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, И.З. Бондаренко // Кардиология. 2001. - №5. - С.35-37.

53. Дедов, И.И. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции / И.И. Дедов, A.A. Александров // Медицина. Сахарный диабет. Репринт. 2004. - С. 2 -8.

54. Добродеева, JI.K. Иммунологическая реактивность и сердце / JI.K. Добродеева, O.A. Миролюбова. Сыктывкар, 2002. - 264 с.

55. Дроботя, Н.В. Современные аспекты оценки иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца с синдромом недостаточности кровообращения / Н.В. Дроботя // Журнал аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. - №2. - С. 156-159.

56. Жмуров, В.А. Мембранно-патогенетические и иммунологические аспекты гипертонической болезни / В.А. Жмуров, М.В. Малишевский, Л.И. Гапон, Э.А. Кашуба. Тюмень., 1993.- 237 с.

57. Жуковский, Г.С. Закономерности формирования динамики и территориальности различий эпидемиологической ситуации в отношении ишемической болезни сердца / Г.С. Жуковский, Т.А. Варламова,

58. B.В. Константинов // Кардиология. 1996. - №3. - С. 8-18.

59. Журавлева, И. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, H.A. Виноградов // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75. - №4. - С. 18-21.

60. Забелина, В.Д. Особенности состояния иммунной системы у больных с метаболическим синдромом / В.Д.Забелина, В.М.Земсков, А.М.Мкртумян // Тер. Архив. 2004. -№ 5. -С. 66-72.

61. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома ИР или метаболического синдрома X / Ю.В.Зимин // Кардиология. 1998. - №6. - С.71-81.

62. Зотова, И.В.Синтез окиси азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2002. - №4.1. C. 58-67.

63. Иванова, A.C. Доклиническое изучение полимерного иммуностимулятора ПО-100 (полиоксидоний) / A.C. Иванова // Тезисы 1-го Всесоюзного иммунологического съезда. М., 1989. - Т. 1. - С. 313-314.

64. Иванова, A.C. Экспериментальное доклиническое изучение безопасности применения полимерного иммуностимулятора полиоксидония / A.C. Иванова // Отчет института иммунологии. МЗ СССР. - М. - 1986.

65. Йегер, JI. (ред.) Клиническая иммунология и аллергология / Йегер, JI. М., 1990; Т.З.

66. Казачкина, С.С. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на неё различных сердечно-сосудистых препаратов / С.С. Казачкина // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4. - №6. - С. 315-317.

67. Кайтова, З.Э. Влияние медикаментозной терапии на состояние иммунитета у больных хронической сердечной недостаточностью / З.Э. Кайтова // Российский кардиологический журнал. 1999. - №3. - С. 25-28.

68. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. Минск. - «Беларусь». - 448 с.

69. Капелько, В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца / В.И. Капелько // Кардиология. 2000. - №9. - С. 78-90.

70. Карпов, P.C. Показатели функциональной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца / P.C. Карпов, Н.В. Каннская, В.А. Бейко, А.И. Щепетильникова // Терапевтический архив. 1986. - №12. - С. 67-69.

71. Карпов, P.C. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий / P.C. Карпов, Н.В. Каннская, С.Г. Осипов. Томск., 1990. - 168 с.

72. Карпов, Ю.А. Применение ß-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Русский медицинский журнал.- 2005,- Т. 13.- № 19. С. 1265-1268.

73. Карпов, Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы / Ю.А. Карпов // Журнал сердечная недостаточность. Т. 3. - №1(11). - С. 22-24.

74. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. -№ 11.-С. 21-32.

75. Келл, Р. Способны ли цитокины улучшить распределение по группам риска пациентов / Р. Келл // Eur. Heart Jor. 2002. - Vol. 23. - P. 70-78.

76. Кетлинский, С.А. Исследование содержания IL-lß в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / С.А. Кетлинский, Т.Г. Алексеева, Т.Г. Перумов, A.C. Симбирцев // Терапевтический архив. 1993. - Т. 65.-№12.-С. 51-54.

77. Кипшидзе, H.H. Показатели системы интерферона у больных вирусным миокардитом и дилатационной кардиомиопатией / H.H. Кипшидзе, В.И. Чумбуридзе // Терапевтический архив. 1988. - №11. - С. 43-46.

78. Климов, А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения / А.Н. Климов, В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко, В.О. Константинов // Вестник РАМН. 2003. - № 12. - С. 29-34.

79. Климов, А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз / А.Н. Климов. JL: Медицина, 1986.- 6-11 с.

80. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков, В.А. Сандриков // V том. М.: Видар, 1998. - 360 с.

81. Князева, Л.А. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных ИБС на фоне сахарного диабета типа 2 / Л.А.Князева // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2005. - №3. -С. 175-177

82. Кобалова, Ж.Д. Артериальная гипертензия: возможности и ограничения мета-аналитического подхода / Ж.Д. Кобалова, В.В. Толкачева // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - №1. - С. 21-25.

83. Кобалова, Ж.Д. Гиперхолестеринемия и артериальная гипертония / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // Сердце. 2006. - Т.5,№4. - С. 172 - 176.

84. Коган, А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикильные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А.Х. Коган // Вести росс. АМН. 1999. - №2. - С. 3-10.

85. Козлов, В.К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ИЛ-2.Пособие для врачей./ В.К. Козлов, М.Н.Смирнов, В.Н. Егоров, М.Ф. Лебедев //СПб. : Изд. СПбГУ.- 2001.-24с.

86. Костюченко, А.Л. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / А.Л.Костюченко, А.Н.Бельских, А.Н. Тулупов// СПб: «Фолиант». -2000. с.204 (446с.).

87. Конради, А.О. Комбинированная антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом / А.О.Конради // Сердце. 2005. -т.4, №3. - С. 128-131

88. Корж, А.Н. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и активности цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью / А.Н. Корж // Журнал сердечная недостаточность (тезисы). 2002. - №226.

89. Котовская, Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии / Ю.В. Котовская // Сердце. -2005.Т.4.- № 5(23) С. 236-242.

90. Крыжановский, В. А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности / В. А. Крыжановский . М.: Знание-М, Запорожье, 1988. - 100 с.

91. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. М., 1989. - 320 с.

92. Куличенко, J1.J1. Сердечная недостаточность в практике врача амбулаторной поликлинической службы / JI.JI. Куличенко, И.В. Ивахненко // Журнал сердечная недостаточность (тезисы). -2002. №109.

93. Кушаковский, М. С. Хроническая сердечная недостаточность / М. С. Кушаковский. Фолиант, 1988.-310 с.

94. Кушаковский, М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность / М.С. Кушаковский. Санкт-Петербург, 1998. - 319 с.

95. Лаптева, Ж.В. Особенности ишемической болезни сердца у больных с устойчивой циркуляцией антител к кардиолипинам / Ж.В. Лаптева // Клин. Мед. 1998. -№3.- С. 8-13.

96. Лопатин, Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции / Ю.М. Лопатин // Журнал сердечная недостаточность. -2003. — Т. 4. №2(18). - С. 105106.

97. ПО.Лупанов, В.П. Роль (3-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - №10. - С. 450-458.

98. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ишемической болезни сердца / В.И. Мазуров, C.B. Столов, Н.Э. Липецкая // Клиническая медицина. 1999. - №11. -С. 23-27.

99. Макарков, А.И. Апоптоз и сердечная недостаточность / А.И. Макарков, Ж.М. Салмаси, Н.П. Санина // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4. - №6(22). -С. 312—314

100. ПЗ.Маколкин, В.И. Применение современных 3-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом / В.И. Маколкин// Артериальная гипертензия. 2005. - Т.П. - № 13.-е. 3-6.

101. Малая, Л.Т. Основные механизмы заживления инфаркта миокарда и причины развития его осложнений / Л.Т. Малая, В.А. Пилипенко, Г.Г. Автандилов, Н.И. Яблучанский // Сов. мед. 1984. - №4. - С. 16-23.

102. Мамедов, М.И. Сочетается ли гипотензивный эффект энапа с воздействием на метаболические нарушения у больных с синдромом инсулинорезистентности? / М.И.Мамедов, О.В.Косматова, Л.А.Халипаш // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 3. - С.55-58

103. Мамедов, М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной коррекции / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 4. - С. 95 - 100.

104. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев, И.Ю. Малышев // Кардиология. -2002.-№11.-С. 73-84.

105. Мареев, В.Ю. Изменения стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время ß-адреноблокаторов / В.Ю. Мареев // Кардиология. -1998.-№3.-С.4-11.

106. Мареев, В.Ю. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности / В. Ю. Мареев, Ю. Н. Беленков // Журнал сердечная недостаточность. 2002.-Т. 3.- №3(13).-С. 109-114.

107. Мареев, В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ß-адреноблокаторов / В.Ю. Мареев // Кардиология. 2001. - №12. -С. 4-12.

108. Мареев, В.Ю. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН / В.Ю. Мареев // Журнал сердечная недостаточность.-2003.-Т. 4.-№1(17).-С. 17-18.

109. Мареев, В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1991 году / В.Ю. Мареев // Журнал сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1. - №1. - С. 8-17.

110. Мареев, В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью / В.Ю. Мареев // Consilium medicum. 1999. - №3. -С. 109-148.

111. Мареев, В.Ю. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезавизимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 2003. - № 10. - С. 5 - 11.

112. Мартынов, А.И. Сравнительный анализ влияния различных классов препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых людей / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев // Российский кардиологический журнал. 2001. - №3. - С. 29-33.

113. Марцевич, С.Ю. ß-адреноблокаторы: принципы терапии с позиции доказательной медицины / С.Ю. Марцевич // Кардиология. 2002. - №4. - С. 8285.

114. Марцевич, С.Ю. ß-адреноблокаторы: современные подходы к применению / С.Ю. Марцевич // Терапевтический архив. 2002. - №1. - С. 67-70.

115. Мельник, М.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X / М.В. Мельник, Т.Е. Рыбкина, М.В. Чубаров, М.В. Мельник // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, № 2. - С. 1145 - 1149.

116. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. М.: БИНОМ - СПб.: Невский диалект, 2002. - 2 изд., - 926 с.

117. Миролюбова, O.A. Особенности иммунного статуса у больных ИБС с ожирением и атерогенной дислипидемией / О.А.Миролюбова, Л.К.Добродеева, Л.В.Сенькова // Проблемы эндокринологии. 2000. - №4. -т.46. - С. 14-16.

118. Мкартумян, A.M. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме / A.M. Мкартумян // Сердце. 2005.- т.4, №5. - С.273-276.

119. Мкартумян, A.M. Цели и подходы к терапии сахарного диабета 2 типа /

120. A.М.Мкартумян // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 17 - 22.

121. Мкртумян, A.M. Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита у больных с метаболическим синдромом / А.М.Мкртумян,

122. B.Д.Забелина, В.М.Земсков // Проблемы эндокринологии. 2000. - №4. - С. 1014.

123. Мордовии, В.Ф. Особенности диагностики и лечения ИБС в сочетании с артериальной гипертонией / Коронарая и сердечная недостаточность:

124. Коллективная монография, посвященная 25-летию НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН и 20-летию Филиала ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» под редакцией P.C. Карпова. Томск: STT, 2005. - 716 с.

125. Мордовии, В.Ф. Церебральная патология у больных с артериальной гипертонией. Диагностика и лечение./ В.Ф.Мордовин, Г.В. Семке, H.JI. Афанасьева и др. М., 2007. - С. 96.

126. Мычка, В.Б. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония / В.Б.Мычка, И.Е.Чазова // Сердце. 2004. - №1(13). - С.13-16

127. Нагорнов, В.А. Атерогенез / В. Нагорнов, В. Анестиади, Е. Зота. Кишенев-Санкт-Петербург.: Tipog. Céntrala, 2001. - 330 с.

128. Нагорнов, В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз / В.А. Нагорнов, Е.Г. Зота // Успехи современной биологии. 1996. - №111. - С. 48-59.

129. Назаренко, Г.И., Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. КАшун. М., Медицина. - 2000. - 534 с.

130. Насонов, E.JI. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение. //Клин. Мед. 1989. - №1. - С. 5-13.

131. Насонов, E.JT. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С Алекберова // Тер. Архив. 1993. - №11. - С. 8085.

132. Насонов, Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.И. Фукс, // Кардиология. 1999. - №3. - С. 66-73.

133. Насонов, Е.Л. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина, З.С. Алекберова. М.: Ярославль, 1995. -162 с.

134. Насонов, Е.Л. Современные представления о патогенезе антифосфолипидного синдрома / Е.Л. Насонов, А.Г. Кобылянский, Т.В. Кузнецова // Клин. Мед. 1998. - №9. - С. 9-14.

135. Нестеренко, Л.Ю. Принципы лечения желудочковых нарушений ритма сердца у больных с сердечной недостаточностью / Л.Ю. Нестеренко, Е.П. Мазыгула, С.П. Голицын // Журнал сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2. -№5. - С. 236-238.

136. Новиков, B.C. Апоптоз клеток иммунной системы. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков, Д.С. Булавин, В.В. Малинин, В.А. Симоненкова. СПб.: Наука, 1996. - С. 104-119.

137. Новиков, B.C. Физиологические аспекты апоптоза / B.C. Новиков, В.Н. Цыган // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1997. - Т. 83, №4. - С. 13-23.

138. Новоженов, В. Г. Клиническое применение бета-адреноблокаторов в кардиологии. Методические рекомендации / Новоженов В. Г. // Главное военно-медицинское управление МО РФ. Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ. М., 2002. - 25 с.

139. Овчинников, А.Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система / А.Г. Овчинников // Сердце. 2005. - Т.4, № 5. - С. 243 - 253.

140. Оганов, Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике / Р.Г. Оганов // Кардиология. 1999. - №2. - С. 4-10.

141. Оганов, Р.Г. Современное применение Р-блокаторов (материалы научного симпозиума) / Р.Г. Оганов, В.А. Алмазов, Ж.Д Кобалава, С.Ю. Марцевич, Б.А. Сидоренко П Кардиология. 2001. - №3. - С. 90-102.

142. Ольбинская Л.И. Метаболический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью: подходы к лечению / Л.И. Ольбинская // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4 - №1(17). - С. 12-14.

143. Ольбинская, Л.И. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - №2(12). - С. 87-91.

144. Ольбинская, Л.И. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью / Л.И.

145. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2. - №3. -с. 18-26.

146. Оранский, С.П. Содержание ФНО-а и у-интерферона у больных ишемической болезнью сердца.(Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ) / С.П. Оранский // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. - №2. - С. 156.

147. Павликова, Е.П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца / Е.П. Павликова, И.А. Мерай // Кардиология . 2003. - Т. 8. - С. 68-71.

148. Палеев, Н.Р. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда / Н.Р. Палеев // Кардиология. 2001. - №10. - С. 64-67.

149. Палеев, Н.Р. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов. Вестник РАМН 2003 / Н.Р. Палеев, Ф.Н. Палеев // № 12. С. 3-6.

150. Перепеч, Н.Б. Бета-адреноблокаторы в терапии ИБС / Н.Б.Перепеч // Сердце. 2006. -№2(26). - С. 70-72

151. Перова, Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология 2001. -Т. 41, №3 - С. 4 - 9.

152. Петров, Р.В. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Атауллаханов. М.: Медицина, 1983. - 246 с.

153. Петров, Р.В. Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, P.M. Хаитов М.: Медицина, 1988. - 315 с.

154. Петров, Р.В. Конъюгированные полимер-субъединичные иммуногены и вакцины / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Вестник РАМН. 2003. - № 1. - С. 10-15.

155. Петров, Р.В. Полиоксидоний препарат нового поколения с известной структурой и механизмом действия / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В. Некрасов // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 24-28.

156. Петухов, В. И. Острый лейкоз: какой из двух видов клеточной смерти (некроз или апоптоз) может быть причастен к гибели при проведении интенсивной химиотерапии? / В. И. Петухов, Б. Н. Павлов // Терапевтический архив. 2002. - Т. 74.- №12. - С. 100-104.

157. Пинегин, Б.В. Все, что известно сегодня о цитокинах / Б.В. Пинегин, Г.М. Андронова, P.M. Хаитов // Практикующий врач. 1996. - №3. - С. 13-15.

158. Покровская, Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза) / Е.В. Покровская // Кардиология. 2001. - №10. - Т. 69-73.

159. Преображенский, Д.В. Блокаторы b-адренергических рецепторов в лечении артериальной гипертензии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Д.В.Преображенский, Е.В.Тарыкина, Б.А. Сидоренко // Consilium medicum.-2006.- Т.8, №1. С.35-42.

160. Преображенский, Д.В. Лечение артериальной гипертонии. Часть 1. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // М: ЗАО Информатик. 1999. - 216 с.

161. Преображенский, Д.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Ю.В. Сополева // Кардиология. 1997. - №11. - С. 91-95.

162. Применение p-адреноблокатора бисопролола (конкора) в кардиологии.

163. Методические рекомендации / Москва. 1999.

164. Применение ß-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Фокус на бисопролол (лекция) // Кардиология. 2000. - №4. -С. 91-104.

165. Пухальский, A.J1. Основы общей иммунологии. Методическое пособие по курсу общей иммунологии / АЛ. Пухальский, Л.Г. Кузьменко. М.: Academia, 1998.-56 с.

166. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг.-М.: МЕДпресс-информ, 2007.-224 с.

167. Романова, Е.С. Результаты лечения больных гепатитом В и С рекомбинантным интерлейкином / Е.С. Романова, А.Г. Рахманова, А. С. Симбирцев, Н.И. Кузнецов, A.A. Кладиев, С.А. Кетлинский // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №3. - С. 29-31.

168. Рылова, А.К. Клиническая эффективность блокады альдостерона / А.К. Рылова // Журнал сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - №5(15). - С. 234236.

169. Сенькова, Л.В. Иммунометаболические корреляции при ишемической болезни сердца / Л.В. Сенькова // 4-й Конгресс РААКИ. 2001. - С. 206.

170. Сидоренко, Б.А. Блокатор АТгангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы Клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко, Е.А. Малышева, В.В. Цурко, Е.В. Тарыкина // Кардиология.- 2003.- Т. 43.- №1. С. 90-98.

171. Симбирцев, A.C. Сфера применения рекомбинантного ИЛ-lß при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / A.C. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №4. -С. 76-78.

172. Скворцов, A.A. Блокаторы рецепторов ангиотензина -II (механизмы действия, первые клинические результаты) / А.А.Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1998. - №4. - С.36-50.

173. Скворцов, A.A. Модифицирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности / A.A. Скворцов, С.М. Челмакина, Н.И. Пожарская, В.Ю. Мареев // Русский медицинский журнал. -2000.-№2.-С. 87-93.

174. Скворцов, A.A. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности / A.A. Скворцов, Н.И. Пожарская // Русский медицинский журнал. 1999. - №2. - С. 56-61.

175. Соколов, Е.И. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца / Е.И. Соколов // Тер архив. 2002. -№1.~ С. 40-43.

176. Соколов, Е.И.Сахарный диабет и атеросклероз / Е.И. Соколов. М: Наука; 1996. -404с.

177. Стрюк, Р.И. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболическогог синдрома / Р.И. Стрюк, Н.Ю. Цыганок // Кардиология.- 2006.- Т. 46 № 4.- С. 5459.

178. Суркина, И.Д. Иммуно-интерфероновая система и сердечно-сосудистые заболевания / И. Д. Суркина, О .Б. Степура, Л.С. Пак// Кардиология. 1999. - №4. - С. 59-62.

179. Тепляков, А. Т. Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда / А. Т. Тепляков. Изд-во

180. Томского университета. 2003. - 230 с.

181. Тепляков, А. Т. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца / А. Т. Тепляков, А. А. Гарганеева. Изд-во Томского университета, 2001. -339 с.

182. Тепляков, А.Т. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метопролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией сердца / А.Т.Тепляков, А.В.Кузнецова, Т.А.Степачева // Клиническая медицина. 2005. -№4. -С. 56-59.

183. Тепляков, А.Т. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца / А.Т. Тепляков, М.М. Дибиров, JT.A. Болотская // Кардиология. 2004. - № 9. - С. 50-57.

184. Терещенко, С. Н. Место мозгового натрийуретического пептида в диагностике сердечной недостаточности / С. Н. Терещенко, Е. П. Павликова, И. А. Мерай // Журнал сердечная недостаточность. 2003.- Т. 4 -№2(18). - С. 103-104.

185. Терещенко, С. Н. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста / С. Н. Терещенко, И.

186. B. Демидова//Сердце. 2002. - Т. 1. - №5 (5). — С. 251-256.

187. Терещенко, С.Н. Использование ß-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова // Сердце. -2002. №4. - С. 180-181.

188. Терещенко, С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: дисс. . .доктора мед. наук / С.Н. Терещенко. Москва, 1998. - 281 с.

189. Терещенко, С.Н. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко , И.В. Демидова, H.H. Левчук, Ж.Д. Кобалава // Терапевтический архив. 1999. - Т. 1. - С. 42-46.

190. Терещенко, С.Н. Мозговой натрийуретический гормон и сердечная недостаточность /

191. C.Н. Терещенко, Е.П. Павликова, И.А. Мерай, B.C. Моисеев // Кардиология. 2002. -№8.-С. 57-62.

192. Терещенко, С.Н. Натрийуретический гормон и сердечная недостаточность / С.Н. Терещенко // Журнал сердечная недостаточность. 2003. - Т. 3. - №1(11). - С. 25-26.

193. Терещенко, С.Н. Хроническая сердечная недостаточность и нарушение мозгового кровообращения / С.Н. Терещенко // Российский кардиологический журнал. 2001. -№6.-С. 64-68.

194. Титов, В.Н. Аполипопротеин (а) маркер активности атеросклеротического процесса / В.Н. Титов // Тер. Архив. - 1993. - № 12. - С. 79-82.

195. Титов, В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века / В.Н. Титов // Клин. Лаб. Диагностика. 1998. - №1. - С. 3-11.

196. Хаитов, P.M. Иммуномодулирующая эффективность синтетических полиэлектролитов и их комплексов с антигенами. I Международный конгресс по иммунореабилитации. Цхалтубо / P.M. Хаитов. 1992. - С. 22-27.

197. Хаитов, P.M. Иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении гнойно-хирургической инфекции / P.M. Хаитов // Хирургия. 1997. - №1. - С. 49-54.

198. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клин. Мед. 1996. - №8. - С. 7-13.

199. Хаитов, P.M. Усиление активности естественных киллеров синтетическими полиэлектролитами / P.M. Хаитов, A.B. Маджидов, A.B. Некрасов // Иммунология. 1984. - №2. - С.18-21.

200. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. М.: ВИНИТИ РАН, 2001. -224с.

201. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: ВНИРО, 1995. - 218 с.

202. Чазов, Е.И. Депрессия как фактор развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4 -№1(17).-С. 6-8.

203. Чазов, Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Тер архив. 2002. - № 9. - С. 5-84.

204. Чазов, Е.И. Роль достижений фундаментальной науки в повышении эффективности лечения. / Е.И. Чазов // Тер. Архив. 2005. - № 8. - С. 5-9.

205. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е.Чазова, В. Б. Мычка. М., 2004. - 163 с.

206. Чазова, И. Е. Роль ингибиторов АПФ в лечении сахарного диабета типа 2: фокус на аккупро / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка, О. В. Стукалова // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 8, № 6. - С. 234-239.

207. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка// Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8.- № 1.- с. 18-25.

208. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиваскуляр. терапия и профилактика. 2004. -№ 4. - С. 90 - 98.

209. Чазова, И.Е. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Сердце.-2005. Т. 4. - № 5 (23). - С. 232235.

210. Шебухов, Ю.В. Синтез оксида азота перитонеальными макрофагами мыши под действием С-реактивного протеина / Ю.В. Шебухов, М.Ю. Вайсбурд, К.В. Артюшко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - №1. - С. 48.

211. Шестакова, М. В. Артериальная гипертензия при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения / М. В. Шестакова // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 221-228.

212. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: влияние инсулинорезистентности и ее коррекции на сердечно-сосудистый прогноз / М. В. Шестакова // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2006. - Т. 1, № 2. -С. 4-7.

213. Шестакова, М.В. Артериальная гипертония в прогрессировании диабетической нефропатии; обладают ли бета-блокаторы нефропротективным действием?/ М.В.Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова // Consilium Medicum. 2006. - №8(9). -С.27-31

214. Шестакова, М.В. Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции / М.В. Шестакова, JI.A. Чугунова,

215. М.Ш. Шамхалова // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - №11. - С. 480-485.

216. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. M., 1993. - 347с.

217. Шилов, A.M. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X / A.M. Шилов, М.В. Чубаров, М.В. Мельник, Т.Е. Рыбкина // Русский медицинский журнал. 2003. — Т. 11 - № 21. с. 1151-1253.

218. Шубина, А.Т. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11 -№19(191). - С. 1097-1101.

219. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - №6. - С. 10-23.

220. Ярилин, А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1998. - №2. - С. 3849.

221. Ярилин, А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. - №1. - С. 17-24.

222. Aarder, L.A. Production of hybridoma drowth factor by human monocytes / L.A. Aarder, E.R. De Groot, O.L. Schaap, P.M. Lansdorp // Eur. J. Immunol. 1987. - Vol. 17.-P. 1411-1416.

223. Abled, B. Role of central nervous beta-adrenoreceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation if cardiac vagaltone / B. Abled, T. Bjuro, J.A. Bjerkmen // JBCE. -1991 Vol. 17. -P. 165.

224. American Diabetes Association: Position Statement: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26 (suppl. 1). - P. 83-86.

225. Amstrong, M.L. Lipid depletion in atheromatous coronary arteries in rhesus monkeys after rgression diets / M.L. Amstrong, M.B. Megan // Circ. Re. 1972. - Vol. 30. - P. 675-680.

226. Araki, S. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation / S. Araki, Y. Shimada, Kajik // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1990. Vol.168. - P. 1194-1200.

227. Arends, M.J. Apoptosis: the role of the endonuclease / M.J. Arends, R.J. Moms, A.N . Wyllie // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 593-608.

228. Assmann, G. Role of triglycerides in coronary artery disease:lessons from the Prospective Cardiovascular Munster Study / G. Assmann, H. Schulte // Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 70. -P. 10H-13H.

229. Australia New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized placebo-controlled trial of carvedilol in patient with congestive heart failure due to ischemic heart disease //Lancet. - 1997. - Vol.349. - P.375-380.

230. Bachetti, T. The dynamic balance between heart function and immune activation / T. Bachetti, R. Ferrari // Eur. Heart. 1998. - Vol. 19. - P. 681-682.

231. Bakris, G.L. Metabolic effects of Carvedilol vs Metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension / G.L. Bakris, V. Fonseca, R.E. Katholi // JAMA. -2004. Vol.292. - P.2227-2236.

232. Bazas, K. Comparative study of the roles of cytokines and apoptosis in dilated and hypertrophic cardiomyopathies / K. Bazas, K. Megyeri, M. Hogye, M. Csanady, G. Bogats, Y. Mandi // Eur. Cytokine Netw. 2004. - Vol. 15. - №1. - P. 53-59.

233. Bell, DS. Beta adrenerdic bloking agents in patients with diabetes:friend and foe./ DS. Bell // Endorc Pract. 1999. - Vol.5, №1. - P.51-53.

234. Berliner, J.A. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflamation and genetic / J.A. Berliner, M. Navab, A.M. Fogelman, J.S. Frank, L.L. Demer, P.A. Edwards, A.D. Watson, A.J. Lusis // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2488-2496.

235. Bkaily, G. Cytokine-induced free radicals and their roles in myocardial dysfunction / G. Bkaily, P. Dorleans-Juste // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol.42. - P. .576-577.

236. Blum, A.Role of cytokines in heart failure / A. Blum, H. Miller // Am Heart J. 1998. -Vol. 135.-P. 181-192.

237. Castelli, W.P. Coronaty heart disease of triglycerides: a view from Framingham / W.P. Castelli // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. - P. 3H-9H.

238. Cheng, X-S. Role of super oxide anion in the pathogenesis of cytokine-induced myocardial dysfunction in dogs in vivo / X-S Cheng, H. Shimokawa, H. Momii // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol.42. - P. 651 - 659.

239. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure // Circulation. 1994. - Vol.90. - P.1765-1773.

240. CIBIS Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999. - Vol.353. - P. 9-13.

241. Cleland, J.G.F Heart failure due ischemic heart disease: epidemiology, pathophysiology and progression / J.G.F Cleland, J. MacCown // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - Vol. 33(3). - P. 17-29.

242. Cleland, J.G.F. Successes and failures of current treatment of heart failure / J.G.F. Cleland, K. Swedberg, P.A. Poole-Wilson // Lancet. 1998. - Vol. 3352. - P. 19-28.

243. Cleland, S.J. Sensitive C-reacrive protein and basal endotelian function / S.J. Cleland, N. Sattar, J.R. Petrie // Clin. Sci. 2000. - Vol. 98. - P. 531 - 535.

244. Compton, M. Thymocyte apoptosis / M. Compton, J.Cidlowski // Trends Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 3, №1. - P. 17-23.

245. Dahlof, B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension stady (LIFE): arandomised trial against atenolol / B.Dahlof, R.Devereux, S.Kjeldsen // Lancet. 2002. - Vol.359(9311). - P. 995-1003

246. Dinarello, C. Biologic basis for IL-1 in disease / C.Dinarello //Blood. -1996. Vol. -87. - P. 1460-1467.

247. Doughly, R. N. Effect of beta-blocker therapy on mortality in patient with heart failure / R. N. Doughly, A. Rodgerset // Eur. Heart J. 1997. - Vol. -18. -P.560-565.

248. Dral, H. Effects of amiodarone on tumor necrosis factor-alpha levels in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / H. Dral, S.G. Ficher, W.P. Fay // Am J Cardiol. 1999. - № 83. - P. 388-391.

249. Duvall, E. Macrophage recognition of cells undergoing prigrammed cell death (apoptosis) / E. Duvall, A.H. Wyllie, R.G. Morris // Immunology. 1985. - Vol. 56. -P. 351-358.

250. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in' overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. - Vol. 352, № 9131. - P. 854-865.

251. Eichhorn, EJ. p-blocker treatment for chronic heart failure: The frog prince / E.J. Eichhorn, A. Hjalmarson // Circulation. 1994. - Vol.90. - P. 2153-2156.

252. Esterbauer, H. Lipid peroxdation and its role in aterosclerosis / H. Esterbauer, G.Wang, H. Puhi // Br. Med. Bull. 1993. - № 49. - p. 566-576.

253. Evan, G.L. Induction of apoptois in fibroblasts by -c-myc protein / G.L. Evan, A.H. Wyllie // Cell. 1992. - Vol. 69. - P. 199-129.

254. Ferrari, R. Occurrence of oxidative stress during reperfusion of the human heart / R. Ferrari, O. Alfieri, S. Curello // Circulation. 1990. - Vol. 81. - P. 201-211.

255. Ferrari, R. Oxidative stress during myocardial ischemic and heart failure / R. Ferrari, L. Agnoletti, L. Comini // Euro. J. Heart. 1998. - Vol.19. - P. 202-211.

256. Ferrari, R. Tumor necrosis factor-soluble receptor in patients with various degrees of congestive heart failure / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini // Circulation. 1995. -Vol. 92.- P. 1479-1486.

257. Feuerstein, G.Z. Carvedilol, a novel vasodilating p-blocker with the potential for organ protection / G.Z. Feuerstein, R.R. Ruffollo // Eur Heart J. 1996. - Vol.17 (Suppl B). - P. 24-29.

258. Fogari, R. B-Blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and the lipid status before treatment/ R. Fogari// J Cardiovasc Pharmacol. 1990. - Vol.16, supp 1.5. - P.76.

259. Frithz, G. Influence on plasma-insulin and blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients / G.Frithz // J Clin Basic Cardiol. 2001. - Vol.4. - P.229-230.

260. Gao, Y. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxation of canine coronary arteries / Y.Gao, T.Nagao, R.A.Bond // J Cardiovasc Parmacol. 1991. - Vol.7. - P. 964-969.

261. Gieger, T. Induction of rat acute-phase proteins by interleukin-6 in vivo / T. Gieger, T. Andus,, J. Klapproth, T. Hirano, T. Kishimoto, P.C. Heinrich // Eur. J. Immunol. -1988.-Vol. 18.-P. 717-721.

262. Gress, T.W. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study / T.W. Gress, J.Nieto, E. Shahar// N Engl. J. Med. 2000 - Vol.13 - P. 905-912.

263. Guigliano. Beta-blocking agents in patients with insulin resistance: effects of vasodilating beta-blocking/ Guigliano: S. Jacob, B. Balletshofer, E.J. Henriksen // Blood Press. 1999. - Vol.8. - P.261-268.

264. Guiles tad, L. Effect of high-versus Low dose of angiotensin converting enzyme inhibition of cytokine levels in chronic heart failure / L. Gullestad, P. Aukrust, T. Heland // J. Am Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 2061-2067.

265. Haim, M. Effect of beta-blocker therapy in patients with coronary artery disease / M.Haim, A.Shotan, V.Boyko // Amer.J.Cardiol. 1998. - Vol.81. - P. 1455-1460.

266. Harrison, D.G. Restoration of endothelium-dependent relaxation by diatary treatment of atherosclerosis / D.G. Harrison, M.L. ,Amstrong, P.C. Frieman // J. Clin. Invest. 1987.1. Vol. 80.-P. 1808-1811.

267. Hart, G. Cellular electrophysiology in cardiac hypertrophy and failure / G. Hart II Cardiovasc. Res. 1994. - Vol.28. - P. 933-946.

268. He J. Selection of initial antihypertensive drug therapy / J. He, P. K. Whelton, T. D. Koepsell et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356, № 9246. - P. 1942-1943.

269. Heidenreich, P.A. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials / P.A. Heidenreich, T.T. Lee, B.M. Massie // J. Am Coll. Cardiol. 1997. - Vol.30 (1). - P. 27-34.

270. Henriksen, EJ. ACE inhibition and glucose transport in insulin-resistant muscle :roles of bradykinin and nitric oxide / EJ Henriksen, S. Jacob, TR Kinnick // Am J Physiol. -1999. Vol.277(lPt2). - R332-336

271. Hensson, G.K. Immune and inflammatory mechanisms in development of atherosclrrosis / G.K. Hensson // Br. Heart. J. 1993. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 3841.

272. Hensson, G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis / G.K. Hensson, L. Jonasson, P.S. Siefert, S. Stemme II Arteriosclersis. 1989. - Vol. 9. - P. 567-578.

273. Hirschl, M.M. Assessment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction / M.M. Hirschl, M. Gwechenberger, T. Binder // Eur. Heart J. 1966. - Vol. 17. - P. 1852-1859.

274. Holman, R. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 / R. Holman, R. Turner, I. Stratton IIBMJ. 1994. - Vol.17. - P.713-720.

275. Howard, B. V. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia / B. V. Howard // Diabetes Rev. 1995. - Vol. 3. ~ P. 423-432.

276. James, T.N. Apoptosis and pleomorphic micromitochondriosis in the sinus nodes sugically excised from five patient with the long QT syndrome / T.N. James, F. Terasaki, E.R. Pavlovich, A.M. Vikhert // J. Lab. Clin. Med. 1993. - Vol. 122. - P. 309-323.

277. Janka, H.U. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin Al, in non-insulin-depended diabetics / H.U. Janka, A.G. Ziegler, G. Disselhoff // J Cardiovasc Pharmacol. Vol.8, Suppl.ll. - P.96-99.

278. Jeremy, JY.Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells / JY. Jeremy, D. Rowe, AM. Emsley // Cardiovasc res. 1999. - Vol. 43. - P. 580 - 594.

279. Kapadia, S.R. Hemodinamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium / S.R. Kapadia, H. Oral, J. Lee // Circ. Res. 1997. -Vol. 81.-P.187-195.

280. Katz, A.M. Physiology of the Heart. 2 Ed / A.M. Katz New York.: Raven., 1992. - 219273 p.

281. Kelly, R.A. Cytokines and cardiac contractile function / R.A. Kelly, T.W. Smith // Circulation. 1997. - Vol.96. - P. 778-781.

282. Kendall, M.J. p-blockers and sudden cardiac death / M.J. Kendall, K.P. Zynch, A. Hjalmerson, J. Kjekshus II Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P.358-367.

283. O.Kerr, J.F.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F.R. Kerr, A.H. Willie, A.R.Curne // Br. J. Cancer. 1972. - Vol.26 (2). - P. 239-257.

284. King, G.L. Molecular explanation for the davelopment of diabetic cardiovascular complications / G.L. King, E.P. Feener // Atherosclerotic vascular disease in diabetes. Lappeenranta, Finland, 1997. - P. 17.

285. Klempner, M.S. Human leulocyte pyrogen induces release of specific granule contents from human neutrophils / M.S. Klempner, C.A. Dinarello, J.I. Gallin // J. Clin. Invest. 1978. - Vol. 61. - P. 1330-1336.

286. Kober, L. A clinical trial of the angioconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction / L. Kober, J.E. Carlsen // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 1670-1676

287. Leung, W.H. Beneficial effect of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelium-dependent relaxation in hypercholesterolaemic patients / W.H. Leung, C.P. Lau, C.K. Wong // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1496-1500.

288. Lever, A. Treatment of hypertension in the elderly / A. Lever, L.F. Ramsay // J. Hypertens. 1995. - Vol.13. - P. 571-579.

289. Libby, P. Molecular bases of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. -1995. Vol. 91. - Vol. 11. - P. 2844-2850.

290. Lonnermann, G. Studies on the ability of of hemodialysis membranes to induce, bind and clear human interleukin-1 / G. Lonnermann, K.M. Kock, S. Shldom, C.A. Dinarello // J. Lab. Clin. Med. 1988. - Vol. 112. - P. 76-86.

291. Lopes-Virella, M.F. Is atherosclerosis an immunological disease? / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Atherosclerotic vasual disease in diabetes. Lappeenranta, Finland, 1997. - P. 13.

292. MacGowan, G. Circulating IL-6 in severe congestive heart failure / G. MacGowan,, D.L. Mann, R.L. Kormos //Am J. Cardiol. 1997. - Vol.79. - P. 1128-1131.

293. MacLellan, W. R. Death by design. Programmed cell death in cardiovascular biology and disease / W. R. MacLellan, M. D. Schneider // Circ. Res. 1997. - Vol. 81. - P. 137-144.

294. Mann, D.L. Basic mechanisms in congestive heart failure recognizing the role of proinflammatory cytokines / D.L. Mann, J.B. Young // Chest. 1994. - Vol.105. - P. 897-904.

295. Matsuyama, T. Fas antigen mRNA induction in postischemic murine brain / T. Matsuyama, R. Hata, M.Tagatya // Brain Res. 1994. - V. 657. - Vol. 1/2. - P. 342346.

296. McConcey, D. Cellular signalling in programmed cell death (apoptosis) / D. McConcey, S. Orrenius, M. Jondal // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11. - Vol.4. -P. 120-121.

297. McTiernan, C.F. The role of Tumor necrosis factor alpha iv the pathoohysiology of congestive heart failure / C.F. McTiernan, A.M. Feldman // Curr. Cardiol. Rep. -2000. Vol. 2. - №3. - P. 189-197.

298. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) //Lancet. 1999. - Vol.353. - P. 2001-2007.

299. Morgan, J.P. Abdominal intracellular modulation of calcium as a major cause of cardiac contractile dysfunction / J.P. Morgan // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. -P. 625-632.

300. Parker, M. Beta-blokade in the management of chronic heart failure: another step in the conceptual evolution of a neurogormonal model of the disease / M. Parker // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17 (Suppl B). - P. 21-23.

301. Parker, M. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure / M. Parker, J.N. Cohn // Am J. Cardiol. 1999. - Vol. 83. - P.la-38a.

302. Pitt B. Randomised trial of losarían versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderli Study. ELITE) / B.Pitt, R.Sedal, F.A.Martinez // Lancet. 1997. - Vol 349. - P. 452-747

303. Pitt, B. Effect of losartan compared with captopril mortality in patients with cymptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan heart Failure Survival Study ELITE II / B.Pitt, P.A.Poole-Wilson, R.Sedal // Lancet. 2000. - Vol 355. - P.1582-1587

304. Prichett, G. Tumor necrosis factor, natural killer activity and other measures of immune function and inflammation in oldery men with heart failure / G. Prichett, H.S. Cohen, K.M. Rao // Gerontology. 1995. - Vol .41.-P. 45-56.

305. Rauchhaus, M. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure / M. Rauchhaus, V. Koloczec, V. Florea // Eur. J. Heart Failure. 1999. - Vol. 1. - P. 203.

306. Reaction of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M. J. Koren, R. B. Devereux, P. N.Casale et al. // An. Ind. Med. 1991. - Vol. 114. - P. 345-382.

307. Remme, W.J. Carvedilol ACE inhibitor Remodelling / W.J. Remme // Mild CHF Evaluation trel. Presented on 3 September 2002, at the European Society of Cardiology

308. Congress, Berlin; Hot Line III. - 2505 p.

309. Roubery, R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome / R.A. Roubery // Immunol. 1996. - Vol. 38, suppl. 9. - P. 208-211.

310. Rumantir, M.S. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension / M.S.Rumantir, M. Vaz, M.D. Esler. // J. Hypertens. 1999. - P. 1125-1133.

311. Rupp, H.The metabolic syndrome and signal transduction of gene expression / H. Rupp // Basic. Res. Cardiol. 1991. - Vol.86, suppl.3. - P.65-81.

312. Sabbah, H.N. Mitichondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure / H.N. Sabbah, V. G. Sherov, J.M. Riddle // J. Mjl. Cell. Cardiol. -1992. Vol.24. - P. 1333-13347.

313. Samsonov, M.U. Heart disease and immune system activation / M.U. Samsonov, E.L. Nasonov, H. Wacher, D. Fuchs // Eur. J. Intern. Med. 1993. - Vol.4. - P. 267-280.

314. Schamraj, O.J. Characterization of the Na-K- ATPase, its isoforms and the inotropic response to obtain in isolated failing human hearts. / O.J. Schamraj, J.L. Grupp, G. Grupp // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P. 2229-2237.

315. Schrier, R.W. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension / R.W.Schrier, R.O.Estacio // N Engl J Med. 2000. -Vol.343.-P. 1969.

316. Seta, Y. Basic mechanism in heart failure: the cytokine hypothesis / Y. Seta, K. Shan, B. Bozkurt // J. Cardiac. Failure. 1996. - Vol.2. - P. 243-249.

317. Sharov, V.G. The serum interleukin-6 response to elective sugery / V.G. Sharov, H.N. Subbah, J.J. Series // Lymphokine Res. 1989. - Vol.8. - P. 123-127.

318. Shindo, T. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines / T. Shindo, U. Ikeda, F. Ohkawa // Cardiovasc. Res. -1995. Vol. 29(6). - P. 813-818.

319. Sigh, B.N. CIBIS. MERIT-HF and COPERNICUS trial outcomes: do they complete the charter on beta-adrenergic blockers as antiarrhitmic and antifibrillatory drugs? / B.N. Sigh //J.Cardiovasc. Pharmacol. Ther.-2001.-Vol.6.-P.107-110.

320. Sironi, M. IL-1 stimulates IL-6 production in endothelial cells / M. Sironi, F. Breviario, P. Proserpio // J. Immuno. 1989. - Vol. 142. - P. 549-553.

321. Small, D.M. Physiochemical and hystological changes in the arterial wall of nonhhuman primates during progression and regression of atherosclerosis / D.M. Small, M.G. Bond, D. Waugh // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 73. - P. 1590-1605.

322. SOLVD investigators.// N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P. 293-302.

323. Spinar I. A comparison of intervention with losartan or captopril in acute myocardial infarction / I.Spinar, I.Vitovec, L.Spinarova // Eur J Heart Failure. 2000. - Vol.2. -P.91-100.

324. Spinar, J. MORE Investigators. MORE-MOexipril and Regression of left ventricle hypertrophy in combination therapy A multicentric open label clinical trial / J. Spinar, J. Vitovec // Int J Cardiol. 2005. - Vol. 100(2). - P. 199-206.

325. Steiner, G. Treating lipid abnormalities in Patients with type 2 diabetes mellitus /

326. G.Steiner //Am J Cardiol. 2001. - Vol.88(12A). - P.37N-40N

327. Tanaka, M. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultures neonatal rat cardiomyocytes / M. Tanaka, H. Ito, S. Adachi // Circ. Res. 1994. - Vol.75. - P. 26-433.

328. Taylor S.L. Lilly lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene / S.L.Taylor // Diabetes. -1992. Vol.41. - P. 1473-1490.

329. Tedgui, A. Cytokines, immuno-inflammatory response and atherosclerosis / A. Tedgui, C. Bernard // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5. - №3. - P. 263-270.

330. The Beta-blocker Pooling project (BBPP) Research Group: subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. The Beta-blocker Pooling project Research Group // Eur.Heart J 1988. - Vol.9. - P.8-16.

331. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report / A. V. Cho-banian, G. L. Bakris, H. R. Black et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 2560-2572.

332. Tomiyama, H. Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor / H.Tomiyama, T.Kushiro,

333. H.Abeta //Hypertension. 1994. - Vol. 23(4) - P.450-455

334. Tompson, C.B. Apptosis in pathogenesis and treament of disease / C.B. Tompson // Science. 1995. - Vol. 267. - P. 1456-1462.

335. Torre -Amione, G. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a repot from of SOLVD / G. Torre -Amione, S. Kapadia, C. Benedict //J. Am Coll. Cardiol. 1996. - Vol.27. - P. 1201-1206.

336. Torre -Amione, G. Tumor necrosis factor -L and tumor necrosis factor receptors in the failing heart circulation / G. Torre -Amione, S. Kapadia, J. Lee // J. Am Coll. Cardiol. 1996. - Vol.93. - P. 704-711.

337. Tosato, G. Interleukin-1 induces interleukin-6 productipn in peripheral blood monocytes / G. Tosato, K.D. Jones // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 1305-1310.

338. Tsuyuki, T. Angiotensin receptor blockers do not increase risk of myocardial infarction / T.Tsuyuki, MA. McDonald // Circulation. 2006. - Vol. 114(8). - P.855-860.

339. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 39) / B.M.J. 1998. - Vol. 317. - P. 713 - 720.

340. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) / B.M.J. 1998. - Vol. 317. - P. 703 - 713.

341. Van Snick, J. Purification and NH2 -terminal amino acid sequence of a T-cell-derived lymphokinewith growth factor activity for B cell hybridomas / J. Van Snick, S. Cayphas, A. Vink // Proc. Nat. Scid. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 9679-9683.

342. Vasan, R.S. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: anepidemiological perspective / R.S. Vasan, EJ. Benjamin, D. Levy // J. Amer. Coll. Cardiology. 1995. - Vol.26. - P. 1565-1574.

343. Weber, K.T. Fibrosis, a common pathway to organ failure. Angiotensin II and tissue repair/ K.T. Weber// Semin. Nephro. 1997. - Vol.17. - P. 467-491.

344. Weber, K.T. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure / K.T. Weber, D. Villarreal //J. Am J. Cardiol. 1993. - Vol.71. - P. 311-318.

345. Weber, K.T. Extra cellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation / K.T. Weber // Circulation. 1997. - Vol.96. - P. 40654082.

346. World Health Organization (WHO) International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension // Hypertens. 2003. - Vol. 21. -P. 1983-1992.

347. World Health Organisation international Society of Hypertension 1999 guidelenes for the Manadement of Hypertension. Guidelines Subcommittee / J Hypertens 1999. - Vol. 17. - P. 151 - 183.

348. Yla-Herttuala, S. Lipoprotein modification: cellular mechanisms / S. Yla-Herttuala, A.I., Virtanen. Atherosclerotic vasual disease in diabetes. Lappeenranta, Finland, 1997. - P. 12.

349. Yoldstein, S. p-blockers in hypertensive and coronary heart disease / S. Yoldstein // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. - P. 1267-1276.

350. Zarembski, D.G. Meta-analysis of the use of low-dose beta-adrenergic blocking therapy in idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy / D.G.Zarembski, P.E.Nalan, M.Slack,' C.Y.Lui // Am J. Cardiol. 1996. - Vol.77 (14). - P. 1247-1250.

351. Zwaal, R.F.A. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry by blood cells / R.F.A.Zwaal, A.J.Schroti // Blood. 1997. - Vol. 89. - , P. 1121-1132.